Abstrakt

Szacuje się, że rak jelita grubego (RJG) zajmuje pierwsze miejsce wśród przyczyn zgonów na nowotwory złośliwe u mężczyzn i kobiet w UE. Każdego roku w Polsce odnotowuje się 15 254 nowych przypadków RJG oraz 10 501 przypadków zgonów, co stawia chorobę na drugim miejscu wśród przyczyn zgonów na nowotwory złośliwe. W ponad 90% przypadków choroba powstaje ze zmian o charakterze gruczolaków, których wspólną cechą jest dysplazja nabłonka. Niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia RJG są nieswoiste zapalenia jelit (NZJ), grupa przewlekłych chorób zapalnych przewodu pokarmowego, które cechują się okresami remisji i zaostrzeń. Rak rozwijający się na podłożu NZJ ma jednak inną charakterystykę niż rak sporadyczny, co sugeruje działanie czynników swoistych. Podwyższone ryzyko zachorowania na RJG u pacjentów z NZJ jest prawdopodobnie związane z przewlekłym stanem zapalnym. W większości przypadków bowiem zmiany nowotworowe powstają w zmianach zapalnych śluzówki jelita, w czasie reepitelizacji nabłonka w procesie gojenia owrzodzeń błony śluzowej. Ogniwem łączącym obie choroby mogą być niedawno odkryte limfocyty Th17, które wykazują silne działanie prozapalne. Limfocyty Th17 zdolne są do wytwarzania licznych cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 17A (IL-17A), IL-17F, IL-21, IL-22 czy czynnik martwicy nowotworu (TNF-α) i pełnią główną rolę w ochronie błon śluzowych przed różnymi patogenami. Liczne obserwacje wskazują, że limfocyty Th17 są zaangażowane w patogenezę różnych chorób autoimmunologicznych i patologicznych stanów zapalnych. Istnieją przesłanki sugerujące udział limfocytów Th17 w patogenezie NZJ i RJG, jednak ich dokładna rola w obu jednostkach chorobowych nie jest znana.

Wstęp

W strukturze zachorowań na nowotwory złośliwe rak jelita grubego (RJG) zajmuje pierwsze miejsce wśród mężczyzn i  kobiet w  UE oraz drugie miejsce w  Polsce. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów w 2009 r. odnotowano 15 254 nowych przypadków zachorowań na RJG oraz 10 501 zgonów [10]. Dynamika wzrostu zachorowań na RJG w Polsce jest najwyższa w UE i w ciągu najbliższych lat zapewne nie ulegnie redukcji. W ponad 90% przypadków RJG powstaje ze zmian o charakterze gruczolaków, których wspólną cechą jest dysplazja nabłonka. Choroba zaczyna się od rozwoju niewielkiego ogniska dysplastycznego w  nabłonku, które stopniowo wzrasta do gruczolaka i przez kolejne stopnie dysplazji nabiera cech charakteru inwazyjnego w  postaci raka [36]. Przyczyny powstania RJG nie są w pełni poznane [36]. Większość przypadków RJG stanowią nowotwory sporadyczne, a czynniki dziedziczne mają udział tylko w 5-10% przypadków [21]. Zwiększona zapadalność na RJG związana jest m.in. z niektórymi zespołami uwarunkowanymi genetycznie, niewłaściwą dietą, niewielką aktywnością fizyczną, podwyższoną konsumpcją alkoholu, paleniem tytoniu [50]. Niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia RJG są również nieswoiste zapalenia jelit (NZJ) [46].

Celem pracy jest próba wyjaśnienia związku między RJG i NZJ, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnej roli limfocytów pomocniczych (Th)17 w obu chorobach.

