Abstrakt

Na depresję cierpi ponad 350 milionów ludzi na świecie, a prognozowany jest dalszy wzrost liczby zachorowań. Potrzeba poznania mechanizmów rozwoju tej choroby oraz sposobów jej skutecznego zwalczania ciągle wzrasta. Leczenie farmakologiczne jest głównym elementem terapii przeciwdepresyjnej, a jej niepowodzenie jest istotnym problemem psychiatrii klinicznej. Mimo dużej liczby dostępnych leków, jedynie 50% poddawanych terapii pojedynczym preparatem uzyskuje remisję. Czynniki genetyczne predysponujące do rozwoju choroby oraz prognozujące przebieg jej leczenia nadal nie są dobrze scharakteryzowane i wykorzystywane, mimo że najprawdopodobniej odgrywają znaczącą rolę w obu zjawiskach. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy dotyczącej wpływu wybranych genów na farmakokinetykę i farmakodynamikę leków przeciwdepresyjnych przez zmianę funkcji i/lub budowy kodowanych przez nie białek. Opisano najlepiej poznane polimorfizmy genów kodujących izoenzymy należące do grupy enzymów cytochromu P-450, zaangażowane w metabolizm powszechnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych, do których należą: CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP1A2 i CYP3A4/5. Scharakteryzowano także cztery polimorfizmy genu ABCB1 (rs 1045642, rs 2032582, rs 1128503 i rs 2032583), kodującego glikoproteinę P zaangażowaną w transport dużej grupy preparatów stosowanych w terapii depresji. Dla dobra pacjentów cierpiących na depresję, celem poprawy efektywności terapii, istotna wydaje się ocena i uwzględnienie wszystkich, poznanych dotąd, mechanizmów w planowaniu leczenia.

Wstęp

Depresja jest najczęstszą chorobą psychiczną, zaliczoną do grupy chorób cywilizacyjnych. Na świecie cierpi na nią ponad 350 milionów ludzi, tylko w Polsce jest to prawie półtora miliona [25]. Chociaż przyczyna depresji nie została jak dotąd jednoznacznie ustalona, to do czynników predysponujących do jej wystąpienia można zaliczyć: płeć (kobiety chorują dwukrotnie częściej), czynniki genetyczne (choroba u najbliższego członka rodziny), niekorzystne warunki ekonomiczne i/lub społeczne lub wystąpienie innej choroby przewlekłej. Z doniesień Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) wynika, że w 2004 r. depresja zajmowała trzecią pozycję w rankingu najpoważniejszych problemów zdrowotnych na świecie. Ponadto WHO przedstawia alarmujące prognozy na 2030 r., kiedy to depresja będzie podstawowym problemem zdrowotnym w świecie. Na podstawie szacunkowych danych stwierdzono, że mniej niż połowa osób cierpiących z powodu depresji otrzymuje potrzebną opiekę, a na niektórych obszarach odsetek wynosi zaledwie 10% [56]. Ponadto depresja jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby wieńcowej czy zawału [32].

Skuteczne leczenie składa się z terapii psychospołecznej oraz leczenia farmakologicznego. Najczęściej stosowane w tej chorobie leki należą do następujących grup:

1. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA)

2. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

3. Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

4. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny (SNRI) 5. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NRI)

Ogólną charakterystykę leków z każdej grupy zawiera tabela 1. Lekarze specjaliści mając do dyspozycji szeroką gamę leków przeciwdepresyjnych z  wymienionych grup, uwzględniając wszystkie symptomy, starają się dopasować odpowiedni preparat dla danego pacjenta. Mimo to znacznie mniej niż połowa chorych uzyskuje remisję po terapii jednym lekiem, a zdecydowana większość jest leczona wielolekowo. Ponad 10% pacjentów nie odpowiada na terapię wielolekową, co prowadzi do nawrotów choroby, znacznie wydłuża proces leczenia oraz zniechęca do terapii [13]. Wraz ze wzrostem wiedzy na temat udziału czynników genetycznych w odpowiedzi na farmakoterapię, coraz większe znaczenie w leczeniu depresji przypisuje się indywidualnej, genetycznie uwarunkowanej reakcji pacjenta na podany lek i sugeruje się ustalanie osobniczego profilu farmakogenetycznego. Uwzględniając mechanizmy działania poszczególnych grup leków wybrano wiele potencjalnych genów do roli predyktorów odpowiedzi na terapię.

Celem pracy jest przybliżenie stanu wiedzy dotyczącej wpływu wybranych genów na farmakokinetykę i farmakodynamikę leków przeciwdepresyjnych. Wymienione polimorfizmy genów CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP1A2 i CYP3A4/5 w na tyle istotny sposób zmieniają ilość i/lub aktywność powstającego białka enzymatycznego, że mogą powodować znaczące zmiany w metabolizmie ich substratów. Natomiast omówione polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) genu ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B member 1) mogą się przyczyniać do modyfikacji funkcji i/lub budowy produktu białkowego genu ABCB1, czego skutkiem jest zmiana w dystrybucji leków.

Cytochrom P-450

Cytochrom P-450 jest elementem układu wieloczynnościowej monooksydazy (MFO, mixed function oxidases), który jest odpowiedzialny za katalizowanie przemian metabolicznych I fazy związków zarówno endo-, jak i egzogennych. Enzymy z nadrodziny CYP są transbłonowymi białkami, które największą aktywność wykazują w wątrobie. Są także obecne np. w jelicie cienkim, gdzie również są procesy detoksykacji. Cytochrom P-450 stanowi dużą grupę enzymów zaangażowanych w metabolizm prawie 70% stosowanych leków, w tym przeciwdepresyjnych. Geny kodujące poszczególne izoenzymy charakteryzuje znaczna zmienność w postaci: zwielokrotnionej liczby kopii genu (CNV, copy number variants), mutacji zmiany sensu, insercji, delecji czy też mutacji mających wpływ na ekspresję genu lub aktywność powstałego białka [16].

Badania nad poszczególnymi allelami CYP pozwoliły wyróżnić cztery fenotypy uwarunkowane odpowiednimi genotypami:

• Ultraszybki metabolizer (UM) – więcej niż dwa aktywne allele danego genu kodującego enzym cytochromu P-450. .

• Szybki metabolizer (EM) – dwa funkcjonalne allele dla cytochromu P-450.

• Pośredni metabolizer (IM) – jeden aktywny i  jeden uszkodzony allel lub dwa allele z częściowym defektem.

