Abstrakt

Mięśnie szkieletowe jako organ endokrynny podczas aktywności fizycznej, wydzielają cząsteczki zwane miokinami, których ekspresja wpływa na metabolizm organizmu i komunikację między tkankami. Iryzyna – nowo odkryta adipomiokina jest fragmentem domeny zewnątrzkomórkowej białka FNDC5. Po uwolnieniu wiąże się z jeszcze nieodkrytym receptorem na powierzchni innych tkanek i w niesprecyzowanym mechanizmie indukuje proces konwersji białych adipocytów w beżową tkankę tłuszczową. Dotychczas wyróżniano u ssaków dwa rodzaje tkanki tłuszczowej – białą, pełniącą oprócz funkcji magazynującej także funkcję wydzielniczą oraz tkankę brunatną. Brunatna tkanka tłuszczowa, w związku z obecnością licznych mitochondriów i zdolnością rozpraszania energii w postaci ciepła (termogenezy bezdrżeniowej), przeciwdziała otyłości i chorobom z nią związanym. Odkrycie tkanki tłuszczowej beżowej, która budową i funkcją przypomina tkankę brunatną oraz potencjalna możliwość modyfikacji jej ilości przez czynniki zewnętrzne stało się w ostatnich latach jednym z głównych aspektów badań nad biologią tkanki tłuszczowej.

Wstęp

W związku z narastającym w ostatnich latach problemem otyłości i chorób związanych z insulinoopornością zintensyfikowano badania nad biologią tkanki tłuszczowej oraz nad czynnikami odpowiedzialnymi za utrzymanie homeostazy energetycznej, które w przyszłości mogłyby być rozważane, jako cel interwencji terapeutycznej.

Przez wiele lat wyróżniano dwa rodzaje tkanki tłuszczowej – białą (WAT – white adipose tissue) i brunatną (BAT – brown adipose tissue). Główną rolą WAT jest gromadzenie energii, natomiast BAT jest zaangażowana w procesy jej wydatkowania. Na podstawie ostatnich badań wysunięto hipotezę o istnieniu trzeciego rodzaju tkanki tłuszczowej – beżowej („beige” lub „brite” beige-in-white), która budową i funkcją przypomina BAT wywodząc się jednak z innej komórki prekursorowej [47,77].

Biała tkanka tłuszczowa

Ze względu na aktywność hormonalną, biała tkanka tłuszczowa jest ważnym narządem, odgrywającym w organizmie regulacyjne funkcje systemowe i lokalne (podporowe, izolacyjne, auto- i parakrynne). Istotne różnice w aktywności metabolicznej tkanki tłuszczowej wynikają z wymogów fizjologicznych związanych z jej umiejscowieniem. Tkankę tłuszczową białą tworzą komórki tłuszczowe (adipocyty) jednopęcherzykowe zbudowane z pojedynczej, centralnie położonej kropli tłuszczu, otoczonej siecią filamentów pośrednich, niewielką warstwą cytoplazmy i umiejscowionym brzeżnie jądrem komórkowym. Oprócz poznanych wcześniej funkcji magazynowych WAT wydziela cytokiny zwane adipokinami. Zwiększona zawartość WAT i tym samym wzrost wydzielania adipokin, wśród nich leptyny, rezystyny, IL-6, czynnika martwicy nowotworów (TNF-α), wisfastyny, waspiny, białka wiążącego retinol 4 (RBP-4), jest związana z rozwojem przewlekłego stanu zapalnego i rozwinięciem się insulinooporności, w której upatruje się jeden z głównych mechanizmów rozwoju m.in. cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń lipidowych, chorób układu sercowo-naczyniowego oraz chorób nowotworowych [41]. Fizjologia WAT jest przedmiotem licznych kompetentnych opracowań i jej omówienie przekracza ramy tego opracowania.

Brunatna tkanka tłuszczowa

Przez wiele lat uważano, że brunatna tkanka tłuszczowa występuje jedynie u małych ssaków, a u ludzi zanika po okresie niemowlęcym. Prace ostatnich lat dowodzą jednak, że u osób dorosłych w pewnych warunkach, zwłaszcza w odpowiedzi na obniżenie temperatury otoczenia oraz stymulację beta-adrenergiczną, można stwierdzić obecność BAT głównie w okolicy okołonerkowej, nadobojczykowej, nasierdziowej, międzyłopatkowej i przykręgosłupowej [37,71].

Brunatną tkankę tłuszczową tworzą komórki tłuszczowe wielopęcherzykowe zawierające drobne krople tłuszczu, centralnie położone jądro, dobrze rozwiniętą sieć naczyń włosowatych oraz liczne mitochondria. W błonie wewnętrznej mitochondrialnej znajduje się białko rozprzęgające (UCP1 – uncoupling protein 1, termogenina), wykorzystujące przezbłonowy gradient protonowy do wytwarzania ciepła – termogenezy (tzw. bezdrżeniowa termogeneza) [27]. Można przyjąć, że termogenina jest markerem BAT. Ciepło jest wytwarzane w procesie spalania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, a rozbudowana sieć naczyń krwionośnych umożliwia jego efektywne wytwarzanie. Już od wielu lat wiadomo, że istotną rolę w regulacji procesów metabolicznych w organizmie odgrywa układ sympatyczny za pośrednictwem receptorów β3 rozmieszczonych wokół naczyń krwionośnych, a także na komórkach, głównie w BAT i w mniejszym stopniu WAT. BAT charakteryzuje się większą liczbą zakończeń adrenergicznych w porównaniu do WAT [64,76]. Przez aktywację układu współczulnego za pośrednictwem receptorów β3 zwiększa się m.in. ekspresja UCP1. W wyniku stymulacji cyklazy adenylanowej III (cAMP) dochodzi do aktywacji lipazy lipoproteinowej i lipolizy triglicerydów. Powstałe w tym procesie wolne kwasy tłuszczowe są utleniane w mitochondriach. Termogenina podczas procesu utleniania rozprzęga gradient protonowy z wytworzeniem energii. Glukoza, jako źródło węgla do syntezy wolnych kwasów tłuszczowych jest swoistym substratem dla BAT [24,60].

Zdolność rozpraszania energii chemicznej w postaci ciepła sprawia, że BAT korzystnie wpływa na metabolizm, zapobiega hipotermii, a także otyłości i chorobom z nią związanym [61]. U gryzoni dieta prowadząca do nadmiernego odżywiania stymuluje aktywację tłuszczu brunatnego zapobiegając przyrostowi masy ciała. U transgenicznych myszy o  fenotypie z  wyłączeniem UCP1 zaobserwowano brak wzmożonej termogenezy indukowanej dietą i wzrost masy ciała zwierząt [12]. Adipocyty brunatne, podobnie jak komórki WAT pełnią funkcję narządu endokrynnego. W mniejszym stopniu wydzielają adipokiny, m.in. leptynę, resystynę, adiponektynę, angiotensynę, IL-6, TNF-α, czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF21) [73].

