Abstrakt

Otyłość jest chorobą rozwijającą się w następstwie długotrwałego dodatniego bilansu energetycznego. W ostatnich latach zwrócono uwagę, że skład bakteryjny flory jelitowej, może być czynnikiem wpływającym na bilans energetyczny ustroju i sprzyjającym gromadzeniu tłuszczu. Wydaje się, że bakterie jelitowe mogą wpływać na bilans energetyczny gospodarza poprzez kilka mechanizmów, takich jak: nasilenie procesów fermentacyjnych niestrawionych polisacharydów i pozyskiwanie dodatkowej energii z porcji pokarmowej, zmniejszanie ekspresji w nabłonku jelitowym czynnika Fiaf (fasting-induced adipocyte factor) hamującego aktywność jelitowej lipazy lipoproteinowej oraz stymulowanie wydzielania peptydu YY zwalniającego pasaż jelitowy.Uważa się również, że zmieniony skład flory jelitowej może być jednym z czynników indukujących układową reakcję zapalną u otyłych, która jest ważnym ogniwem patogenetycznym powikłań otyłości, m.in. zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego i cukrzycy typu 2.Jednak wyniki dotychczasowych badań są niejednoznaczne. Wiele z nich przeprowadzonych na modelu zwierzęcym nie znalazło potwierdzenia w badaniach z udziałem ludzi. Rozbieżności te mogą być wynikiem różnego składu diety, składu fizjologicznej bakteryjnej flory jelitowej oraz metodyki zastosowanej w poszczególnych badaniach.W artykule dokonano przeglądu aktualnej literatury dotyczącej potencjalnej roli bakteryjnej flory jelitowej w patogenezie otyłości.

Wstęp

Otyłość jest chorobą o złożonej etiologii obejmującej czynniki genetyczne, środowiskowe oraz psychospołeczne. W  większości przypadków za przyrost masy ciała odpowiada nieadekwatna do wydatku energetycznego ilość energii pobranej z pokarmem. Obserwowano jednak, że część osób w populacji jest mniej podatna na przyrost masy ciała i rozwój zaburzeń metabolicznych mimo spożywania podobnej diety [34,50]. Dlatego powstała hipoteza, że w rozwoju otyłości i jej powikłań uczestniczą dodatkowe mechanizmy.

Wyniki badań przeprowadzonych w  ostatnich latach sugerują, że jednym z takich mechanizmów może być zmieniony skład fizjologicznej mikroflory jelitowej [11], który mógłby być ogniwem łączącym wpływ czynników genetycznych, środowiskowych i reakcji układu immunologicznego.

Skład i rola fizjologicznej mikroflory jelitowej

Przewód pokarmowy człowieka zasiedla około 1000 gatunków bakterii, a ich liczba jest znacznie zróżnicowana w poszczególnych odcinkach jelita (od 104 CFU/ ml w jelicie cienkim do 1012 CFU/ml w jelicie grubym) [41,58]. Zróżnicowany jest również jej skład: w  jelicie cienkim dominują Gram-ujemne bakterie tlenowe, natomiast jelito grube zasiedlone jest głównie przez Gram-dodatnie i  Gram-ujemne bakterie beztlenowe [7]. Techniki biologii molekularnej pozwoliły również na wykazanie, że w  różnych częściach jelita występują różne podtypy tego samego gatunku bakterii [23]. Łączny genom bakterii (mikrobiom) zasiedlających jelita jest sto razy większy od genomu człowieka [11].

Z wszystkich bakterii jelitowych 98% stanowią rodzaje Bacteroides (23%) i Firmicutes (64%) (Ruminococcus, Clostridium, Peptostreptococcus, Lactobacillus, Enterococcus), Proteobacteria (8%) i Actinobacteria (3%) [8,9]. Mikroflora jelitowa zawiera również niewielki odsetek jednokomórkowych Methanobrevibacter smithii, wytwarzających metan, należących do archeowców (prokariotycznych organizmów o budowie odmiennej od bakterii) [26].

Rola bakterii komensalnych zasiedlających przewód pokarmowy nie została dotychczas w  pełni poznana. Wykazano, że uczestniczą one we wzroście i dojrzewaniu enterocytów oraz komórek nabłonka jelita grubego, wpływają na funkcję układu immunologicznego i motorykę przewodu pokarmowego, biorą udział w rozkładzie toksyn i karcynogenów oraz syntezie witamin [5,39]. Uczestniczą również w procesie fermentacji niestrawionych składników pokarmowych i wchłanianiu elektrolitów i soli mineralnych. Proces fermentacji (rozkładu) niestrawionych resztek pokarmowych zachodzi głównie z udziałem bakterii z rodzaju Bacteroides i Firmicutes i jest źródłem krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA – short chain fatty acides) – propionowego i octowego, które po wchłonięciu, są dodatkowym źródłem energii pokarmowej. Kwas propionowy jest substratem w procesie glukoneogenezy wątrobowej oraz lipogenezy w tkance tłuszczowej, natomiast kwas octowy jest substratem w syntezie cholesterolu [56].