• Wolny metabolizer (PM) – uszkodzony gen lub całkowity jego brak [16]

Stwierdzono, że pacjenci o fenotypie UM posiadają zwielokrotnioną liczbę kopii genu kodującego białko enzymatyczne, a zatem ich komórki są zdolne do wytwarzania większej ilości enzymu o prawidłowej funkcji. Powoduje to bardzo szybki rozkład aktywnej postaci leku i brak jego skuteczności. Brak jest odpowiedzi na leczenie standardową dawką leku. Ponadto zwiększa się ryzyko występowania szkodliwych objawów spowodowanych dużym stężeniem metabolitów powstałych w wyniku przemian substancji leczniczej. U osób należących do ostatniej grupy, standardowa dawka leku bardzo nasila działania niepożądane na skutek całkowitego braku enzymu metabolizującego podany preparat.

CYP2D6

CYP2D6, izoenzym cytochromu P-450, jest jednym z głównych w biotransformacji leków stosowanych w terapii depresji [36]. Jak dotąd, dla genu CYP2D6, umiejscowionego na długim ramieniu chromosomu 22 (22q13.1), opisano dużą liczbęfunkcjonalnych alleli, o których szczegółowe informacje można znaleźć na stronie www.cypalleles.ki.se/cyp2d6 i które podzielono na grupy w zależności od wywoływanego skutku:

1. Zniesienie aktywności enzymu – np. CYP2D6*4 (defekt składania/splicingu), CYP2D6*5 (delecja genu).

2. Zmniejszona aktywność enzymu – np. CYP2D6*10, CYP2D6*17, CYP2D6*41 (defekt składania/splicingu).

3. Prawidłowa aktywność enzymu – np. CYP2D6*1, CYP2D6*2.

4. Ultraszybka aktywność enzymu – zwielokrotniona liczba aktywnych kopii genu: np. CYP2D6*1 x N (N≥2), CYP2D6*2 x N (N=2,3,4,5,13) [16].

Zaobserwowano, że występowanie w populacji poszczególnych alleli genu CYP2D6 jest uwarunkowane pochodzeniem etnicznym. W Europie obserwuje się najwyższy odsetek wolnych metabolizerów w porównaniu do innych obszarów świata. Szacuje się, że 7 na 100 osób rasy kaukaskiej wykazuje brak tego enzymu, podczas gdy prawie 20 posiada jego nieaktywną postać [15]. CYP2D6 jest głównym enzymem w metabolizmie leków z grupy TCA. Do jego substratów należą m.in. nortryptylina, imipramina, klomipramina, dezipramina czy doksepina [22,36,46]. Wiele z nich jest także silnymi inhibitorami aktywnościCYP2D6 [36].

Również w przypadku SSRI to CYP2D6 jest odpowiedzialny za hydroksylację większości leków z tej grupy. Są to np. fluoksetyna, fluwoksamina czy paroksetyna [2,22,36]. W grupie SSRI, zwłaszcza fluoksetyna, fluwoksamina i paroksetyna, są również silnym inhibitorem aktywności tego izoenzymu [13]. Ustalenie profilu genetycznego nabiera więc szczególnego znaczenia, jeżeli u danego pacjenta stosuje się jednocześnie leki będące inhibitorami enzymu z rodziny CYP i preparaty będące substratami tego samego enzymu. W przypadku SSRI mogą to być interakcje dotyczące np. klozapiny, teofiliny czy warfaryny [13]

Także wenlafaksyna, przedstawiciel grupy SNRI jest substratem enzymu CYP2D6, co powoduje, że polimorfizm w CYP2D6 wpływa na stężenie leku w osoczu [53]. Lessard i wsp. przeprowadzili badania, w których zaobserwowano zależność między obniżoną aktywnością CYP2D6 jaką prezentują wolni metabolizerzy, a występowaniem toksycznego działania wenlafaksyny na układ sercowo-naczyniowy [28]. Powyższe doniesienia wskazują, że dawkowanie wenlafaksyny w oparciu o polimorfizm CYP2D6 jest tak samo podstawowe jak w przypadku TCA i SSRI. Wśród NRI, maprotylina jest metabolizowana przez izoenzym CYP2D6 [3].

CYP2C19

Innym istotnym izoenzymem cytochromu P-450 w metabolizmie leków przeciwdepresyjnych, jest CYP2C19 [36]. Gen CYP2C19, kodujący to białko, znajduje się na długim ramieniu chromosomu 10 (10q24). Powolni metabolizerzy tego enzymu stanowią około 5% rasy kaukaskiej, a odpowiedzialne za to są allele CYP2C19*2 (19154G>A) i CYP2C19*3 (17948G>A) [16]. Natomiast allel CYP2C19*17 jest związany ze zwiększoną aktywnością izoenzymu in vivo, w porównaniu do CYP2C19*1, przez nasilanie transkrypcji genu.

CYP2C19*17 przenosi dwa SNP (-806C>T i -3402C>T) [38]. W  badaniach przeprowadzonych przez Kurzawskiego i wsp., wśród osób z wrzodem trawiennym zakażonych Helicobacter pylori, stwierdzono, że allel CYP2C19*2 występował u około 12% badanych, podczas gdy nie stwierdzono obecności żadnego allela CYP2C19*3 w tej grupie [26]. Allel CYP2C19*17 występuje w populacji szwedzkiej u około 18%, podczas gdy w populacji polskiej prawie u 27% [26,38].

Spośród TCA CYP2C19 metabolizuje m.in. amitryptylinę. Należy jednak zaznaczyć, że bardzo często tę samą reakcję w szlaku metabolicznym leku może katalizować kilka różnych izoenzymów cytochromu P-450 oraz to, że różne izoenzymy są zaangażowane w kolejne przemiany zastosowanego preparatu. Na przykład zaangażowanie dwóch izoenzymów zdarza się podczas metabolizowania amitryptyliny. Ulega ona demetylacji z udziałem izoenzymu CYP2C19 do nortryptyliny, a potem – jak wszystkie leki z grupy TCA – podlega hydroksylacji przez CYP2D6. Produktem reakcji jest 10-hydroksynortryptylina (10-OH- -NT), która jest nieaktywnym metabolitem. Do monitorowania skuteczności terapii amitryptyliną używa się sumy stężeń amitryptyliny i nortryptyliny. W badaniach przeprowadzonych przez Steimera i wsp., nie zaobserwowano, by aktywność CYP2C19 wpływała na odpowiedź na leczenie. Stwierdzono jednak, że CYP2C19 może wpływać na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, bo to stężenie nortryptyliny koreluje z liczbą działań niepożądanych podczas terapii. W tym samym badaniu autorzy wykazali, że kombinacja szybki metabolizer CYP2C19 i pośredni/ wolny CYP2D6 również wiąże się ze wzmożonym występowaniem działań niepożądanych w przypadku podawania amitryptyliny [46]. Problem można rozwiązać stosując odpowiednią dawkę TCA, której ustalenie wymaga znajomości profilu farmakogenetycznego pacjenta.

