Abstrakt

Substancje roślinne o właściwościach przeciwutleniających, takie jak likopen, mogą korzystnie wpływać na układ kostny. Likopen jest barwnikiem karotenoidowym, odpowiedzialnym za charakterystyczne czerwone zabarwienie pomidorów. Uważa się, że likopen może odgrywać rolę w profilaktyce różnych chorób; mimo przesłanek teoretycznych oraz wyników badań eksperymentalnych, skuteczność likopenu nie została dotychczas jednoznacznie dowiedziona w badaniach prowadzonych u ludzi. Celem pracy było przedstawienie stanu wiedzy na temat wpływu likopenu na tkankę kostną w modelach eksperymentalnych in vitro i in vivo oraz układ kostny u ludzi.Wyniki badań wskazują, że likopen może hamować resorpcję kości. Wykazano korzystne działanie dużych dawek likopenu na układ kostny szczurów w warunkach eksperymentalnych, w tym w modelu eksperymentalnej osteoporozy wywołanej niedoborem estrogenów. Wyniki nielicznych badań epidemiologicznych i klinicznych, chociaż nie w pełni jednoznaczne, sugerują możliwość korzystnego działania likopenu występującego w diecie na układ kostny.

Wprowadzenie

Poszczególne składniki diety mogą wykazywać działania prozdrowotne, m.in. być przydatne w profilaktyce osteoporozy. W  ostatnich latach zwrócono uwagę na potencjalnie korzystne działanie na układ kostny substancji roślinnych o  działaniu przeciwutleniającym, występujących m.in. w śliwkach suszonych (kwas neochlorogenowy i chlorogenowy), owocach cytrusowych (flawonoidy), owocach jagodowych (borówka czarna, żurawina – kwasy fenolowe, flawonoidy;   winogrona – resweratrol, procyjanidyny; pomidory – likopen), jabłkach (florydzyna), herbacie (katechiny), oliwkach (związki fenolowe ol-europeina) [52,58]. Dotychczasowe dane na temat wpływu poszczególnych substancji na układ kostny są fragmentaryczne i niewystarczające do sformułowania zaleceń dietetycznych [52]. Dostępnych jest wiele suplementów diety, które często zawierają poszczególne substancje w dawkach znacznie przekraczających dostępne w pożywieniu, a których stosowanie praktycznie pozostaje poza kontrolą. Celem pracy było przedstawienie stanu wiedzy na temat wpływu likopenu na układ kostny.

Likopen – występowanie i mechanizm działania

Likopen jest przedstawicielem karotenoidów, grupy ponad 750 barwnych związków występujących w organizmach roślin i zwierząt [32,35]. Karotenoidy są żółtymi, pomarańczowymi lub czerwonymi barwnikami wspierającymi proces fotosyntezy oraz chroniącymi rośliny przed fotouszkodzeniami [43]. Karotenoidy są syntezowane jedynie w roślinach, natomiast do organizmów zwierząt są dostarczane z pokarmem [14,35].

Z  licznej rodziny karotenoidów, około 40-60 obecnych jest w  ludzkiej diecie [14,43], z  czego w  przybliżeniu 90% stanowi α- i  β-karoten, likopen, luteina i β-kryptoksantyna [43]. W przeciwieństwie do np. α- i β-karotenu czy β-kryptoksantyny, likopen nie ulega w  organizmie przekształceniu do retinolu, ponieważ nie zawiera w swojej strukturze charakterystycznego pierścienia β-jononu [24,43]. Karotenoidy występują w wielu produktach żywnościowych; najbogatszym źródłem karotenoidów są intensywnie zabarwione warzywa i owoce oraz ich przetwory [43]. Dieta bogata w warzywa i owoce o odcieniu żółto-pomarańczowym (marchewka, morele) stanowi główne źródło β-karotenu, zielone warzywa, np. szpinak czy brokuły, dostarczają luteiny, natomiast pomidory są głównym źródłem likopenu, odpowiadającego za ich charakterystyczne czerwone zabarwienie [32,43]. Zawartość likopenu w pomidorach wynosi 0,9-11,2 mg/100 g, w soku pomidorowym 5,0-42,7 mg/100 g, a w suszonych pomidorach 46,5 mg/100 g [3]. Duże ilości likopenu występują także w arbuzie, owocach różowego grejpfruta, melonowca właściwego (papai) oraz różowej gujawy [43].

W Polsce średnie spożycie likopenu wynosi 7-7,5 mg/ dobę [8,15] i  jest podobne do spożycia określonego w badaniach przeprowadzonych w Kalifornii (6,6 mg/ dobę) i  w  Kanadzie (6,4 mg/dobę) [15]. Głównymi źródłami likopenu w polskiej diecie są świeże pomidory oraz ich przetwory, a  także owoce tropikalne i arbuzy [8,15].

Likopen występuje w postaci licznych izomerów geometrycznych. Zdolność tworzenia izomerów cis i trans likopen zawdzięcza układowi 13 wiązań podwójnych, w tym 11 sprzężonych [3,43]. Mimo iż w pożywieniu występuje przede wszystkim izomer trans (all-trans), w ludzkich tkankach występują głównie izomery cis [7,51]. Likopen ulega izomeryzacji z postaci trans do postaci cis zarówno w organizmie (w żołądku, a także w  enterocytach i  w  wątrobie), jak i  pod wpływem czynników zewnętrznych [7,51]. Do izomeryzacji likopenu przyczynia się niskie pH oraz obróbka termiczna (stąd nieco większa zawartość izomerów cis w przetworach niż świeżych pomidorach) [7]. Poszczególne izomery różnią się stabilnością i właściwościami antyoksydacyjnymi [4,6]. Izomery cis są uważane za lepiej przyswajalne, prawdopodobnie ze względu na lepszą rozpuszczalność, mniejszą długość cząsteczki i lepsze wchłanianie [3,7,24].

W przewodzie pokarmowym wchłanianiu ulega 10-30% likopenu dostarczanego z dietą [43]. Spożyty likopen w żołądku i dwunastnicy rozpuszcza się w fazie lipidowej, która pod wpływem lipaz trzustkowych i  soli kwasów żółciowych ulega emulgacji, co pozwala na wchłanianie w jelicie cienkim [24]. Wchłanianie likopenu odbywa się w wyniku transportu biernego wytworzonych liposomów oraz za pośrednictwem transporterów karotenoidów [3]. Dieta wysokotłuszczowa wspomaga jego wchłanianie, ponieważ nasila wydzielanie żółci [3,7]. Przyjmowanie statyn oraz obecność w diecie steroli roślinnych i błonnika może ograniczać wchłanianie likopenu i zmniejszać jego stężenie w surowicy nawet o 40% [3]. Wchłonięty likopen jest transportowany w chylomikronach do wątroby [24], a następnie, po utworzeniu kompleksów z lipoproteinami o małej i bardzo małej gęstości (LDL i VLDL), ulega dystrybucji do tkanek [3,7]. Podczas gdy polarne karotenoidy transportowane są na powierzchni lipoprotein, likopen jako związek hydrofobowy jest przenoszony w ich rdzeniu [24]. Ze względu na mniejszą długość łańcucha, izomery cis likopenu łatwiej ulegają wbudowaniu do lipoprotein niż izomer trans (all- -trans) [24].