Różnicowanie tkanki tłuszczowej jest złożonym mechanizmem regulowanym na wielu poziomach. Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPARα, δ, i γ) są czynnikami transkrypcyjnymi aktywowanymi ligandami, które należą do nadrodziny jądrowych receptorów hormonów [2]. PPARγ są głównym regulatorem różnicowania i funkcji adipocytów, wpływającym bezpośrednio na geny biorące udział w gliceroneogenezie, absorpcji, syntezie i magazynowaniu lipidów oraz lipolizie regulują także wydzielanie adipocytokin [51,68]. W rozwoju brunatnych adipocytów niezbędne są czą- steczki dodatkowe: koaktywator receptorów proliferacji peroksysomów gamma – 1α (koaktywator PPARγ – PGC- 1α), PGC-1β i białko PRDM16 [48,57]. Dowodzi to odmiennego pochodzenia komórek tłuszczowych brunatnych i białych. Adipocyty brunatne wywodzą się ze wspólnej linii prekursorowej z komórkami mięśni szkieletowych – powstają z mioblastów. Decydującą rolę odgrywa białko PRDM16. Utrata PRDM16 w hodowlach preadipocytów brązowych uniemożliwia przekształcenia w komórki tłuszczu brązowego [56].

W warunkach eksperymentalnych, po ekspozycji myszy na niską temperaturę otoczenia (4°C) oraz po stymulacji β-adrenergicznej, obserwowano pojawienie się w obrębie WAT depozytów BAT z charakterystyczną dla niej znaczną liczbą mitochondriów i ekspresją termogeniny [31]. Na tej podstawie wysunięto hipotezę o istnieniu trzeciego rodzaju tkanki tłuszczowej – tzw. beżowej (beige, brite), której komórki progenitorowe są rozproszone wśród adipocytów białych, zapewne wchodząc w skład frakcji podporowo-naczyniowej WAT [61]. Charakterystyka molekularna oraz markery powierzchniowe beżowych adipocytów nie są jeszcze dokładnie poznane. Adipocyty beżowe mają minimalną podstawową ekspresję UCP1, a w odpowiednich warunkach otoczenia przyjmują wygląd i właściwości czynnościowe komórek BAT, czemu towarzyszy wzrost ekspresji UCP1 [77]. Mimo podobnych właściwości nie są tożsame z komórkami BAT. Niedawne dane sugerują istnienie klasycznego tłuszczu brunatnego wywodzącego się z linii komórkowej Myf5, a także UCP1-dodatnich komórek beżowych wywodzących się jednak z linii non-Myf5. Gen Myf5 należący do rodziny białek MRFs (myogenic regulatory factors) jest głównym miogennym czynnikiem transkrypcyjnym, którego ekspresja jest ściśle związana z mioblastycznymi komórkami szkieletowymi. Komórki BAT i mięśni szkieletowych wywodzą się ze wspólnej komórki prekursorowej wykazującej ekspresję genu Myf5 [56].

Aktywność hormonalna mięśni szkieletowych

Równocześnie do wzrostu zainteresowania endokrynną funkcją tkanki tłuszczowej podjęto badania nad rolą mięśni szkieletowych w utrzymaniu homeostazy metabolicznej organizmu. Korzystny wpływ aktywności fizycznej na poprawę wytrzymałości mięśni, większego zużytkowania kalorii i zmniejszenia się ilości tkanki tłuszczowej udowodniono wielokrotnie [20). Najistotniejszy jest związek aktywności fizycznej z poprawą insulinowrażliwości tkanek i zmniejszonym ryzykiem zachorowania na choroby przewlekłe związane z insulinoopornością. Uwzględniając systemowy wpływ aktywności fizycznej na tkanki zasugerowano istnienie cząsteczek wydzielanych przez kurczące się mięśnie szkieletowe, nazywając je miokinami [46]. Miokiny wydzielane podczas skurczu mięśni, to m.in. białko związane z angiopoetyną 4 (ANGPTL4) [26], czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF21) [78], IL-6 [42,43], IL-7, 15 [16,38]. Kurczące się mięśnie wydzielają także mionektynę [58], miostatynę (MSTN) [18], czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) [19], folistatynę, iryzynę (Ir) i wiele innych.

Miostatyna należąca do rodziny transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) jest głównym regulatorem rozwoju mięśni. Uwalniana z mięśni MSTN może działać miejscowo i systemowo przez receptory aktywiny typu II A. Zasadniczym działaniem biologicznym MSTN jest hamowanie proliferacji mioblastów. Genetycznie zmniejszona ekspresja miostatyny wpływa na powstawanie fenotypów z nadmiernym rozwojem mięśni [36]. Ekspresja MSTN ma związek z nieprawidłową gospodarką węglowodanową, insulinoopornością [18]. Zarówno przewlekłe, jak i krótkotrwałe ćwiczenia fizyczne zmiejszają stężenie miostatyny w mięśniach i w surowicy krwi [18]. Ponadto udowodniono, że zmniejszone stężenie MSTN obniża zawartość tłuszczu i poprawia metabolizm glukozy [30]. Folistatyna przez wiązanie się z miostatyną i aktywiną A hamuje ich działania [30]. W modelach mysich nadekspresja folistatyny powoduje znaczący wzrost masy mię- śni szkieletowych [35]. Mimo wciąż rosnącej listy miokin wiedza na temat tej interesującej z klinicznego punktu widzenia, grupy białek regulatorowych związanych z insulinoopornością i chorobami z nią związanych jest wciąż niewystarczająca.

Iryzyna – biologia i badania eksperymentalne

Iryzyna jest nowo odkrytą adipomiokiną będąca przedmiotem badań, głównie jej roli w procesach związanych z insulinoopornością. Jest fragmentem domeny zewnątrzkomórkowej białka FNDC5 (znanego również jako FRCP2 i PeP). Białko FNDC5 zawiera 29-aminokwasowy (aa) peptyd sygnałowy, 94aa. motyw fibronektynowy typu III– FNIII (aminokwasy 34-124) oarz 28 aminokwasów nieznanej struktury i funkcji (gdzie znajduje się miejsce odcięcia iryzyny), domenę transbłonową (19 aa) i domenę cytoplazmatyczną składającą się z 39aa. Białko FNDC5 jest kodowane u ludzi przez gen FNDC5, umiejscowiony na chromosomie 1 w pozycji 35.1 (1p35.1). Gen FNDC5 składa się z 6 eksonów i 5 intronów, obejmujących długość 8.47 kpz [62]. Masa molekularna białka FNDC5 jest oszacowana na 20-32 kDa. Różnice masy molekularnej są związane z obróbką potranslacyjną (glikozylacją). Masa molekularna Ir, która powstaje po odcięciu od FNDC5 szacowana jest na 12 kDa (fragment o długości 112-123 aminokwasów, reprezentowany przez aminokwasy 32-143 białka FNDC5) [3,52]. Dotychczasowe obserwacje wskazywały na ścisły konserwatyzm iryzyny między gatunkami ssaków, tj. szczurów, myszy, gibonów, goryli. Jednak najnowsze badania wykazały obecność mutacji w obrębie kodonu startowego genu ludzkiego FNDC5. W miejscu kodonu ATG kodującego metioninę występuje kodon ATA kodujący izoleucynę [50]. Chociaż jest to niestandardowy kodon startowy wciąż może powstawać FNDC5, które następnie proteolitycznie uwalnia Ir [50].

Mimo prowadzonych intensywnych badań nad Ir jej receptor komórkowy pozostaje nieznany. Ze względu na szybki czas działania Ir (około 20 min) obserwowany w badaniach eksperymentalnych sugerowane jest istnienie receptora powierzchniowego [3]. Zidentyfikowanie receptora Ir będzie istotne w zrozumieniu jej mechanizmu w fizjologii.

