Abstrakt

Współczesna wiedza na temat roli lipoprotein o dużej gęstości (HDL) wskazuje, że ich przeciwmiażdżycowa funkcja jest związana głównie z efektywnością działania (w tym przede wszystkim z udziałem w zwrotnym transporcie cholesterolu z komórek tkanek obwodowych do wątroby), a nie z samym stężeniem tej frakcji lipoprotein. HDL są bardzo heterogenną grupą cząstek różniących się budową, składem lipidowym i białkowym oraz drogami przemian metabolicznych, co wpływa na aktywność biologiczną i efektywność działania przeciwmiażdżycowego poszczególnych subpopulacji HDL. Główną rolę w przemianach metabolicznych HDL odgrywają apolipoproteiny, dlatego ich obecność jest jednym z głównych kryteriów klasyfikacji lipoprotein. Zgodnie z tym kryterium wyróżnia się subpopulację HDL zawierających apolipoproteinę E (apo E), określaną mianem HDL-apoE. Mimo że przeciwmiażdżycowa rola apo E została opisana w wielu pracach naukowych, to celem intensywnych badań pozostaje ciągle poznanie mechanizmów powstawania, przemian i roli HDL zawierających tę apolipoproteinę. Wyniki prac epidemiologicznych nie są bowiem jednoznaczne – w części z nich wykazywano, że duże stężenie HDL-apoE było związane z mniejszym ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej (CHD). W innych pracach stwierdzano natomiast, że duże stężenie HDL-apoE było niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego i korelowało dodatnio z innymi czynnikami ryzyka rozwoju CHD.

Lipoproteiny HDL a rozwój miażdżycy

Miażdżyca jest przewlekłą chorobą metaboliczną naczyń krwionośnych o złożonej patogenezie. Proces miażdżycowy prowadzi do zmniejszenia, a ostatecznie do zamknięcia światła naczyń, konsekwencją czego może być choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego lub udar niedokrwienny mózgu. Uznaje się, że miażdżyca i jej powikłania są jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie [9].

Znaczącą rolę w zapobieganiu rozwoju miażdżycy odgrywają lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) [37]. Zalicza się do nich lipoproteiny o gęstości powyżej 1,063 g/ml, zawierające apolipoproteinę AI (apo AI) jako składnik strukturalny i wykazujące ruchliwość elektroforetyczną alfa (α) w żelu agarozowym. HDL są jednak bardzo heterogenną grupą cząstek, które ilościowo i jakościowo różnią się zawartością lipidów i apolipoprotein. Powoduje to, że uwzględniając różne kryteria rozdziału (gęstość, ruchliwość elektroforetyczna, wielkość, skład białkowy), można wyróżnić kilkanaście subpopulacji HDL (tabela 1). Tak duża heterogenność cząstek spowodowała, że obecnie HDL definiuje się jako populację lipoprotein mających podobną gęstość (d > 1,063 g/ml), mogących zawierać różne apolipoproteiny (nie tylko apo AI jako składnik strukturalny) oraz lipidy, charakteryzować się różną ruchliwością elektroforetyczną i występować w osoczu w bardzo szerokim zakresie stężeń [40]. Co więcej, badania naukowe wskazują, że to stężenie określonych subpopulacji HDL jest ważniejszym czynnikiem decydującym o przeciwmiażdżycowym oddziaływaniu HDL niż całkowita ilość frakcji, oceniana najczęściej przez stężenie cholesterolu (CHHDL). Ważny udział mniejszych pod względem ilościowym subpopulacji HDL w oddziaływaniu przeciwmiażdżycowym może potwierdzać brak rozwoju miażdżycy u części pacjentów z niskimi stężeniami CH-HDL [56] i rozwój miażdżycy i jej powikłań u części pacjentów z wysokimi stężeniami CH-HDL [1].

Główną rolę w przemianach metabolicznych lipoprotein odgrywają apolipoproteiny [30]. Najważniejszą apolipoproteiną HDL jest apo AI, ale oprócz niej w HDL występują również inne białka, np. apo AII, apo AIV, apo AV, apo CII, apo CIII, apo CIV, apo E [8]. Obecność tych apolipoprotein, ich zdolność do regulacji aktywności enzymów biorących udział w przemianach lipoprotein oraz zdolność do oddziaływania z receptorami komórkowymi znamiennie wpływa na funkcje, drogi przemian metabolicznych i przeciwmiażdżycowe oddziaływanie subpopulacji HDL [21,50].