CYP2C19 jest również zaangażowany w metabolizm niektórych leków z grupy SSRI – np. sertraliny [16], citalopramu czy escitalopramu [22]. Sertralina jest metabolizowana z  jego udziałem do prawie nieaktywnego metabolitu. Po zastosowaniu pojedynczej dawki sertraliny biodostępność leku oraz jego metabolitu jest w około 40% wyższa u wolnych niż u pośrednich metabolizerów. Podobnie zależności występują także w przypadku citalopramu i escitalopramu [16]. Rudberg i wsp. dowiedli, że pacjenci posiadający oba allele CYP2C19*17, którym podawano escitalopram, wykazywali o 42% mniejsze stężenie leku w surowicy od posiadających oba allele CYP2C19*1 [38]. Wskazuje to na konieczność ustalania odpowiedniej dawki leków przeciwdepresyjnych w oparciu o wiedzę o polimorfizmie poszczególnych izoenzymów, zwłaszcza CYP2C19, gdzie w przypadku obecności allela CYP2C19*17 będzie możliwe osiągnięcie odpowiedniego stężenia terapeutycznego i skuteczne leczenie. Według Keers i wsp. w przypadku SSRI ustalenie dawki w oparciu o polimorfizmy w CYP ma większe znaczenie w niwelowaniu działań niepożądanych niż skutku leczenia depresji [22].

Polimorfizm w CYP2C19 wpływa także na farmakokinetykę maklobemidu [36]. Potwierdzają to badania przeprowadzone przez Yu i wsp., którzy wykazali lepszą biodostępność maklobemidu u wolnych metabolizerów w porównaniu do szybkich metabolizerów po podaniu tego leku [57]. Chociaż nie stwierdza się korelacji między stężeniem maklobemidu w osoczu a skutecznością leczenia, to wpływa ono na występowanie działań niepożądanych [16]. W przypadku wolnych metabolizerów istnieje ryzyko niepowodzenia terapii z powodu niestosowania się do zaleceń lekarza bądź odstawienia preparatu przez pacjenta, który będzie doświadczał nasilonych objawów niepożądanych z powodu niedopasowania dawki do jego profilu genetycznego.

CYP1A2 i CYP3A4/5

Dwa izoenzymy z rodziny CYP, zaangażowane w metabolizm większości leków przeciwdepresyjnych, to CYP1A2 oraz CYP3A4/5 [36]. Kodujące je geny znajdują się odpowiednio na chromosomie 15 (15q24.1) i 7 (7q21.1). W przypadku pierwszego z nich wykazano, że obecność allela CYP1A2*1C powoduje spadek aktywności enzymu, podczas gdy allel CYP1A2*1F ma działanie przeciwne [55]. Ponadto aktywność CYP1A2 jest indukowana przez palenie papierosów, a hamowana działaniem kofeiny, co również może mieć wpływ na biodostępność leków metabolizowanych z udziałem tego izoenzymu i tym samym na wynik terapii [2]. Izoenzym CYP1A2 przekształca np. fluwoksaminę [2], escitalopram czy paroksetynę [29] oraz maprotylinę z grupy NRI [3]. CYP3A4 wenlafaksynę z grupy SNRI [36] i reboksetynę spośród NRI [54]. Jednak w porównaniu do wcześniej omówionych izoenzymów, CYP1A2 i CYP3A4 pełnią rolę drugorzędną [2,29]. Przykładem jest np. metabolizm maprotyliny, za który w 83% jest odpowiedzialny izoenzym CYP2D6, podczas gdy tylko w 17% CYP1A2 [3]. Ponadto dla wielu leków może wystąpić podobne jak dla paroksetyny zjawisko, które polega na tym, że preparat zastosowany w małym stężeniu jest substratem tylko dla CYP2D6. Dopiero wysokie stężenie leku w organizmie powoduje, że zaczyna być metabolizowany dodatkowo przez inny izoenzym – CYP3A4 [10].

Nie mniej jednak, Lin i wsp. wykazali, że trzy polimorfizmy CYP1A2 mają wpływ na odpowiedź na terapię podczas długotrwałego leczenia paroksetyną w populacji japońskiej. Były to SNPs umiejscowione w intronie 2 (rs 4646425) i 4 (rs 2472304) oraz w eksonie 7 (rs 2470890, CYP1A2*15) [29]. We wcześniejszych badaniach prowadzonych nad escitalopramem, ten sam zespół wykazał podobną zależność w odniesieniu do dwóch ostatnich z wymienionych polimorfizmów. W tych samych badaniach wykazano również związek między występowaniem allela CYP1A2*1F a dawką zastosowanego leku pozwalającą na osiągnięcie stężenia terapeutycznego [29]. Mimo to, enzym CYP1A2 nie odgrywa tak ważnej roli w metabolizmie SSRI jak CYP2D6. Przytoczone dotąd przykłady wskazują więc, że niepowodzenie leczenia może być konsekwencją występowania polimorfizmów w genach kodujących izoenzymy cytochromu P-450. Mogą być związane ze zbyt szybkim metabolizowaniem leku i brakiem jego działania u ultraszybkich metabolizerów, a także z dużym nasileniem działań niepożądanych stosowanych preparatów u pośrednich i wolnych metabolizerów, co może doprowadzić do zaniechania terapii. Ponadto w grupie pacjentów szybko metabolizujących można się także spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skutek dużego stężenia metabolitów podanego leków.

Glikoproteina P (P-gp)

Działanie terapeutyczne leku, jest uwarunkowane jego dotarciem do miejsca docelowego. Dla wszystkich leków przeciwdepresyjnych są to komórki tkanki nerwowej mózgu. Przeszkodą dla swobodnego dostępu większości substancji krążących w krwiobiegu, w tym także leków, do tych komórek jest bariera krew-mózg, której głównym zadaniem jest ochrona mózgu przed działaniem szkodliwych związków zarówno pochodzenia endo-, jak i egzogennego. Najlepiej poznanym elementem bariery odpowiedzialnym za usuwanie ksenobiotyków przenikających do płynu mózgowo-rdzeniowego jest glikoproteina P, która należy do nadrodziny transporterów typu ABC (ATP-binding casette). Kodowana jest przez gen ABCB1, znany także pod nazwą MDR1 (multidrug-resistance gene 1), umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 7 (7q21.12). P-gp w warunkach fizjologicznych występuje w dużej ilości nie tylko w komórkach endotelialnych bariery krew-mózg, ale także w wielu innych narządach, takich jak np. jelita, nerki, wątroba czy łożysko. Glikoproteina P wpływa na klirens związków transportując je na zewnątrz komórki wbrew gradientowi stężeń, wykorzystując do tego energię z ATP. Transporter przenosi tylko związki stanowiące dla niego substrat, które najogólniej można scharakteryzować jako cząsteczki hydrofobowe o dodatnim lub obojętnym ładunku elektrycznym i masie cząsteczkowej 330-4000 Da [9,18,35].