Ir jest uwalniana z FNDC5 pod wpływem aktywności fizycznej oraz stymulacji PGC-1α – jednej z najistotniejszych cząsteczek wpływających na metabolizm energetyczny. Wzrostowi ekspresji PGC-1α towarzyszy biogeneza mitochondriów, wzrasta zależny od insuliny wychwyt glukozy, a także nasila się tworzenie połączeń nerwowo -mięśniowych oraz dochodzi do stymulacji angiogenezy [3,14,32,54]. Ekspresja PGC-1α odgrywa zatem decydującą rolę w utrzymaniu węglowodanowej, lipidowej i energetycznej homeostazy organizmu [48]. W badaniach na modelach zwierzęcych zwiększona ekspresja PGC-1α wpływa prewencyjnie na związany z wiekiem ubytek tkanki mięśniowej i kostnej, a także ogólnoustrojowy, przewlekły stan zapalny i insulinooporność [75]. U myszy z transgenicznie zwiększoną ekspresją PGC-1α stwierdzono większą ekspresję FNDC5 w porównaniu ze szczepami dzikimi [3]. U otyłych myszy, którym zaaplikowano wektory adenowirusowe z pełną ekspresją FNDC5, obserwowano 3-4 razy wyższe stężenie Ir w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną. Wykazano, że niewielki wzrost stężenia Ir indukuje brązowienie WAT, z towarzyszącym wzrostem ekspresji UCP1 [3]. Większa ekspresja Ir w sposób istotny wpływa na poprawę tolerancji glukozy i obniżenie stężenia insuliny na czczo u myszy. Zwiększanie stężenia PGC- 1α w komórkach mięśniowych pobudza ekspresję FNDC5. Ponadto proces brązowienia adipocytów jest indukowany także in vitro przez nadekspresję PGC-1α [3]. Ir jako produkt powstający po odcięciu od transbłonowego białka FNDC5 jest obecna w mięśniach szkieletowych i przede wszystkim w przestrzeni zewnątrzkomórkowej [4].

W badaniu na modelach szczurzych nie stwierdzono róż- nic w stężeniu PGC-1α w próbkach mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej. Po tygodniu ćwiczeń fizycznych zaobserwowano wzrost wydzielania FNDC5 i  iryzyny z tkanki tłuszczowej [52]. Wydzielanie Ir zarówno przez tkankę mięśniową jak i tłuszczową sprawia, że białko to traktowane jest obecnie jako adipomiokina.

Iryzyna w warunkach aktywności fizycznej

Aktywność fizyczna jest udowodnionym czynnikiem zmniejszającym zagrożenie rozwinięcia się cukrzycy typu 2, a jej utrzymanie jest niezależnym elementem postępowania terapeutycznego [39,66,79]. Dotychczasowe obserwacje wskazują, że Ir poprawia ogólnoustrojowy metabolizm przez wzrost wydatkowania energii. Duże nadzieje wiąże się z poznawaniem roli Ir w procesach metabolicznych w związku z możliwym wzrostem stężenia krążącej Ir przez ćwiczenia fizyczne oraz z jej wpływem na proces transdyferencjacji WAT [72]. Dotąd przeprowadzono badania w kilku dużych, niezależnych grupach [28,40,45]. Korzystny wpływ aktywności fizycznej oraz PGC-1α na wzrost stężenia mRNA FNDC5 w badanych bioptatach mięśni zaobserwowano u mężczyzn w średnim wieku po 10 tygodniach ciągłych ćwiczeń fizycznych. Wydaje się, że na wydzielanie Ir ma wpływ stopień wytrenowania i wiek pacjentów [3].

Wzrost ekspresji genu FNDC5 zaobserwowano w dobrze wytrenowanej, mieszanej grupie kobiet i mężczyzn w starszym wieku po 26 tygodniach wzmożonej aktywności fizycznej (2 razy w tygodniu) w porównaniu do grupy osób młodszych, podczas gdy nie stwierdzono takiej zależności u młodych mężczyzn po 6 tygodniach intensywnych ćwiczeń (brak wzrostu stężenia mRNA FNDC5 w mięśniach). W zróżnicowanej grupie badanych (wiek 20-80 lat, mężczyźni i kobiety) po 20 tygodniach stałych ćwiczeń nie stwierdzono zmian w ekspresji genu FNDC5 w bioptatach mięśni [67]. Nie tylko intensywność, ale także rodzaj treningu ma wpływ na stężenie Ir w surowicy krwi i miocytach [23]. Opisano związek między stężeniem Ir a zawartością metabolitów mięśniowych (m. in. ATP) u młodych mężczyzn (w wieku około 20 lat), uprawiających sprint przed i po intensywnym treningu fizycznym. Po intensywnych ćwiczeniach, kiedy znacząco spada poziom ATP w mięśniach, wzrasta stężenie Ir w surowicy krwi. W tej samej grupie pacjentów po trwających 8 tygodni umiarkowanych ćwiczeniach stężenia Ir i ATP pozostają niezmienne [23]. Na tej podstawie wysunięto hipotezę stymulującego działania obniżonego stężenia ATP w mięśniach na wydzielanie Ir [23]. Może to sugerować udział tej cząsteczki w regulacji aktywności kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK), będącej wewnątrzkomórkowym czujnikiem bilansu energetycznego reagującym na niewielkie nawet zmniejszenie proporcji ATP/AMP. Jak dotąd jednak brak jest badań potwierdzających tę hipotezę.

Z  powyższymi obserwacjami wiąże się doniesienie o wzroście stężenia Ir w mieszanej grupie osób, w wieku 18-35 r.ż., podczas (w 54 min) trwającego 90 min treningu aerobowego, czego nie obserwowano tuż po zakończonych ćwiczeniach i w 20 min później [28]. U mężczyzn w średnim wieku (około 40 lat) stwierdzono wzrost stężenia Ir w ślinie po 45 min biegu, nie obserwując jednocześnie jej wzrostu w surowicy krwi [1]. Badania nad wpływem intensywnych i stałych ćwiczeń u osób początkowo niewytrenowanych i następnie po 12 tygodniach umiarkowanych ćwiczeń fizycznych w grupie osób ze stanem przedcukrzycowym i otyłych oraz w grupie kontrolnej [40] wykazały wzrost stężenia mRNA PGC-1α po ćwiczeniach fizycznych krótkich i intensywnych zarówno u niewytrenowanych, jak i po 12-tygodniowym treningu. U osób otyłych i ze stanem przedcukrzycowym oznaczane poziomy mRNA PGC-1α po ćwiczeniach przewlekłych były wyższe niż w grupie kontrolnej. Jednocześnie przewlekły trening powodował wzrost ekspresji mięśniowej FNDC5, szczególnie wyrażony u osób w stanie przedcukrzycowym. Nie stwierdzono natomiast wpływu intensywnych ćwiczeń fizycznych na wzrost FNDC5. Ilość mRNA PGC-1α była związana z ekspresją FNDC5 przed i po wysiłku fizycznym przewlekłym. Stężenie Ir w tej grupie badanych wzrastało tuż po intensywnych ćwiczeniach fizycznych (niezależnie od czasu trwania badania), istotność statystyczną wykazano jedynie w grupie osób ze stanem przedcukrzycowym po 12 tygodniach treningu. W badaniu tym nie stwierdzono wpływu długotrwałych ćwiczeń fizycznych na stężenie krążącej Ir, a także podkreślono brak wyniku treningu na proces brązowienia tkanki tłuszczowej podskórnej [40]. Wpływ aktywności fizycznej na stężenie Ir nie jest więc jednoznaczny. Nie zaobserwowano wzrostu stężenia Ir podczas aktywności aerobowej i po intensywnych wytrzymałościowych ćwiczeniach po 6 miesiącach stałego treningu [17]. Brak znaczącej różnicy we wzroście stężenia Ir w surowicy krwi i mięśniowej mRNA FNDC5 oraz PGC-1α podczas różnych form aktywności fizycznej wysuwa podejrzenie o istnieniu bardziej złożonych mechanizmów regulacyjnych [45]. Na podstawie dotychczasowych badań okazuje się, że różnice w stężeniach Ir w odpowiedzi na ćwiczenia fizyczne mogą odzwierciedlać status energetyczny mię- śni po wysiłku. Udowodniono, że w sytuacji kiedy występuje większe zapotrzebowanie energetyczne (np. u osób mniej wysportowanych) stężenia Ir znacząco wzrastają podczas ćwiczeń, a u osób trenujących regularnie wzrost ten jest mniej zauważalny [23]. Zwiększone stężenie Ir w odpowiedzi na intensywny trening zaobserwowano także w badaniach na modelach mysich [3,4].

