Abstrakt

Ostre zapalenie trzustki jest chorobą o ciężkim przebiegu i znacznej śmiertelności. Badania kliniczne mogą dostarczyć danych dotyczących etiologii, patogenezy i przebiegu ostrego zapalenia trzustki. Jednak badania dotyczące wczesnych etapów tej choroby, jak i nowych koncepcji leczniczych nie mogą być ze względów etycznych przeprowadzone u ludzi. Aby rozwiązać problem stworzono zwierzęce modele ostrego zapalenia trzustki. W pracy przedstawiono używane doświadczalne modele ostrego zapalenia trzustki, ich właściwości i odniesienia do obserwacji klinicznych. Modele eksperymentalnego zapalenia trzustki można podzielić na zwierzęce modele nieinwazyjne i inwazyjne oraz modele pozaustrojowe. Początek, rozwój, stopień zaawansowania i rozległość ostrego zapalenia trzustki, a także śmiertelność wykazują znaczące różnice między poszczególnymi modelami tego zapalenia. Modele zwierzęce pozwalają na rozwój zapalenia trzustki o łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim przebiegu. Najczęściej stosowanym modelem ostrego zapalenia trzustki jest zapalenie wywoływane podawaniem ponad maksymalnych dawek ceruleiny będącej analogiem cholecystokininy. Taki model powoduje u szczurów rozwój ostrego obrzękowego zapalenia trzustki o łagodnym przebiegu, podczas gdy u myszy rozwija się ostre martwicze zapalenie trzustki. Ostre zapalenie trzustki wywoływane wstecznym podawaniem taurocholanu sodu do przewodu trzustkowego jest najczęściej stosowanym szczurzym modelem ostrego martwiczego zapalenia trzustki o ciężkim przebiegu. Modele pozaustrojowe pozwalają na eliminację wpływu czynników nerwowych i hormonalnych na rozwój ostrego zapalenia trzustki.

Wstęp

Obserwacje kliniczne cechują się znacznymi ograniczeniami dotyczącymi możliwości określenia mechanizmów związanych z rozwojem ostrego zapalenia trzustki, zwłaszcza we wczesnych jego etapach. Nowe metody terapii również nie mogą być oceniane w ramach testów klinicznych zanim wcześniej nie stwierdzi się braku ich szkodliwości w badaniach na zwierzętach. Dlatego eksperymentalne modele ostrego zapalenia trzustki są ważnym i użytecznym narzędziem pozwalającym na zdobycie istotnych informacji dotyczących etiopatogenezy ostrego zapalenia trzustki, a tak- że umożliwiają testowanie nowych sposobów leczenia [38].

Nieinwazyjne modele zwierzęce ostrego zapalenia trzustki

Modele eksperymentalne ostrego zapalenia trzustki można podzielić na modele zwierzęce nieinwazyjne, zwierzę- ce inwazyjne i ostrego zapalenia trzustki wywoływanego na izolowanych trzustkach [38].

Modele nieinwazyjne to takie, które nie wymagają otwarcia jamy brzusznej. Należą do nich m.in. modele, w których ostre zapalenie trzustki wywołuje się przez hiperstymulację czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki. Jak podaje Schimid [38], pierwszą obserwacją wskazującą na taką możliwość wywołania ostrego zapalenia trzustki było doniesienie Moureta z 1895 r., który pobudzał czynność zewnątrzwydzielniczą trzustki za pomocą hiperstymulacji nerwów zaopatrujących trzustkę [28]. Hiperstymulację czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki i wywołanie ostrego zapalenia trzustki można również uzyskać przez podanie agonistów acetylocholiny (carbachol) [1], jak i zahamowanie aktywności cholinesterazy [11].

Najczęściej stosowanym modelem, w którym ostre zapalenie trzustki wywołuje się za pomocą hiperstymulacji czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki, jest model z zastosowaniem cholecystokininy lub częściej ceruleiny, będącej analogiem cholecystokininy [20,29,49]. Ceruleinę można podawać dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Podanie ceruleiny u szczurów wywołuje ostre obrzękowe zapalenie trzustki o łagodnym przebiegu [20,49], natomiast u myszy wywołuje ostre martwicze zapalenie trzustki [29].