Immunologiczne podstawy nieswoistych zapaleń jelit

NZJ to grupa przewlekłych chorób przewodu pokarmowego, które cechują się okresami remisji i zaostrzeń. NZJ obejmuje dwie główne choroby: Leśniowskiego- -Crohna (CHL-C) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG). Etiologia NZJ nie jest w pełni poznana. Niewątpliwe podłoże choroby jest wieloczynnikowe i obejmuje predyspozycje genetyczne, czynniki środowiskowe, zaburzenia immunologiczne oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe [44]. Coraz więcej danych sugeruje główną rolę czynników immunologicznych w patogenezie NZJ. Wskazuje się na zaburzenia równowagi między czynnikami pro- i antyzapalnymi oraz nadreaktywność limfocytów pomocniczych Th1 [8,43]. Istotny dla rozpoczęcia i rozwoju choroby wydaje się również defekt w obrębie subpopulacji limfocytów T regulatorowych/ supresorowych [37,42]. Potwierdzają to również nasze wcześniejsze obserwacje nad zaburzeniami obwodowych mechanizmów regulatorowych u pacjentów z NZJ [23,24].

Obecnie coraz więcej uwagi poświęca się potencjalnej roli limfocytów Th17 w  patogenezie NZJ [17,51]. Ta niedawno zidentyfikowana subpopulacja limfocytów T pomocniczych, odrębna od subpopulacji Th1 i Th2, wykazuje silne własności prozapalne. Limfocyty Th17 zdolne są do wytwarzania licznych cytokin prozapalnych, takich jak IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, czynnik martwicy nowotworu (TNF-α) i pełnią istotną rolę w ochronie błon śluzowych przed patogenami, takimi jak bakterie, grzyby, wirusy i pierwotniaki [49]. Wysoki odsetek limfocytów Th17 obserwuje się w obrębie błony śluzowej jelit i płuc oraz w skórze zdrowych osobników [11,39]. Limfocyty te pozostają również w dynamicznej równowadze z limfocytami T regulatorowymi, jakkolwiek w świetle najnowszych danych związek ten wydaje się bardziej skomplikowany [1,33].

Rola limfocytów Th17 w patogenezie nieswoistych zapaleń jelit

Liczne obserwacje wskazują, że limfocyty Th17 są zaangażowane w patogenezę chorób autoimmunologicznych i stanów zapalnych. Stwierdzono m.in. korelację między wysoką ekspresją IL-17A (powszechnie nazywaną IL-17), główną cytokiną prozapalną wytwarzaną przez limfocyty Th17, a takimi chorobami, jak: reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, stwardnienie rozsiane, zapalenie błony naczyniowej, mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc, odrzucenie przeszczepu, nowotwory etc. [51]. Istnieją również dane wskazujące na związek między IL-17A i NZJ. Zaobserwowano m.in. wysoką ekspresję mRNA IL-17A w błonie śluzowej jelit pacjentów z CHL-C [6]. Stwierdzono duże stężenie IL-17A w stolcu pacjentów z CHL-C, czemu towarzyszył wysoki odsetek limfocytów Th17 w blaszce właściwej błony śluzowej [17]. Również w badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS) wykazano związek między 6 genami zaangażowanymi w aktywację i różnicowanie limfocytów Th17, a podatnością na CHL-C [6]. Dokładna rola IL-17A w patogenezie NZJ nie jest znana, gdyż wskazuje się również na funkcje ochronne cytokiny w stanach zapalnych jelit [25,38]. Powyższa koncepcja ma poparcie w słabych wynikach terapeutycznych osiągniętych w wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność Secukinumabu, przeciwciała anty-IL-17A, u  pacjentów z  aktywną, średniociężką postacią CHL-C [18]. Należy przy tym pamiętać, że limfocyty Th17 są heterogenną populacją komórek różniących się cechami i funkcjami [43]. Zatem potencjalny udział limfocytów Th17 w patogenezie NZJ wciąż pozostaje do wyjaśnienia.