W związku z udowodnionym korzystnym wpływem aktywności fizycznej na wydzielane folistatyny [15,69], a także danymi na temat wzrostu stężenia Ir po intensywnych ćwiczeniach fizycznych [23,59] szukano związku między tymi dwoma miokinami. Opisano dodatnią korelację FST i Ir w tkankach oraz we krwi u młodych, zdrowych mężczyzn oraz u mężczyzn otyłych i kobiet [69]. Udowodniono istnienie ścisłego związku Ir z miostatyną [59]. Oprócz regulowania masy mięśni szkieletowych miostatyna może także wpływać na metabolizm i insulinowrażliwość [21]. U transgenicznych myszy z wy- łączeniem genu miostatyny (MSTN-/-) zaobserwowano zwiększenie masy mięśniowej i redukcję masy tłuszczowej, co było związane ze wzrostem aktywacji sygnalizacji kaskady AMPK, PGC1α i FNDC5 [59]”. Mimo niedostatecznie zbadanego wpływu Ir na rozwój mięśni i metabolizm adipocytów stwierdzono zwiększone stężenie Ir i mRNA FNDC5 podczas różnicowania mięśni. Podaż Ir znacząco zwiększyła stężenie IGF-1, a zmniejszyła ekspresję genu MSTN [22].

Iryzyna a składniki zespołu metabolicznego

W związku z przypuszczalnym pozytywnym wpływem Ir na profil metaboliczny organizmu istotnym aspektem badań nad Ir jest jej udział w składnikach zespołu metabolicznego (MS – metabolic syndrome), w tym związek z masą ciała oraz zawartością i dystrybucją tkanki tłuszczowej. Opisano zmniejszone jej stężenie u osób z nadwagą i otyłych w stosunku do osób z prawidłową masą ciała [23]. Przedstawiono negatywną korelację stężenia mRNA FNDC5 w tkance tłuszczowej z BMI (body mass index), a także zmniejszoną ekspresję genu FNDC5 w mięśniach szkieletowych u osób otyłych i z cukrzycą typu 2 [34]. Obserwowano ponadto obniżone stężenie Ir u pacjentów z cukrzycą typu 2 [7,33]. Niższe stężenie tej adipomiokiny, a także zmniejszona ekspresja genu FNDC5 w tkance tłuszczowej i mięśniach osób otyłych oraz z cukrzycą typu 2, sugeruje utratę przez osoby z zaburzeniami metabolicznymi możliwości kompensacyjnych związanych z brunatną tkanką tłuszczową [34]. Ponadto niższe stężenie Ir u pacjentów z cukrzycą typu 2 i negatywny związek z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 wskazuje na istotne jej powiązanie z nietolerancją glukozy i cukrzycą typu 2 [7]. W związku z mniejszym stężeniem Ir i niższą ekspresją genu FNDC5 w tkance tłuszczowej i mięśniowej u osób otyłych oraz z cukrzycą typu 2, czyli hipotetyczną utratą przez nich możliwości związanych z transdyferencjacją tkanki tłuszczowej, pacjenci ci wydają się grupą, która potencjalnie czerpałaby największe korzyści z terapii opartej na działaniu Ir.

Interesujące jest stwierdzenie dodatniego związku Ir z parametrami zespołu metabolicznego, m.in. BMI. U zdrowych osób ze zróżnicowaną masą ciała, opisano pozytywny związek mięśniowej ekspresji genu FNDC5 z BMI. Ponadto stwierdzono zmniejszenie się stężenia Ir 6 miesięcy po operacji bariatrycznej u chorych ze skrajną otyłością, kiedy to BMI, stężenie insuliny, a także beztłuszczowa masa ciała uległy redukcji. Wykazano również, że związany z wiekiem ubytek masy mięśniowej koreluje z obniżeniem stężenia badanej adipomiokiny we krwi. Jednocześnie stwierdzono pozytywny związek Ir z obwodem bicepsa będącego markerem ogólnej masy mięśniowej [23]. Stężenie Ir wykazało dodatni związek także z innymi parametrami zespołu metabolicznego: z ciśnieniem skurczowym, a także ze stężeniem glukozy na czczo i stężeniem triglicerydów [44]. W grupie osób chorujących na anoreksję stwierdzono niższe stężenie Ir w stosunku do osób z prawidłowym BMI i skrajnie otyłych (BMI>40 kg/m2 ) nie obserwując natomiast różnicy mię- dzy grupą osób z prawidłową masą ciała i grupą skrajnie otyłych [63]. Wykazano także pozytywną korelację stę- żenia Ir ze stężeniem insuliny, masą tkanki tłuszczowej i beztłuszczową masa ciała [63]. Zwiększone jej stężenie było związane z markerami otyłości (BMI, masą ciała, obwodem talii, masą tłuszczową). Zaobserwowano zmniejszenie się stężenia Ir po 8 tygodniach stosowania diety i redukcji masy ciała i powrót do stężenia wyjściowego po odzyskaniu należnej masy ciała. Ponadto stwierdzono istotnie statystycznie wyższe stężenie Ir u mężczyzn w porównaniu z kobietami [8]. W badanej przez nasz zespół grupie kobiet z PCOS wykazano istotną statystycznie korelację Ir z parametrami zespołu metabolicznego – obwodem talii oraz wskaźnikiem talia-biodro. Stężenie Ir było także dodatnio związane z parametrami insulinooporności. Mimo braku związku nowo odkrytej miokiny ze stężeniem triglicerydów odnotowano dodatnią korelację jej stężenia z cholesterolem LDL [49]. Na podstawie wyników powyższych badań, podwyższonego stężenia iryzyny u osób spełniających kryteria MS wysunięto hipotezę o odpowiedzi adaptacyjnej i zjawiska oporności na Ir, podobnie jak w dobrze poznanej oporności na leptynę [44].

Patofizjologia iryzyny u ludzi

W badaniu przeprowadzonym wśród zdrowych kobiet wykazano pozytywny związek stężenia Ir m.in. z greliną i insulinopodobnym czynnikiem wzrostu (IGF-1), co może sugerować wpływ hormonu wzrostu (GH) na wydzielanie Ir przez zwiększanie masy mięśniowej [23]. Grelina i IGF-1 wydają się dodatkowymi czynnikami predykcyjnymi stężenia krążącej Ir. Grelina stymulując uwalnianie GH wpływa na wzrost i masę mięśniową [70]. Stężenie testosteronu i estradiolu – czynników, które także wpływają korzystnie na profil mięśniowy [5], było również oznaczane w związku z badaniami nad Ir. W grupie kobiet w średnim wieku wykazano dodatnią korelację estradiolu ze stężeniem krążącej Ir, co wiązano ze zwiększoną masą mięśniową [23]. Ponadto, zmieniające się z wiekiem stężenie Ir może być związane z obniżaniem się stężenia estradiolu i tym samym masy mięśniowej [5]. Pozytywna korelacja poziomu Ir ze stężeniem glukozy, cholesterolu całkowitego i GH, czyli parametrami wykazującymi zaburzenia homeostazy energetycznej, może potwierdzać kompensującą rolę Ir w odpowiedzi na pogarszający się metabolizm lipidów i węglowodanów lub istnienia zjawiska oporności na iryzynę [23,44].