Częstość, z jaką cząsteczki P-gp występują na powierzchni komórek, może być modyfikowana wieloma różnymi czynnikami – od polimorfizmów w genie ABCB1, przez rearanżacje chromosomowe [9], zmiany nasilenia transkrypcji przez czynniki transkrypcyjne (zarówno pobudzające, jak i  hamujące) oraz inne białka organizmu (np. białko P53 ma zdolność zarówno pobudzania, jak i hamowania transkrypcji tego genu) [1] do czynników środowiskowych [35] oraz płci. Ponadto, na funkcjonowanie tego transportera ma także wpływ obecność innych związków, będących jego substratami i różnica w powinowactwie do miejsca wiążącego między nimi. Wykazano bowiem, że P-gp zawiera 2-4 miejsca wiążą- ce substraty oraz stwierdzono, że każde z miejsc może wiązać każdy z substratów P-gp, a transporter może przyłączyć jednocześnie kilka cząsteczek. Samo miejsce wiążące może mieć więc wpływ na proces transportu, regulować wiązanie innych związków. Ponadto może zmieniać konformację w ten sposób, aby przyłączyć inhibitor zamiast substratu [1]. Przykładowe modulatory działania P-gp, zawarto w tabeli 2. Oznacza to, że zastosowanie wymienionych w tabeli 2 leków, zmienia funkcjonowanie transportera i wpływa na stężenie danego leku w komórkach docelowych. Na przykładzie cyklosporyny A, która jest inhibitorem glikoproteiny P, udowodniono, że jej jednoczesne zastosowanie z nortryptyliną spowodowało uzyskanie większego stężenia nortryptyliny i jej metabolitu w mózgu niż w przypadku terapii samym lekiem przeciwdepresyjnym [4].

Wśród czynników, które są niezmienne u danej osoby przez całe życie, a także mogą modyfikować liczbę aktywnie funkcjonujących cząsteczek P-gp w różnych tkankach, można wymienić translokację między chromosomem 4 i 7, która wywołuje nadekspresję genu ABCB1 [14], płeć [43] oraz polimorfizmy w genie ABCB1, które mogą wpływać na jego ekspresję. Dotąd opisano ponad 50 polimorfizmów pojedynczych nukleotydów w regionie kodującym genu [7]. Do najlepiej poznanych oraz związanych ze zmianą aktywności, a w konsekwencji biodostępnością transportowanych przez P-gp terapeutyków można zaliczyć cztery z nich: C3435T (rs 1045642), G2677T/A (rs 2032582), C1236T (rs 1128503) i rs 2032583 (C>T). Polimorfizmy te w znacznym stopniu warunkują indywidualną odpowiedź pacjenta na ksenobiotyki.

SNP C3435T

Pierwsze doniesienia dotyczące wpływu polimorfizmów w genie ABCB1 na farmakoterapię pochodzą z 2000 r. Wtedy to Hoffmeyer i wsp. opisali wpływ cichej mutacji w pozycji C3435T, umiejscowionej w eksonie 26 omawianego genu, na poziom ekspresji kodowanego białka w jelicie cienkim. Wystąpienie SNP nie powoduje zmiany w sekwencji aminokwasowej produktu genu ABCB1. Istnieje kilka teorii wyjaśniających w jaki sposób, „cichy” polimorfizm warunkuje zmiany w powstającym białku. Może to być spowodowane alternatywnym składaniem mRNA podczas transkrypcji lub też zmianą jego struktury bądź stabilności. W synonimicznych SNPs genu ABCB1 najbardziej prawdopodobnym powodem wydaje się zmiana kinetyki translacji spowodowana zaangażowaniem rzadziej występujących w komórce tRNA, zdolnych do rozpoznania zmodyfikowanego w wyniku polimorfizmu kodonu [23,24,41]. Hoffmeyer i wsp. wykazali, że osoby posiadające genotyp TT miały znacznie niższy poziom ekspresji genu i mniejszą ilość funkcjonalnego białka w porównaniu z osobami o genotypie CC. Heterozygoty miały pośredni poziom ekspresji [11]. Dowiedziono także istnienia zależności między częstością występowania poszczególnych alleli w pozycji 3435 a predyspozycją do występowania nowotworu nerki. Obecność przynajmniej jednego allela T w tym miejscu polimorficznym zwiększała ryzyko rozwoju guza [44]. W badaniach przeprowadzonych w populacji japońskiej przez Fujii i wsp. również zaobserwowano, że allel T występował częściej u osób z depresją niż w grupie kontrolnej [5]. Oprócz wpływu na ekspresję oraz związku z rozwojem różnych chorób, SNP 3435 jest również związany ze skutkiem terapii substratami P-gp. Taką zależność opisali Timucin i wsp. w przebiegu leczenia zapalenia wątroby typu C [48], czy Sayyah i wsp. w terapii epilepsji [42]. Chociaż obserwacje te nie znajdują potwierdzenia we wszystkich podobnych badaniach [8,31], mogą jednak wskazywać na obecność podobnych zależności w pozostałych tkankach wykazujących ekspresję P-gp. Częstość występowania genotypu TT w grupie chorych na depresję w populacji kaukaskiej wynosi około 20% [37], co oznacza, że związane z tym SNP zmiany w przebiegu leczenia przeciwdepresyjnego mogą dotyczyć znaczącego odsetka pacjentów. Ponadto allel T występuje stosunkowo często w populacji polskiej (38%) [17]. Jak dotąd jest to najlepiej scharakteryzowany polimorfizm z licznych SNPs wystę-pujących w genie ABCB1.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że wśród TCA leki, takie jak amitryptylina, nortryptylina, trimipramina czy doksepina mają zdolność wiązania się z P-gp [4,49,50,51]. W przypadku leczenia citalopramem z grupy SSRI, który także jest substratem P-gp, nie stwierdzono wpływu SNP C3435T na stężenie leku w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, ani na wynik leczenia [33]. Jednak w terapii escitalopramem, który jest enancjomerem citalopramu, pacjenci posiadający przynajmniej jeden allel 3435C wymagali prawie dwukrotnie wyższej dawki leku w porównaniu do chorych z genotypem TT, aby osiągnąć remisję [45]. Tak rozbieżne obserwacje mogą wynikać z bardzo małej liczebności grupy badanej ocenianej w pierwszej z analiz. W terapii substratem P-gp – fluwoksaminą, zaobserwowano, że chorzy na depresję z przynajmniej jednym allelem T w pozycji 3435 genu ABCB1 osiągali istotnie wyższe stężenie leku niż osoby z genotypem CC, ale tylko w przypadku najwyższej z dawek zastosowanych w badaniu [6]. Być może więc, polimorfizm ten ma znaczenie w regulacji stężenia działającego na narząd docelowy, a tym samym skuteczność terapii, tylko przy zastosowaniu wysokich dawek leków.