Ostre zapalenie trzustki może też być wywołane przez modyfikację diety. Jak podają Lerch i Gorelick [21], niedobór choliny w diecie wywołuje u szczurów ostre krwotoczne zapalenie trzustki, co po raz pierwszy w 1938 r. przedstawili Griffith i Wade [13]. W późniejszych badaniach zastosowano dietę z niedoborem choliny, a bogatą w metioninę. Taka modyfikacja diety powoduje u myszy ostre martwiczo-krwotoczne zapalenie trzustki prowadzące w ciągu pięciu dni do śmierci zwierząt [23]. W 1984 r. Mizunuma i wsp. przedstawili model ostrego martwiczego zapalenia trzustki wywołanego u szczurów przez podanie dootrzewnowo L-argininy w dawce 500 mg/100 g masy ciała [27]. Później ten model ostrego zapalenia trzustki został również przystosowany do zastosowania go u myszy [6].

W 1992 r. Kanno z zespołem opisali występowanie spontanicznego zapalenia trzustki o podłożu immunologicznym u myszy MRL/Mp [18]. Myszy te charakteryzuje posiadanie genu lpr o działaniu limfoproliferacyjnym. U tych zwierząt dochodzi do wytwarzania przeciwciał przeciw własnym antygenom oraz zaburzeń funkcji limfocytów T, co prowadzi do rozwoju ciężkich chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie naczyń tętniczych, czy też zapalenie stawów we wczesnym okresie życia [18]. W późniejszym okresie życia u myszy MRL/Mp, głównie samic, rozwija się zapalenie trzustki charakteryzujące się nacieczeniem trzustki przez komórki jednojądrzaste i destrukcją komórek pęcherzykowych [18].

Wirusy coxsackie B mogą u ludzi i zwierząt wywoływać ostre i przewlekłe zapalenia trzustki, serca i ośrodkowego systemu nerwowego [31,47]. Zainfekowanie myszy wirusem coxsackie B4 powoduje rozwój ostrego zapalenia trzustki, które przeważnie ustępuje po 10 dniach [31].

Inwazyjne modele ostrego zapalenia trzustki

Inwazyjne modele ostrego zapalenia trzustki wymagają otwarcia jamy brzusznej zwierząt, u których wywołuje się ostre zapalenie trzustki. Często stosowaną metodą inwazyjną wywoływania ostrego zapalenia trzustki jest podawanie do przewodów trzustkowych: żółci, treści dwunastniczej, enzymów trawiennych lub kwasów żółciowych zastosowanych samodzielnie lub we wzajemnych kombinacjach [38]. Do badań z użyciem tego modelu eksperymentalnego były wykorzystywane psy, koty, króliki, szczury i myszy [21,38]. Obecnie najczęściej jest stosowany model u szczurów, którym do przewodów trzustkowych jest podawany taurocholan sodu. Model ten został wystandaryzowany przez Aho, a jego użycie prowadzi w sposób powtarzalny do wywołania ostrego krwotoczno-martwiczego zapalenia trzustki [2.3].

Ostre zapalenie trzustki może być też wywołane przez podwiązanie przewodów trzustkowych [38]. Zabieg wykonany czasowo u królików [37] lub szczurów [20] wywołuje łagodne i przejściowe zapalenie trzustki objawiające się głównie znacznym obrzękiem. Natomiast trwałe podwiązanie przewodu trzustkowego i żółciowego wspólnego na wspólnym przebiegu powoduje u szczurów [24], jak i u myszy [57] ostre zapalenie trzustki, żółtaczkę zastoinową i zespół dysfunkcji wielonarządowej (MODS). U szopów praczy, zarówno podwiązanie wspólnego przewodu żółciowo-trzustkowego, jak też oddzielne podwiązanie przewodu trzustkowego i żółciowego wspólnego, a także podwiązanie jedynie przewodu trzustkowego w każdej z powyższych procedur powoduje rozwój ostrego krwotoczno-martwiczego zapalenia trzustki o zbliżonym nasileniu. Obserwacja ta wskazuje, że u szopów praczy do rozwoju ostrego krwotoczno-martwiczego zapalenia trzustki nie jest konieczne zarzucanie żółci do przewodów trzustkowych, a jedynie zastój soku trzustkowego i wzrost ci- śnienia w przewodach trzustkowych [22].