Próbując zgłębić funkcję Ir i potencjalne korzyści, jakie może wywołać egzogenne jej podawanie, oznaczana była w różnych patologicznych stanach organizmu. W grupie osób z przewlekłą chorobą nerek (PChN), gdzie brak równowagi metabolicznej jest istotny, zaobserwowano niższe stężenia Ir [74]. Niższe średnie stężenie Ir skorygowane z płcią, wiekiem i BMI stwierdzono także w innym badaniu u pacjentów z PChN. Najniższe stężenie Ir obserwowano u pacjentów z PChN w jej krańcowym stadium. W tej grupie chorych stężenie Ir było związane z parametrami zespołu metabolicznego – ciśnieniem tętniczym, nieprawidłową tolerancją glukozy i dyslipidemią [10]. W związku z danymi na temat wpływu adipokin i insulinooporności na rozwój niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wą- troby (NAFLD) spróbowano również oszacować korelację iryzyny z NAFLD [80]. W badaniu przeprowadzonym w Chinach w dużej populacji otyłych osób stwierdzono istotne statystycznie obniżone stężenie Ir u osób otyłych z NAFLD. Wraz ze wzrostem stężenia triglicerydów stopniowo zmniejszało się stężenie Ir [80]. Wśród pacjentów z potwierdzoną w biopsji wątroby NAFLD stężenie Ir było istotnie niższe niż w grupie kontrolnej. Stężenie krążącej Ir wykazywało pozytywną korelację z zapaleniem żyły wrotnej [80]. Badania przeprowadzone przez nasz zespół w grupie PCOS wykazały istotny statystycznie związek między stężeniem Ir i NAFLD u pacjentek z PCOS i w grupie kontrolnej [49]. U mężczyzn w wieku 50-80 lat cierpiących na niewydolność serca wykazano większą ekspresję FNDC5 w bioptatach mięśni u osób z dużą wydolnością aerobową w porównaniu do osób z niską wydolnością [29].

Rola iryzyny w układzie nerwowym

W związku z wykryciem irizyny i FNDC5 w komórkach Purkiniego móżdżku gryzoni wzrosło zainteresowanie potencjalną rolą FNDC5 i  Ir w  ośrodkowym układzie nerwowym. W eksperymentalnych modelach mysich leczenie Ir zwiększa o około 70% liczbę komórek nerwowych hipokampa [25]. Ze względu na ścisły związek rejonu hipokampa z chorobą Alzheimera oraz z udowodnionym korzystnym wpływem ćwiczeń fizycznych na przebieg choroby Ir jako element łączący aktywność fizyczną i chorobą Alzheimera jest brana pod uwagę jako cel terapeutyczny [6]. Obecność immunoreaktywnej Ir stwierdzono również w obszarach jąder przedsionkowych i w rdzeniu przedłużonym u zwierząt. Komórki Purkiniego w móżdżku zawierają enzym konwertują- cy kwas glutaminianowy do kwasu γ-aminomasłowego (GABA) – dekarboksylazę kwasu glutaminianowego (GAD). GAD można traktować jako biomarker komórek zawierających GABA. W móżdżkach mysich i szczurzych wszystkie komórki irIRN (immunoreaktywne) są GAD- -dodatnie. Około 94% komórek GAD wydzielają irIRN [9]. Ir wydzielana przez mięśnie szkieletowe mogłaby wpływać na ośrodkowy układ nerwowy przez struktury niechronione przez barierę krew–mózg oraz przez dostęp do mózgu w związku z uszkodzeniami bariery krew–mózg związane z wytwarzaniem przez mięśnie szkieletowe cytokin (np. TNF-α). TNF-α jest głównym czynnikiem wyzwalającym wytwarzanie IL-6 przez różne tkanki. TNF-α oraz IL-6 mają istotne znaczenie w regulacji wytwarzania białek ostrej fazy, które są związane z czynnikami ryzyka rozwoju miażdżycy (fibrynogen, czynnik VIII). Cytokiny te wpływają na metabolizm tłuszczów bezpośrednio w miejscach uszkodzeń oraz w miejscach odległych, przyczyniając się do uszkodzeń bariery krew-mózg i chorób serca oraz neurodegeneracyjnych [9]. W związku z wpływem cytokin na barierę mózgową jest możliwe, w pewnych warunkach (np. podczas ćwiczeń fizycznych), wywoływanie modulującego wpływu miokin, np. iryzyny na tkankę mózgową, jednak aby dokładnie wyjaśnić te zjawiska, niezbędne są dalsze badania.

Wątpliwości do rozwiązania

Publikacja Boströma w Nature w 2012 r. o odkryciu iryzyny i jej przepuszczalnej roli metabolicznej zapoczątkowała lawinę publikacji o badaniach przeprowadzanych w różnych grupach pacjentów. O ile jednak wyniki prac na gryzoniach wydają się spójne, doniesienia kliniczne różnią się zarówno z zakresie wyników, jak i wniosków dotyczących fizjologicznego działania Ir. Wydaje się, że rozbieżności te mogą wynikać z co najmniej kilku źródeł. Obecnie dostępnych jest kilka komercyjnych zestawów ELISA wykorzystujących różne przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw odmiennym epitopom FNDC5/ iryzyny. Wykazano różnice między tymi zestawami dotyczące zarówno pojedynczych wartości oznaczeń, jak i ich zakresu [52]. Użycie różnych przeciwciał może być przyczyną odmiennych obserwacji w różnych badaniach i trudności w interpretacji wyników.

Znaczne różnice między wynikami badań eksperymentalnych na myszach i obserwacjami u ludzi mogą wynikać z opisywanej wcześniej odmienności ludzkiej i mysiej budowy kodonu startowego genu FNDC5. Przyszłe badania powinny wyjaśnić czy niezgodność ta wpływa na proces transkrypcji i na odmienności antygenowe i czynnościowe iryzyny mysiej i ludzkiej. Uznanie Ir za hormon pozostaje nadal sprawą otwartą i będzie ściśle związane z odkryciem jej receptora, którego umiejscowienie błonowe sugerował Boström [3]. Wykazana niedawno zdolność Ir do tworzenia dimerów, mogącej być istotną w interakcji receptor-ligand, potwierdza słuszność tej hipotezy [55]. Wysuwane są jednak sugestie, że Ir nie jest krążącym hormonem peptydowym, lecz białkiem związanym z błoną komórkową [11]. Poznanie receptora Ir będzie miało przełomowe znaczenie dla poznania fizjologicznej roli tego peptydu.

Nazwa iryzyny pochodzi od imienia bogini Iris, która w mitologii greckiej pełniła funkcję posłanki bogów olimpijskich. Nie wykonywała poleceń bogów, a jedynie je oznajmiała. Miała także zdolność rozpinania tęczy łączącej Niebo i Ziemię, symbolizującej więź między nimi. Zapewne badania najbliższych lat wyjaśnią, czy ta alegoria właściwie oddaje fizjologiczną rolę iryzyny.