Rak jelita grubego u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit

Pacjenci z NZJ mają podwyższone ryzyko rozwinięcia raka jelita grubego (RJG) [46]. Standaryzowany współczynnik zachorowalności na RJG dla pacjentów z WZJG i  CHL-C jest zbliżony i  dla pacjentów z  WZJG wynosi 2,4 (95% Cl 0,6-6,0) [21]. Większość raków sporadycznych jelita grubego powstaje ze zmian o charakterze gruczolaków, których podstawową cechą jest dysplazja nabłonka. Z kolei rak rozwijający się na podłożu NZJ ma inną charakterystykę niż rak sporadyczny – jest często wieloogniskowy, niskozróżnicowany, wykazuje wzrost naciekający i nie wykazuje predylekcji do umiejscowienia w jelicie grubym. Ogniska dysplastycznej śluzówki są często płaskie i nie różnią się zabarwieniem od otaczającej błony śluzowej [21]. Wspomniane różnice w budowie i biologii raka jelita grubego u pacjentów z NZJ sugerują udział czynników swoistych w patogenezie choroby.

Podwyższone ryzyko zachorowania na RJG u pacjentów z NZJ prawdopodobnie związane jest z przewlekłym stanem zapalnym w obrębie śluzówki jelita [13,20]. W większości przypadków bowiem zmiany nowotworowe powstają na obszarach zmian zapalnych śluzówki jelita, podczas reepitelizacji nabłonka w czasie procesu gojenia owrzodzeń błony śluzowej. Przyjmuje się również, że czynnikami zwiększającymi ryzyko są:

• długi czas trwania NZJ (RJG spotykany jest rzadko u pacjentów chorych na NZJ krócej niż 7 lat, później ryzyko zachorowania wzrasta o 0,5-1,0% na rok),

• duża rozległość zapalenia (jakkolwiek pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy nie mają podwyższonego ryzyka zachorowania na RJG),

• aktywność choroby,

• obecność wstecznego zapalenia jelita krętego [16,41,46].

Wyniki niektórych badań wskazują również, że stosowanie leków przeciwzapalnych, np. 5-ASA czy kortykosteroidy zmniejsza ryzyko rozwinięcia RJG, co sugeruje, że czynniki związane z przewlekłym stanem zapalnym w  NZJ mogą zwiększać ryzyko zachorowania na RJG [13,46,47].

Czynnikiem immunologicznym podejrzanym o kancerogenne działanie prowadzące do rozwinięcia RJG u pacjentów z NZJ jest TNF-α, cytokina prozapalna wydzielana w dużych ilościach przez aktywowane makrofagi i limfocyty T [46]. Uważa się, że karcynogenny wpływ TNF-α może być związany ze wspomaganiem uszkodzeń DNA w  komórkach nabłonkowych oraz stymulacją procesu angiogenezy, co przyczynia się do wzrostu nowotworu [46]. Koncepcja ta znajduje potwierdzenie m.in. w modelach zwierzęcych z zastosowaniem infliksymabu, przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko TNF-α [26,40]. Mimo szerokiego użycia infliksymabu u pacjentów z NZJ jest jednak zbyt wcześnie, by ocenić skutek tej terapii pod kątem częstości występowania RJG.

Limfocyty Th17 ogniwem łączącym raka jelita grubego z nieswoistymi zapaleniami jelit?

Istnieją dane wskazujące na potencjalny związek między limfocytami Th17 i progresją nowotworów [54]. Badania nad dystrybucją limfocytów Th17 u pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów oraz w modelach zwierzęcych wykazują ich wysoki odsetek we wnętrzu tkanki zmienionej nowotworowo, co może sugerować indukcję i/lub rekrutację komórek przez swoiste mikrośrodowisko guza [28,29]. Zaobserwowano również wyższy odsetek limfocytów Th17 we krwi obwodowej i naciekach nowotworowych w węzłach chłonnych w różnych chorobach nowotworowych ludzi i zwierząt [29]. Nieznana jest jednak dokładna rola limfocytów Th17 w patogenezie nowotworów, gdyż wskazuje się na ich funkcje pro-, jak i przeciwnowotworowe [19,22,54].