Do inwazyjnych metod wywołujących ostre zapalenie trzustki należy też metoda z wytworzeniem zamkniętej pętli dwunastniczej, którą opisali Pfeffer i wsp. w 1957 r. [34]. Zapalenie trzustki wywoływali u psów przez wyizolowanie początkowego 10-centymetrowego odcinka dwunastnicy i  wytworzenie z  niego zamkniętej pętli. Podwiązywano przewód żółciowy wspólny pozostawiając niepodwiązany przewód trzustkowy, który uchodził do pętli dwunastniczej. Ciągłość przewodu pokarmowego odtwarzano przez zespolenie żołądka z dystalną, wolną częścią dwunastnicy. Po czterech godzinach od wytworzenia pętli dochodziło do obrzęku trzustki, po następnych 9-12 godzinach rozwijało się ostre krwotoczne zapalenie trzustki [38].

Inną grupą modeli inwazyjnych ostrego zapalenia trzustki są warianty naczyniowe zaburzające ukrwienie trzustki. W tych modelach można doprowadzić do zaburzenia dopływu krwi w wyniku wywołania wstrząsu hipowolemicznego lub podwiązania naczyń tętniczych zaopatrujących trzustkę [38]. Wywołanie wstrząsu hipowolemicznego u psów z następowym jednogodzinnym okresem potransfuzyjnym powoduje ostre krwotoczno-martwicze zapalenie trzustki [4]. Natomiast podwiązanie naczyń tętniczych trzustki u psów bez reperfuzji na ogół w niewielkim stopniu wpływa na morfologię trzustki i aktywność enzymów trzustkowych w osoczu. Obserwacja ta jest zgodna z wynikami późniejszych badań, które wykazały, że aby doszło do rozwoju morfologicznych objawów uszkodzenia trzustki i pojawienia się biochemicznych objawów zapalenia trzustki, konieczny jest po okresie niedotlenienia trzustki okres reperfuzji narządowej [41]. Odkrycie to doprowadziło do rozwoju modelu zapalenia trzustki wywołanego niedotlenieniem tego narządu z następową reperfuzją [8,14]. W modelu tym dochodzi do rozwoju ostrego, martwiczego zapalenia trzustki.

Zaburzenie ukrwienia trzustki można też wywołać podwiązując naczynia żylne. Badania Shibayama wykazały, że podwiązanie żyły śledzionowej, która jest jedną z żył zaopatrujących trzustkę, powoduje częściowy obrzęk trzustki i wystąpienie śródmiąższowego zapalenia. Natomiast podwiązanie żyły śledzionowej i żyły trzustkowo-dwunastniczej górnej prowadzi do rozwoju ostrego zapalenia krwotoczno-martwiczego [39].

Zaburzenia przepływu krwi przez mikrokrążenie trzustki można uzyskać podając do tętnic zaopatrujących trzustkę mikrosfery, olej lub kwas olejowy. Pfeffer z zespołem, wykonując badania na psach, wykazali, że stopień uszkodzenia trzustki zależy od średnicy mikrosfer [33]. Podanie dotętnicze mikrosfer o średnicy 100-200 µm powodowało jedynie obrzęk trzustki. Mikrosfery o średnicy 20-40 µm wywoływały obrzęk trzustki, nacieczenie zapalne oraz ogniska martwicze w miąższu trzustki. Natomiast zastosowanie najmniejszych mikrosfer o średnicy 10-20 µm wywoływało ostre krwotoczno-martwicze zapalenie trzustki [33]. Vollmar i wsp. do wywołania ostrego zapalenia trzustki użyli kwasu olejowego, który podawano świniom do gałęzi trzustkowej tętnicy śledzionowej. Procedura pozwalała na wywołanie ostrego obrzękowego zapalenia trzustki [48].