Podstawowy mechanizm przeciwmiażdżycowego oddziaływania HDL to udział w zwrotnym transporcie cholesterolu (CH) z komórek tkanek obwodowych do wątroby (reverse cholesterol transport – RCT) – procesie, który ma ogromne znaczenie w utrzymaniu homeostazy CH w organizmie [47]. RCT obejmuje odbieranie przez HDL cholesterolu wolnego z komórek, jego estryfikację przez acylotransferazę lecytyna:cholesterol (LCAT) oraz przekazanie estrów cholesterolu z HDL do wątroby w celu jego wydalenia z organizmu wraz z żółcią [37]. Różną skuteczność oddziaływania poszczególnych subpopulacji HDL obserwuje się na wszystkich etapach RCT, np. w pierwszym, podstawowym etapie RCT, jakim jest przekazywanie cholesterolu wolnego z komórek do HDL, proces ten może odbywać się w wyniku nieswoistego procesu dyfuzji CH z błon komórkowych do akceptorów lub na skutek procesów, w których udział biorą białka i receptory komórkowe (tabela 2).

Jedną z subpopulacji HDL, której rola i przemiany metaboliczne nie są nadal dokładnie poznane, a której przypisuje się duży udział w przeciwmiażdżycowym oddziaływaniu HDL są lipoproteiny zawierające apolipoproteinę E (apo E), określane mianem HDL-apoE [40].

Apolipoproteina E

Budowa apo E

Apolipoproteina E to bogata w argininę glikoproteina, wytwarzana w różnych narządach: wątrobie, mózgu, śledzionie, płucach, jajnikach, nerkach, mięśniach i  nadnerczach. Ekspresję apo E stwierdzono także w makrofagach i tkance tłuszczowej. Głównym źródłem osoczowej puli apo E jest wątroba. Szacuje się, że w tym narządzie powstaje 60-80% apolipoproteiny obecnej w osoczu [12].

Podobnie jak białka z rodziny apo A i apo C, apo E zalicza się do grupy apolipoprotein powierzchniowych, zwanych też wymienialnymi. Są to białka amfipatyczne, które mogą występować w osoczu w postaci niezwiązanej z lipidami. Znaczna ich część jest wydzielana z komórek w postaci wolnych łańcuchów białkowych, które następnie wiążą się z lipidami tworząc nowe cząstki lipoproteinowe lub też przyłączają się do krążących lipoprotein. Mogą one również oddysocjowywać z powierzchni lipoprotein i przemieszczać się w osoczu między lipoproteinami różnych klas [45].

Apo E to białko o masie cząsteczkowej 34,2 kDa, zbudowane z 299 aminokwasów. W swej strukturze zawiera 22-aminokwasowe, powtarzające się fragmenty rozdzielone proliną, które tworzą amfipatyczne α-helisy [28]. Białko tworzą dwie domeny (N-końcowa i C-końcowa), połączone regionem zawiasowym wrażliwym na proteazy. W stanie niezwiązanym z lipidami domena N-końcowa apo E ma postać upakowanej struktury w kształcie pęczka, złożonego z czterech amfipatycznych α-helis. Odpowiada za wiązanie z receptorem LDL (LDLR), białkiem pokrewnym receptorowi LDL (LRP), proteoglikanami zawierającymi łańcuchy siarczanu heparanu (HSPG) oraz za wiązanie z receptorem SR-B1 [15]. Struktura hydrofobowej domeny C-końcowej nie jest jeszcze dokładnie scharakteryzowana. Wiadomo, że w domenie tej znajduje się główne miejsce wiązania lipidów [15]. Vedhachalam wykazał, że tutaj znajduje się również miejsce oddziaływania z białkiem błonowym mającym kasetę wiążącą ATP typu A1 (ABCA1) [49]. Domena C-końcowa odpowiada także za samoasocjację apo E w przypadku braku obecności lipidów. Skutkiem tego w środowisku wolnym od lipidów, apo E występuje w postaci mieszaniny monomerów, tetramerów, oktamerów i niewielkiej liczby wyższych oligomerów [28]. Wiązanie cząsteczki apo E z lipidami prowadzi do zmiany konformacji białka. Zmiany te nie są jeszcze dokładnie poznane, ponieważ apo E wykazuje dużą elastyczność i w zależności od składu lipidowego cząstki oraz obecności innych apolipoprotein przyjmuje róż- ne konformacje. Konformacja białka decyduje również o powinowactwie apo E do receptorów [15]. Wolna apo E wykazuje największe powinowactwo do ABCA1 [22], natomiast oddziaływanie z LDLR możliwe jest dopiero po związaniu się lipidów z C-końcową domeną apo E i rozwinięciu pęczka helis tworzących domenę N-końcową [28].

Polimorfizm apo E

Apo E jest białkiem polimorficznym, występującym w trzech głównych izoformach: apo E2, apo E3 i apo E4, różniących się rodzajem aminokwasów w pozycji 112 i 158 łańcucha polipeptydowego. Najczęściej w populacji występuje izoforma apo E3, która w pozycji 112 łańcucha ma cysteinę, a w pozycji 158 łańcucha – argininę. Najrzadziej z wymienionych występująca izoforma to apo E2, w której w obu wskazanych pozycjach stwierdza się obecność cysteiny. W apo E4 w obu wymienionych pozycjach łańcucha polipeptydowego występuje arginina [10].