Na podstawie tych informacji można przypuszczać, że skutki wynikające z obecności allela T w pozycji 3435 genu ABCB1, wśród pacjentów z depresją, u których zastosuje się leki przeciwdepresyjne stanowiące substrat P-gp, będą zbliżone. Niski poziom ekspresji, którą powoduje obecność allela T, może znacznie zmniejszać liczbę cząsteczek transportera w barierze krew-mózg. Obecność tego allela może więc predysponować do rozwoju depresji w wyniku upośledzonego usuwania związków toksycznych z płynu mózgowo-rdzeniowego. Natomiast znikoma aktywność P-gp powoduje, że zwyczajowa dawka niemalże całkowicie trafia do miejsca przeznaczenia i może tam nasilać działania niepożądane aż do zatrucia spowodowanego dużym stężeniem leku. Roberts i wsp. wykazali, że wśród pacjentów leczonych w przebiegu depresji nortryptyliną, posiadających przynajmniej jeden allel T zdecydowanie częściej występują objawy niedociśnienia po przyjęciu postawy pionowej [37], choć w najnowszych badaniach wyniki te nie zostały potwierdzone [19]. Większa aktywność glikoproteiny P wiążąca się z obecnością allela C, powoduje wypompowywanie poza płyn mózgowo-rdzeniowy większości leku i uniemożliwia osiągnięcie stężenia terapeutycznego przy zastosowaniu standardowego dawkowania.

SNP G2677T/A

Drugi z polimorfizmów umiejscowiony w eksonie 21 w pozycji 2677 może mieć cztery postaci alleliczne, przy czym allel C występuje w populacji niezmiernie rzadko, przez co ocena jego związku z odpowiedzią na leczenie jest utrudniona. Może to być spowodowane selekcją naturalną, która dotyczy osób ze znacznym nasileniem transportu, np. składników odżywczych w jelitach, przez P-gp, które wykazują osoby posiadające allel C. Pozostałe trzy alelle charakteryzuje duża zmienność w częstości występowania, w zależności od grupy etnicznej. W populacji kaukaskiej bardzo rzadko odnotowuje się obecność zmutowanego allela A, natomiast w podobnym odsetku występuje zarówno allel dziki G, jak i zmutowany allel T [39]. Skutkiem wystąpienia tego polimorfizmu jest zmiana w sekwencji aminokwasowej z alaniny w przypadku dzikiego allela G na serynę lub treoninę odpowiednio w przypadku zmutowanego allela T lub A. Wykazano związek tego polimorfizmu z rozwojem raka płuc. Allel 2677T występował zdecydowanie częściej wśród pacjentów z nowotworem niż wśród zdrowych [8]. Panczyk i wsp. zaobserwowali, że genotypy TT oraz GG występowały częściej w grupie przedstawicieli populacji polskiej z rakiem jelita grubego, podczas gdy heterozygota – u osób zdrowych [34]. W najnowszych badaniach nie zaobserwowano jednak różnic w częstości występowania poszczególnych alleli w tym miejscu polimorficznym między pacjentami z depresją a osobami zdrowymi w populacji japońskiej [5]. Analiza wpływu tego polimorfizmu na skuteczność leczenia epilepsji, wśród przedstawicieli populacji irańskiej, nie wykazała istnienia zależności między SNP G2677T/A a opornością na terapię [42]. Kastelic i wsp. w badaniach wśród przedstawicieli populacji słoweńskiej chorych na schizofrenię również nie stwierdzili zależności między tym SNP a efektywnością terapii substratem P-gp, jakim jest risperidon. Ponadto zespół ten nie wykazał podobnego związku dla wcześniej omówionego SNP 3435, wskutek czego wysunął hipotezę, że polimorfizmy genu ABCB1 mogą nie odgrywać znaczącej roli, przynajmniej w leczeniu risperidonem [20].

Spośród grupy leków SSRI bardzo wiele jest substratami, które transportuje glikoproteina P. Oprócz wcześniej wymienionego citalopramu i escitalopramu są to także sertralina, fluwoksamina [6] i paroksetyna [13,52] (na podstawie wyników niektórych badań można przypuszczać, że paroksetyna jest jedynie inhibitorem, nie substratem, P-gp [30]). Kato i wsp. dowiedli dla polimorfizmu 2677, że genotypy TT, TA lub AA są związane z większą zmianą w Skali Depresji Hamiltona (HAM-D, Hamilton Rating Scale for Depression), czyli lepszym skutkiem leczenia paroksetyną [21]. Natomiast Nikisch i wsp. wykazali, że genotyp GG i GT w pozycji 2677 genu ABCB1 jest związany z lepszą odpowiedzią na leczenie citalopramem w porównaniu do genotypu TT. Poza tym zaobserwowali także wyższe stężenie leku zarówno w osoczu, jak i w płynie mózgowo- -rdzeniowym u osób, które wykazywały odpowiedź na terapię [33]. Mała liczebność grupy badanej powoduje, że dla potwierdzenia tej zależności jest wymagane powtórzenie analizy dla większej liczby pacjentów. Wyniki badań Laika i wsp. wskazują na brak związku tego polimorfizmu z występowaniem działań niepożądanych oraz odpowiedzią na terapię amitryptyliną [27]. Tak rozbieżne wnioski nie pozwalają na ocenę rzeczywistego związku między polimorfizmem w pozycji 2677 genu ABCB1 a wynikami leczenia przeciwdepresyjnego. Badania wymagają kontynuacji w liczniejszych grupach badanych.