Likopen należy do najobficiej występujących karotenoidów w ludzkim osoczu. Średni poziom likopenu w osoczu zależy od zwyczajów żywieniowych i waha się od 0,11 µM (w populacji japońskiej) do 1,32 µM (w populacji włoskiej – region Ragusy i  Neapolu) [24]. Jego okres półtrwania w  osoczu/surowicy według jednych źródeł wynosi 2-3 dni [43], wedlug innych – 12-33 dni [62]. Zróżnicowane stężenie likopenu w  poszczególnych narządach (0,2-21,4 nmol/g tkanki [24]) jest uzależnione prawdopodobnie od aktywności receptorów dla LDL na powierzchni komórek [7]. Likopen ulega w organizmie metabolizmowi pod wpływem dioksygenaz karotenoidów oraz monooksygenaz β-karotenu [3]. Likopen lub jego metabolity są wydalane głównie z moczem oraz żółcią, przenikają również do mleka karmiących matek [3].

Uważa się, że spożywanie likopenu wpływa korzystnie na organizm człowieka [24]. Prozdrowotne działania przypisywane likopenowi wiążą się z jego silnymi właściwościami antyoksydacyjnymi [38]. Stres oksydacyjny jest spowodowany gromadzeniem nadmiaru reaktywnych form tlenu w organizmie i wynika z zaburzenia równowagi między wytwarzaniem reaktywnych form tlenu a procesami przeciwutleniającymi [25]. Reaktywne formy tlenu są ubocznymi produktami metabolizmu tlenowego w organizmie; w nadmiernych ilościach mogą się przyczyniać do utleniania LDL, peroksydacji lipidów, utleniania DNA, syntezy prozapalnych cytokin oraz apoptozy komórek [38,39,46].

Antyoksydacyjne działanie likopenu wynika ze zdolności do wygaszania (inaktywowania) wolnych rodników. Układ 11 sprzężonych wiązań podwójnych polienowego łańcucha węglowodorowego umożliwia reakcję chemiczną z  cząsteczkami zawierającymi niesparowane elektrony [3]. Może dochodzić do przyłączenia rodnika do cząsteczki likopenu, odłączenia atomu wodoru z likopenu lub przeniesienia elektronu z likopenu na rodnik [3,24]. Ponadto najnowsze badania wskazują na inne mechanizmy antyoksydacyjnego działania likopenu, m.in. modulowanie aktywności enzymów przyczyniających się do generowania reaktywnych form tlenu (oksydazy NAD(P)H, cyklooksygenazy 2, 5-lipooksygenazy, indukowalnej syntazy tlenku azotu) oraz kontrola szlaków molekularnych wrażliwych na zachodzące reakcje utlenienia i redukcji przez modulowanie aktywacji kinaz MAP, małych GTPaz, czynników transkrypcyjnych, takich jak NF-ĸB, AP-1 i Nrf2, a ponadto wpływ na ekspresję izoform cytochromu P-450 [38,39]. Oprócz działania antyoksydacyjnego, likopen wywiera także inne działania: m.in. moduluje komunikację międzykomórkową za pośrednictwem połączeń gap, układ immunologiczny i szlaki metaboliczne [38].

Badania epidemiologiczne i/lub eksperymentalne sugerują, że likopen może odgrywać rolę w profilaktyce różnych chorób [3,24], przede wszystkim raka gruczołu krokowego [10,12,17,19], a także chorób sercowo-naczyniowych [3,5,47,48], cukrzycy [2,24], choroby Parkinsona [40]. Przypuszcza się również, że likopen może zmniejszać toksyczność terapii przeciwnowotworowej [53]. Należy podkreślić, że mimo przesłanek teoretycznych oraz wyników badań eksperymentalnych, skuteczność likopenu w zapobieganiu wyżej wymienionym schorzeniom nie została dotychczas jednoznacznie dowiedziona w badaniach prowadzonych u ludzi [5,59] Ze względu na rolę stresu oksydacyjnego w patogenezie zaburzeń metabolizmu kostnego, likopen może korzystnie wpływać na układ kostny.

Osteoporoza i rola stresu oksydacyjnego w jej rozwoju

Tkanka kostna ulega podczas całego życia przebudowie, polegającej na następujących po sobie procesach resorpcji i kościotworzenia [42]. W przebudowie kości uczestniczą osteoklasty, które resorbują tkankę kostną oraz wytwarzające macierz kostną osteoblasty. Osteoblasty ulegają następnie przekształceniu w osteocyty, najliczniej reprezentowane komórki w tkance kostnej [42,50]. Procesy przebudowy tkanki kostnej podlegają regulacji parakrynnej i autokrynnej (za pośrednictwem cytokin, czynników wzrostowych czy prostaglandyn), endokrynnej (z udziałem m.in. kalcytoniny, parathormonu, estrogenów, glikokortykosteroidów, insuliny) oraz nerwowej [11,21]. Na aktywność metaboliczną tkanki kostnej wpływają również czynniki, takie jak aktywność fizyczna, predyspozycje genetyczne czy dieta [42].

Osteoporoza jest najczęściej występującą chorobą metaboliczną tkanki kostnej, w której na skutek rosnącej przewagi procesów resorpcji kości nad procesami kościotworzenia dochodzi do zmniejszenia masy i wytrzymałości kości, czego następstwem jest zwiększone ryzyko złamań [34,67]. Osteoporoza jest chorobą wieku podeszłego, występującą u  obu płci (częściej u kobiet). Rozwój osteoporozy jest związany z przyspieszeniem fizjologicznego ubytku masy kości, który rozpoczyna się w wieku dojrzałym [34]. Obecnie uważa się, że rozwój osteoporozy jest procesem ciągłym, w którym na skutek nakładających się zmian związanych z  procesem starzenia dochodzi do zaburzenia mikroarchitektury i utraty tkanki kostnej. Jednocześnie z wiekiem zwiększa się ryzyko upadków; czynniki te przyczyniają się do wzrostu ryzyka złamań kości [42]. Najczęstszym typem osteoporozy jest osteoporoza rozwijająca się u kobiet w okresie pomenopauzalnym, związana z  małym stężeniem estrogenów. Niedobór estrogenów prowadzi do nasilenia resorpcji kości i kościotworzenia, z przewagą resorpcji [33]. Osteoporoza może się rozwinąć także pod wpływem stosowania leków; najczęstszą przyczyną osteoporozy wtórnej jest stosowanie glikokortykosteroidów [9].