W ostatnim czasie pojawiły się przesłanki sugerujące potencjalny udział limfocytów Th17 w  patogenezie RJG [45]. W tkance zmienionej nowotworowo u pacjentów z RJG oraz w modelach zwierzęcych RJG zaobserwowano podwyższoną ekspresję mRNA IL-17 [31,32]. Podobne obserwacje dotyczą mRNA IL-23, cytokiny podstawowej dla stabilizacji i  proliferacji limfocytów Th17 [30]. Wykazano, że reakcja immunologiczna z udziałem limfocytów Th17 wspomaga bezpośrednio rozwinięcie RJG zaindukowane przez enterotoksyczny szczep Bacteroides fragilis (ETBF) [52]. Zaobserwowano, że pacjentów z RJG o najwyższej ekspresji genów zwią- zanych z limfocytami Th17 (RORgt, IL-17A) w tkance zmienionej nowotworowo charakteryzuje najgorsze rokowanie [45]. Z kolei pacjentów z RJG o najwyższej ekspresji genów związanych z  limfocytami pomocniczymi Th1 (T-bet, IRF1, IL12Rb2, STAT4) i cytotoksycznymi Tc (GNLY, GZMB, PRF1) w tkance zmienionej nowotworowo charakteryzuje najlepsze rokowanie, co sugeruje, że wymienione subpopulacje komórek peł- nią odmienne funkcje w patogenezie choroby. Również duża ekspresja IL-6 zaobserwowana u pacjentów z RJG oraz w  modelach zwierzęcych RJG może sugerować udział limfocytów Th17 w patogenezie RJG [2,7]. IL-6 jest silną cytokiną prozapalną o działaniu plejotropowym, wytwarzaną przez aktywowane limfocyty Th17 i makrofagi. Cytokina ta wraz z transformującym czynnikiem wzrostu (TGF-β) są kluczowe dla różnicowania się limfocytów Th17 [49]. IL-6 aktywuje szlak sygnałowy STAT3, który sprzyja ekspresji RORgt, głównego czynnika transkrypcyjnego dla limfocytów Th17. Sugeruje się, że aktywacja szlaku sygnałowego STAT3 przez IL-6 sprzyja rozwinięciu RJG [3,15,34].

Rola limfocytów Th17 w progresji raka jelita grubego

Podobnie jak w przypadku patogenezy NZJ, dokładna rola limfocytów Th17 w patogenezie RJG nie jest jednak znana. Podkreśla się pronowotworowe funkcje tych komórek, jednak sugeruje się ich działanie przeciwnowotworowe [19], wskazując obniżony odsetek limfocytów Th17 w różnych typach guzów litych [22,52]. Ludzkie limfocyty Th17 naciekające guzy charakteryzują się bardzo wysoką ekspresją przeciwzapalnej cytokiny IL-10, ale również prozapalnych: IL-2, GM-CSF, IFN-γ i TNF-α [28]. Obraz dodatkowo komplikuje to, że limfocyty Th17 nie tylko pozostają w równowadze dynamicznej z limfocytami T regulatorowymi [5,35], ale obie subpopulacje wykazują dużą plastyczność rozwojową [33]. Ostatnie dane wskazują, że w specyficznych warunkach komórki z obu linii rozwojowych mogą się wzajemnie przekształcać, nabywając odmiennych funkcji [4,9,12,27,48]. Przykładem takich warunków może być mikrośrodowisko guza, w którym limfocyty Th17 przekształcają się w limfocyty T IFN-γ+FOXP3+, nabywając silnych własności immunosupresyjnych [53]. Być może konwersja ta jest częścią strategii ucieczki nowotworu przed komórkami układu immunologicznego. Należy bowiem pamiętać, że komórki nowotworowe mogą wykazywać silne własności immunosupresyjne wykorzystując różne mechanizmy [14]. Efektem ich zastosowania jest inaktywacja lub delecja limfocytów T efektorowych reaktywnych w stosunku do komórek nowotworowych.