Rzadziej stosowaną inwazyjną metodą wywoływania ostrego zapalenia trzustki jest podawanie do naczyń tętniczych trzustki jadu skorpiona [32], co powoduje rozwój ostrego krwotoczno-martwiczego zapalenia trzustki. Ostre zapalenie trzustki można też wywołać podając do przewodów trzustkowych, a następnie dożylnie toksyny wytwarzane przez bakterie Neisseria meningitidis, Escherichia coli lub Staphylococcus [42,43]. W wyniku tego zabiegu dochodzi do rozwoju ostrego krwotoczno-martwiczego zapalenia, którego patomechanizm był wiązany z reakcją Shwartzmana i opartą na zjawiskach immunologicznych reakcją Arthusa [38,42].

Modele pozaustrojowe ostrego zapalenia trzustki

Inną grupą modeli ostrego zapalenia trzustki to kategoria, w których ostre zapalenie jest wywoływane w trzustce wyizolowanej. Modele te mają na celu zniesienie działania endogennych czynników nerwowych i hormonalnych, które mogłyby wpływać na rozwój zapalenia trzustki [36]. Ponadto ich użycie pozwala na uzyskanie w dużych stężeniach mediatorów zapalnych wypływających z naczyń zapalnie zmienionej trzustki i użycie do zbadania ich wpływu na narządy odległe [56]. Ostre zapalenie trzustki w trzustkach izolowanych może być wywoływane, podobnie jak w badaniach in vivo, m.in. za pomocą ceruleiny podawanej do naczyń tętniczych trzustki [25], taurocholanu podawanego do przewodu trzustkowego [25], ischemii trzustki z jej następową reperfuzją [56], czy też przez dotętnicze podanie triglicerydów [36].

Znaczenie kliniczne modeli ostrego zapalenia trzustki

Należy stwierdzić, że eksperymentalne modele ostrego zapalenia trzustki okazały się użyteczne i nadal są podstawowym narzędziem umożliwiającym badania patogenezy tego schorzenia i nowych koncepcji terapeutycznych. Są też użteczne w opracowywaniu nowych metod diagnostycznych i prognostycznych mogących znaleźć zastosowanie kliniczne. To badania z zastosowaniem modeli eksperymentalnych pozwoliły na określenie roli mechanizmów wewnątrzkomórkowych w powstawaniu i rozwoju ostrego zapalenia trzustki [35]. Podobnie badania eksperymentalne z użyciem modeli zwierzęcych pozwoliły na określenie roli hepatocytarnego czynnika wzrostu (hepatocyte growth factor – HGF) w ostrym zapaleniu trzustki. Badania kliniczne wykazały, że w ostrym zapaleniu trzustki o ciężkim przebiegu w surowicy pacjentów znacznie bardziej wzrasta stężenie HGF, niż u pacjentów cierpiących na ostre zapalenie trzustki o przebiegu łagodnym. Obserwacje te wskazują, że oznaczanie stężenia HGF w osoczu może być przydatne do oceny ciężkości ostrego zapalenia trzustki, może też mieć znaczenie prognostyczne [40,46]. Badania eksperymentalne na zwierzętach potwierdziły te obserwacje [45], a jednocześnie wykazały, że HGF działa ochronnie na trzustkę, a podawanie egzogennego HGF zmniejsza ciężkość ostrego zapalenia trzustki [53,55]. Podobny ochronny i leczniczy wpływ na trzustkę w przebiegu jej ostrego zapalenia stwierdzono też po zastosowania innych czynników wzrostowych, takich jak epidermalny czynnik wzrostu (epidermal growth factorEGF) [10,54], fibroblastyczny czynnik wzrostu 2 (fibroblast growth factor-2 – FGF-2) [15], insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (insulin-like growth factor-1 – IGF-1) [52], grelina [7,9,50,51], czy też hormon wzrostu [16].