Polimorfizm genu apo E wpływa na własności strukturalne i funkcjonalne kodowanego białka. Największą stabilność termiczną i chemiczną wykazuje apo E2, najmniejszą – apo E4 [12]. Izoforma apo E2 wykazuje ponad 50-krotnie mniejsze powinowactwo do LDLR w porównaniu do apo E3 i apo E4 i w przypadku obecności tej izoformy obserwuje się zmniejszony wychwyt remnantów lipoprotein z osocza [15,53]. Apo E2 i apo E3 preferencyjnie wiążą się z mniejszymi, bogatszymi w fosfolipidy (FL) cząstkami HDL, natomiast apo E4 wykazuje większe powinowactwo do dużych, bogatych w triacyloglicerole (TAG) lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Wykazano, że obecność apo E4 wiąże się z podwyższonym stężeniem apo B i CH w krążeniu, a obecność tej izoformy może predysponować do rozwoju miażdżycy [32].

Funkcje apolipoproteiny E

Apo E zalicza się do białek o wielokierunkowym działaniu. Jej udział wykazano w różnych procesach biologicznych, z których wiele odgrywa ważną rolę w zapobieganiu rozwoju miażdżycy (ryc. 1) [31,32]. Niepodważalne dowody na ważną rolę apo E w procesach przeciwmiażdżycowych uzyskano w badaniach prowadzonych z wykorzystaniem myszy apoE-knockout, które nie wytwarzają apo E [36]. U tych zwierząt rozwój zaawansowanej postaci miażdżycy następuje spontanicznie, a zastosowanie diety bogatej w CH przyspiesza rozwój choroby, prowadząc do przedwczesnej śmierci myszy [7,36]. Zahamowanie rozwoju miażdżycy u myszy apoE- -knockout uzyskuje się wprowadzając gen dla apo E, np. w wyniku transplantacji szpiku kostnego lub za pomocą wektorów wirusowych [4,14]. Raffai wykazał, że regresja zmian miażdżycowych jest w takich przypadkach niezależna od obniżenia stężenia CH [39].

Udział apo E w zapobieganiu rozwoju miażdżycy wynika przede wszystkim z bardzo ważnej roli, jaką odgrywa w metabolizmie lipoprotein i utrzymaniu homeostazy CH w organizmie. Białko to jest integralnym składnikiem wszystkich klas lipoprotein z wyjątkiem małych LDL i jako apolipoproteina wymienialna przemieszcza się w osoczu między cząstkami różnych klas [12].

Jako składnik chylomikronów (CHM) i VLDL wpływa na anaboliczne i kataboliczne drogi przemian lipoprotein bogatych w TAG. Stymuluje wątrobowe wytwarzanie TAG i jako składnik VLDL jest wydzielana z wątroby. CHM wytwarzane w ścianie jelita pozyskują apo E w osoczu od innych klas lipoprotein. Ponieważ apo E jest ligandem umożliwiającym wiązanie się lipoprotein do receptorów, obecność tego białka umożliwia wątrobowy wychwyt i usuwanie z osocza cząstek VLDL oraz remnantów VLDL i CHM. Odbywa się to dzięki oddziaływaniu apo E z receptorami komórkowymi LDLR i LRP oraz wiązaniu się z HSPG lub kompleksem HSPG/LRP na komórkach wątroby [32].

Apo E jest również składnikiem HDL i uczestniczy we wszystkich etapach zwrotnego transportu cholesterolu do wątroby (omówienie poniżej). Apo E reguluje także aktywność osoczowych enzymów i białek biorących udział w metabolizmie lipoprotein: lipazy wą- trobowej (HL), acylotransferazy lecytyna:cholesterol (LCAT) i białka transportującego estry cholesterolu (CETP) [12]. Bardzo istotne oddziaływanie przeciwmiażdżycowe przypisuje się apo E wytwarzanej przez makrofagi. Udowodniono, że komórki te przy nadmiernym obładowaniu CH wykazywały zwiększoną ekspresję apo E. Niedobór białka w makrofagach obniżał poziom wypływu CH z komórek i prowadził do powstawania zmian miażdżycowych, a zmiany te obserwowano mimo ekspresji białka ABCA1 i obecności zewnątrzkomórkowych akceptorów CH jak apo AI czy liposomy fosfatydylocholinowe [19,27,57,58].

Oprócz udziału w utrzymaniu homeostazy CH w organizmie apo E wykazuje również działania plejotropowe, mające wpływ na hamowanie rozwoju miażdżycy: stymuluje powstawanie tlenku azotu, hamuje oksydację lipidów, hamuje aktywację i proliferację limfocytów T oraz migrację i proliferację komórek śródbłonka naczyń oraz wpływa hamująco na agregację płytek krwi [12].