Komórki nowotworowe zdolne są również do indukcji komórek pełniących funkcje regulatorowe/supresorowe, jak limfocyty T regulatorowych/supresorowych, komórki supresorowe pochodzące z linii mieloidalnej oraz niektóre subpopulacje limfocytów B, makrofagów i  komórek dendrytycznych pełniące podobne funkcje immunomodulacyjne [14]. Komórki te zdolne są do supresji odpowiedzi immunologicznej z udziałem limfocytów T, m.in. za pośrednictwem:

• różnych cząstek powierzchniowych, jak CTLA-4, PDL- 1, PDL-2, galektyn etc., bądź • cytokin regulatorowych/ supresorowych, np. TGF-β, IL-10, VEGF etc.,

• dzięki obniżeniu limfocytom T dostępności tryptofanu i argininy,

• poprzez wytwarzanie wolnych rodników tlenowych (ROS) i NO [14].

Dobór odpowiedniej strategii immunosupresyjnej przez komórki nowotworowe jest prawdopodobnie uzależniony od rodzaju nowotworu oraz jego umiejscowienia. W  przypadku umiejscowienia w  obwodowych narządach limfatycznych obserwuje się przewagę strategii opartych na mechanizmach swoistych antygenowo, podczas gdy we wnętrzu guza – opartych na mechanizmach nieswoistych antygenowo, hamujących każdy typ odpowiedzi immunologicznej. Być może zatem konwersja prozapalnych limfocytów Th17 w limfocyty T regulatorowe/supresorowe jest indukowana przez komórki nowotworowe i zachodzi w procesie demetylacji czynnika transkrypcyjnego FOXP3 [53].

Podsumowanie

Istnieją przesłanki sugerujące udział limfocytów Th17 w patogenezie NZJ i RJG. Pełne wyjaśnienie roli tych komórek w obu chorobach może się przyczynić do opracowania precyzyjniejszych narzędzi prognostycznych oraz skuteczniejszych metod terapeutycznych. Wydaje się, że blokowanie obwodowych mechanizmów immunosupresyjnych w RJG i innych typach nowotworów może znacząco podwyższyć skuteczność stosowanych immunoterapii.