Osteoporoza często współtowarzyszy innym schorzeniom, których częstość występowania zwiększa się z wiekiem (hiperlipidemia, miażdżyca, insulinooporność czy choroba Alzheimera) [34]. Starzenie organizmu wiąże się z nasileniem stresu oksydacyjnego [40]. Wyniki badań prowadzonych w ostatnich latach sugerują, że zwiększenie stresu oksydacyjnego odgrywa też rolę w patogenezie osteoporozy [1,33,34]. Działanie reaktywnych form tlenu, uszkadzające białka, lipidy oraz DNA, prowadzi do śmierci komórki. Działanie wolnych rodników nie zawsze jest szkodliwe: w mniejszych stężeniach reaktywne formy tlenu pełnią funkcję cząsteczek sygnałowych regulujących proliferację i różnicowanie komórek, odgrywając również istotną rolę w tworzeniu i funkcjonowaniu osteoblastów, osteoklastów i osteocytów [33]. Stres oksydacyjny natomiast przyczynia się do zahamowania formowania osteoblastów oraz do skrócenia długości ich życia, a ponadto zaburza procesy przebudowy kości w wyniku zmniejszenia puli osteocytów [1]. Nadmiar wolnych rodników przyczynia się również do nasilania osteoklastogenezy [1].

Można przypuszczać, że do tłumienia stresu oksydacyjnego, ograniczenia negatywnego wpływu wolnych rodników na komórki kostne i  zahamowania rozwoju osteoporozy może się przyczynić odpowiednio zbilansowana dieta, bogata w związki o działaniu antyoksydacyjnym [49]. Jednak mimo sugerowanych prozdrowotnych właściwości związków o  działaniu antyoksydacyjnym (witaminy A, E, C, karotenoidów, flawonoidów) dotychczasowe dane na temat ich protekcyjnego wpływu na tkankę kostną u ludzi są fragmentaryczne [37]. Poniżej przedstawiono dotychczas przeprowadzone badania wpływu likopenu na tkankę kostną w modelach eksperymentalnych in vitro i in vivo oraz układ kostny u ludzi.

Badania wpływu likopenu na formowanie i aktywność osteoklastów in vitro

Osteoklasty są wielojądrzastymi, olbrzymimi komórkami, odpowiedzialnymi za resorpcję kości. Powstają w wyniku fuzji prekursorów pochodzących ze szpiku kostnego, z linii monocytowo-makrofagowej. Osteoklasty w dużych ilościach występują w miejscach przebudowy i modelowania kości, a po zakończeniu procesu resorpcji kości ulegają apoptozie [36].

Likopen w zakresie stężeń 10-8 – 10-6 M jedynie nieznacznie hamował stymulowane przez witaminę 1α,25(OH)2 D3 formowanie osteoklastów we wspólnych hodowlach komórek szpiku kostnego i pierwotnych osteoblastów myszy; działanie to nie było zależne od dawki. W stężeniach 10-6 – 5×10-6 M likopen hamował też osteoklastogenezę stymulowaną przez IL-1β lub parathormon (1-34). Nie stwierdzono wpływu likopenu na resorpcję kości w badaniu uwalniania 45Ca z kości czaszki płodów mysich in vitro [20].

W innych badaniach wykazano, że likopen w stężeniu 10-8 – 10-5 M hamował osteoklastogenezę w hodowlach komórek szpiku izolowanych z kości udowej szczurów, zarówno podstawową, jak i stymulowaną przez parathormon (1-34). Hamował także resorpcję minerału przez osteoklasty hodowane na płytkach pokrytych fosforanem wapnia. Wykazano też, że likopen w stężeniu 10-5 M hamował formowanie osteoklastów wydzielających reaktywne formy tlenu [44]. Podsumowując, likopen może oddziaływać na układ kostny w wyniku hamowania osteoklastogenezy

Badania wpływu likopenu na namnażanie i aktywność osteoblastów in vitro

Osteoblasty są to komórki kostne odpowiedzialne za wytwarzanie i mineralizację macierzy kostnej. Wywodzą się z  mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku i występują na powierzchni powstającej kości. Głównym składnikiem macierzy kostnej jest kolagen typu I, ponadto występują w niej białka niekolagenowe, takie jak proteoglikany, osteokalcyna, osteonektyna, osteopontyna. Osteoblasty zawierają w błonie komórkowej fosfatazę zasadową, biochemiczny marker osteoblastów, uczestniczącą w mineralizacji macierzy kostnej. Po zakończeniu wytwarzania macierzy kostnej osteoblasty przekształcają się w osteocyty ulegając otoczeniu przez mineralizującą się macierz kostną, w komórki wyściełające lub ulegają apoptozie [36].

W  hodowli mysich komórek osteoblastycznych linii MC3T3-E1 likopen (10-6 M) hamował ich proliferację, a także zwiększał aktywność fosfatazy zasadowej oraz ekspresję mRNA osteopontyny; działanie to było słabsze od β-karotenu [41]. Wyniki te sugerują, że likopen nasila różnicowanie osteoblastów. W badaniach prowadzonych w hodowlach ludzkich osteoblastopodobnych komórek SaOS-2 (linia komórkowa pochodząca z kostniakomię- saka) poddanych działaniu likopenu w stężeniach 10-6 – 10-5 M wykazano, że likopen nasilał proliferację tych komórek oraz zwiększał aktywność fosfatazy zasadowej w dojrzalszych komórkach [23].

Również w  badaniach z  wykorzystaniem szczurzych osteoblastów, które zostały poddane wcześniej stresowi oksydacyjnemu, zaobserwowano że likopen (w stężeniach 10-6 – 10-5 M) nasilał namnażanie osteoblastów oraz proces mineralizacji, o czym świadczyło zwiększenie liczby grudek (nodul) kostnych [68]. Także w hodowli ludzkich osteoblastów poddanych stresowi oksydacyjnemu zastosowanie likopenu prowadziło do zwiększenia powierzchni grudek kostnych oraz zmniejszenia wytwarzania reaktywnych form tlenu [46].

Przeprowadzono też badania wpływu metabolitu likopenu (diapokaroteno-6,14’-dial; 2 – 4,5×10-6 M) stosowanego łącznie z estradiolem (10-9 M) na ekspresję mRNA genów związanych z  kościotworzeniem w  hodowli mysich komórek MC3T3-E1, które wykazały nasilanie ekspresji fosfatazy zasadowej i osteoprotegryny przez metabolit likopenu. Aktywność fosfatazy zasadowej w  tych komórkach także uległa nasileniu. Wykazano również, że metabolit likopenu nasilał transaktywację elementu odpowiedzi na estrogen (ERE) zarówno w komórkach MC3T3-E1, jak i w ludzkich komórkach kostniakomięsaka MG-63 stabilnie transfekowanych genem receptora estrogenowego α, natomiast hamował ją w komórkach ludzkiego raka sutka T47D [61]. W  hodowli tkankowej części przynasadowej i  trzonu kości udowej szczura nie stwierdzono wpływu likopenu (w stężeniach 10-8 – 10-6 M) na aktywność fosfatazy zasadowej ani na zawartość wapnia [65].

Podsumowując, dotychczasowe wyniki badań wpływu likopenu na namnażanie i  aktywność metaboliczną osteoblastów są niespójne. Nasilanie aktywności fosfatazy zasadowej zaobserwowane w badaniach in vitro nie znalazło potwierdzenia w hodowli tkankowej (ex vivo) [23,41,65,68]. Wyniki dotyczące wpływu likopenu na proliferację komórek osteoblastycznych są sprzeczne [23,41,68]. Niepokojące wydaje się zaobserwowane pobudzanie namnażania komórek pochodzenia nowotworowego [23], natomiast zróżnicowane modulowanie przekaźnictwa estrogenowego przez metabolit likopenu w komórkach osteoblastycznych i komórkach raka sutka [61] jest korzystne.