Apo Ejako składnik lipoprotein HDL (HDL-apoE)

Subpopulacja cząstek HDL zawierających apo E (HDL- -apoE) różni się budową od innych subpopulacji HDL. HDL-apoE są większe i wykazują mniejszą ruchliwość elektroforetyczną w stosunku do cząstek HDL niezawierających apo E (ryc. 2) [44]. W osoczu wyróżnia się również subpopulację HDL, w której apo E jest jedynym składnikiem białkowym [23,25]. Lipoproteiny te, określane jako LpE, stanowią niejednorodną grupę cząstek o gęstości powyżej 1,21 g/ml. Są one większe i mają mniejszą ruchliwość elektroforetyczną, a ich metabolizm jest szybszy w stosunku do lipoprotein HDL zawierających oprócz apo E także inne apolipoproteiny (ryc. 2) [13,24]. Podstawą podziału LpE na subpopulacje: γ-LpE, preß-LpE i α-LpE stała się różna ruchliwość tych lipoprotein w żelu agarozowym [23]. W badaniach na liniach komórkowych wykazano, że LpE mogą być wydzielane przez ludzkie komórki hepatoma i ludzkie makrofagi. Niewiele wiadomo natomiast o ich przemianach i funkcjach metabolicznych; ich poznanie wymaga dalszych badań [23].

HDL zawierające apo E pełnią różne funkcje metaboliczne. W okresie poposiłkowym są one źródłem apo E dla lipoprotein bogatych w TAG, umożliwiając wątrobowy wychwyt tych cząstek z krwiobiegu [23,24]. Odgrywają również bardzo ważną rolę w RCT, a o ich ważnej roli świadczą wyniki doświadczeń prowadzonych na myszach apoE-knockout, u których cząstki HDL (niezawierające apo E) mają zredukowaną zdolność akceptowania CH, zmniejszoną zawartość apo AI i zmniejszoną aktywność przeciwutleniającą. Aktywność LCAT u tych zwierząt jest również zmniejszona, a HDL zawierają tylko 45% CH, w porównaniu do HDL zwierząt kontrolnych [10]. Hayek zaobserwował, że HDL uzyskane od myszy apoE-knockout miały o 40% mniejszą zdolność do promowania usuwania CH z makrofagów, w porównaniu z HDL uzyskanymi od myszy kontrolnych, a dodanie apo E do HDL pozbawionych tej apolipoproteiny skutkowało zwiększeniem zdolności akceptowania CH komórkowego do wartości obserwowanych dla HDL kontrolnych [16].

HDL-apoE biorą udział we wszystkich etapach RCT. Wolna lub ubogolipidowa apo E, w wyniku oddziaływania z białkiem ABCA1, bierze udział w wychwycie CH z komórek [22,26]. Bogate w apo E duże, sferyczne cząstki HDL2 akceptują CH z komórek przez wiązanie się z białkiem ABC typu G1 (ABCG1) [33]. Do wychwytu CH z komórek zdolnesą również obecne w osoczu sferyczne cząstki lipoproteinowe o ruchliwości gamma (γ-LpE), dla których mechanizm odbierania CH komórkowego nie został jeszcze poznany [18]. Warto podkreślić, że γ-LpE jest bardziej efektywnym akceptorem CH niż preß-LpAI. Po inkubacji osocza ludzkiego z fibroblastami obładowanymi znakowanym CH, wyższy stopień radioaktywności stwierdzano we frakcji γ-LpE [17,18,50,51,52]. Obecność γ-LpE stwierdzono w różnych rodzajach genetycznie uwarunkowanych niedoborów HDL: rodzinnym niedoborze apo AI, rodzinnym niedoborze LCAT, chorobie rybich oczu i chorobie tangierskiej. Von Eckardstein wykazał, że w tych zaburzeniach transport CH z komórek do wątroby był utrzymany, choć w stosunku do osób zdrowych różnił się ilościowo i jakościowo [50]. Uważa się, że tego typu subpopulacje HDL jak LpE mogą stanowić skuteczną „ochronę przeciwmiażdżycową” w przypadku deficytu akceptorów CH, jakimi są HDL zawierające apo AI [56].

Apo E, aktywując LCAT, przyspiesza również proces estryfikacji CH w HDL [59]. Duża elastyczność apo E w zmianie konformacji struktury znacznie zwiększa możliwość akumulacji estrów w cząstkach HDL zawierających tę apolipoproteinę [29]. Dzięki interakcji z wątrobowymi receptorami SR-B1 i LDLR, apo E jest też zaangażowana bezpośrednio w ostatni etap RCT, związany z przekazywaniem estrów cholesterolu z HDL do wątroby [40].