Przypisy

• 1. Aydin S., Aydin S., Kuloglu T., Yilmaz M., Kalayci M., Sahin I.,Cicek D.: Alterations of irisin concentrations in saliva and serumof obese and normal-weight subjects, before and after 45 min ofa Turkish bath or running. Peptides, 2013; 50: 13-18 2 Boitier E., Gautier J.C., Roberts R.: Advances in understandingthe regulation of apoptosis and mitosis by peroxisome-proliferatoractivated receptors in pre-clinical models: relevance forhuman health and disease. Comp. Hepatol., 2003; 2: 3
  Google Scholar
• 2. diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract., 2013; 100: 96-101
  Google Scholar
• 3. Boström P., Wu J., Jedrychowski M.P., Korde A., Ye L., Lo J.C.,Rasbach K.A., Boström E.A., Choi J.H., Long J.Z., Kajimura S., ZingarettiM.C., Vind B.F., Tu H., Cinti S., Højlund K., Gygi S.P., SpiegelmanB.M.: A PGC1-α-dependent myokine that drives brown–fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature,2012; 481: 463-468
  Google Scholar
• 4. Brenmoehl J., Albrecht E., Komolka K., Schering L., LanghammerM., Hoeflich A., Maak S.: Irisin is elevated in skeletal muscleand serum of mice immediately after acute exercise. Int. J. Biol.Sci,. 2014; 10: 338-349
  Google Scholar
• 5. Brown M.: Skeletal muscle and bone: effect of sex steroids andaging. Adv. Physiol. Educ., 2008; 32: 120-126
  Google Scholar
• 6. Buchman A.S., Boyle P.A., Yu L., Shah R.C., Wilson R.S., BennettD.A.: Total daily physical activity and the risk of AD and cognitivedecline in older adults. Neurology, 2012; 78: 1323-1329
  Google Scholar
• 7. Choi Y.K., Kim M.K., Bae K.H., Seo H.A., Jeong J.Y., Lee W.K.,Kim J.G., Lee I.K., Park K.G.: Serum irisin levels in new-onset type
  Google Scholar
• 8. Crujeiras A.B., Pardo M., Arturo R.R., Navas-Carretero S., ZuletM.A., Martínez J.A., Casanueva F.F.: Longitudinal variation ofcirculating irisin after an energy restriction-induced weight lossand following weight regain in obese men and women. Am. J. Hum.Biol., 2014; 26: 198-207
  Google Scholar
• 9. Dun S.L., Lyu R.M., Chen Y.H., Chang J.K., Luo J.J., Dun N.J.: Irisin-immunoreactivityin neural and non-neural cells of the rodent.Neuroscience, 2013; 240: 155-162
  Google Scholar
• 10. Ebert T., Focke D., Petroff D., Wurst U., Richter J., BachmannA., Lössner U., Kralisch S., Kratzsch J., Beige J., Bast I., Anders M.,Blüher M., Stumvoll M., Fasshauer M.: Serum levels of the myokineirisin in relation to metabolic and renal function. Eur. J. Endocrinol.,2014; 170: 501-506
  Google Scholar
• 11. Erickson H.P.: Irisin and FNDC5 in retrospect: An exercise hormoneor a transmembrane receptor? Adipocyte, 2013; 2: 289-293
  Google Scholar
• 12. Feldmann H.M., Golozoubova V., Cannon B., Nedergaard J.:UCP1 ablation induces obesity and abolishes diet-induced thermogenesisin mice exempt from thermal stress by living at thermoneutrality.Cell Metab., 2009; 9: 203-209
  Google Scholar
• 13. Ferrer-Martínez A., Ruiz-Lozano P., Chien K.R.: Mouse PeP:a novel peroxisomal protein linked to myoblast differentiationand development. Dev. Dyn., 2002; 224: 154-167
  Google Scholar
• 14. Handschin C., Spiegelman B.M.: Peroxisome proliferator-activatedreceptor g coactivator 1 coactivators, energy homeostasis,and metabolism. Endocr. Rev., 2006; 27: 728-735
  Google Scholar
• 15. Hansen J., Brandt C., Nielsen A.R., Hojman P., Whitham M.,Febbraio M.A., Pedersen B.K., Plomgaard P.: Exercise inducesa marked increase in plasma follistatin: evidence that follistatinis a contraction-induced hepatokine. Endocrinology, 2011;152: 164-171
  Google Scholar
• 16. Haugen F., Norheim F., Lian H., Wensaas A.J., Dueland S., BergO., Funderud A., Skålhegg B.S., Raastad T., Drevon C.A.: IL-7 isexpressed and secreted by human skeletal muscle cells. Am. J.Physiol. Cell Physiol., 2010; 298: C807-C816
  Google Scholar
• 17. Hecksteden A., Wegmann M., Steffen A., Kraushaar J., MorschA., Ruppenthal S., Kaestner L., Meyer T.:Irisin and exercise trainingin humans – results from a randomized controlled training trial.BMC Med., 2013; 11: 235
  Google Scholar
• 18. Hittel D.S., Axelson M., Sarna N., Shearer J., Huffman K.M.,Kraus W.E.: Myostatin decreases with aerobic exercise and associateswith insulin resistance. Med. Sci. Sports Exerc., 2010; 42:2023-2029
  Google Scholar
• 19. Høier B., Olsen K., Nyberg M., Bangsbo J., Hellsten Y.: Contraction-inducedsecretion of VEGF from skeletal muscle cells ismediated by adenosine. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2010;299: H857-H862
  Google Scholar
• 20. Holloszy J.O., Coyle E.F.: Adaptations of skeletal muscle toendurance exercise and their metabolic consequences. J. Appl.Physiol., 1984; 56: 831-838
  Google Scholar
• 21. Huang Z., Chen X., Chen D.: Myostatin: a novel insight into itsrole in metabolism, signal pathways, and expression regulation.Cell. Signal., 2011; 23: 1441-1446
  Google Scholar
• 22. Huh J.Y., Dincer F., Mesfum E., Mantzoros C.S.: Irisin stimulatesmuscle growth-related genes and regulates adipocyte differentiationand metabolism in humans. Int. J. Obes., 2014; 38: 1538-1544
  Google Scholar
• 23. Huh J.Y., Panagiotou G., Mougios V., Brinkoetter M., VamviniM.T., Schneider B.E., Mantzoros C.S.: FNDC5 and irisin in humans.I. Predictors of circulating concentrations in serum and plasmaand II. mRNA expression and circulating concentrations in responseto weight loss and exercise. Metabolism, 2012; 61: 1725-1738
  Google Scholar
• 24. Isler D., Hill H.P., Meier M.K.: Glucose metabolism in isolatedbrown adipocytes under β-adrenergic stimulation. Quantitativecontribution of glucose to total thermogenesis. Biochem. J.,1987; 245: 789-793
  Google Scholar
• 25. Jung K.H., Chu K., Lee S.T., Kim S.J., Sinn D.I., Kim S.U., KimM., Roh J.K.: Granulocyte colony-stimulating factor stimulatesneurogenesis via vascular endothelial growth factor with STATactivation. Brain Res., 2006; 1073-1074: 190-201
  Google Scholar
• 26. Kersten S., Lichtenstein L., Steenbergen E., Mudde K., HendriksH.F., Hesselink M.K., Schrauwen P., Müller M.: Caloric restrictionand exercise increase plasma ANGPTL4 levels in humansvia elevated free fatty acids. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,2009; 29: 969-974
  Google Scholar
