Abstrakt

Wraz z wydłużeniem czasu przeżycia osób zakażonych HIV, skutecznie leczonych antyretrowirusowo stwierdza się zwiększenie występowania przewlekłych schorzeń niezakaźnych, między innymi przewlekłej choroby nerek. Jej patogeneza w przebiegu zakażenia HIV obejmuje czynniki swoiste dla HIV, czyli bezpośredni wpływ wirusa, stopień upośledzenia odporności oraz toksyczność stosowanych leków. Istotny wpływ wywierają także przewlekłe choroby współistniejące, takie jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, które wykazują pewne odrębności w grupie osób zakażonych HIV, także związane z zakażeniem HIV i jego terapią. Artykuł omawia wpływ tych schorzeń na funkcję nerek u osób zakażonych HIV.

Wstęp

Przewlekłe zaburzenia czynności nerek są coraz częściej stwierdzane u osób zakażonych HIV. Dzięki wprowadzeniu terapii antyretrowirusowej udało się zredukować liczbę infekcji oportunistycznych oraz związanych z nimi zgonów w tej grupie pacjentów. Istotne wydłużenie czasu przeżycia zwiększyło jednak występowanie schorzeń niezakaźnych. Jednym z takich schorzeń jest przewlekła choroba nerek, jej patogeneza w przebiegu zakażenia HIV jest bardzo zło- żona [17]. Może być spowodowana czynnikami swoistymi dla tych pacjentów, czyli bezpośrednią aktywnością HIV, upośledzeniem odporności oraz toksycznością stosowanych leków, w tym niektórych leków antyretrowirusowych. Coraz więcej doniesień wskazuje jednak na istotny wpływ przewlekłych chorób współistniejących, takich jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia. Schorzenia te dotyczą wprawdzie całej populacji, wykazują jednak pewne odrębności w grupie osób zakażonych HIV. U pacjentów żyjących wiele lat z HIV pojawiają się schorzenia typowe dla wieku średniego i podeszłego, związane z naturalnym starzeniem się, jednak dodatkowy niekorzystny czynnik stanowi samo zakażenie HIV i jego terapia.

Niżej przedstawiono choroby współistniejące, które mogą mieć wpływ na funkcję nerek oraz ich cechy swoiste dla zakażenia HIV.

Cukrzyca

Za rozwój cukrzycy u osób zakażonych HIV najbardziej odpowiadają „tradycyjne” czynniki ryzyka – nadwaga i otyłość, różnice rasowe, wiek. Ponadto rozważa się wpływ stosowanej terapii antyretrowirusowej jako czynnika zwiększającego prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy. Bezpośrednie oddziaływanie infekcji HIV jest szeroko dyskutowane, jednak przeprowadzane badania porównujące częstość pojawiania się cukrzycy w populacji osób niezakażonych i zakażonych HIV przynoszą sprzeczne wyniki, co może się wiązać ze zróżnicowaniem etnicznym grup pacjentów oraz brakiem odpowiedniej grupy odniesienia [11,37].

Butt i wsp. zaobserwowali, że sama infekcja HIV nie wpływa na zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy [11]. Co więcej, u osób zakażonych ryzyko było niższe, nawet po skorygowaniu różnic we wskaźniku masy ciała (BMI; body mass index) w obrębie grup. Sprzeczne są natomiast doniesienia oceniające wpływ niskiej liczby limfocytów T CD4+ na wzrost ryzyka cukrzycy, jednak niski nadir limfocytów T CD4+ wydaje się mieć związek z wystąpieniem w późniejszych latach cukrzycy [11,27,35]. Stosowanie terapii antyretrowirusowej jest związane z  wieloma powikłaniami metabolicznymi m.in. insulinoopornością, nietolerancją glukozy i cukrzycą typu 2.