W pionierskich badaniach przeprowadzanych zarówno na zwierzętach, jak i z udziałem ludzi wykazano, że u oty- łych zaburzony jest stosunek Bacteroides do Firmicutes, na korzyść tego drugiego rodzaju. Natomiast redukcja masy ciała powoduje wzrost udziału bakterii Bacteroides w fizjologicznej mikroflorze jelitowej proporcjonalny do liczby utraconych kilogramów [24,35,37,45]. Jednak wyniki badań Fureta i wsp. wskazują, że nie jest to efekt redukcji masy ciała per se, ale zmian składu diety i ograniczenia poboru kalorii [24]. Częściowym zaprzeczeniem hipotezy dotyczącej wpływu diety na skład jelitowej flory bakteryjnej i potwierdzeniem jego związku z masą ciała mogą być prospektywne obserwacje Kalliomakiego i wsp. [32], którzy analizowali skład mikroflory jelitowej u sześcioi dwunastomiesięcznych niemowląt. U tych, u których w wieku 7 lat stwierdzono nadwagę i otyłość mikroflora jelitowa w okresie niemowlęcym zawierała mniej bakterii z rodziny Bacterioides oraz więcej bakterii Staphylococcus aureus. Jednak nie pozwalają one na wykluczenie wpływu składników pokarmowych na mikroflorę jelitową kolonizującą jelita już we wczesnym dzieciństwie, ponieważ ten aspekt nie był analizowany.

Należy podkreślić, że wyniki dotychczasowych badań nie pozwalają na jednoznaczne określenie przyczyny zwiększenia udziału Firmicutes w fizjologicznej mikroflorze jelitowej u osób otyłych. Chociaż wyniki badań przedstawionych wyżej, a także innych sugerują, że obniżenie udziału Bacterioides w florze jelitowej jest wynikiem składu diety i nadmiernej podaży energii [24,37]. Obserwowano również, że zastosowanie zarówno diety niskotłuszczowej, jak i niskowęglowodanowej powodowało wzrost liczby kolonii Bacterioides w kale [37].

Jednak nie we wszystkich badaniach, w tym własnych, obserwowano powyższe zaburzenia składu mikroflory jelitowej u osób otyłych [21,33], a niektórzy badacze stwierdzili wręcz zwiększony udział Bacterioides w mikroflorze jelitowej osób otyłych [21,48]. Ponadto Collado i wsp. wykazali przewagę Bacteroides w jelitowej florze bakteryjnej kobiet ciężarnych, u których obserwowano szybki przyrost masy ciała [16]. Wydaje się, że zgodnie z wynikami badań Schwiertza i wsp. może to być spowodowane zwiększonym wytwarzaniem krótkołań- cuchowych kwasów tłuszczowych przez Bacterioides, co nasuwa wniosek, że wpływ na rozwój otyłości ma raczej wytwarzanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych z udziałem bakterii jelitowych niż sam stosunek Bacterioides do Firmicutes [48].

Potencjalne mechanizmy wpływu jelitowej flory bakteryjnej na rozwój otyłości

Jak już wspomniano wyżej, część niedawno opublikowanych badań potwierdza hipotezę, że mikroflora jelitowa oprócz genotypu gospodarza i stylu życia może stanowić jedno z ogniw patogenezy otyłości. Jednak ich wyniki nie zawsze są spójne i dlatego konieczna jest ich krytyczna ocena.

Wpływ jelitowej flory bakteryjnej na bilans energetyczny

W badaniach doświadczalnych obserwowano, że zawartość tkanki tłuszczowej w  organizmach myszy hodowanych w prawidłowych warunkach jest większa niż u tych, które hodowano w środowisku sterylnym. Natomiast kolonizacja jelit myszy hodowanych w warunkach sterylnych drobnoustrojami jelitowymi myszy żyjących w prawidłowym środowisku powodowało przyrost masy tłuszczu mimo przyjmowania pokarmu o takiej samej energetyczności jak poprzednio i  porównywalnego wydatku energetycznego. Obserwowany przyrost masy tłuszczu nie powodował zwiększenia masy ciała, ponieważ towarzyszyła mu redukcja masy beztłuszczowej [4].

Turnbaugh i wsp. u genetycznie otyłych myszy pozbawionych genu leptyny (ob/ob) obserwowali natomiast znacznie wyższy odsetek bakterii Firmicutes w bakteryjnej florze jelitowej niż u myszy z prawidłową masą ciała [53]. Ponadto w tych badaniach kolonizacja jelit myszy hodowanych w warunkach sterylnych mikroflorą bakteryjną myszy ob/ob powodowała większe pozyskiwanie energii z  pożywienia i  przyrost masy tłuszczu w organizmie niż u osobników, których jelita kolonizowano mikroflorą bakteryjną myszy o prawidłowej masie ciała hodowanych w warunkach prawidłowych. Badacze podkreślają, że ilość dodatkowej energii pozyskiwanej w wyniku procesów zależnych od bakterii jelitowych jest niewielka, jednak już po roku może spowodować istotny przyrost masy ciała.