Należy jednak zaznaczyć, że nie istnieje idealny model eksperymentalnego ostrego zapalenia trzustki, który w pełni odpowiadałby warunkom klinicznym. Obserwacje przeprowadzone w wystandaryzowanych warunkach eksperymentu na zwierzętach nie zawsze znajdują potwierdzenie w badaniach u ludzi. Dlatego zastosowany model eksperymentalnego zapalenia trzustki powinien każdorazowo być dobierany do konkretnego problemu medycznego.

Przypisy

• 1. Adler G., Gerhards G., Schick J., Rohr G., Kern H.F.: Effects of invivo cholinergic stimulation of rat exocrine pancreas. Am. J. Physiol.,1983; 244: G623-G629
  Google Scholar
• 2. Aho H.J., Koskensalo S.M., Nevalainen T.J.: Experimental pancreatitisin the rat. Sodium taurocholate-induced acute haemorrhagicpancreatitis. Scand. J. Gastroenterol., 1980; 15: 411-416
  Google Scholar
• 3. Aho H.J., Nevalainen T.J.: Experimental pancreatitis in the rat.Ultrastructure of sodium taurocholate-induced pancreatic lesions.Scand. J. Gastroenterol., 1980; 15: 417-424
  Google Scholar
• 4. Barzilai A., Ryback B.J., Medina J.A., Toth L., Dreiling D.A.: Themorphological changes of the pancreas in hypovolemic shock andthe effect of pretreatment with steroids. Int. J. Pancreatol., 1987;2: 23-32
  Google Scholar
• 5. Case R.M.: Is the rat pancreas an appropriate model of the humanpancreas? Pancreatology, 2006; 6: 180-190
  Google Scholar
• 6. Dawra R., Sharif R., Phillips P., Dudeja V., Dhaulakhandi D., SalujaA.K.: Development of a new mouse model of acute pancreatitis inducedby administration of L-arginine. Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol., 2007; 292: G1009-G1018
  Google Scholar
• 7. Dembiński A., Warzecha Z., Ceranowicz P., Cieszkowski J., PawlikW.W., Tomaszewska R., Kuśnierz-Cabala B., Naskalski J.W., KuwaharaA., Kato I.: Role of growth hormone and insulin-like growth factor-1in the protective effect of ghrelin in ischemia/reperfusion-inducedacute pancreatitis. Growth Horm. IGF Res., 2006; 16: 348-356
  Google Scholar
• 8. Dembiński A., Warzecha Z., Ceranowicz P., Stachura J., TomaszewskaR., Konturek S.J., Sendur R., Dembiński M., Pawlik W.W.: Pancreaticdamage and regeneration in the course of ischemia-reperfusioninduced pancreatitis in rats. J. Physiol. Pharmacol., 2001; 52: 221-235
  Google Scholar
• 9. Dembiński A., Warzecha Z., Ceranowicz P., Tomaszewska R., StachuraJ., Konturek S.J., Konturek P.C.: Ghrelin attenuates the developmentof acute pancreatitis in rat. J. Physiol. Pharmacol., 2003; 54: 561-573
  Google Scholar
• 10. Dembiński A., Warzecha Z., Konturek P.C., Ceranowicz P., StachuraJ., Tomaszewska R., Konturek S.J.: Epidermal growth factoraccelerates pancreatic recovery after caerulein-induced pancreatitis.Eur. J. Pharmacol., 2000; 398: 159-168
  Google Scholar
• 11. Dressel T.D., Goodale R.L.Jr., Arneson M.A., Borner J.W.: Pancreatitisas a complication of anticholinesterase insecticide intoxication.Ann. Surg., 1979; 189: 199-204
  Google Scholar
• 12. Fujimoto K., Hosotani R., Wada M., Lee J., Koshiba T., MiyamotoY., Doi R., Imamura M.: Ischemia-reperfusion injury on the pancreasin rats: identification of acinar cell apoptosis. J. Surg. Res., 1997;71: 127-136
  Google Scholar