SNP C1236T

Trzeci z wymienionych polimorfizmów, umiejscowiony w eksonie 12, był również badany we wcześniej wspomnianej grupie osób z rakiem jelita grubego. Jego wystąpienie również nie powoduje zmiany w sekwencji aminokwasów w  kodowanym białku. Zaobserwowano, że zmutowany allel T występował częściej wśród zdrowych niż w grupie osób z rakiem jelita grubego [34]. W przypadku depresji, polimorfizm C1236T jest zazwyczaj analizowany i opisywany jako element haplotypu obejmującego trzy omówione dotąd SNP. Istnieją liczne badania, których autorzy donoszą, że polimorfizmy C3435T, G2677T/A  i  C1236T występują w sprzężeniu i dopiero ocena haplotypowa umożliwia określenie rzeczywistego związku z odpowiedzią na leczenie [12,47]. Kimchi-Sarfaty i wsp. wykazali, że haplotyp C3435T-G2677T-C1236T może być odpowiedzialny za zmianę swoistości przyłączania się substratów do P-gp [23]. W przypadku paroksetyny istnieją badania przeprowadzone wśród przedstawicieli populacji japońskiej, które dowodzą, że haplotyp 3435C–2677G-1236T może być związany z mniejszą zmianą w skali HAM-D w przebiegu terapii przeciwdepresyjnej [21]. Jednak chcąc odnieść te wyniki do populacji kaukaskiej należy pamiętać o istnieniu różnic w rozkładzie alleli między tymi dwoma grupami etnicznymi.

SNP rs2032583

Ostatnim SNP, w przypadku którego istnieją dane sygnalizujące jego wpływ na funkcję glikoproteiny P, jest polimorfizm rs2032583 w regionie intronowym między eksonem 21, a 22. Z badań przeprowadzonych przez Uhr i wsp. wynika, że w grupie chorych, którym podawano leki stanowiące substrat dla P-gp, obecność w tym miejscu polimorficznym allela C zwiększała szansę na uzyskanie remisji. Wśród leków zastosowanych, oprócz amitryptyliny, paroksetyny i citalopramu, znalazł sie też przedstawiciel grupy leków SNRI, którym była wenlafaksyna. Zarówno d-wenlafaksyna jak i aktywny metabolit są tak- że substratami glikoproteiny P [52]. Wyniki tych badań potwierdzono następnie w grupie pacjentów z depresją w wieku podeszłym w przebiegu terapii peroksetyną [40]. Wynika z nich także, że jeszcze inny polimorfizm oprócz rs 2032583 modyfikuje wynik leczenia paroksetyną. Jest to rs 2235040 znajdujący się w intronie graniczącym z eksonem 21, w przypadku którego allel A jest związany z szybszym uzyskaniem remisji [40].

Z powyższej analizy badań wynika, że duże znaczenie w skuteczności terapii przeciwdepresyjnej mają zmiany w aktywności enzymów CYP-450 oraz modyfikacje funkcjonalności glikoproteiny P, spowodowane polimorfizmami w genach, które je kodują. CYP2D6 i CYP2C19 metabolizują większość leków stosowanych w leczeniu depresji, a SNPs odpowiedzialne za istotne zmiany ich aktywności występują ze znaczną częstością. W przypadku P-gp nie dla wszystkich przytoczonych polimorfizmów można wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Wymaga to dalszych badań w celu dokładnego poznania złożonego mechanizmu, w jakim oddziałują. Jednak SNP w pozycji 3435 przypisuje się istotną rolę w regulacji ekspresji i działania tego transportera, mimo że jest polimorfizmem „cichym”. W odniesieniu do tego polimorfizmu również można mówić o bardzo częstym występowaniu. Podsumowując, u pacjentów cierpiących na depresję ocena i uwzględnienie w planowaniu leczenia wszystkich poznanych dotąd mechanizmów związanych z metabolizmem i lekoopornością może znacznie poprawić efektywność terapii i spersonalizować leczenie.