• 27. Klingenberg M.: Uncoupling protein – a useful energy dissipator.J. Bioenerg. Biomembr., 1999; 31: 419-430
  Google Scholar
• 28. Kraemer R.R., Shockett P., Webb N.D., Shah U., CastracaneV.D.: A transient elevated irisin blood concentration in responseto prolonged, moderate aerobic exercise in young men and women.Horm. Metab. Res., 2014; 46: 150-154
  Google Scholar
• 29. Lecker S.H., Zavin A., Cao P., Arena R., Allsup K., Daniels K.M.,Joseph J., Schulze P.C., Forman D.E.: Expression of the irisin precursorFNDC5 in skeletal muscle correlates with aerobic exerciseperformance in patients with heart failure. Circ. Heart Fail, 2012;5: 812-818
  Google Scholar
• 30. Lee S.J., Lee Y.S., Zimmers T.A., Soleimani A., Matzuk M.M.,Tsuchida K., Cohn R.D., Barton E.R.: Regulation of muscle massby follistatin and activins. Mol. Endocrinol., 2010; 24: 1998-2008
  Google Scholar
• 31. Lim S., Honek J., Xue Y., Seki T., Cao Z., Andersson P., Yang X.,Hosaka K., Cao Y.: Cold-induced activation of brown adipose tissueand adipose angiogenesis in mice. Nat. Protoc., 2012; 7: 606-615
  Google Scholar
• 32. Lin J., Wu H., Tarr P.T., Zhang C.Y., Wu Z., Boss O., Michael L.F.,Puigserver P., Isotani E., Olson E.N., Lowell B.B., Bassel-Duby R.,Spiegelman B.M.: Transcriptional co-activator PGC-1 α drives theformation of slow-twitch muscle fibres. Nature, 2002; 418: 797-801
  Google Scholar
• 33. Liu J.J., Wong M.D.S., Toy W.C., Tan C.S., Liu S., Ng X.W., TavintharanS., Sum C.F., Lim S.C.: Lower circulating irisin is associatedwith type 2 diabetes mellitus. J. Diabetes Complications,2013; 27: 365-369
  Google Scholar
• 34. Moreno-Navarrete J.M., Ortega F., Serrano M., Guerra E., PardoG., Tinahones F., Ricart W., Fernández-Real J.M.: Irisin is expressedand produced by human muscle and adipose tissue in associationwith obesity and insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2013; 98: E769-E778
  Google Scholar
• 35. Moustakas A., Heldin C.H.: The regulation of TGFβ signaltransduction. Development, 2009; 136: 3699-3714
  Google Scholar
• 36. Mukherjee A., Sidis Y., Mahan A., Raher M.J., Xia Y., Rosen E.D.,Bloch K.D., Thomas M.K., Schneyer A.L.: FSTL3 deletion revealsroles for TGF-β family ligands in glucose and fat homeostasis inadults. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 1348-1353
  Google Scholar
• 37. Nedergaard J., Bengtsson T., Cannon B.: Unexpected evidencefor active brown adipose tissue in adult humans. Am. J. Physiol.Endocrinol. Metab., 2007; 293: E444-E452
  Google Scholar
• 38. Nielsen A.R., Mounier R., Plomgaard P. Mortensen O.H., PenkowaM., Speerschneider T., Pilegaard H., Pedersen B.K.: Expressionof interleukin-15 in human skeletal muscle effect of exerciseand muscle fibre type composition. J. Physiol., 2007; 584: 305-312
  Google Scholar
• 39. Nocon M., Hiemann T., Müller-Riemenschneider F., Thalau F.,Roll S., Willich S.N.: Association of physical activity with all-causeand cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis,Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 2008; 15: 239-246
  Google Scholar
• 40. Norheim F., Langleite T.M., Hjorth M., Holen T., Kielland A.,Stadheim H.K., Gulseth H.L., Birkeland K.I., Jensen J., Drevon C.A.:The effects of acute and chronic exercise on PGC-1α, irisin andbrowning of subcutaneous adipose tissue in humans. FEBS J., 2014;281: 739-749
  Google Scholar
• 41. Olszanecka-Glinianowicz M., Zahorska-Markiewicz B.: Otyłośćjako choroba zapalna. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 249-257
  Google Scholar
• 42. Ostrowski K., Rohde T., Asp S., Schjerling P., Pedersen B.K.:Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercisein humans, J. Physiol., 1999; 515: 287-291
  Google Scholar
• 43. Papanicolaou D.A., Petrides J.S., Tsigos C., Bina S., KalogerasK.T., Wilder R., Gold P.W., Deuster P.A., Chrousos G.P.: Exercisestimulates interleukin-6 secretion: inhibition by glucocorticoidsand correlation with catecholamines. Am. J. Physiol., 1996;271: E601-E605
  Google Scholar
• 44. Park K.H., Zaichenko L., Brinkoetter M., Thakkar B., Sahin-EfeA., Joung K.E., Tsoukas M.A., Geladari E.V., Huh J.Y., Dincer F., DavisC.R., Crowell J.A., Mantzoros C.S.: Circulating irisin in relation toinsulin resistance and the metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2013; 98: 4899-4907
  Google Scholar
• 45. Pekkala S., Wiklund P.K., Hulmi J.J., Ahtiainen J.P., HorttanainenM., Pöllänen E., Mäkelä K.A., Kainulainen H., HäkkinenK., Nyman K., Alén M., Herzig K.H., Cheng S.: Are skeletal muscleFNDC5 gene expression and irisin release regulated by exercise andrelated to health? J. Physiol., 2013; 591: 5393-5400
  Google Scholar
• 46. Petersen A.M., Pedersen B.K.: The anti-inflammatory effectof exercise. J. Appl. Physiol., 2005; 98: 1154-1162
  Google Scholar
• 47. Petrovic N., Walden T.B., Shabalina I.G., Timmons J.A., CannonB., Nedergaard J.: Chronic peroxisome proliferator-activated receptorγ (PPARγ) activation of epididymally derived white adipocytecultures reveals a population of thermogenically competent,UCP1-containing adipocytes molecularly distinct from classicbrown adipocytes. J. Biol. Chem., 2010; 285: 7153-7164
  Google Scholar
• 48. Puigserver P., Wu Z., Park C.W., Graves R., Wright M., SpiegelmanB.M.: A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linkedto adaptive thermogenesis. Cell, 1998; 92: 829-839
  Google Scholar
• 49. Pukajlo K., Kolackov K., Laczmanski L. Kuliczkowska-Plaksej J.,Lenarcik-Kabza A. Milewicz A., Daroszewski J.: Irisin plasma concentrationin PCOS and healthy subjects is connected with NFLD- preliminary report. G. Ital. Ostet. E. Ginecol., 2014; 36: 246-249
  Google Scholar
• 50. Raschke S., Elsen M., Gassenhuber H., Sommerfeld M., SchwahnU., Brockmann B., Jung R., Wisløff U., Tjønna A.E., Raastad T., HallénJ., Norheim F., Drevon C.A., Romacho T., Eckardt K., Eckel J.: Evidenceagainst a beneficial effect of irisin in humans. PLoS One, 2013; 8: e73680
  Google Scholar
• 51. Ren D., Collingwood T.N., Rebar E.J., Wolffe A.P., Camp H.S.:PPARg knockdown by engineered transcription factors: exogenousPPARγ2 but not PPARγ1 reactivates adipogenesis. Genes Dev.,2002; 16: 27-32
  Google Scholar