Jak już wspomniano sugeruje się, że stosunek Firmicutes do Bacterioides w mikroflorze jelitowej ma mniejsze znaczenie niż ilość wytwarzanych z ich udziałem krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Obserwowano związek między zwiększonym poborem energii a wzrostem stężenia w próbkach kału SCFA, a zwiększone wchłanianie SCFA powodowało stymulację lipogenezy w tkance tłuszczowej i glukoneogenezy w wątrobie [36,48,53]. Ponadto Schwiertz i wsp. w próbkach kału osób otyłych wykazali wyższe stężenie SCFA [48].

Bakterie jelitowe hamują również jelitową ekspresję czynnika tkankowego indukowanego głodzeniem (Fiaf – fasting-induced adipocyte factor), białka o strukturze podobnej do angiopoetyny 4, które jest inhibitorem lipazy lipoproteinowej. Większa aktywność lipazy lipoproteinowej (np. u myszy pozbawionych genu Fiaf) nasila uwalnianie kwasów tłuszczowych z krążących w krwiobiegu triacylogliceroli związanych z lipoproteinami, które są wykorzystywane do syntezy triglicerydów gromadzonych w adipocytach [4,6] lub zużywane w procesie oksydacji kwasów tłuszczowych w miocytach [38].

Należy podkreślić, że wyniki badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych z powodu różnic genetycznych, składu diety i środowiska życia nie mogą być w sposób prosty wykorzystane w wyjaśnieniu patogenezy otyłości u ludzi. Przeprowadzenie analogicznych badań u ludzi nie jest możliwe chociażby ze względów etycznych. Jak już wspomniano wyżej nie wiemy, czy zmiany w  składzie bakteryjnej flory jelitowej u  osób otyłych są skutkiem spożywania diety o nieprawidłowym składzie i ewentualnie przyczyniają się do dalszego przyrostu masy ciała u osób, u których dodatni bilans energetyczny spowodował rozwój otyłości, czy też kolonizacja jelit przez inne rodzaje bakterii jest pierwotną przyczyną zwiększonej predyspozycji do rozwoju otyłości. W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań nad wpływem stosowania pro- i prebiotyków na skład flory jelitowej, ale ich wyniki nie są jednoznaczne.

Mikroflora jelitowa a wydzielanie hormonów przewodu pokarmowego

Bacteroides i Furmicutes mogą uczestniczyć w regulacji wytwarzania hormonów przewodu pokarmowego przez wpływ na wytwarzanie SCFA. SCFA są ligandami receptorów Gpr41 i Gpr43 komórek błony śluzowej jelit. W badaniach doświadczalnych obserwowano, że SCFA łącząc się z  receptorem Gpr41 stymulują wytwarzanie peptydu jelitowego (PYY). Peptyd PYY hamuje pasaż jelitowy, co sprzyja zwiększonemu wchłanianiu składników pokarmowych i nasileniu lipogenezy wątrobowej [47]. Wyniki tych badań znalazły potwierdzenie w doświadczeniach przeprowadzonych na myszach pozbawionych genu Gpr41 hodowanych w warunkach sterylnych i niesterylnych, u których po kolonizacji jelit przez Bacteroidetes theatiotaomicron i Methanobrevibacter smithii stwierdzono niższą ekspresję genu PYY i wytwarzanie tego hormonu, szybszy pasaż jelitowy i  gorsze wchłanianie składników pokarmowych oraz niższą masę ciała niż u myszy szczepu dzikiego (bez tej mutacji) [47]. Jednak zwiększone wytwarzanie PYY może być również korzystne ponieważ działając ośrodkowo hormon ten zwiększa odczucie sytości i  może zmniejszać pobór pokarmu [19,30]. Zwiększone wytwarzanie SCFA z udziałem bakterii jelitowych poprzez aktywację receptora Gpr41 może również stymulować adipogenezę w tkance tłuszczowej [29].

Fizjologiczna flora jelitowa uczestniczy także w metabolizmie kwasów żółciowych w świetle jelita, ważnych ligandów receptora TGR5 na komórkach L jelit stymulując wydzielanie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Peptyd GLP-1 w mechanizmie inkretynowym zwiększa poposiłkowe uwalnianie insuliny, a  działając ośrodkowo zwiększa odczuwanie sytości, ponadto przyspiesza opróżnianie żołądka [51]. Obserwowano również, że fermentacja prebiotyków przez bakterie jelitowe promuje różnicowanie komórek L w jelitach szczurów [3] oraz zwiększa poposiłkowe uwalnianie GLP-1 u ludzi [12].

Rola mikroflory jelitowej w rozwoju przewlekłej układowej reakcji zapalnej

Rozwojowi otyłości towarzyszy powstawanie układowej reakcji zapalnej, która stanowi jedno z ogniw patogenezy składowych zespołu metabolicznego [42,43,57]. Zwiększenie objętości adipocytów powoduje uwalnianie czynnika chemotaktycznego dla makrofagów i naciekanie przez nie białej tkanki tłuszczowej. Rozwijający się w niej stan zapalny wiąże się z uwalnianiem zarówno przez makrofagi, jak i adipocyty czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α) oraz IL-6. Wzrost wydzielania czynników prozapalnych w tkance tłuszczowej powoduje zmiany wydzielania hormonów tkanki tłuszczowej (adipokin), takie jak obniżenie syntezy adiponektyny, a zwiększenie leptyny, rezystyny i wisfatyny, które również są ważnym ogniwem rozwoju insulinooporności [28,52,55].