Przypisy

• 1. Bamburowicz-Klimkowska M., Bogucka U., Szutowski M.M.: Funkcjetransporterów typu ABC. Biul. Wydz. Farm. WUM, 2011; 3: 34-40
  Google Scholar
• 2. Bertilsson L.: Metabolism of antidepressant and neuroleptic drugsby cytochrome p450s: clinical and interethnic aspects. Clin. Pharmacol.Ther., 2007; 82: 606-609
  Google Scholar
• 3. Brachtendorf L., Jetter A., Beckurts K.T., Hölscher A.H., Fuhr U.:Cytochrome P450 enzymes contributing to demethylation of maprotilinein man. Pharmacol. Toxicol., 2002; 90: 144-149
  Google Scholar
• 4. Ejsing T.B., Linnet K.: Influence of P-glycoprotein inhibition onthe distribution of the tricyclic antidepressant nortriptyline overthe blood-brain barrier. Hum. Psychopharmacol., 2005; 20: 149-153
  Google Scholar
• 5. Fujii T., Ota M., Hori H., Sasayama D., Hattori K., Teraishi T., YamamotoN., Hashikura M., Tatsumi M., Higuchi T., Kunugi H.: Associationbetween the functional polymorphism (C3435T) of the gene encodingP-glycoprotein (ABCB1) and major depressive disorder in theJapanese population. J. Psychiatr. Res., 2012; 46: 555-559
  Google Scholar
• 6. Fukui N., Suzuki Y., Sawamura K., Sugai T., Watanabe J., InoueY., Someya T.: Dose-dependent effects of the 3435 C>T genotype ofABCB1 gene on the steady-state plasma concentration of fluvoxaminein psychiatric patients. Ther. Drug Monit., 2007; 29: 185-189
  Google Scholar
• 7. Fung K.L., Gottesman M.M.: A synonymous polymorphism ina common MDR1 (ABCB1) haplotype shapes protein function. Biochim.Biophys. Acta, 2009; 1794: 860-871
  Google Scholar
• 8. Gervasini G., Carrillo J.A., Garcia M., San Jose C., Cabanillas A., BenitezJ.: Adenosine triphosphate-binding cassette B1 (ABCB1) (multidrugresistance 1) G2677T/A gene polymorphism is associated withhigh risk of lung cancer. Cancer, 2006; 107: 2850-2857
  Google Scholar
• 9. Grandjean-Forestier F., Stenger C., Robert J., Verdier M., RatinaudM.H.: The P-glycoprotein 170: Just a multidrug resistance protein ora protean molecule? W: ABC transporters and multidrug resistance,A. Boumendjel, J. Boutonnat, J. Robert. John Wiley & Sons, Inc.,New Jersey 2009, 18-46
  Google Scholar
• 10. Hiemke C., Härtter S.: Pharmacokinetics of selective serotoninreuptake inhibitors. Pharmacol. Ther., 2000; 85: 11-28
  Google Scholar
• 11. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O., Arnold H.P., Brockmöller J.,Johne A., Cascorbi I., Gerloff T., Roots I., Eichelbaum M., BrinkmannU.: Functional polymorphisms of the human multidrug-resistancegene: multiple sequence variations and correlation of one allele withP-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 2000; 97: 3473-3478
  Google Scholar
• 12. Horinouchi M., Sakaeda T., Nakamura T., Morita Y., TamuraT., Aoyama N., Kasuga M., Okumura K.: Significant genetic linkageof MDR1 polymorphisms at positions 3435 and 2677: functionalrelevance to pharmacokinetics of digoxin. Pharm. Res., 2002; 19:1581-1585
  Google Scholar
• 13. Horstmann S., Binder E.B.: Pharmacogenomics of antidepressantdrugs. Pharmacol. Ther., 2009; 124: 57-73
  Google Scholar
• 14. Huff L.M., Lee J.S., Robey R.W., Fojo T.: Characterization of generearrangements leading to activation of MDR-1. J. Biol. Chem., 2006;281: 36501-36509
  Google Scholar
• 15. Ingelman-Sundberg M.: Genetic polymorphisms of cytochromeP450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects andfunctional diversity. Pharmacogenomics J., 2005; 5: 6-13
  Google Scholar
• 16. Ingelman-Sundberg M., Sim S.C., Gomez A., Rodriguez-AntonaC.: Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies:pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol.Ther., 2007; 116: 496-526 17 Jamroziak K., Balcerczak E., Młynarski W., Mirowski M., Robak T.:Distribution of allelic variants of functional C3435T polymorphismof drug transporter MDR1 gene in a sample of Polish population.Pol. J. Pharmacol., 2002; 54: 495-500
  Google Scholar
• 17. allele on serum concentration ofescitalopram in psychiatric patients. Clin. Pharmacol. Ther., 2008;83: 322-327
  Google Scholar
• 18. Jamroziak K., Robak T.: Wpływ polimorfizmu genu MDR1 na zachorowalnośći przebieg kliniczny nowotworów układu krwiotwórczego.Acta Haematol. Pol., 2004; 35: 157-175
  Google Scholar
• 19. Jensen B.P., Roberts R.L., Vyas R., Bonke G., Jardine D.L., BeggE.J.: Influence of ABCB1 (P-glycoprotein) haplotypes on nortriptylinepharmacokinetics and nortriptyline-induced postural hypotensionin healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol., 2012; 73: 619-628
  Google Scholar
• 20. Kastelic M., Koprivsek J., Plesnicar B.K., Serretti A., Mandelli L.,Locatelli I., Grabnar I., Dolzan V.: MDR1 gene polymorphisms andresponse to acute risperidone treatment. Prog. Neuropsychopharmacol.Biol. Psychiatry, 2010; 34: 387-392
  Google Scholar
• 21. Kato M., Fukuda T., Serretti A., Wakeno M., Okugawa G., IkenagaY., Hosoi Y., Takekita Y., Mandelli L., Azuma J., Kinoshita T.: ABCB1(MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical responseto paroxetine in patients with major depressive disorder.Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2008; 32: 398-404
  Google Scholar
• 22. Keers R., Aitchison K.J.: Pharmacogenetics of antidepressantresponse. Expert Rev. Neurother., 2011; 11: 101-125
  Google Scholar
• 23. Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W., Sauna Z.E., Calcagno A.M.,Ambudkar S.V., Gottesman M.M.: A “silent” polymorphism in theMDR1 gene changes substrate specificity. Science, 2007; 315: 525-528
  Google Scholar
• 24. Komar A.A.: Silent SNPs: impact on gene function and phenotype.Pharmacogenomics, 2007; 8: 1075-1080
  Google Scholar
• 25. Kopka M., Kotowicz J.: Zespół DEC (depresja, zaburzenia erekcji,choroba niedokrwienna serca) – niedodiagnozowana triada. PolskiPrzegląd Medycyny Lotniczej, 2008; 3: 269-276
  Google Scholar
• 26. Kurzawski M., Gawrońska-Szklarz B., Wrześniewska J., Siuda A.,Starzyńska T., Droździk M.: Effect of CYP2C19 17 gene variant onHelicobacter pylori eradication in peptic ulcer patients. Eur. J. Clin.Pharmacol., 2006; 62: 877-880
  Google Scholar
• 27. Laika B., Leucht S., Steimer W.: ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1)gene G2677T/a sequence variation (polymorphism): lack of associationwith side effects and therapeutic response in depressed inpatientstreated with amitriptyline. Clin. Chem., 2006; 52: 893-895
  Google Scholar
• 28. Lessard E., Yessine M.A., Hamelin B.A., O’Hara G., LeBlanc J., TurgeonJ.: Influence of CYP2D6 activity on the disposition and cardiovasculartoxicity of the antidepressant agent venlafaxine in humans.Pharmacogenetics, 1999; 9: 435-443
  Google Scholar
• 29. Lin K.M., Tsou H.H., Tsai I.J., Hsiao M.C., Hsiao C.F., Liu C.Y., ShenW.W., Tang H.S., Fang C.K., Wu C.S., Lu S.C., Kuo H.W., Liu S.C., ChanH.W., Hsu Y.T. i wsp.: CYP1A2 genetic polymorphisms are associatedwith treatment response to the antidepressant paroxetine. Pharmacogenomics,2010; 11: 1535-1543