• 52. Roca-Rivada A., Castelao C., Senin L.L., Landrove M.O., Baltar J.,Belén Crujeiras A., Seoane L.M., Casanueva F.F., Pardo M.: FNDC5/irisinis not only a myokine but also an adipokine. PLoS One, 2013; 8: e60563
  Google Scholar
• 53. Ross A., Leveritt M.: Long-term metabolic and skeletal muscleadaptations to short-sprint training: implications for sprint trainingand tapering. Sports Med., 2001; 31: 1063-1082
  Google Scholar
• 54. Scarpulla R.C., Vega R.B., Kelly D.P.: Transcriptional integrationof mitochondrial biogenesis. Trends Endocrinol. Metab.,2012; 23: 459-466
  Google Scholar
• 55. Schumacher M.A., Chinnam N., Ohashi T., Shah R.S., EricksonH.P.: The structure of irisin reveals a novel intersubunit β-sheetfibronectin type III (FNIII) dimer: implications for receptor activation.J. Biol. Chem., 2013; 288: 33738-33744
  Google Scholar
• 56. Seale P., Bjork B., Yang W., Kajimura S., Chin S., Kuang S., ScimèA., Devarakonda S., Conroe H.M., Erdjument-Bromage H., TempstP., Rudnicki M.A., Beier D.R., Spiegelman B.M.: PRDM16 controlsa brown fat/skeletal muscle switch. Nature, 2008; 454: 961-967
  Google Scholar
• 57. Seale P., Kajimura S., Yang W., Chin S., Rohas L.M., Uldry M.,Tavernier G., Langin D., Spiegelman B.M.: Transcriptional controlof brown fat determination by PRDM16. Cell Metab., 2007; 6: 38-54
  Google Scholar
• 58. Seldin M.M., Peterson J.M., Byerly M.S., Wei Z., Wong G.W.:Myonectin (CTRP15), a novel myokine that links skeletal muscle tosystemic lipid homeostasis. J. Biol. Chem., 2012; 287: 11968-11980
  Google Scholar
• 59. Shan T., Liang X., Bi P., Kuang S.: Myostatin knockout drivesbrowning of white adipose tissue through activating the AMPKPGC1α-Fndc5pathway in muscle. FASEB J., 2013; 27: 1981-1989
  Google Scholar
• 60. Sieminska L.: Adipose tissue. Pathophysiology, distribution,sex differences and the role in inflammation and cancerogenesis.Endokrynol. Pol., 2007; 58: 330-342
  Google Scholar
• 61. Spiegelman B.M.: Banting lecture 2012: Regulation of adipogenesis:toward new therapeutics for metabolic disease. Diabetes,2013; 62: 1774-1782
  Google Scholar
• 62. Staiger H., Böhm A., Scheler M., Berti L., Machann J., SchickF., Machicao F., Fritsche A., Stefan N., Weigert C., Krook A., HäringH.U., de Angelis M.H.: Common genetic variation in the humanFNDC5 locus, encoding the novel muscle-derived ‘browning’ factoririsin, determines insulin sensitivity. PLoS One, 2013; 8: e61903
  Google Scholar
• 63. Stengel A., Hofmann T., Goebel-Stengel M., Elbelt U., KobeltP., Klapp B.F.: Circulating levels of irisin in patients with anorexianervosa and different stages of obesity-correlation with bodymass index. Peptides, 2013; 39: 125-130
  Google Scholar
• 64. Strosberg A.D.: Structure and function of the β3-adrenergicreceptor. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1997; 37: 421-450
  Google Scholar
• 65. Teufel A., Malik N., Mukhopadhyay M., Westphal H.: Frcp1and Frcp2, two novel fibronectin type III repeat containing genes.Gene, 2002; 297: 79-83
  Google Scholar
• 66. Thompson D., Karpe F., Lafontan M., Frayn K.: Physical activityand exercise in the regulation of human adipose tissue physiology.Physiol. Rev., 2012; 92: 157-191
  Google Scholar
• 67. Timmons J.A., Baar K., Davidsen P.K., Atherton P.J.: Is irisina human exercise gene? Nature, 2012; 488: E9-E11
  Google Scholar
• 68. Tontonoz P., Hu E., Spiegelman B.M.: Stimulation of adipogenesisin fibroblasts by PPARγ2, a lipid-activated transcriptionfactor. Cell, 1994; 79: 1147-1156
  Google Scholar
• 69. Vamvini M.T., Aronis K.N., Panagiotou G., Huh J.Y., ChamberlandJ.P., Brinkoetter M.T., Petrou M., Christophi C.A., Kales S.N.,Christiani D.C., Mantzoros C.S.: Irisin mRNA and circulating levelsin relation to other myokines in healthy and morbidly obese humans.Eur. J. Endocrinol., 2013; 169: 829-834
  Google Scholar
• 70. van der Lely A.J., Tschöp M., Heiman M.L., Ghigo E.: Biological,physiological, pathophysiological, and pharmacological aspectsof ghrelin. Endocr. Rev., 2004; 25: 426-457
  Google Scholar
• 71. van Marken Lichtenbelt W.D., Vanhommerig J.W., SmuldersN.M., Drossaerts J.M., Kemerink G.J., Bouvy N.D., Schrauwen P.,Teule G.J.: Cold-activated brown adipose tissue in healthy men.N. Engl. J. Med., 2009; 360: 1500-1508
  Google Scholar
• 72. Villarroya F.: Irisin, turning up the heat. Cell Metab., 2012;15: 277-278
  Google Scholar
• 73. Villarroya J., Cereijo R., Villarroya F.: An endocrine role forbrown adipose tissue? Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2013;305: E567-E572
  Google Scholar
• 74. Wen M.S., Wang C.Y., Lin S.L., Hung K.C.: Decrease in irisin inpatients with chronic kidney disease. PLoS One, 2013; 8: e64025
  Google Scholar
• 75. Wenz T., Rossi S.G., Rotundo R.L., Spiegelman B.M., MoraesC.T.: Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopeniaand metabolic disease during aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2009; 106: 20405-20410
  Google Scholar
• 76. Wojcik B., Gorski J.: Brown adipose tissue in adult human:distribution and function. Endokrynologia, Otyłość i ZaburzeniaPrzemiany Materii, 2011; 7: 34-40
  Google Scholar
• 77. Wu J., Boström P., Sparks L.M., Ye L., Choi J.H., Giang A.H.,Khandekar M., Virtanen K.A., Nuutila P., Schaart G., Huang K., TuH., van Marken Lichtenbelt W.D., Hoeks J., Enerbäck S., SchrauwenP., Spiegelman B.M.: Beige adipocytes are a distinct type ofthermogenic fat cell in mouse and human. Cell, 2012; 150: 366-376
  Google Scholar
• 78. Yang S.J., Hong H.C., Choi H.Y., Yoo H.J., Cho G.J., Hwang T.G.,Baik S.H., Choi D.S., Kim S.M., Choi K.M.: Effects of a three-monthcombined exercise programme on fibroblast growth factor 21 andfetuin-A levels and arterial stiffness in obese women. Clin. Endocrinol.,2011; 75: 464-469
  Google Scholar
• 79. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych nacukrzycę 2014 Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.Diabetol. Klin., 2014; 3 (supl. A): 1-70
  Google Scholar
• 80. Zhang H.J., Zhang X.F., Ma Z.M., Pan L.L., Chen Z., Han H.W.,Han C.K., Zhuang X.J., Lu Y., Li X.J., Yang S.Y., Li X.Y.: Irisin is inverselyassociated with intrahepatic triglyceride contents in obeseadults. J. Hepatol., 2013; 59: 557-562
  Google Scholar

Pełna treść artykułu