W ostatnim czasie sugeruje się również, że w inicjowaniu układowej reakcji zapalnej towarzyszącej otyłości uczestniczy mikroflora jelitowa [9]. W badaniach doświadczalnych wykazano mniejsze nasilenie stanu zapalnego w białej tkance tłuszczowej i insulinooporności u myszy hodowanych w warunkach sterylnych niż u osobników, którym przeszczepiono florę jelitową od myszy hodowanych w warunkach niesterylnych [6,20].

Nie do końca wyjaśniono, który ze składników komórki bakteryjnej jest odpowiedzialny za indukowanie stanu zapalnego, uważa się jednak, że najistotniejszą rolę odgrywa tu lipopolisacharyd (LPS) występujący w błonie komórkowej bakterii Gram-ujemnych [13]. Ta endotoksyna uwalniana w przewodzie pokarmowym jest antygenem indukującym reakcję zapalną o  nieznacznym nasileniu. U osób otyłych z cukrzycą typu 2 oraz spożywających dietę wysokotłuszczową obserwowano zwiększone stężenie LPS w świetle jelita i w krążeniu [1,17]. Wykazano również, że LPS stymuluje wydzielanie cytokin prozapalnych (TNF-α i IL-6) przez adipocyty tkanki tłuszczowej trzewnej [17].

Aktywacja receptorów wrażliwych na różne fragmenty patogenów (PRRs – pattern recognition receptors) umiejscowionych na makrofagach i neutrofilach jest elementem nieswoistej reakcji immunologicznej. Do PRSs należą między innymi receptory z rodziny TLR (Toll-like receptors) oraz NLR (nucleotide oligomerization domain-like receptor; NOD-like receptors), które uczestniczą również w regulacji procesów metabolicznych [27,49].

Obserwowano, że stan zapalny w błonie śluzowej jelita powoduje utratę integralności bariery jelitowej. Zwiększona przepuszczalność ściany jelitowej pozwala na przemieszczanie do krążenia całych bakterii, LPS, a także innych fragmentów bakteryjnych. Konsekwencją wzmożonego transportu LPS do krwi przez chylomikrony jest endotoksemia oraz zwiększone wytwarzanie cytokin prozapalnych (TNF-alfa, IL-1, IL-6) przez komórki układu immunologicznego w wyniku wiązania LPS z kompleksem CD14/TLR4 na ich powierzchni [13]. Aktywacja tego kompleksu stymuluje czynnik jądrowy – κB (NF-κB), co nasila transkrypcję licznych genów czynników odpowiedzi zapalnej.

Wydaje się jednak, że o  udziale mikroflory jelitowej w rozwoju układowej reakcji zapalnej decyduje przede wszystkim skład spożywanej diety, zwłaszcza zawartość w niej tłuszczów nasyconych. Tę hipotezę potwierdzają wyniki badań Deopurkara i wsp. [18], którzy po przyjęciu posiłku wysokotłuszczowego z dużą zawartością tłuszczów nasyconych obserwowali istotny wzrost stężenia w osoczu LPS i zwiększenie ekspresji receptora TLR4. Warto również wspomnieć, że wyniki niedawno opublikowanych badań wykazały, że wprawdzie LPS zwiększa naciekanie tkanki tłuszczowej przez makrofagi, ale nie jest niezbędnym czynnikiem indukującym insulinooporność, także w mięśniach i wątrobie [8]. Ponadto LPS może upośledzać funkcje komórki β w trzustce (w tym wydzielanie insuliny), hamując za pośrednictwem TLR-4 i NF-κB ekspresję genów [2].

Mimo wielu badań, wpływ fizjologicznych bakterii jelitowych na integralność ściany jelitowej pozostaje niewyjaśniony. Wiadomo, że zwiększone stężenie endogennego GLP-2 wiąże się z poprawą funkcji bariery jelitowej przez zmianę rozmieszczenia połączeń ścisłych w ścianie jelitowej [15]. Wydaje się również, że zwiększona przepuszczalność ściany jelitowej i związany z nią stan zapalny przyczynia się do stymulacji receptorów endokannabinoidowych w ścianie jelita i tkance tłuszczowej, co zwiększa pobór pokarmu i nasila stan zapalny w tkance tłuszczowej oraz rozwija insulinooporność [25,40]. Obserwowano, że stosowanie probiotyków zawierających Lactobacillus acidophilus i  Bifidobacterium lactis u myszy otyłych z mutacją genetyczną lub z otyłością indukowaną dietą modyfikowało skład mikroflory jelitowej, co skutkowało obniżeniem aktywności układu endokanabinoidowego w jelicie oraz tkance tłuszczowej [40].

Mikroflora jelitowa jako cel terapeutyczny

Cytowane wyżej wyniki badań wskazują, że ingerencja w skład fizjologicznej mikroflory jelitowej za pomocą pre- i probiotyków może być wykorzystana w otyłości zarówno jako cel profilaktyczny, jak i terapeutyczny.