Stężenie apo E orazjej dystrybucja między lipoproteiny osocza a ryzyko rozwoju miażdżycy i jej powikłań

Przeciwmiażdżycowe oddziaływanie apo E udowodniono w wielu pracach, szczególnie w doświadczeniach prowadzonych w warunkach in vitro i w badaniach na modelu zwierzęcym. Okazało się jednak, że działanie to może być niwelowane przez izoformę apo E (opis powyżej) oraz jej całkowite stężenie w osoczu i dystrybucję między różne klasy lipoprotein [32].

Barbagallo i Genest wykazali, że u pacjentów z hiperlipidemią, u których występowało zwiększone ryzyko zachorowania na chorobę wieńcową (CHD), obserwowano podwyższone stężenie apo E w osoczu, szczególnie na skutek wzrostu jej stężenia w lipoproteinach zawierających apo B [3,11]. Atorwastatyna i fenofibrat obniżały stężenia apo E w VLDL, co uznano za jeden z czynników normujących gospodarkę lipidową [6,38]. Podobnie Mooijaart, badając uczestników Leiden 85-plus Study wykazał, że u starszych osób zwiększone osoczowe stężenie apo E poprzedza wzrost CRP w surowicy i jest ściśle związane ze śmiertelnością z powodów sercowo-naczyniowych, niezależnie od genotypu apo E i osoczowego stężenia lipidów [35]. Również van Vliet wykazał, że u osób w wieku podeszłym (z wyjątkiem nosicieli wariantu genu ε2) wysokie wartości apo E w osoczu są związane ze zwiększonym ryzykiem udaru niedokrwiennego mózgu, niezależnie od genotypu, stężeń poszczególnych frakcji lipidów w osoczu, czy innych klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Nie badał on jednak dystrybucji apo E w poszczególnych klasach lipoprotein, choć przypuszcza, że zwiększone stężenie apo E w osoczu może odzwierciedlać obecność zwiększonych stężeń proaterogennych lipoprotein: małych gęstych LDL (sdLDL) oraz remnantów VLDL i chylomikronów [48]. Söderlund i wsp., na podstawie badania Finnish Health 2000 Health Examination Survey u osób z zespołem metabolicznym stwierdzili wyższe stężenie apo E w surowicy, a ilość apo E wykazywała dodatnią korelację z czynnikami rozwoju zespołu metabolicznego (obwód talii, osoczowe stężenie TAG i glukozy). Stwierdzili również, że osoby z małym stężeniem CH-HDL miały znamiennie wyższe całkowite stężenie apo E w osoczu niż osoby z dużym CH-HDL [46].

Mendivil natomiast, badając zależność między stężeniem apo E a  ryzykiem rozwoju CHD w  dwóch niezależnych kohortach: Nurses’ Health Study (kobiety) i Health Professionals Follow-up Study (mężczyźni), uzyskał wyniki odmienne. Stwierdził, że zwiększone stężenie apo E w lipoproteinach zawierających apo B było związane z niższym ryzykiem rozwoju CHD [34]. Kim i wsp., badając pacjentów z ostrym niedokrwieniem mózgu wykazali, że osoczowe stężenie apo E było istotnie niższe u osób ze zwężeniem tętnic wewnątrzczaszkowych w porównaniu z pacjentami bez stenozy [20].

Jednoznacznych wyników nie dają również prace dotyczące powiązania między czynnikami ryzyka i rozwojem miażdżycy a stężeniem HDL-apoE. Cohn stwierdził, że u osób z normolipemią ponad 60% osoczowej apo E jest związane z HDL, głównie z dużymi cząstkami HDL2 , podczas gdy w przypadku zaburzeń gospodarki lipidowej jest to tylko 8% – 40% [5]. Wilson obserwował, że niskie stężenie bogatych w apo E, dużych cząstek HDL2 było związane z wysokim ryzykiem rozwoju CHD [54]. Söderlund również wykazał, że u osób z niskim stężeniem CH-HDL stężenie apo E w dużych cząstkach HDL było obniżone, w porównaniu z osobami z wyższymi wartościami CH-HDL [46]. Zwiększone stężenie HDL2 obserwowano natomiast u osób z niedoborem białka CETP [55]. Przypuszcza się, że cząstki HDL u tych pacjentów, ze względu na podwyższoną zawartość LCAT i apo E, wykazują zwiększoną zdolność do usuwania CH z makrofagów w sposób zależny od ABCG1 i mogą odgrywać istotną rolę przeciwmiażdżycową [33].