Badania wpływu likopenu na układ kostny w warunkach eksperymentalnych in vivo

Dotychczas opublikowano jedynie wyniki czterech badań eksperymentalnych dotyczących wpływu likopenu na układ kostny in vivo [18,22,27,66]. Dwa z nich przeprowadzono w  modelu osteoporozy rozwijającej się pod wpływem niedoboru estrogenów [27,66], a dwa u młodych zdrowych szczurów [18,22], w tym poddanych wysiłkowi fizycznemu [22].

Liang i  wsp. badali wpływ likopenu stosowanego w dawkach 20, 30, 40 mg/kg m.c. przez 8 tygodni na układ kostny trzymiesięcznych szczurów, u których 4 tygodnie wcześniej wykonano zabieg obustronnej owariektomii w  celu wywołania niedoboru estrogenów [27]. Badano gęstość i zawartość mineralną kości, właściwości mechaniczne trzonu kości udowej oraz stężenie biochemicznych markerów metabolizmu kostnego w surowicy. Stosowanie likopenu przeciwdziałało rozwojowi osteoporozy wywołanej niedoborem estrogenów w sposób zależny od dawki. Nastąpiło zwiększenie zawartości mineralnej kości oraz gęstości mineralnej kości, a  także poprawa właściwości mechanicznych kości udowej. Zmniejszeniu uległo stężenie osteokalcyny (markera kościotworzenia) oraz fragmentów kolagenu uwalnianych podczas resorpcji kości (CTx), a także poziom fosfatazy zasadowej, wapnia i fosforanów nieorganicznych, zwiększonych w wyniku niedoboru estrogenów. Pod wpływem stosowania likopenu zmniejszyło się stężenie interleukiny 6 oraz zwiększyło się stężenie estrogenów w surowicy krwi [27].

Podobnie, ochronny wpływ likopenu na tkankę kostną szczurów po owariektomii zaobserwowali Yang i wsp. [66], którzy stosowali likopen w dawkach 10 lub 20 mg/ kg m.c przez 12 tygodni u sześciomiesięcznych owariektomizowanych szczurów. Likopen w badaniu tym w sposób zależny od dawki zwiększał gęstość mineralną kości oraz wytrzymałość kości udowej oraz kręgu, w surowicy zwiększał stężenie wapnia i fosforanów oraz zmniejszał aktywność fosfatazy zasadowej, a także zmniejszał stężenie deoksypirydynoliny w  moczu. Poprawie uległy niektóre parametry histomorfometryczne kości. Pod wpływem likopenu nastąpiło istotne zwiększenie masy macicy, a stężenie estradiolu uległo nieistotnemu statystycznemu zwiększeniu [66]. Stosowanie likopenu w  paszy (100 ppm) przez 10 tygodni u  6-tygodniowych samic szczurów, które poddawano wymuszonemu wysiłkowi fizycznemu (bieganie na bieżni) lub których nie poddawano wysiłkowi, zwiększało wytrzymałość kości, nie wpływając na zawartość i gęstość mineralną kości. Nie stwierdzono jednak synergistycznego działania likopenu i wysiłku fizycznego [22].

W ostatnio opublikowanych badaniach [18] wykazano ponadto, że likopen w paszy (100 ppm), stosowany przez 9 tygodni u 6-tygodniowych samic szczurów spowodował istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości (BMD) w części lędźwiowej kręgosłupa i w przynasadzie bliższej kości piszczelowej oraz zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy, bez wpływu na BMD trzonu kości piszczelowej i właściwości mechaniczne trzonu kości udowej. Likopen (50 i 100 ppm) spowodował także istotne zmniejszenie poziomu markera resorpcji kości w moczu (deoksypirydynoliny). Zmiany te wskazują na silniejsze działanie likopenu na kość gąbczastą niż zbitą u młodych, szybko rosnących szczurów [18].

Podsumowując, dotychczasowe badania wskazują na korzystne działanie dużych dawek likopenu na układ kostny zwierząt w  warunkach eksperymentalnych, szczególnie w  modelu eksperymentalnej osteoporozy wywołanej niedoborem estrogenów. W badaniach u szczurów z niedoborem estrogenów wykazano zwiększenie stężenia estradiolu pod wpływem likopenu. Zwiększenie stężenie estradiolu opisano także po stosowaniu dużych dawek likopenu u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego [26]. Ewentualne działanie podnoszące stężenia estradiolu u kobiet mogłoby się wiązać z działaniami niepożądanymi estrogenów (np. zatorowo-zakrzepowymi). Biorąc pod uwagę, że opisano także działanie antyestrogenowe likopenu [13,16], wydaje się, że należy poświęcić więcej uwagi zagadnieniu wpływu likopenu na układ endokrynny.

Badania działania likopenu na układ kostny człowieka

W badaniach włoskich, w których poddano analizie stężenie karotenoidów, w tym likopenu, w osoczu krwi 45 kobiet zdrowych oraz 45 kobiet z diagnozą ciężkiej osteoporozy, wykazano, że u kobiet z osteoporozą stężenie karotenoidów, w tym likopenu, w osoczu było znacząco niższe (z wyjątkiem luteiny, której stężenie w obydwu grupach było podobne) [31]. Również w badaniach amerykańskich przeprowadzonych u kobiet po menopauzie (30 z osteoporozą i 29 bez) wykazano, że niższe stężenia likopenu występowało w surowicy osób z osteoporozą [67]. Wpływ spożycia likopenu na układ kostny u ludzi był dotychczas przedmiotem jedynie nielicznych badań epidemiologicznych i klinicznych.

W  2003 r. opublikowano wyniki australijskich badań, w których wzięło udział 137 kobiet (w wieku 26-86 lat) oraz 68 mężczyzn (w wieku 27-78 lat) [63]. Dane dotyczące spożycia poszczególnych karotenoidów, w  tym likopenu, w ciągu ostatnich 12 miesięcy pozyskano na podstawie kwestionariuszy żywieniowych. Zaobserwowano pozytywną korelację między wielkością spożycia likopenu a gęstością mineralną kości (BMD) i zawartością mineralną kości (BMC) zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet przed menopauzą. U kobiet po menopauzie zależności takiej nie stwierdzono [63].