• 13. Griffith W.H., Wade N.J.: Choline metabolism. I. The occurrenceand prevention of hemorrhagic degeneration in young rats on a lowcholine diet. J. Biol. Chem., 1939; 131: 567-577
  Google Scholar
• 14. Hoffmann T.F., Leiderer R., Waldner H., Arbogast S., Messmer K.:Ischemia reperfusion of the pancreas: a new in vivo model for acutepancreatitis in rats. Res. Exp. Med., 1995; 195: 125-144
  Google Scholar
• 15. Hosokawa R., Kikuzaki K., Kimoto T., Matsuura T., Chiba D., WadamotoM., Sato Y., Maeda M., Sano A., Akagawa Y.: Controlled localapplication of basic fibroblast growth factor (FGF-2) accelerates thehealing of GBR. An experimental study in beagle dogs. Clin. Oral ImplantsRes., 2000; 11: 345-353
  Google Scholar
• 16. Jaworek J., Leja-Szpak A., Dembiński A., Tomaszewska R., SzklarczykJ., Kot M., Nawrot-Porąbka K., Bonior J, Warzecha Z., PawlikW.W.: Involvement of sensory nerves in the protective effect ofgrowth hormone on acute pancreatitis. Growth Horm. IGF Res.,2009; 19: 517-22
  Google Scholar
• 17. Ji B., Bi Y., Simeone D., Mortensen R.M., Logsdon C.D.: Humanpancreatic acinar cells lack functional responses to cholecystokininand gastrin. Gastroenterology, 2001; 121: 1380-1390
  Google Scholar
• 18. Kanno H., Nose M., Itoh J., Taniguchi Y., Kyogoku M.: Spontaneousdevelopment of pancreatitis in the MRL/Mp strain of micein autoimmune mechanism. Clin. Exp. Immunol., 1992; 89: 68-73
  Google Scholar
• 19. Kodama T.: A light and electron microscopic study on the pancreaticductal system. Acta Pathol. Jpn., 1983; 33: 297-321
  Google Scholar
• 20. Lampel M., Kern H.F.: Acute interstitial pancreatitis in the ratinduced by excessive doses of a pancreatic secretagogue. VirchowsArch. A Pathol. Anat. Histol., 1977; 373: 97-117
  Google Scholar
• 21. Lerch M.M., Gorelick F.S.: Models of acute and chronic pancreatitis.Gastroenterology, 2013; 144: 1180-1193
  Google Scholar
• 22. Lerch M.M., Saluja A.K., Rünzi M., Dawra R., Saluja M., Steer ML.:Pancreatic duct obstruction triggers acute necrotizing pancreatitisin the opossum. Gastroenterology, 1993; 104: 853-861
  Google Scholar
• 23. Lombardi B., Estes L.W., Longnecker D.S.: Acute hemorrhagicpancreatitis (massive necrosis) with fat necrosis induced in miceby DL-ethionine fed with a choline-deficient diet. Am. J. Pathol.,1975; 79: 465-480
  Google Scholar
• 24. Manso M.A., Ramudo L., De Dios I.: Extrapancreatic organ impairmentduring acute pancreatitis induced by bile-pancreatic ductobstruction. Effect of N-acetylcysteine. Int. J. Exp. Pathol., 2007;88: 343-349
  Google Scholar
• 25. Mantke R., Schubert D., Röcken C., Paege I., Halangk W., Peters B.,Lippert H., Schulz H.U.: Caerulein or taurocholate induced enzymaticand histologic alterations in the isolated perfused rat pancreas.Langenbecks Arch. Surg., 2009; 394: 363-369
  Google Scholar
• 26. Miyasaka K., Shinozaki H., Jimi A., Funakoshi A.: Amylase secretionfrom dispersed human pancreatic acini: neither cholecystokinina nor cholecystokinin B receptors mediate amylase secretion in vitro.Pancreas, 2002; 25: 161-165
  Google Scholar
• 27. Mizunuma T., Kawamura S., Kishino Y.: Effects of injecting excessarginine on rat pancreas. J. Nutr., 1984; 114: 467-471
  Google Scholar