Prebiotyki (nieulegające trawieniu oligosacharydy) sprzyjają wzrostowi bakterii komensalnych np. Bifidobacterium i  Lactobacillus sp. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że pożywienie wzbogacone w  oligofruktozę zapobiegało przyrostowi masy ciała przez zmniejszenie przyjmowanej z pożywieniem energii, w wyniku zwiększenia wytwarzania GLP-1 w jelicie i wzrost jego stężenia w krążeniu [10,14]. Również u  myszy ob/ob, u  których stosowano oligofruktozę obserwowano wzrost stężenia w krążeniu GLP-1 i GLP- 2, a  stosowanie prebiotyków w  połączeniu z  dietą bogatowęglowodanową zwiększało liczbę bakterii komensalnych z  rodziny Lactobacillus i  Bifidobacteria, przyczyniając się tym samym do poprawy funkcji i integralności bariery jelitowej, zmniejszenia endotoksemii, wytwarzania cytokin prozapalnych oraz stresu oksydacyjnego. Zwiększenie integralności bariery jelitowej i zmniejszenie nasilenia stanu zapalnego było spowodowane nasileniem wytwarzania przez komórki L jelita GLP-2 [15].

Wyniki pierwszego randomizowanego badania oceniającego długotrwałe efekty suplementacji oligofruktozy u ludzi potwierdziły obserwacje poczynione na modelach zwierzęcych. Stosowanie tego prebiotyku przez 12 tygodni spowodowało ubytek masy ciała o 1,0 ± 0,4 kg, podczas gdy w grupie stosującej placebo doszło w tym czasie do jej przyrostu o 0,4 ± 0,3 kg. Obserwowano również zmniejszenie poposiłkowego pola pod krzywą (AUC) stężeń greliny i zwiększenie AUC stężeń PYY w grupie stosującej oligofruktozę, czemu towarzyszyło zmniejszenie poboru pokarmu. Jednak stosowanie oligofruktozy nie wpłynęło na zmiany stężenia w krążeniu GLP-1, co autorzy tłumaczą zbyt małą dawką prebiotyku w porównaniu do badań przeprowadzanych na zwierzętach [44]. To założenie potwierdziły wyniki badania Verhoefa i wsp., które wykazały, że działania oligofruktozy na zmiany masy ciała i wydzielanie PYY i GLP-1 zależą od dawki [54].

Muccioli i wsp. wykazali, że poprawa struktury i funkcji bariery jelitowej po zastosowaniu prebiotyków związana jest ze zmniejszeniem aktywności układu endokanabinoidowego w jelicie oraz zwiększeniem stężenia GLP-2 wpływającego na wzrost syntezy białek tworzących połączenia ścisłe, takich jak zonula occludens 1 i 2 oraz okludyna [40]. Obserwowano również, że stosowanie klasycznych probiotyków może wpływać na skład oraz funkcję mikroflory jelitowej [46]. Andreasen i wsp. obserwowali, że podanie Lactobacillus acidophilus pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało poprawę insulinowrażliwości, nie wpływało jednak na zmiany układowej reakcji zapalnej (TNF-α, IL-6 i białka C-reaktywnego) [3]. Wyniki randomizowanego badania z zastosowaniem placebo, wykazały że podawanie przez 12 tygodni pacjentom otyłym szczepu bakterii Lactobacillus gasseri SBT2055 powodowało istotny ubytek masy ciała, któremu towarzyszyło zmniejszenie zawartości w organizmie zarówno tkanki tłuszczowej podskórnej i trzewnej w porównaniu z osobami, którym podawano placebo [31].

Wyniki powyższych badań wskazują, iż odpowiednia modyfikacja składu mikroflory jelitowej może być metodą nie tylko zapobiegania, ale także leczenia otyłości. Należy jednak podkreślić, że wszystkie te badania były przeprowadzone na małych grupach i ich wyniki wymagają potwierdzenia w badaniach wieloośrodkowych obejmujących duże populacje.

Podsumowanie

Udział mikroflory jelitowej w  patogenezie otyłości u ludzi nie został dotychczas udowodniony. Najważniejszym i najtrudniejszym aspektem wymagającym potwierdzenia w  prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach z udziałem dużej liczby osób jest to, czy różnice w składzie mikroflory jelitowej pierwotnie predysponują do rozwoju otyłości, czy są raczej skutkiem wieloletniego spożywania diety o  zaburzonych proporcjach makroskładników. Potwierdzenia w dużych wieloośrodkowych badaniach wymaga również znaczenie modyfikacji składu mikroflory jelitowej przez stosowanie pre – i probiotyków w profilaktyce i leczeniu otyłości.