W  badaniach populacyjnych przeprowadzonych w  ramach projektu Framingham Osteoporosis Study wykazano korzystny wpływ spożywania likopenu na gęstość mineralną kości u kobiet [54]. Badaniu poddano 334 mężczyzn i 540 kobiet (średnia wieku 75±5 lat). Analizowano spożycie karotenoidów ogółem (β-karoten, α-karoten, β-kryptoksantyna, likopen, luteina+zeaksantyna) oraz indywidualnie na podstawie kwestionariusza Willetta. Badano BMD oraz 4-letnią zmianę BMD w obrębie biodra, kręgosłupa i  kości promieniowej, osobno u  kobiet i  u  mężczyzn. U  kobiet wykazano istotny, korzystny związek między wielkością spożycia likopenu a 4-letnią zmianą BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, natomiast u mężczyzn stwierdzono korzystny wpływ likopenu i innych karotenoidów w krętarzu. U kobiet wartość BMD w krętarzu zwiększała się wraz ze wzrostem spożycia likopenu, natomiast u mężczyzn – zmniejszała się. Nie stwierdzono znaczących związków między spożywaniem karotenoidów, a badanymi parametrami w innych miejscach szkieletu. Podsumowując, wyniki te sugerują możliwość korzystnego działania likopenu na gęstość mineralną kości u ludzi starszych [54].

W badaniach wpływu karotenoidów na zmiany gęstości mineralnej kości w populacji japońskiej z terenu Mikkabi (146 mężczyzn, 99 kobiet przed i 212 kobiet po menopauzie) nie wykazano znaczącego związku między stężeniem likopenu w surowicy a zmianami gęstości mineralnej kości promieniowej podczas 4 lat. Stwierdzono natomiast ochronny wpływ β-karotenu i β-kryptoksantyny na układ kostny. Brak działania likopenu w tych badaniach mógł wynikać ze znacznie niższego poziomu jego spożycia niż w populacjach europejskich i amerykańskich [60]. Jednak także w badaniach przeprowadzonych w  ramach projektu Women’s Health Initiative (wieloośrodkowe badania obserwacyjne), których wyniki opublikowano w 2005 r., nie stwierdzono związku między stężeniem likopenu w surowicy krwi, a gęstością mineralną kości [64]. W badaniach tych mierzono BMD u 11068 kobiet w wieku 50-79 lat, a u losowo wybranych 379 kobiet określano stężenia antyoksydantów (w tym likopenu) w surowicy krwi. Ponadto określano poziom spożycia antyoksydantów na podstawie kwestionariuszy żywieniowych [64].

Dotychczas tylko jedno badanie dotyczyło związku między spożyciem likopenu a ryzykiem złamań kości [55]. Badanie to przeprowadzono w ramach wspomnianego wyżej projektu Framingham Osteoporosis Study. Zbadano wpływ wielkości spożycia karotenoidów na ryzyko złamań bliższego końca kości udowej (biodra) oraz osteoporotycznych złamań pozakręgowych. Badania obejmowały 576 kobiet i  370 mężczyzn (średnia wieku 75±5 lat), którzy w latach 1988-1989 wypełnili kwestionariusze żywieniowe i u których po 17 latach określano występowanie złamań biodra (po 15 latach – osteoporotycznych złamań pozakręgowych). W sumie u osób tych wystąpiło 100 przypadków złamań biodra. Wykazano, że wyższe spożycie likopenu u ludzi w podeszłym wieku wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka złamań biodra, a także osteoporotycznych złamań pozakręgowych. Wyższe spożycie karoteonoidów ogółem prowadziło do zmiejszenia ryzyka złamań biodra i nie wpływało na częstość wszystkich złamań pozakręgowych. Nie stwierdzono istotnych zależności między wielkością spożycia innych niż likopen karoteoidów a częstością złamań [55].

Przeprowadzona została także seria badań dotyczących działania likopenu na parametry biochemiczne surowicy krwi, związane z  metabolizmem kostnym [29,30,45]. Wszystkie te badania zostały wykonane przez jedną grupę badawczą. Badania prowadzono u kobiet w wieku pomenopauzalnym, u których ze względu na niedobór estrogenów występuje zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy. W  badaniach wykorzystano poziom usieciowanego N-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (NTx) jako wskaźnik resorpcji kości oraz specyficzną dla kości fosfatazę zasadową jako marker kościotworzenia (zwiększenie aktywności tego enzymu w surowicy wskazuje na nasilenie aktywności osteoblastów). Ponadto określano parametry związane z poziomem stresu oksydacyjnego.

Pierwsza publikacja [45] dotyczyła oceny zależności między stężeniem w surowicy i poziomem spożycia likopenu a poziomem markerów obrotu kostnego, a także stopniem peroksydacji białek i lipidów jako miarą działania przeciwutleniającego. Przekrojowe badania przeprowadzono u 33 zdrowych kobiet po menopauzie (w wieku 50-60 lat). Dzienne spożycie likopenu z dietą szacowano na podstawie 7-dniowych kwestionariuszy żywieniowych. Wykazano, że stężenie likopenu w surowicy krwi (74,99±15,09 – 502,8±47,39 nM) rośnie proporcjonalnie do jego spożycia z dietą (1,76±0,76 – 7,35±0,80 mg/dzień). U osób, które spożywały likopen w większych ilościach obserwowano niższe stężenie NTx, nie zaobserwowano natomiast znaczącego zmniejszenia aktywności fosfatazy zasadowej. Wyższe stężenie likopenu we krwi wiązało się z ograniczeniem utleniania białek. Wyniki te sugerują, że likopen może wpływać hamująco na resorpcję kości u kobiet w wieku pomenopauzalnym [45].

W innym badaniu [30] analizowano zmiany poziomu markerów obrotu kostnego, karotenoidów oraz enzymów o  działaniu antyoksydacyjnym (dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationowej) i  parametrów stresu oksydacyjnego pod wpływem miesięcznego ograniczenia spożycia likopenu. Badania przeprowadzono u 23 kobiet w wieku 50-60 lat (po menopauzie). Wykazano, że unikanie spożywania likopenu spowodowało, oprócz zwiększenia aktywności peroksydazy glutationowej i zmniejszenia aktywności dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy, znaczące zwiększenie stężenia NTx, bez wpływu na aktywność fosfatazy zasadowej. Dane te wskazują pośrednio na możliwość hamowania resorpcji kości pod wpływem likopenu [30].

Określano także wpływ 4-miesięcznego stosowania suplementacji likopenu (w postaci soku pomidorowego, soku pomidorowego wzbogaconego w likopen lub kapsułek zawierających likopen; dawki dobowe odpowiednio: 30, 70 i 30 mg) versus placebo na stężenie markerów resorpcji i kościotworzenia w surowicy krwi, całkowitą zdolność antyoksydacyjną oraz na stopień utlenienia białek i lipidów u 60 kobiet po menopauzie (w wieku 50-60 lat) w  randomizowanych kontrolowanych badaniach [29]. Wykazano, że spożywanie likopenu (do analizy połączono wszystkie grupy kobiet stosujących suplementację likopenu) powodowało zmniejszenie poziomu badanego markera resorpcji kości (NTx) i nie wpływało na poziom fosfatazy zasadowej. Ponadto potwierdzono antyoksydacyjne właściwości likopenu [29]. Ukazała się także praca innej grupy badawczej [57], której autorzy stwierdzili, że 90-dniowe stosowanie przetworów pomidorowych (12 mg likopenu dziennie) u 60 pacjentów z  osteoporozą o  różnej etiologii (w  wieku 40-60 lat), wiązało się z bardzo małym, lecz istotnym, zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej, a także ze wzrostem poziomu wapnia w  surowicy krwi. Nie wykazano istotnej zależności między stosowaniem likopenu a stężeniem fosforu w surowicy krwi [57].