Przypisy

• 1. Abraham C., Cho J.: Interleukin-23/Th17 pathways and inflammatorybowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 2009; 15: 1090-1100
  Google Scholar
• 2. Baltgalvis K.A., Berger F.G., Pena M.M., Davis J.M., Muga S.J., CarsonJ.A.: Interleukin-6 and cachexia in ApcMin/+ mice. Am. J. Physiol.Regul. Integr. Comp. Physiol., 2008; 294: R393-R401
  Google Scholar
• 3. Becker C., Fantini M.C., Schramm C., Lehr H.A., Wirtz S., NikolaevA., Burg J., Strand S., Kiesslich R., Huber S., Ito H., NishimotoN., Yoshizaki K., Kishimoto T., Galle P.R. i wsp.: TGF-beta suppressestumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 trans-signaling.Immunity, 2004; 21: 491-501
  Google Scholar
• 4. Beriou G., Costantino C.M., Ashley C.W., Yang L., Kuchroo V.K., Baecher-AllanC., Hafler D.A.: IL-17-producing human peripheral regulatoryT cells retain suppressive function. Blood, 2009; 113: 4240-4249
  Google Scholar
• 5. Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., WeinerH.L., Kuchroo V.K.: Reciprocal developmental pathways forthe generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells.Nature, 2006; 441: 235-238
  Google Scholar
• 6. Brand S.: Crohn’s disease: Th1, Th17 or both? The change of aparadigm: new immunological and genetic insights implicate Th17cells in the pathogenesis of Crohn’s disease. Gut, 2009; 58: 1152-1167
  Google Scholar
• 7. Chung Y.C., Chang Y.F.: Serum interleukin-6 levels reflect thedisease status of colorectal cancer. J. Surg. Oncol., 2003; 83: 222-226
  Google Scholar
• 8. Cobrin G.M., Abreu M.T.: Defects of mucosal immunity leadingto Crohn’s disease. Immunol. Rev., 2005; 206: 277-295
  Google Scholar
• 9. Deknuydt F., Bioley G., Valmori D., Ayyoub M.: IL-1β and IL-2 converthuman Treg into TH17 cells. Clin. Immunol., 2009; 131: 298-307
  Google Scholar
• 10. Didkowska J., Wojciechowska U., Zatoński W.: Nowotwory zło-śliwe w Polsce w 2009 roku. Warszawa: Centrum Onkologii Instytutim. M. Skłodowskiej-Curie, 2011
  Google Scholar
• 11. Dubin P.J., Kolls J.K.: Th17 cytokines and mucosal immunity.Immunol. Rev., 2008; 226: 160-171
  Google Scholar
• 12. Esplugues E., Huber S., Gagliani N., Hauser A.E., Town T., WanY.Y., O’Connor W. Jr., Rongvaux A., Van Rooijen N., Haberman A.M.,Iwakura Y., Kuchroo V.K., Kolls J.K., Bluestone J.A., Herold K.C., FlawellR.A.: Control of TH17 cells occurs in the small intestine. Nature,2011; 475: 514-518
  Google Scholar
• 13. Farraye F.A., Odze R.D., Eaden J., Itzkovitz S.H.: AGA technicalreview on the diagnosis and management of colorectal neoplasia ininflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2010; 138: 746-774
  Google Scholar
• 14. Gabrilovich D.I., Hurwitz A.A.: Tumor-induced immune suppression.Mechanisms and therapeutic reversal. Springer, New York 2008
  Google Scholar
• 15. Grivennikov S., Karin E., Terzic J., Mucida D., Yu G.Y., VallabhapurapuS., Scheller J., Rose-John S., Cheroutre H., Eckmann L.,Karin M.: IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelialcells and development of colitis-associated cancer. CancerCell, 2009; 15: 103-113
  Google Scholar
• 16. Gupta R.B., Harpaz N., Itzkowitz S., Hossain S., Matula S., KornbluthA., Bodian C., Ullman T.: Histologic inflammation is a risk factorfor progression to colorectal neoplasia in ulcerative colitis: a cohortstudy. Gastroenterology, 2007; 133: 1099-1105
  Google Scholar
• 17. Hölttä V., Klemetti P., Sipponen T., Westerholm-Ormio M., KociubinskiG., Salo H., Räsänen L., Kolho K.L., Färkkilä M., Savilahti E.,Vaarala O.: IL-23/IL-17 immunity as a hallmark of Crohn’s disease.Inflamm. Bowel Dis., 2008; 14: 1175-1184
  Google Scholar
• 18. Hueber W., Sands B.E., Lewitzky S., Vandemeulebroecke M.,Reinisch W., Higgins P.D., Wehkamp J., Feagan B.G., Yao M.D., KarczewskiM., Karczewski J., Pezous N., Bek S., Bruin G., Mellgard B. iwsp.: Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, formoderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised,double-blind placebo-controlled trial. Gut, 2012; 61: 1693-1700