  Google Scholar
• 30. Maines L.W., Antonetti D.A., Wolpert E.B., Smith C.D.: Evaluationof the role of P-glycoprotein in the uptake of paroxetine, clozapine,phenytoin and carbamazapine by bovine retinal endothelial cells.Neuropharmacology, 2005; 49: 610-617
  Google Scholar
• 31. Menu P., Gressier F., Verstuyft C., Hardy P., Becquemont L., CorrubleE.: Antidepressants and ABCB1 gene C3435T functional polymorphism:a naturalistic study. Neuropsychobiology, 2010; 62: 193-197
  Google Scholar
• 32. Nemeroff C.B., Owens M.J.: Treatment of mood disorders. Nat.Neurosci., 2002; 5 (Suppl. 1): 1068-1070
  Google Scholar
• 33. Nikisch G., Eap C.B., Baumann P.: Citalopram enantiomers in plasmaand cerebrospinal fluid of ABCB1 genotyped depressive patientsand clinical response: a pilot study. Pharmacol. Res., 2008; 58: 344-347
  Google Scholar
• 34. Panczyk M., Balcerczak E., Piaskowski S., Jamroziak K., Pasz-WalczakG., Mirowski M.: ABCB1 gene polymorphisms and haplotypeanalysis in colorectal cancer. Int. J. Colorectal Dis., 2009; 24: 895-905
  Google Scholar
• 35. Panczyk M., Sałagacka A., Mirowski M.: MDR1 (ABCB1) geneencoding glycoprotein P (P-gp), a member of ABC transporter superfamily:consequences for therapy and progression of neoplasticdiseases. Postępy Biochem., 2007; 53: 361-373
  Google Scholar
• 36. Pużyński S.: Leki przeciwdepresyjne oraz inne metody terapiibiologicznej. W: Depresje i zaburzenia afektywne, Pużyński S. (red.).Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2009, 147-208
  Google Scholar
• 37. Roberts R.L., Joyce P.R., Mulder R.T., Begg E.J., Kennedy M.A.:A common P-glycoprotein polymorphism is associated with nortriptyline-inducedpostural hypotension in patients treated for majordepression. Pharmacogenomics J., 2002; 2: 191-196
  Google Scholar
• 38. Rudberg I., Mohebi B., Hermann M., Refsum H., Molden E.: Impactof the ultrarapid CYP2C19
  Google Scholar
• 39. Sakurai A., Onishi Y., Hirano H., Seigneuret M., Obanayama K.,Kim G., Liew E.L., Sakaeda T., Yoshiura K., Niikawa N., Sakurai M.,Ishikawa T.: Quantitative structure-activity relationship analysis andmolecular dynamics simulation to functionally validate nonsynonymouspolymorphisms of human ABC transporter ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1).Biochemistry, 2007; 46: 7678-7693
  Google Scholar
• 40. Sarginson J.E., Lazzeroni L.C., Ryan H.S., Ershoff B.D., SchatzbergA.F., Murphy G.M.Jr.: ABCB1 (MDR1) polymorphisms and antidepressantresponse in geriatric depression. Pharmacogenet. Genomics,2010; 20: 467-475
  Google Scholar
• 41. Sauna Z.E., Kimchi-Sarfaty C., Ambudkar S.V., Gottesman M.M.:Silent polymorphisms speak: how they affect pharmacogenomicsand the treatment of cancer. Cancer Res., 2007; 67: 9609-9612
  Google Scholar
• 42. Sayyah M., Kamgarpour F., Maleki M., Karimipoor M., GharagozliK., Shamshiri A.R.: Association analysis of intractable epilepsywith C3435T and G2677T/A ABCB1 gene polymorphisms in Iranianpatients. Epileptic Disord., 2011; 13: 155-165
  Google Scholar
• 43. Schuetz E.G., Furuya K.N., Schuetz J.D.: Interindividual variationin expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondaryhepatic neoplasms. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995; 275: 1011-1018
  Google Scholar
• 44. Siegsmund M., Brinkmann U., Scháffeler E., Weirich G., SchwabM., Eichelbaum M., Fritz P., Burk O., Decker J., Alken P., RothenpielerU., Kerb R., Hoffmeyer S., Brauch H.: Association of the P-glycoproteintransporter MDR1C3435T polymorphism with the susceptibilityto renal epithelial tumors. J. Am. Soc. Nephrol., 2002; 13: 1847-1854
  Google Scholar
• 45. Singh A.B., Bousman C.A., Ng C.H., Byron K., Berk M.: ABCB1polymorphism predicts escitalopram dose needed for remission inmajor depression. Transl. Psychiatry, 2012; 2: e198
  Google Scholar
• 46. Steimer W., Zöpf K., von Amelunxen S., Pfeiffer H., Bachofer J.,Popp J., Messner B., Kissling W., Leucht S.: Amitriptyline or not, thatis the question: pharmacogenetic testing of CYP2D6 and CYP2C19identifies patients with low or high risk for side effects in amitriptylinetherapy. Clin. Chem., 2005; 51: 376-385
  Google Scholar
• 47. Tang K., Ngoi S.M., Gwee P.C., Chua J.M., Lee E.J., Chong S.S., LeeC.G.: Distinct haplotype profiles and strong linkage disequilibriumat the MDR1 multidrug transporter gene locus in three ethnic Asianpopulations. Pharmacogenetics, 2002; 12: 437-450
  Google Scholar
• 48. Timucin M., Alagozlu H., Ozdemir S., Ozdemir O.: Associationbetween ABCB1 (MDR1) gene polymorphism and unresponsivenesscombined therapy in chronic hepatitis C virus. Hepat. Mon.,2013; 13: e7522
  Google Scholar
• 49. Uhr M., Grauer M.T.: abcb1ab P-glycoprotein is involved in theuptake of citalopram and trimipramine into the brain of mice. J.Psychiatr. Res., 2003; 37: 179-185
  Google Scholar
• 50. Uhr M., Grauer M.T., Holsboer F.: Differential enhancement of antidepressantpenetration into the brain in mice with abcb1ab (mdr1ab)P-glycoprotein gene disruption. Biol. Psychiatry, 2003; 54: 840-846
  Google Scholar
• 51. Uhr M., Steckler T., Yassouridis A., Holsboer F.: Penetration ofamitriptyline, but not of fluoxetine, into brain is enhanced in micewith blood-brain barrier deficiency due to mdr1a P-glycoproteingene disruption. Neuropsychopharmacology, 2000; 22: 380-387
  Google Scholar
• 52. Uhr M., Tontsch A., Namendorf C., Ripke S., Lucae S., Ising M.,Dose T., Ebinger M., Rosenhagen M., Kohli M., Kloiber S., SalyakinaD., Bettecken T., Specht M., Pütz B. i wsp.: Polymorphisms in the drugtransporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment responsein depression. Neuron, 2008; 57: 203-209
  Google Scholar
• 53. Veefkind A.H., Haffmans P.M., Hoencamp E.: Venlafaxine serumlevels and CYP2D6 genotype. Ther. Drug Monit., 2000; 22: 202-208
  Google Scholar
• 54. Wienkers L.C., Allievi C., Hauer M.J., Wynalda M.A.: CytochromeP-450-mediated metabolism of the individual enantiomers of theantidepressant agent reboxetine in human liver microsomes. DrugMetab. Dispos., 1999; 27: 1334-1340
  Google Scholar
• 55. Wojtczak A., Skrętkowicz J.: Kliniczne znaczenie polimorfizmuwybranych genów cytochromu P-450: rodziny CYP1, podrodzinyCYP2A, CYP2B oraz CYP2C. Pol. Merkur. Lekarski, 2009; 26: 248-252
  Google Scholar
• 56. World Federation for Mental Health: Depression: a global crisis.http://wfmh.com/wp-content/uploads/2013/11/2012_wmhday_english.pdf(18.05.2015)
  Google Scholar
• 57. Yu K.S., Yim D.S., Cho J.Y., Park S.S., Park J.Y., Lee K.H., Jang I.J.,Yi S.Y., Bae K.S., Shin S.G.: Effect of omeprazole on the pharmacokineticsof moclobemide according to the genetic polymorphism ofCYP2C19. Clin. Pharmacol. Ther., 2001; 69: 266-273
  Google Scholar

Pełna treść artykułu