Wykazano, że ewentualne ograniczenie ryzyka rozwoju osteoporozy w wyniku spożywania likopenu może być w znacznej mierze uzależnione od czynników genetycznych. Badano wpływ polimorfizmu genu paraoksonazy 1 (172T→A lub 584A→G) na zmiany poziomu markerów obrotu kostnego i parametry stresu oksydacyjnego pod wpływem spożycia likopenu z dietą [28]. Paraoksonaza 1 (PON1) jest enzymem z grupy hydrolaz występującym w lipoproteinach o dużej gęstości (HDL), przyczyniają- cym się do ich antyoksydacyjnego działania, hamują- cym utlenienie lipoprotein i umożliwiającym rozkład nadtlenków lipidowych [28,56]. W badaniach wykorzystano próbki krwi 107 kobiet w  wieku 25-70 lat [28]. Wykazano znaczącą ujemną korelację między stężeniem likopenu w  surowicy i  poziomem markera resorpcji kości (NTx) dla uczestniczek badania o genotypie 172TT. Wykazano istotne interakcje między stężeniem likopenu w surowicy a poszczególnymi genotypami 172T→A lub 584A→G w zakresie wpływu odpowiednio na poziom NTx i fosfatazy zasadowej [28]. Wskazuje to, że u niektórych osób działanie dużych dawek likopenu na układ kostny może nie być korzystne.

Podsumowując, wyniki badań epidemiologicznych i klinicznych, chociaż nie w pełni jednoznaczne, sugerują korzystne działanie likopenu na układ kostny.

Uwagi końcowe

Teoretyczne przesłanki oraz wyniki nielicznych badań eksperymentalnych przeprowadzonych in vitro i in vivo wskazują na możliwość korzystnego działania likopenu na układ kostny. Konieczne jest kontynuowanie tych badań w celu dokładnego poznania mechanizmu działania likopenu. Kliniczne i epidemiologiczne badania dotychczas przeprowadzone u ludzi miały bardzo ograniczony zakres. Badania kliniczne dotyczyły jedynie wpływu krótkotrwałego stosowania likopenu na wybrane biochemiczne markery metabolizmu kostnego; badania te wykazały korzystne działanie likopenu, sugerujące hamowanie resorpcji kości. Badania epidemiologiczne na ogół dotyczyły wpływu likopenu na gęstość mineralną kości i w większości obejmowały stosunkowo nieliczne grupy osób. Najważniejszym kryterium oceny skuteczności postępowania w  profilaktyce i  leczeniu osteoporozy jest wpływ na ryzyko złamań kości; jedyne dotychczasowe badanie likopenu w tym zakresie wskazało na zmniejszanie ryzyka złamań związane z  jego wyższym poziomem spożycia. W szacowaniu ryzyka złamań u indywidualnych pacjentów ważną rolę odgrywa wynik pomiaru gęstości mineralnej kości; wyniki badań populacyjnych nie dostarczyły przekonujących danych, jednoznacznie określających występowanie lub brak działania likopenu na ten parametr.

Podsumowując, spożywanie produktów żywnościowych zawierających likopen może się wiązać z korzystnym oddziaływaniem na układ kostny. Działanie likopenu na układ kostny wymaga jednak lepszego udokumentowania. Rozważając możliwość profilaktycznego stosowania odpowiednich składników pokarmowych, należy brać pod uwagę ich dostępność i poziom spożycia w danej populacji. Spożycie likopenu w Polsce jest stosunkowo wysokie. Wydaje się, że dodatkowe stosowanie likopenu, szczególnie w postaci suplementów diety w celu profilaktyki osteoporozy nie znajduje uzasadnienia w świetle przedstawionych w niniejszej pracy wyników badań.