  Google Scholar
• 19. Hus I., Maciąg E., Roliński J.: Znaczenie limfocytów Th17 w odpornościprzeciwnowotworowej. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010;64: 244-250
  Google Scholar
• 20. Itzkowitz S.H., Yio X.: Inflammation and cancer IV. Colorectalcancer in inflammatory bowel disease: the role of inflammation. Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2004; 287: G7-G17
  Google Scholar
• 21. Jankowski J.A.: Inflammation and Gastrointestinal Cancers,Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2011
  Google Scholar
• 22. Ji Y., Zhang W.: Th17 cells: positive or negative role in tumor?Cancer Immunol. Immunother., 2010; 59: 979-987
  Google Scholar
• 23. Karczewski J., Karczewski M.: Immunoregulatory defect in patientswith active Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis., 2013; 19: E2-E4
  Google Scholar
• 24. Karczewski J., Karczewski M.: Possible defect of regulatory Tcells in patients with ulcerative colitis. Cent. Eur. J. Immunol., 2011;36: 254-255
  Google Scholar
• 25. Karczewski J., Mazur M., Karczewski M.: Dual role of Th17 cellsin Crohn’s disease. Cent. Eur. J. Immunol., 2012; 37: 286-289
  Google Scholar
• 26. Kim Y.J., Hong K.S., Chung J.W., Kim J.H., Hahm K.B.: Preventionof colitis-associated carcinogenesis with infliximab. Cancer Prev.Res., 2010; 3: 1314-1333
  Google Scholar
• 27. Koenen H.J., Smeets R.L., Vink P.M., van Rijssen E., Boots A.M.,Joosten I.: Human CD25highFoxp3pos regulatory T cells differentiateinto IL-17-producing cells. Blood, 2008; 112: 2340-2352
  Google Scholar
• 28. Kryczek I., Banerjee M., Cheng P., Vatan L., Szeliga W., Wei S.,Huang E., Finlayson E., Simeone D., Welling T.H., Chang A., Coukos G.,Liu R., Zou W.: Phenotype, distribution, generation, and functionaland clinical relevance of Th17 cells in the human tumor environments.Blood, 2009; 114: 1141-1149
  Google Scholar
• 29. Kryczek I., Wei S., Zou L., Altuwaijri S., Szeliga W., Kolls J., ChangA., Zou W.: Cutting edge: Th17 and regulatory T cell dynamics andthe regulation by IL-2 in the tumor microenvironment. J. Immunol.,2007; 178: 6730-6733
  Google Scholar
• 30. Langowski J.L., Zhang X., Wu L., Mattson J.D., Chen T., Smith K.,Basham B., McClanahan T., Kastelein R.A., Oft M.: IL-23 promotestumour incidence and growth. Nature, 2006; 442: 461-465
  Google Scholar
• 31. Le Gouvello S., Bastuji-Garin S., Aloulou N., Mansour H., ChaumetteM.T., Berrehar F., Seikour A., Charachon A., Karoui M., LeroyK., Farcet J.P., Sobhani I.: High prevalence of Foxp3 and IL17 in MMR–proficient colorectal carcinomas. Gut, 2008; 57: 772-779
  Google Scholar
• 32. Lee J.W., Wang P., Kattah M.G., Youssef S., Steinman L., DeFea K.,Straus D.S.: Differential regulation of chemokines by IL-17 in colonicepithelial cells. J. Immunol., 2008; 181: 6536-6545
  Google Scholar
• 33. Lee Y.K., Mukasa R., Hatton R.D., Weaver C.T.: Developmental plasticityof Th17 and Treg cells. Curr. Opin. Immunol., 2009; 21: 274-280
  Google Scholar
• 34. Li Y., de Haar C., Chen M., Deuring J., Gerrits M.M., Smits R.,Xia B., Kuipers E.J., van der Woude C.J.: Disease-related expressionof the IL6/STAT3/SOCS3 signalling pathway in ulcerative colitisand ulcerative colitis-related carcinogenesis. Gut, 2010; 59: 227-235
  Google Scholar
• 35. Mangan P.R., Harrington L.E., O’Quinn D.B., Helms W.S., BullardD.C., Elson C.O., Hatton R.D., Wahl S.M., Schoeb T.R., Weaver C.T.:Transforming growth factor-β induces development of the TH17lineage. Nature, 2006; 441: 231-234
  Google Scholar
• 36. Markowitz S.D., Bertagnolli M.M.: Molecular origins of cancer:molecular basis of colorectal cancer. N. Engl. J. Med., 2009; 361:2449-2460
  Google Scholar