Odmienne zależności obserwowano natomiast w badaniu CARE, w którym stwierdzono, że wysokie stężenie HDL-apoE jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego oraz koreluje z niskimi stężeniami CH-HDL i wysokimi stężeniami TAG, VLDL-apoB oraz (VLDL+LDL)-apo CIII [43]. Podobnie u osób otyłych, chorujących na cukrzycę, Bach-Ngohou stwierdził wyższe stężenie apo E w HDL w porównaniu do grupy kontrolnej [2], ale w tych badaniach nie oceniano stężenia apo E w HDL2 .

Tak rozbieżne wyniki badań utrudniają jednoznaczne ustalenie związku między stężeniem apo E i jej dystrybucją w osoczu między HDL i innymi klasami lipoprotein a rozwojem miażdżycy i jej powikłań. Część badaczy uważa, że zmiany stężenia i dystrybucji apo E w osoczu nie są czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy per se, tylko odpowiedzią obronną organizmu na sprzyjającą rozwojowi miażdżycy insulinooporność i związane z nią zaburzenia metabolizmu lipidów i lipoprotein [2]. Teza ta jednak nie została jeszcze potwierdzona, a ustalenie tego związku wymaga dalszych, intensywnych badań.

Podsumowanie

HDL to lipoproteiny heterogenne pod względem budowy, składu i aktywności biologicznej. Uważa się, że poszczególne subpopulacje HDL pełnią odmienne funkcje metaboliczne i mają różny potencjał w działaniu przeciwmiażdżycowym. Z tego powodu ocena subpopulacji HDL znajduje się w centrum uwagi wielu zespołów badawczych, ponieważ ustalenie ich roli w rozwoju miażdżycy stanowi ogromny potencjał w wyznaczaniu nowych biomarkerów rozwoju miażdżycy oraz w szukaniu punktów uchwytu nowych leków stosowanych w terapii przeciwmiażdżycowej.

Apo E odgrywa dużą rolę w metabolizmie HDL, a udział HDL-apoE we wszystkich etapach RCT wskazuje na ich ważną rolę w przeciwmiażdżycowym oddziaływaniu HDL. Mimo to rola apo E w metabolizmie cząstek HDL nie jest nadal dokładnie poznana, a wyniki badań epidemiologicznych dotyczące powiązania między apo E i HDL-apoE a czynnikami ryzyka i rozwojem miażdżycy nie są jednoznaczne. Ważne jest więc prowadzenie zarówno prac doświadczalnych, jak i klinicznych, które pozwolą jednoznacznie wyjaśnić rolę, drogi przemian oraz powiązanie między stężeniem apo E i HDL-apoE a rozwojem choroby, która nadal jest jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie.