Przypisy

• 1. Almeida M.: Aging mechanisms in bone. Bonekey Rep., 2012;1: 102
  Google Scholar
• 2. Bayramoglu A., Bayramoglu G., Senturk H.: Lycopene partiallyreverses symptoms of diabetes in rats with streptozotocin-induceddiabetes. J. Med. Food, 2013; 16: 128-132
  Google Scholar
• 3. Belter A., Giel-Pietraszuk M., Oziewicz S., Chomczyński P., BarciszewskiJ.: Likopen -występowanie, właściwości oraz potencjalnezastosowanie. Postępy Biochem., 2011; 57: 372-380
  Google Scholar
• 4. Blanquet-Diot S., Soufi M., Rambeau M., Rock E., Alric M.: Digestivestability of xanthophylls exceeds that of carotenes as studied ina dynamic in vitro gastrointestinal system. J. Nutr., 2009; 139: 876-883
  Google Scholar
• 5. Böhm V.: Lycopene and heart health. Mol. Nutr. Food Res., 2012;56: 296-303
  Google Scholar
• 6. Böhm V., Puspitasari-Nienaber N.L., Ferruzzi M.G., Schwartz S.J.:Trolox quivalent antioxidant capacity of different geometrical isomersof α-carotene, β-carotene, lycopene, and zeaxanthin. J. Agric.Food Chem., 2002; 50: 221-226
  Google Scholar
• 7. Boileau T.W., Boileau A.C., Erdman J.W.Jr.: Bioavailability of alltransand cis-isomers of lycopene. Exp. Biol. Med., 2002; 227: 914-919
  Google Scholar
• 8. Bronkowska M., Biernat J.: Ocena spożycia likopenu w całodziennychracjach pokarmowych kobiet z Dolnego Śląska. Rocz. Państw.Zakł. Hig., 2009; 60: 31-34
  Google Scholar
• 9. Canalis E., Mazziotti G., Giustina A., Bilezikian J.P.: Glucocorticoid-inducedosteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporos.Int., 2007; 18: 1319-1328
  Google Scholar
• 10. Chen J., Song Y., Zhang L.: Lycopene/tomato consumption andthe risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysisof prospective studies. J. Nutr. Sci. Vitaminol., 2013; 59: 213-223
  Google Scholar
• 11. Elefteriou F.: Regulation of bone remodeling by the central and peripheralnervous system. Arch. Biochem. Biophys., 2008; 473: 231-236
  Google Scholar
• 12. Ford N.A., Erdman J.W.Jr.: Are lycopene metabolites metabolicallyactive? Acta Biochim. Pol., 2012; 59: 1-4
  Google Scholar
• 13. Giovannetti M., Avio L., Barale R., Ceccarelli N., Cristofani R.,Iezzi A., Mignolli F., Picciarelli P., Pinto B., Reali D., Sbrana C., ScarpatoR.: Nutraceutical value and safety of tomato fruits producedby mycorrhizal plants. Br. J. Nutr., 2012; 107: 242-251
  Google Scholar
• 14. Gryszczyńska A., Gryszczyńska B., Opala B.: Karotenoidy. Naturalneźródła, biosynteza, wpływ na organizm ludzki. Post. Fitoter.,2011; 2: 127-143
  Google Scholar
• 15. Hamułka J., Wawrzyniak A., Sulich A.: Ocena spożycia β-karotenu,likopenu i luteiny w wybranej grupie osób dorosłych. Rocz. Państw.Zakł. Hig., 2012; 63: 179-185
  Google Scholar
• 16. Hirsch K., Atzmon A., Danilenko M., Levy J., Sharoni Y.: Lycopeneand other carotenoids inhibit estrogenic activity of 17β-estradiol andgenistein in cancer cells. Breast Cancer Res. Treat., 2007; 104: 221-230
  Google Scholar
• 17. Holzapfel N.P., Holzapfel B.M., Champ S., Feldthusen J., ClementsJ., Hutmacher D.W.: The potential role of lycopene for the preventionand therapy of prostate cancer: from molecular mechanisms toclinical evidence. Int. J. Mol. Sci., 2013; 14: 14620-14646
  Google Scholar
• 18. Iimura Y., Agata U., Takeda S., Kobayashi Y., Yoshida S., Ezawa I.,Omi N.: Lycopene intake facilitates the increase of bone mineral densityin growing female rats. J. Nutr. Sci. Vitaminol., 2014; 60: 101-107
  Google Scholar
• 19. Ilic D., Forbes K.M., Hassed C.: Lycopene for the prevention ofprostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev., 2011; 11: CD008007
  Google Scholar
• 20. Ishimi Y., Ohmura M., Wang X., Yamaguchi M., Ikegami S.: Inhibitionby carotenoids and retinoic acid of osteoclast-like cell formationinduced by bone-resorbing agents in vitro. J. Clin. Biochem.Nutr., 1999; 27: 113-122
  Google Scholar
• 21. Janiec W., Folwarczna J., Kaczmarczyk-Sedlak I.: Leki wpływającena układ kostny. W: Kompedium farmakologii, red.: Janiec W.,Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010, 385-399
  Google Scholar
• 22. Kakutani Y., Aikawa Y., Ezawa I., Omi N.: The effects of lycopeneintake and exercise on bone health in young female rats. J. Int. Soc.Sports Nutr., 2011; 8 (Suppl. 1): P30
  Google Scholar
• 23. Kim L., Rao A.V., Rao L.G.: Lycopene II – effect on osteoblasts:the carotenoid lycopene stimulates cell proliferation and alkalinephosphatase activity of SaOS-2 cells. J. Med. Food, 2003; 6: 79-86
  Google Scholar
• 24. Kong K.W., Khoo H.E., Prasad K.N., Ismail A., Tan C.P., Rajab N.F.:Revealing the power of the natural red pigment lycopene. Molecules,2010; 15: 959-987
  Google Scholar
• 25. Kulbacka J., Saczko J., Chwiłkowska A.: Stres oksydacyjny w procesachuszkodzenia komórek. Pol. Merkur. Lekarski, 2009; 27: 44-47
  Google Scholar
• 26. Kumar N.B., Besterman-Dahan K., Kang L., Pow-Sang J., Xu P.,Allen K., Riccardi D., Krischer J.P.: Results of a randomized clinicaltrial of the action of several doses of lycopene in localized prostatecancer: administration prior to radical prostatectomy. Clin. Med.Urol., 2008; 1: 1-14
  Google Scholar
• 27. Liang H., Yu F., Tong Z., Zeng W.: Lycopene effects on serummineral elements and bone strength in rats. Molecules, 2012; 17:7093-7102
  Google Scholar
• 28. Mackinnon E.S., El-Sohemy A., Rao A.V., Rao L.G.: Paraoxonase 1 polymorphisms 172T→A and 584A→G modify the association betweenserum concentrations of the antioxidant lycopene and boneturnover markers and oxidative stress parameters in women 25-70years of age. J. Nutrigenet. Nutrigenomics, 2010; 3: 1-8
  Google Scholar
• 29. Mackinnon E.S., Rao A.V., Josse R.G., Rao L.G.: Supplementationwith the antioxidant lycopene significantly decreases oxidativestress parameters and the bone resorption marker N-telopeptide oftype I collagen in postmenopausal women. Osteoporos. Int., 2011;22: 1091-1101
  Google Scholar
• 30. Mackinnon E.S., Rao A.V., Rao L.G.: Dietary restriction of lycopenefor a period of one month resulted in significantly increasedbiomarkers of oxidative stress and bone resorption in postmenopausalwomen. J. Nutr. Health Aging, 2011; 15: 133-138
  Google Scholar
• 31. Maggio D., Polidori M.C., Barabani M., Tufi A., Ruggiero C., CecchettiR., Aisa M.C., Stahl W., Cherubini A.: Low levels of carotenoidsand retinol in involutional osteoporosis. Bone, 2006; 38: 244-248
  Google Scholar
• 32. Maiani G., Castón M.J., Catasta G., Toti E., Cambrodón I.G., BystedA., Granado-Lorencio F., Olmedilla-Alonso B., Knuthsen P., ValotiM., Böhm V., Mayer-Miebach E., Behsnilian D., Schlemmer U.: Carotenoids:actual knowledge on food sources, intakes, stability andbioavailability and their protective role in humans. Mol. Nutr. FoodRes., 2009; 53 (Suppl. 2): S194-S218
  Google Scholar
• 33. Manolagas S.C.: From estrogen-centric to aging and oxidativestress: a revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis.Endocr. Rev., 2010; 31: 266-300
  Google Scholar
• 34. Manolagas S.C., Parfitt A.M.: What old means to bone. TrendsEndocrinol. Metab., 2010; 21: 369-374