• 37. Maul J., Loddenkemper C., Mundt P., Berg E., Giese T., StallmachA., Zeitz M., Duchmann R.: Peripheral and intestinal regulatoryCD4+CD25high T cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology,2005; 128: 1868-1878
  Google Scholar
• 38. O’Connor W.Jr., Kamanaka M., Booth C.J., Town T., Nakae S.,Iwakura Y., Kolls J.K., Flavell R.A.: A protective function for interleukin 17A in T cell-mediated intestinal inflammation. Nat. Immunol.,2009; 10: 603-609
  Google Scholar
• 39. O’Quinn D.B., Palmer M.T., Lee Y.K., Weaver C.T.: Emergenceof the Th17 pathway and its role in host defense. Adv. Immunol.,2008; 99: 115-163
  Google Scholar
• 40. Popivanova B.K., Kitamura K., Wu Y., Kondo T., Kagaya T., KanekoS., Oshima M., Fujii C., Mukaida N.: Blocking TNF-α in mice reducescolorectal carcinogenesis associated with chronic colitis. J. Clin.Invest.; 2008; 118: 560-570
  Google Scholar
• 41. Rutter M., Saunders B., Wilkinson K., Rumbles S., Schofield G.,Kamm M., Williams C., Price A., Talbot I., Forbes A.: Severity of inflammationis a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerativecolitis. Gastroenterology, 2004; 126: 451-459
  Google Scholar
• 42. Saruta M., Yu Q.T., Fleshner P.R., Mantel P.Y., Schmidt-Weber C.B.,Banham A.H., Papadakis K.A.: Characterization of FOXP3+ CD4+ regulatoryT cells in Crohn’s disease. Clin. Immunol., 2007; 125: 281-290
  Google Scholar
• 43. Strober W., Fuss I.J.: Proinflammatory cytokines in the pathogenesisof inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 2011;140: 1756-1767
  Google Scholar
• 44. Targan S.R., Shanahan F., Karp L.C.: Inflammatory Bowel Disease:Translating basic science into clinical practice. 5 ed: BlackwellPublishing Ltd., 2010
  Google Scholar
• 45. Tosolini M., Kirilovsky A., Mlecnik B., Fredriksen T., Mauger S.,Bindea G., Berger A., Bruneval P., Fridman W.H., Pagès F., Galon J.:Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic andhelper cells (Th1, th2, treg, th17) in patients with colorectal cancer.Cancer Res., 2011; 71: 1263-1271
  Google Scholar
• 46. Ullman T.A., Itzkowitz S.H.: Intestinal inflammation and cancer.Gastroenterology, 2011; 140: 1807-1816
  Google Scholar
• 47. Velayos F.S., Terdiman J.P., Walsh J.M.: Effect of 5-aminosalicylateuse on colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic reviewand metaanalysis of observational studies. Am. J. Gastroenterol.,2005; 100: 1345-1353
  Google Scholar
• 48. Voo K.S., Wang Y.H., Santori F.R., Boggiano C., Wang Y.H., ArimaK., Bover L., Hanabuchi S., Khalili J., Marinova E., Zheng B., LittmanD.R., Liu Y.J.: Identification of IL-17-producing FOXP3+ regulatoryT cells in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 4793-4798
  Google Scholar
• 49. Weaver C.T., Hatton R.D., Mangan P.R., Harrington L.E.: IL-17family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages.Annu. Rev. Immunol., 2007; 25: 821-852
  Google Scholar
• 50. Wei E.K., Giovannucci E., Wu K., Rosner B., Fuchs C.S., WillettW.C., Colditz G.A.: Comparison of risk factors for colon and rectalcancer. Int. J. Cancer, 2004; 108: 433-442
  Google Scholar
• 51. Witowski J., Ksiazek K., Jörres A.: Interleukin-17: a mediator ofinflammatory responses. Cell. Mol. Life Sci., 2004; 61: 567-579
  Google Scholar
• 52. Wu S., Rhee K.J., Albesiano E., Rabizadeh S., Wu X., Yen H.R.,Huso D.L., Brancati F.L., Wick E., McAllister F., Housseau F., PardollD.M., Sears C.L.: A human colonic commensal promotes colon tumorigenesisvia activation of T helper type 17 T cell responses. Nat.Med., 2009; 15: 1016-1022
  Google Scholar
• 53. Ye J., Su X., Hsueh E.C., Zhang Y., Koenig J.M., Hoft D.F., Peng G.:Human tumor-infiltrating Th17 cells have the capacity to differentiateinto IFN-γ+ and FOXP3+ T cells with potent suppressive function.Eur. J. Immunol., 2011; 41: 936-951
  Google Scholar
• 54. Zou W., Restifo N.P.: TH17 cells in tumour immunity and immunotherapy.Nat. Rev. Immunol., 2010; 10: 248-256
  Google Scholar

Pełna treść artykułu