Przypisy

• 1. Angeloni E., Paneni F., Landmesser U., Benedetto U., Melina G.,Lüscher T.F., Volpe M., Sinatra R., Cosentino F.: Lack of protectiverole of HDL-C in patients with coronary artery disease undergoingelective coronary artery bypass grafting. Eur. Heart J., 2013;34: 3557-3562
  Google Scholar
• 2. Bach-Ngohou K., Ouguerram K., Nazih H., Maugere P., RipollesPiquerB., Zair Y., Frenais R., Krempf M., Bard J.M.: ApolipoproteinE kinetics: influence of insulin resistance and type 2 diabetes. Int. J.Obes. Relat. Metab. Disord., 2002; 26: 1451-1458
  Google Scholar
• 3. Barbagallo C.M., Rizzo M., Noto D., Frasheri A., Pernice V., RubinoA., Pieri D., Pinto V., Cefalu A.B., Giordano C., Notarbartolo A.,Averna M.R.: Accumulation of apoE-enriched triglyceride-rich lipoproteinsin patients with coronary artery disease. Metabolism,2006; 55: 662-668
  Google Scholar
• 4. Boisvert W.A., Spangenberg J., Curtiss L.K.: Treatment of severehypercholesterolemia in apolipoprotein E-deficient mice by bonemarrow transplantation. J. Clin. Invest., 1995; 96: 1118-1124
  Google Scholar
• 5. Cohn J.S., Tremblay M., Amiot M., Bouthillier D., Roy M., GenestJ.Jr., Davignon J.: Plasma concentration of apolipoprotein E in intermediate-sizedremnant-like lipoproteins in normolipidemic and hyperlipidemicsubjects. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1996; 16: 149-159
  Google Scholar
• 6. Cohn J.S., Tremblay M., Batal R., Jacques H., Veilleux L., RodriguezC., Barrett P.H., Dubreuil D., Roy M., Bernier L., Mamer O., Davignon J.: Effect of atorvastatin on plasma apoE metabolism in patients withcombined hyperlipidemia. J. Lipid Res., 2002; 43: 1464-1471
  Google Scholar
• 7. Davignon J., Cohn J.S., Mabile L., Bernier L.: Apolipoprotein E andatherosclerosis: insight from animal and human studies. Clin. Chim.Acta, 1999; 286: 115-143
  Google Scholar
• 8. Eren E., Yilmaz N., Aydin O.: High density lipoprotein and it’sdysfunction. Open Biochem. J., 2012; 6: 78-93
  Google Scholar
• 9. Faxon D.P., Creager M.A., Smith S.C.Jr., Pasternak R.C., Olin J.W.,Bettmann M.A., Criqui M.H., Milani R.V., Loscalzo J., Kaufman J.A.,Jones D.W., Pearce W.H.: Atherosclerotic vascular disease conference:executive summary: atherosclerotic vascular disease conference proceedingfor healthcare professionals from a special writing group ofthe American Heart Association. Circulation, 2004; 109: 2595-2604
  Google Scholar
• 10. Fielding J.C.: High-density lipoproteins: from basic biology toclinical aspects. John Wiley & Sons, Weinheim (Niemcy) 2007
  Google Scholar
• 11. Genest J.J.Jr., Bard J.M., Fruchart J.C., Ordovas J.M., Wilson P.F.,Schaefer E.J.: Plasma apolipoprotein A-I, A-II, B, E and C-III containingparticles in men with premature coronary artery disease. Atherosclerosis,1991; 90: 149-157
  Google Scholar
• 12. Greenow K., Pearce N.J., Ramji D.P.: The key role of apolipoproteinE in atherosclerosis. J. Mol. Med., 2005; 83: 329-342
  Google Scholar
• 13. Hannuksela M.L., Brousseau M.E., Meyn S.M., Nazih H., Bader G.,Shamburek R.D., Alaupovic P., Brewer H.B.Jr.: In vivo metabolism ofapolipoprotein E within the HDL subpopulations LpE, LpE:A-I, LpE:AIIand LpE:A-I:A-II. Atherosclerosis, 2002; 165: 205-220
  Google Scholar
• 14. Harris J.D., Schepelmann S., Athanasopoulos T., Graham I.R.,Stannard A.K., Mohri Z., Hill V., Hassall D.G., Owen J.S., Dickson G.:Inhibition of atherosclerosis in apolipoprotein-E-deficient mice followingmuscle transduction with adeno-associated virus vectors encodinghuman apolipoprotein-E. Gene Ther., 2002; 9: 21-29
  Google Scholar
• 15. Hatters D.M., Peters-Libeu C.A., Weisgraber K.H.: ApolipoproteinE structure: insights into function. Trends Biochem. Sci., 2006;31: 445-454
  Google Scholar
• 16. Hayek T., Oiknine J., Brook J.G., Aviram M.: Role of HDL apolipoproteinE in cellular cholesterol efflux: studies in apo E knockouttransgenic mice. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 205:1072-1078
  Google Scholar
• 17. Huang Y., von Eckardstein A., Wu S., Assmann G.: Effects ofthe apolipoprotein E polymorphism on uptake and transfer of cellderivedcholesterol in plasma. J. Clin. Invest., 1995; 96: 2693-2701
  Google Scholar
• 18. Huang Y., von Eckardstein A., Wu S., Maeda N., Assmann G.:A plasma lipoprotein containing only apolipoprotein E and with γmobility on electrophoresis releases cholesterol from cells. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1994; 91: 1834-1838
  Google Scholar
• 19. Ishiguro H., Yoshida H., Major A.S., Zhu T., Babaev V.R., LintonM.F., Fazio S.: Retrovirus-mediated expression of apolipoproteinA-I in the macrophage protects against atherosclerosis in vivo. J.Biol. Chem., 2001; 276: 36742-36748
  Google Scholar