Przypisy

• 1. Amar J., Burcelin R., Ruidavets J.B., Cani P.D., Fauvel J., Alessi M.C.,Chamontin B., Ferriéres J.: Energy intake is associated with endotoxemiain apparently healthy men. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 87: 1219-1223
  Google Scholar
• 2. Amyot J., Semache M., Ferdaoussi M., Fontes G., Poitout V.: Lipopolisacharidesimpair insulin gene expression in isolated isletsof Langerhans via Toll-like receptor-4 and NF-κB signalling. PLoSOne, 2012; 7: e36200
  Google Scholar
• 3. Andreasen A.S., Larsen N., Pedersen-Skowsquaard T., Berg R.M.,Moller K., Svendsen K.D., Jakobsen M., Pedersen B.K.: Effects of Lactobacillusacidophilus NCFM on insulin sensitivity and the systemicinflammatory response in human subjects. Br. J. Nutr., 2010;104: 1831-1838
  Google Scholar
• 4. Backhed F., Ding H., Wang T., Hooper LV., Koh G.Y., Nagy A., SemenkovichC.F., Gordon J.I.: Thegut microbiota as an environmentalfactor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004;101: 15718-15723
  Google Scholar
• 5. Backhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L., Peterson D.A., Gordon J.I.:Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science, 2005;307: 1915-1920
  Google Scholar
• 6. Backhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I.: Mechanismsunderlying the resistance to diet-induced obesity in germ-freemice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 979-984
  Google Scholar
• 7. Berg R.D.: The indigenous gastrointestinal microflora. TrendsMicrobiol., 1996; 4: 430-435
  Google Scholar
• 8. Caesar R., Reigstad C.S., Bäckhed H.K., Reinhardt C., Ketonen M.,Lunden G.Ö., Cani P.D., Bäckhed F.: Gut-derived lipopolisaccharideaugments adipose macrophage accumulation but is not essentialfor impaired glucose or insulin tolerance in mice. Gut, 2012; 61:1701-1707
  Google Scholar
• 9. Cani P.D., Delzenne N.M.: Involvement of the gut microbiota inthe development of low grade inflammation associated with obesity:focus on this neglected partner. Acta Gastroenterol. Belg., 2010;73: 267-269
  Google Scholar
• 10. Cani P.D., Dewever C., Delzenne N.M.: Inulin-type fructants modulategastrointestinal peptides in appetite regulation (glucagon-likepeptide and ghrelin) in rats. Br. J. Nutr., 2004; 92: 521-525
  Google Scholar
• 11. Cani P.D., Hoste S., Guiot Y., Delzenne N.M.: Dietary non-digestiblecarbohydtates promote L-cell differentiation in the proximalcolon of rats. Br. J. Nutr., 2007; 98: 32-37
  Google Scholar
• 12. Cani P.D., Lecourt E., Dewulf E.M., Sohet F.M., Pachikian B.D., NaslainD., De Backer F., Neyrinck A.M., Delzenne N.M.: Gut microbiotafermentation of prebiotics increases satietogenic and incretin gutpeptide prodaction with consequences for appetite sensation andglucose response after a meal. Am. J. Clin. Nutr., 2009; 90: 1236-1243
  Google Scholar
• 13. Cani P.D., Neyrinck A.M., Fava F., Knauf C., Burcelin R.G., TuohyK.M., Gibson G.R., Delzenne N.M.: Selective increases of bifidobacteriain gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in micethrough a mechanism associated with endotoxemia. Diabetologia,2007; 50: 2374-2383
  Google Scholar
• 14. Cani P.D., Neyrinck A.M., Maton N., Delzenne N.M.: Oligofructosepromotes satiety in rats fed a high-fat diet involvement of glucagon–like-peptide 1. Obes. Res., 2005; 13: 1000-1007
  Google Scholar
• 15. Cani P.D., Possemiers S., Van de W.T., Guiot Y., Everard A., RottierO., Geurts L., Naslain D., Neyrinck A., Lambert D.M., Muccioli G.G.,Delzenne N.M.: Changes in gut microbiota control inflammation inobese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvementof gut permability. Gut, 2009; 58: 1091-1103
  Google Scholar
• 16. Collado M.C., Isolauri E., Laitinen K., Salminen S.: Distinct compositionof gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weightwomen. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 88: 894-899
  Google Scholar
• 17. Creely S.J., McTernan P.G., Kusminski C.M., Fisher M., Da SilvaN.F., Khanolkar M., Evans M., Harte A.L., Kumar S.: Lipopolisaccharideactivates an innate immune system response in human adiposetissue in obesity and type 2 diabetes. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2007; 292: E740-E747
  Google Scholar
• 18. Deopurkar R., Ghanim H., Friedman J., Abuaysheh S., Sia CL.,Mohanty P., Viswanathan P., Chaudhuri A., Dandona P.: Differentialeffects of cream, glucose and orange juice on inflammation, endotoxin,and the expression of toll-like receptor-4 and suppressor ofcytokine signaling-3. Diabetes Care, 2010; 33: 991-997
  Google Scholar