• 28. Mouret J.: Contribution a l´étude des cellules glandulaires (pancreas).J. Anat. Physiol., 1895; 31: 221-236
  Google Scholar
• 29. Niederau C., Ferrell L.D., Grendell J.H.: Caerulein-induced acutenecrotizing pancreatitis in mice: protective effects of proglumide,benzotript, and secretin. Gastroenterology, 1985; 88: 1192-1204
  Google Scholar
• 30. Ohshio G., Saluja A., Steer M.L.: Effects of short-term pancreaticduct obstruction in rats. Gastroenterology, 1991; 100: 196-202
  Google Scholar
• 31. Ostrowski S.E., Reilly A.A., Collins D.N., Ramsingh A.I.: Progressionor resolution of coxsackievirus B4-induced pancreatitis: a genomicanalysis. J. Virol., 2004; 78: 8229-8237
  Google Scholar
• 32. Pantoja J.L., Renner I.G., Abramson S.B., Edmondson H.A.: Productionof acute hemorrhagic pancreatitis in the dog using venomof the scorpion, Buthus quinquestriatus. Dig. Dis. Sci., 1983; 28: 429-439
  Google Scholar
• 33. Pfeffer R.B., Lazzarini-Robertson A.Jr., Safadi D., Mixter G.Jr., SecoyC.F., Hinton J.W.: Gradations of pancreatitis, edematous, throughhemorrhagic, experimentally produced by controlled injection ofmicrospheres into blood vessels in dogs. Surgery, 1962; 51: 764-769
  Google Scholar
• 34. Pfeffer R.B., Stasior O., Hinton J.W.: The clinical picture of thesequential development of acute hemorrhagic pancreatitis in thedog. Surg. Forum, 1957; 8: 248-251
  Google Scholar
• 35. Sah R.P., Dawra R.K., Saluja A.K.: New insights into the pathogenesisof pancreatitis. Curr. Opin. Gastroenterol., 2013; 29: 523-530
  Google Scholar
• 36. Saharia P., Margolis S., Zuidema G.D., Cameron J.L.: Acute pancreatitiswith hyperlipemia: studies with an isolated perfused caninepancreas. Surgery, 1977; 82: 60-67
  Google Scholar
• 37. Saluja A., Saluja M., Villa A., Leli U., Rutledge P., Meldolesi J.,Steer M.: Pancreatic duct obstruction in rabbits causes digestivezymogen and lysosomal enzyme colocalization. J. Clin. Invest., 1989;84: 1260-1266
  Google Scholar
• 38. Schmid S.W., Uhl W., Kidd M., Modlin I.M., Büchler M.W.: Experimentalmodels of acute pancreatitis and their clinical relevance.W: Acute pancreatitis. Novel concepts in biology and therapy, red.:M.W. Büchler, W. Uhl, H. Friess, P. Malfertheiner. Blackwell Wissenschafts-VerlagGmbH, Berlin-Vienna 1999, 51-62
  Google Scholar
• 39. Shibayama Y.: Pancreatic venous stasis and endotoxaemia asaetiologic factors in acute haemorrhagic pancreatitis. J. Pathol.,1987; 152: 177-182
  Google Scholar
• 40. Sporek M., Kolber W., Kuśnierz-Cabala B., Dumnicka P., Gurda–Duda A., Kuźniewski M., Solnica B., Kulig J.: Determination of hepatocytegrowth factor at early phase of acute pancreatitis. FoliaMed. Cracov., 2013; 53: 87-95
  Google Scholar
• 41. Tamura K., Manabe T., Kyogoku T., Andoh K., Ohshio G., Tobe T.:Effect of postischemic reperfusion on the pancreas. Hepatogastroenterology,1993; 40: 452-456
  Google Scholar
• 42. Thal A., Brackney E.: Acute hemorrhagic pancreatic necrosisproduced by local Shwartzman reaction: experimental study onpancreatitis. J. Am. Med. Assoc., 1954; 155: 569-574
  Google Scholar
• 43. Thal A., Molestina J.E.: Studies on pancreatitis. III. Fulminatinghemorrhagic pancreatic necrosis produced by means of staphylococcaltoxin. AMA Arch. Pathol., 1955; 60: 212-220