• 20. Kim Y.J., Lee S.M., Cho H.J., Do H.J., Hong C.H., Shin M.J., KimY.S.: Plasma levels of apolipoprotein E and risk of intracranial arterystenosis in acute ischemic stroke patients. Ann. Nutr. Metab.,2013; 62: 26-31
  Google Scholar
• 21. Krauss R.M.: Lipoprotein subfractions and cardiovascular diseaserisk. Curr. Opin. Lipidol., 2010; 21: 305-311
  Google Scholar
• 22. Krimbou L., Denis M., Haidar B., Carrier M., Marcil M., GenestJ.Jr.: Molecular interactions between apoE and ABCA1: impact onapoE lipidation. J. Lipid Res., 2004; 45: 839-848
  Google Scholar
• 23. Krimbou L., Marcil M., Chiba H., Genest J.Jr.: Structural andfunctional properties of human plasma high density-sized lipoproteincontaining only apoE particles. J. Lipid Res., 2003; 44: 884-892
  Google Scholar
• 24. Krimbou L., Tremblay M., Davignon J., Cohn J.S.: Characterizationof human plasma apolipoprotein E-containing lipoproteins inthe high density lipoprotein size range: focus on pre-β1-LpE, pre-β2-LpE, and α-LpE. J. Lipid Res., 1997; 38: 35-48
  Google Scholar
• 25. Krimbou L., Tremblay M., Jacques H., Davignon J., Cohn J.S.: Invitro factors affecting the concentration of gamma-LpE (γ-LpE) inhuman plasma. J. Lipid Res., 1998; 39: 861-872
  Google Scholar
• 26. Kypreos K.E., Zannis V.I.: Pathway of biogenesis of apolipoproteinE-containing HDL in vivo with the participation of ABCA1 andLCAT. Biochem. J., 2007; 403: 359-367
  Google Scholar
• 27. Lin C.Y., Duan H., Mazzone T.: Apolipoprotein E-dependentcholesterol efflux from macrophages: kinetic study and divergentmechanisms for endogenous versus exogenous apolipoprotein E. J.Lipid Res., 1999; 40: 1618-1627
  Google Scholar
• 28. Lund-Katz S., Phillips M.C.: High density lipoprotein structurefunctionand role in reverse cholesterol transport. Subcell. Biochem.,2010; 51: 183-227
  Google Scholar
• 29. Mahley R.W., Huang Y., Weisgraber K.H.: Putting cholesterolin its place: apoE and reverse cholesterol transport. J. Clin. Invest.,2006; 116: 1226-1229
  Google Scholar
• 30. Mahley R.W., Innerarity T.L., Rall S.C.Jr., Weisgraber K.H.: Plasmalipoproteins: apolipoprotein structure and function. J. Lipid Res.,1984; 25: 1277-1294
  Google Scholar
• 31. Mahley R.W., Rall S.C.Jr.: Apolipoprotein E: far more than a lipidtransport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 2000; 1: 507-537
  Google Scholar
• 32. Mahley R.W., Weisgraber K.H., Huang Y.: Apolipoprotein E: structuredetermines function, from atherosclerosis to Alzheimer’s diseaseto AIDS. J. Lipid Res., 2009; 50, Suppl.: S183-S188
  Google Scholar
• 33. Matsuura F., Wang N., Chen W., Jiang X.C., Tall A.R.: HDL fromCETP-deficient subjects shows enhanced ability to promote cholesterolefflux from macrophages in an apoE- and ABCG1-dependentpathway. J. Clin. Invest., 2006; 116: 1435-1442
  Google Scholar
• 34. Mendivil C.O., Rimm E.B., Furtado J., Sacks F.M.: Apolipoprotein Ein VLDL and LDL with apolipoprotein C-III is associated with a lowerrisk of coronary heart disease. J. Am. Heart Assoc. 2013; 2: e000130
  Google Scholar
• 35. Mooijaart S.P., Berbee J.F., van Heemst D., Havekes L.M., de CraenA.J., Slagboom P.E., Rensen P.C., Westendorp R.G.: ApoE plasma levelsand risk of cardiovascular mortality in old age. PLoS Med., 2006;3: e176
  Google Scholar
• 36. Nakashima Y., Plump A.S., Raines E.W., Breslow J.L., Ross R.:ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosisthroughout the arterial tree. Arterioscler. Thromb., 1994; 14: 133-140
  Google Scholar
• 37. Nofer J.R.: Rola lipoprotein wysokiej gęstości (HDL) w miażdżycy.W: Kardiologia zapobiegawcza II, red.: M. Naruszewicz. eMKA,Warszawa 2007, 86-121
  Google Scholar
• 38. Ooi E.M., Ng T.W., Watts G.F., Chan D.C., Barrett P.H.: Effect offenofibrate and atorvastatin on VLDL apoE metabolism in men withthe metabolic syndrome. J. Lipid Res., 2012; 53: 2443-2449
  Google Scholar
• 39. Raffai R.L., Loeb S.M., Weisgraber K.H.: Apolipoprotein E promotesthe regression of atherosclerosis independently of loweringplasma cholesterol levels. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005;25: 436-441
  Google Scholar
• 40. Rosenson R.S., Brewer H.B., Davidson W.S., Fayad Z.A., FusterV., Goldstein J., Hellerstein M., Jiang X.C., Phillips M.C., Rader D.J.,Remaley A.T., Rothblat G.H., Tall A.R., Yvan-Charvet L.: Cholesterolefflux and atheroprotection: advancing the concept of reverse cholesteroltransport. Circulation, 2012: 125: 1905-1919
  Google Scholar
• 41. Rye K.A., Barter P.J.: Predictive value of different HDL particlesfor the protection against or risk of coronary heart disease. Biochim.Biophys. Acta, 2012; 1821: 473-480
  Google Scholar
• 42. Rye K.A., Bursill C.A., Lambert G., Tabet F., Barter P.J.: The metabolismand anti-atherogenic properties of HDL. J. Lipid Res., 2009;50, Suppl.: S195-S200
  Google Scholar

Pełna treść artykułu