• 19. De Silva A., Salem V., Long C.J., Makwana A., Newbould R.D., RabinerE.A., Ghatei M.A., Bloom S.R., Matthews P.M., Beaver J.D., DhilloW.S.: The gut hormones PYY 3-36 and GLP-12-36 amide reduce foodintake and modulate brain activity in appetite centers in humans.Cell Metab., 2011; 14: 700-706
  Google Scholar
• 20. Ding S., Chi M.M., Scull B.P., Rigby R., Schwerbrock N.M, MagnessS., Jobin C., Lund P.K.: High-fat diet. Bacteria interactions promoteintestinal inflammation which precedes and correlates with obesityand insulin resistance in mouse. PLoS One, 2010; 5: e12191
  Google Scholar
• 21. Duncan S.H., Lobley G.E., Holtrop G., Ince J., Johnstone A.M.,Louis P., Flint H.J.: Human colonic microbiota associated with diet,obesity and weight loss. Int. J. Obes., 2008; 32: 1720-1724
  Google Scholar
• 22. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N., Purdom E., DethlefsenL., Sargent M.: Diversity of the human intestinal microbial flora.Science, 2005; 308: 1635-1638
  Google Scholar
• 23. Frank D.N., St Amand A.L., Feldman R.A., Boedeker E.C., HarpazN., Pace N.R.: Molecular-phylogenetic analyses of human gastrointestinalmicrobiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 13780-13785
  Google Scholar
• 24. Furet J.P., Kong L.C., Tap J., Poitou C., Basdevant A, Bouillot J.L,Mariat D., Corthier G., Doré J., Henegar C., Rizkalla S., Clément K.:Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-inducedweight loss: links with metabolic and low grade inflammationmarkers. Diabetes, 2010; 59: 3049-3057
  Google Scholar
• 25. Geurts L., Lazarevic V., Derrien M., Everard A., Van Roye M.,Knauf C., Valet P., Girard M., Muccioli G.G., François P., de Vos W.M.,Schrenzel J., Delzenne N.M., Cani P.D.: Altered gut microbiota andendocannabinoid system tone in obese and diabetic leptin-resistantmice: impact on apelin regulation in adipose tissue. Front. Microbiol.,2011; 2: 149
  Google Scholar
• 26. Gill S.R., Pop M., Deboy R.T., Eckburg P.B., Turnbaugh P.J., SamuelB.S., Gordon J.I., Relman D.A., Fraser-Liggett C.M., Nelson K.E.:Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science,2006; 6: 4246-4258
  Google Scholar
• 27. Girardin S.E., Boneca I.G., Carneiro L.A., Antignac A., JéhannoM., Viala J., Tedin K., Taha M.K., Labigne A., Zähringer U., Coyle A.J.,DiStefano P.S., Bertin J., Sansonetti P.J., Philpott D.J.: Nod1 detectsa unique muropeptide from gram-negative bacterial peptidoglycan.Science, 2003; 300: 1584-1587
  Google Scholar
• 28. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.: Adipose tissue dysfunctionin obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur. Heart J.,2008; 29: 2959-2971
  Google Scholar
• 29. Hong Y.H., Nishimura Y., Hishikawa D., Tsuzuki H., Miyahara H.,Gotoh C., Choi K.C., Feng D.D., Chen C., Lee H.G., Katoh K., Roh S.G.,Sasaki S.: Acetate and propionate short chain fatty acids stimulateadipogenesis via GPCR43. Endocrinology, 2005; 146: 5092-5099
  Google Scholar
• 30. Huang X.F., Yu Y., Beck E.J., South T., Li Y., Batterham M.J., TapsellL.C., Chen J.: Diet high in oat β-glucan activates the gut-hypothalamic(PYY 3-36 – NPY) axis and increases satiety in diet-induced obesityin mice. Mol. Nutr. Food Res., 2011; 55: 1118-1121
  Google Scholar
• 31. Kadooka Y., Sato M., Imaizumi K., Ogawa A., Ikuyama K., AkaiY., Okano M., Kagoshima M., Tsuchida T.: Regulation of abdominaladiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adultswith obese tendencies in a randomized controlled trial. Eur. J. Clin.Nutr., 2010; 64: 636-643
  Google Scholar
• 32. Kalliomaki M., Collado C.M., Salminen S., Isolauri E.: Early differencesin fecal microbiota composition in children may predictoverweight. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 87: 534-538
  Google Scholar
• 33. Kocełak P., Żak-Gołąb A., Zahorska-Markiewicz B., Aptekorz M.,Zientara M., Martirosian G., Chudek J., Olszanecka-Glinianowicz M.:Resting energy expenditure and intestinal microbiota in obese andnormal weight subjects. Obes. Facts, 2012; 5 (supl. l): 128
  Google Scholar
• 34. Levin B.E., Keesey R.E.: Defense of differing body weight set pointsin diet-induced obese and resistant rats. Am. J. Physiol., 1998;274: R412-R419
  Google Scholar
• 35. Ley R.E., Backhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D.,Gordon J.I.: Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2005; 102: 11070-11075
  Google Scholar
• 36. Ley R.E., Hamady M., Lozupone C., Turnbaugh P.J., Ramey R.R.,Bircher J.S., Schlegel M.L., Tucker T.A., Schrenzel M.D., Knight R.,Gordon J.I.: Evolution of mammals and their gut microbes. Science,2008; 320: 1647-1651
  Google Scholar