  Google Scholar
• 44. Truty M.J., Smoot R.L.: Animal models in pancreatic surgery:a plea for pork. Pancreatology, 2008; 8: 546-550
  Google Scholar
• 45. Ueda T., Takeyama Y., Hori Y., Shinkai M., Takase K., GoshimaM., Yamamoto M., Kuroda Y.: Hepatocyte growth factor increases ininjured organs and functions as an organotrophic factor in rats withexperimental acute pancreatitis. Pancreas, 2000; 20: 84-93
  Google Scholar
• 46. Ueda T., Takeyama Y., Toyokawa A., Kishida S., Yamamoto M.,Saitoh Y.: Significant elevation of serum human hepatocyte growthfactor levels in patients with acute pancreatitis. Pancreas, 1996;12: 76-83
  Google Scholar
• 47. Ursing B.: Acute pancreatitis in coxsackie B infection. Br. Med.J., 1973; 3: 524-525
  Google Scholar
• 48. Vollmar B., Waldner H., Schmand J. Conzen P.F., Goetz A.E., HabazettlH., Schweiberer L., Brendel W.: Oleic acid induced pancreatitisin pigs. J. Surg. Res., 1991; 50: 196-204
  Google Scholar
• 49. Watanabe O., Baccino F.M., Steer M.L., Meldolesi J.: Supramaximalcaerulein stimulation and ultrastructure of rat pancreaticacinar cell: early morphological changes during development ofexperimental pancreatitis. Am. J. Physiol., 1984; 246: G457-G467
  Google Scholar
• 50. Warzecha Z., Ceranowicz P., Dembinski A., Cieszkowski J., Kusnierz-CabalaB., Tomaszewska R., Kuwahara A., Kato I.: Therapeuticeffect of ghrelin in the course of cerulein-induced acute pancreatitisin rats. J. Physiol. Pharmacol., 2010; 61: 419-427
  Google Scholar
• 51. Warzecha Z., Dembiński A.: Protective and therapeutic effectsof ghrelin in the gut. Curr. Med. Chem., 2012; 19: 118-125
  Google Scholar
• 52. Warzecha Z., Dembiński A., Ceranowicz P., Konturek S.J., TomaszewskaR., Stachura J., Konturek P.C.: IGF-1 stimulates productionof interleukin-10 and inhibits development of caerulein-inducedpancreatitis. J. Physiol. Pharmacol., 2003; 54: 575-590
  Google Scholar
• 53. Warzecha Z., Dembiński A., Ceranowicz P., Konturek S.J., TomaszewskaR., Stachura J., Nakamura T., Konturek P.C.: Inhibitionof cyclooxygenase-2 reduces the protective effect of hepatocytegrowth factor in experimental pancreatitis. Eur. J. Pharmacol., 2004;486: 107-119
  Google Scholar
• 54. Warzecha Z., Dembiński A., Konturek P.C., Ceranowicz P., KonturekS.J.: Epidermal growth factor protects against pancreatic damagein cerulein-induced pancreatitis. Digestion, 1999; 60: 314-323
  Google Scholar
• 55. Warzecha Z., Dembiński A., Konturek P.C., Ceranowicz P., KonturekS.J., Tomaszewska R., Schuppan D., Stachura J., Nakamura T.:Hepatocyte growth factor attenuates pancreatic damage in caerulein-inducedpancreatitis in rats. Eur. J. Pharmacol., 2001; 430: 113-121
  Google Scholar
• 56. Weinbroum A.A.: Mannitol prevents acute lung injury afterpancreas ischemia-reperfusion: a dose-response, ex vivo study. Lung,2009; 187: 215-224
  Google Scholar
• 57. Yuan Z., Meyerholz D.K., Twait E.C., Kempuraj D., Williard D.E.,Samuel I.: Systemic inflammation with multiorgan dysfunction isthe cause of death in murine ligation-induced acute pancreatitis. J.Gastrointest. Surg., 2011; 15: 1670-1678
  Google Scholar

Pełna treść artykułu