  Google Scholar
• 35. Maoka T.: Carotenoids in marine animals. Mar. Drugs, 2011; 9:278-293
  Google Scholar
• 36. Niedźwiecki T, Kuryszko J.J.: Biologia kości. Wydawnictwo NaukowePWN, Warszawa 2007
  Google Scholar
• 37. Nieves J.W.: Skeletal effects of nutrients and nutraceuticals,beyond calcium and vitamin D. Osteoporos. Int., 2013; 24: 771-786
  Google Scholar
• 38. Palozza P., Catalano A., Simone R., Cittadini A.: Lycopene asa guardian of redox signalling. Acta Biochim. Pol., 2012; 59: 21-25
  Google Scholar
• 39. Palozza P., Parrone N., Catalano A., Simone R.: Tomato lycopeneand inflammatory cascade: basic interactions and clinical implications.Curr. Med. Chem., 2010; 17: 2547-2563
  Google Scholar
• 40. Pan M.H., Lai C.S., Tsai M.L., Wu J.C., Ho C.T.: Molecular mechanismsfor anti-aging by natural dietary compounds. Mol. Nutr. FoodRes., 2012; 56: 88-115
  Google Scholar
• 41. Park C.K., Ishimi Y., Ohmura M., Yamaguchi M., Ikegami S.: VitaminA and carotenoids stimulate differentiation of mouse osteoblasticcells. J. Nutr. Sci. Vitaminol., 1997; 43: 281-296
  Google Scholar
• 42. Raisz L.G.: Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, andprospects. J. Clin. Invest., 2005; 115: 3318-3325
  Google Scholar
• 43. Rao A.V., Rao L.G.: Carotenoids and human health. Pharmacol.Res., 2007; 55: 207-216
  Google Scholar
• 44. Rao L.G., Krishnadev N., Banasikowska K., Rao A.V.: LycopeneI – effect on osteoclasts: lycopene inhibits basal and parathyroidhormone-stimulated osteoclast formation and mineral resorptionmediated by reactive oxygen species in rat bone marrow cultures.J. Med. Food, 2003; 6: 69-78
  Google Scholar
• 45. Rao L.G., Mackinnon E.S., Josse R.G., Murray T.M., Strauss A., RaoA.V.: Lycopene consumption decreases oxidative stress and boneresorption markers in postmenopausal women. Osteoporos. Int.,2007; 18: 109-115
  Google Scholar
• 46. Rao L.G., Rao A.V.: Oxidative stress and antioxidants in the riskof osteoporosis – role of the antioxidants lycopene and polyphenols.W: Topics in Osteoporosis, red.: Valdés-Flores M., InTech, 2013
  Google Scholar
• 47. Riccioni G., Mancini B., Di Ilio E., Bucciarelli T., D’Orazio N.: Protectiveeffect of lycopene in cardiovascular disease. Eur. Rev. Med.Pharmacol. Sci., 2008; 12: 183-190
  Google Scholar
• 48. Ried K., Fakler P.: Protective effect of lycopene on serum cholesteroland blood pressure: Meta-analyses of intervention trials.Maturitas, 2011; 68: 299-310
  Google Scholar
• 49. Rivas A., Romero A., Mariscal-Arcas M., Monteagudo C., LópezG., Lorenzo M.L., Ocaña-Peinado F.M., Olea-Serrano F.: Associationbetween dietary antioxidant quality score (DAQs) and bone mineraldensity in Spanish women. Nutr. Hosp., 2012; 27: 1886-1893
  Google Scholar
• 50. Rochefort G.Y., Pallu S., Benhamou C.L.: Osteocyte: the unrecognizedside of bone tissue. Osteoporos. Int., 2010; 21: 1457-1469
  Google Scholar
• 51. Ross A.B., Vuong le T., Ruckle J., Synal H.A., Schulze-König T.,Wertz K., Rümbeli R., Liberman R.G., Skipper P.L., Tannenbaum S.R.,Bourgeois A., Guy P.A., Enslen M., Nielsen I.L., Kochhar S. i wsp.:Lycopene bioavailability and metabolism in humans: an acceleratormass spectrometry study. Am. J. Clin. Nutr., 2011; 93: 1263-1273
  Google Scholar
• 52. Sacco S.M., Horcajada M.N., Offord E.: Phytonutrients for bonehealth during ageing. Br. J. Clin. Pharmacol., 2013; 75: 697-707
  Google Scholar
• 53. Sahin K., Sahin N., Kucuk O.: Lycopene and chemotherapy toxicity.Nutr. Cancer, 2010; 62: 988-995
  Google Scholar
• 54. Sahni S., Hannan M., Blumberg J., Cupples L.A., Kiel D.P., TuckerK.L.: Inverse association of carotenoid intakes with 4-y change inbone mineral density in elderly men and women: the FraminghamOsteoporosis Study. Am. J. Clin. Nutr., 2009; 89: 416-424
  Google Scholar
• 55. Sahni S., Hannan M.T., Blumberg J., Cupples L.A., Kiel D.P., TuckerK.L.: Protective effect of total carotenoid and lycopene intake on therisk of hip fracture: a 17-year follow-up from the Framingham OsteoporosisStudy. J. Bone Miner. Res., 2009; 24: 1086-1094
  Google Scholar
• 56. Sapian-Raczkowska B., Rabczyński M., Adamiec R.: Paraoksonaza– ważny enzym przemian lipidowych i potencjalny sprzymierzeniecw leczeniu przeciwmiażdżycowym. Pol. Merkur. Lekarski, 2010; 29:325-327
  Google Scholar
• 57. Sarkar P.D., Sahu A., Gupta T.: Assessment of alkaline phosphatase(bone specific) activity after lycopene supplementation in relationto antioxidant status in osteoporotic patients. Int. J. Clin. CasesInvest., 2012; 4: 90-100
  Google Scholar
• 58. Shen C.L., von Bergen V., Chyu M.C., Jenkins M.R., Mo H., ChenC.H., Kwun I.S.: Fruits and dietary phytochemicals in bone protection.Nutr. Res., 2012; 32: 897-910
  Google Scholar
• 59. Sporn M.B., Liby K.T.: Is lycopene an effective agent for preventingprostate cancer? Cancer Prev. Res., 2013; 6: 384-386
  Google Scholar
• 60. Sugiura M., Nakamura M., Ogawa K., Ikoma Y., Yano M.: Highserum carotenoids associated with lower risk for bone loss and osteoporosisin post-menopausal Japanese female subjects: prospectivecohort study. PLoS One, 2012; 7: e52643
  Google Scholar
• 61. Veprik A., Khanin M., Linnewiel-Hermoni K., Danilenko M., LevyJ., Sharoni Y.: Polyphenols, isothiocyanates, and carotenoid derivativesenhance estrogenic activity in bone cells but inhibit it in breastcancer cells. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2012; 303: E815-E824
  Google Scholar
• 62. Wang X.D.: Lycopene metabolism and its biological significance.Am. J. Clin. Nutr., 2012; 96: 1214S-1222S
  Google Scholar
• 63. Wattanapenpaiboon N., Lukito W., Wahlqvist M.L., Strauss B.J.:Dietary carotenoid intake as a predictor of bone mineral density.Asia Pac. J. Clin. Nutr., 2003; 12: 467-473
  Google Scholar
• 64. Wolf R.L., Cauley J.A., Pettinger M., Jackson R., Lacroix A., LeboffM.S., Lewis C.E., Nevitt M.C., Simon J.A., Stone K.L., Wactawski-WendeJ.: Lack of a relation between vitamin and mineral antioxidants andbone mineral density: results from the Women’s Health Initiative.Am. J. Clin. Nutr., 2005; 82: 581-588
  Google Scholar
• 65. Yamaguchi M., Uchiyama S.: Effect of carotenoid on calciumcontent and alkaline phosphatase activity in rat femoral tissues invitro: the unique anabolic effect of β-cryptoxanthin. Biol. Pharm.Bull., 2003; 26: 1188-1191
  Google Scholar
• 66. Yang X.Z., Ji C.J., Wang D.C., Chen X.L.: Antiosteoporotic activityof lycopene in mature ovariectomized rats. Chinese J. Tissue Eng.Res., 2012; 16: 2750-2756
  Google Scholar
• 67. Yang Z., Zhang Z., Penniston K.L., Binkley N., Tanumihardjo S.A.:Serum carotenoid concentrations in postmenopausal women fromthe United States with and without osteoporosis. Int. J. Vitam. Nutr.Res., 2008; 78: 105-111
  Google Scholar
• 68. Zhang H., Chen X., Wang D., Zheng X., Chen Z.: The effect of lycopeneon osteoblasts which have incurred oxidative stress. ChineseJ. Osteoporosis, 2007; 13: 86-90 (streszczenie angielskie)
  Google Scholar

Pełna treść artykułu