• 37. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I.: Microbial ecology:human gut microbes associated with obesity. Nature, 2006;444: 1022-1023
  Google Scholar
• 38. Mandard S., Zandbergen F., van Straten E., Wahli W., KuipersF., Muller M., Kersten S.: The fasting-induced adipose factor/angiopoetin-likeprotein 4 is physically associated with lipoproteinsand governs plasma lipid levels and adiposity. J. Biol. Chem., 2006;281; 934-944
  Google Scholar
• 39. Mathan V.I., Wiederman J., Dobkin J.F., Lindenbaum J.: Geograficdifferences in digoxin inactivation, a metabolic activity of thehuman anaerobic gut flora. Gut, 1989; 30: 971-977
  Google Scholar
• 40. Muccioli G.G., Naslain D., Backhed F., Reigstad C.S., Lambert D.M.,Delzenne N.M., Cani P.D.: The endocannabinoid system links gut microbiotato adipogenesis. Mol. Syst. Biol., 2010; 6: 392
  Google Scholar
• 41. Neish A.S.: Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology,2009; 136: 65-80
  Google Scholar
• 42. Olszanecka-Glinianowicz M., Chudek J., Kocełak P., Szromek A.,Zahorska-Markiewicz B.: Body fat changes and activity of tumornecrosis factor α system – a 5-year follow-up study. Metabolism,2011; 60: 531-536
  Google Scholar
• 43. Olszanecka-Glinianowicz M., Zahorska-Markiewicz B., JanowskaJ., Żurakowski A.: Serum concentrations of nitric oxide, tumor necrosisfactor (TNF)-alpha and TNF soluble receptors in women withoverweight and obesity. Metabolism, 2004; 53: 1268-1273
  Google Scholar
• 44. Parnell J.A., Reimer R.A.: Weight loss during oligofructose supplementationis associated with decreased ghrelin and increasedpeptide YY in overweight and obese adults. Am. J. Clin. Nutr., 2009;89: 1751-1759
  Google Scholar
• 45. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K.S., Manichanh C.,Nielsen T., Pons N., Levenez F., Yamada T., Mende D.R., Li J., Xu J., LiS., Li D. i wsp.: A human gut microbial gene catalogue establishedby metagenomic sequencing. Nature, 2010; 464: 59-65
  Google Scholar
• 46. Raoult D.: Probiotics and obesity: a link? Nat. Rev. Microbiol.,2009; 7: 616
  Google Scholar
• 47. Samuel B.S., Shaito A., Motoike T., Rey F.E., Backhed F., ManchesterJ.K., Hammer R.E., Williams S.C., Crowley J., YanagisawaM., Gordon J.I.: Effects of the gut microbiota on host adiposity aremodulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupledreceptor, Gpr41. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008; 105: 16767-16772
  Google Scholar
• 48. Schwiertz A., Taras D., Schafer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C.,Hardt P.D.: Microbiota and SCFA in lean and overweight healthysubjects. Obesity, 2010; 18: 190-195
  Google Scholar
• 49. Takeda K., Kaisho T., Akira S.: Toll-like receptors. Annu. Rev.Immunol., 2003; 21: 335-376
  Google Scholar
• 50. Tappy L.: Metabolic consequences of overfeeding in humans.Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2004; 7: 623-628
  Google Scholar
• 51. Thomas C., Gioiello A., Noriega L., Strehle A, Oury J., Rizzo G.,Macchiarulo A., Yamamoto H., Mataki C., Pruzanski M., Pellicciari R.,Auwerx J., Schoonjans K.: TGR5-mediated bile acid sensing controlsglucose homeostasis. Cell Metab., 2009; 10: 167-177
  Google Scholar
• 52. Trayhurn P., Beattie J.H.: Physiological role of adipose tissue:white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc.Nutr. Soc., 2001; 60: 329-339
  Google Scholar
• 53. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R.,Gordon J.I.: An obesity-associated gut microbiome with increasedcapacity for energy harvest. Nature, 2006; 444: 1027-1031
  Google Scholar
• 54. Verhoef S.P., Meyers D., Westerntrap K.R.: Effects of oligofructoseon appetite profile, glucagon-like peptide 1 and peptide YY 3-36concentrations and energy intake. Br. J. Nutr., 2011; 106: 1757-1762
  Google Scholar
• 55. Weisberg S.P., McCann D., Desai M., Rosenbaum M., Leibel R.L.,Ferrante A.W. Jr.: Obesity is associated with macrophage accumulationin adipose tissue. J. Clin. Invest., 2003;112: 1796-1808
  Google Scholar
• 56. Wolever T.M., Spadafora P., Eshuis H.: Interactions betweencolonic acetate and propionate in humans. Am. J. Clin. Nutr., 1991;53: 681-687
  Google Scholar
• 57. Zahorska-Markiewicz B., Janowska J., Olszanecka-GlinianowiczM., Zurakowski A.: Serum concentrations of TNF-alpha and solubleTNF-alpha receptors in obesity. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.,2000; 24: 1392-1395
  Google Scholar
• 58. Zoetendal E.G., Rajilic-Stojanovic M., de Vos W.M.: High-throughputdiversity and functionality analysis of the gastrointestinaltract microbiota. Gut, 2008; 57: 1605-1615
  Google Scholar

Pełna treść artykułu