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej są elementem zespołu lipodystrofii związanego z kombinowaną terapią antyretrowirusową (cART; combined antiretroviral therapy), wraz z nieprawidłowościami rozmieszczenia tkanki tłuszczowej i dyslipidemią [14]. W dużych kohortach stwierdzano wpływ terapii antyretrowirusowej na ryzyko rozwoju cukrzycy, szczególnie u osób rozpoczynających terapię jeszcze w latach 90 XX w., z zastosowaniem leków starszych generacji [8]. W analizach oceniających skutki metaboliczne poszczególnych leków ryzyko cukrzycy najczęściej jest związane z niektórymi inhibitorami proteazy (PI; protease inhibitors) oraz nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI; nucleoside reverse transcriptase inhibitors). W 10-letniej obserwacji pacjentów rozpoczynających cART w latach 1997-1999, przeprowadzonej w 47 ośrodkach francuskich, stwierdzono związek wystąpienia cukrzycy z leczeniem stawudyną, dydanozyną i indynawirem. Częstość nowych rozpoznań cukrzycy znacząco spadła po 2000 r., kiedy pojawiły się nowe leki, obarczone mniejszym ryzykiem metabolicznych działań niepożądanych [12]. Niekorzystny wpływ NRTI, w tym najsilniejsze działanie stawudyny, ale również zydowudyny i dydanozyny, potwierdzono także w innych badaniach [9,16]. Leki te są obecnie rzadziej stosowane na świecie. W przypadku tenofowiru oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI; non- -nucleoside reverse transcriptase inhibitors) nie stwierdzono zwiększonego ryzyka [35].

Badania in vitro na modelach komórkowych pozwoliły sprecyzować przypuszczalny mechanizm indukcji insulinooporności przez inhibitory proteazy. Leki z tej grupy wiążą się niekompetycyjnie z transporterem glukozy typu 4 (GLUT- 4; glucose transporter type 4) powodując zmniejszenie translokacji GLUT-4. Zaobserwowano również osłabienie fosforylacji kinazy aktywowanej mitogenami – głównego procesu postreceptorowego przekazywania sygnału. Ponadto przez zaburzenie różnicowania adipocytów dochodzi do indukcji insulinooporności. Różnicowanie adipocytów powoduje wzrost syntezy i sekrecji adiponektyny, która uwrażliwia tkanki na działanie insuliny. NRTI upośledzają funkcję mitochondrialnego DNA w mięśniach, co obniża ekspresję genów uczestniczących w metabolizmie. Istnieją również dowody na wpływ leków antyretrowirusowych na sekrecję insuliny, jednak nie udało się jeszcze wyjaśnić mechanizmu tego oddziaływania. Proponowany jest udział GLUT-2, który jest uważany za istotny element inicjacji kaskady sekrecji insuliny [34,35,38]. Cukrzyca jest najpowszechniej występującą przyczyną przewlekłej choroby nerek. U jednej trzeciej pacjentów z cukrzycą typu 1 rozwija się nefropatia cukrzycowa. W przypadku cukrzycy typu 2 ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek jest mniejsze [29].

Wśród zmian strukturalnych i funkcjonalnych w rozwoju nefropatii cukrzycowej wyróżnić można kilka etapów. Pierwszym zaburzeniem obserwowanym we wczesnych stadiach jest hiperfiltracja kłębuszkowa podwyższająca współczynnik przesączania kłębuszkowego. Znaczące zmiany strukturalne pojawiają się po kilku latach trwania cukrzycy. Są to częściowe pogrubienie błony podstawnej kłębuszków nerkowych i rozrost mezangium, które ostatecznie pochłania kapilary kłębuszków, utrata podocytów, atrofia kanalików nerkowych. Rozrost mezangium jest spowodowany nadmiernym gromadzeniem białek naturalnie występujących w macierzy. Fizjologicznie macierz mezangialna składa się z kolagenu IV i VI, lamininy, fibronektyny, trombospondyny i siarczanu chondroityny. W uszkodzeniach spowodowanych cukrzycą dochodzi do wzmożonej kumulacji kolagenu IV i pozostałych białek oraz wytworzenia nowego kolagenu I oraz III, a także izoform fibronektyny i lamininy. Po 10-15 latach przebiegu cukrzycy typu 1, poza zmianami strukturalnymi, wystę- puje mikroalbuminuria z późniejszą postępującą proteinurią i obniżeniem GFR. Na tym etapie istnieje ryzyko progresji do schyłkowej choroby nerek (ESRD; end-stage renal disease). Jawna nefropatia cukrzycowa charakteryzuje się rozsianymi zmianami kłębuszkowymi, guzkowatym stwardnieniem kłębuszków, szkliwieniem tętniczek [1,36]. U osób zakażonych HIV z cukrzycą typu 2 wykazano znacznie częstsze występowanie albuminurii w porównaniu z niezakażonymi pacjentami chorymi na cukrzycę (w jednym z badań odsetki pacjentów z albuminurią wynosiły odpowiednio 34 i 16%) [26].

Ze względu na to, że źle kontrolowana glikemia u diabetyków powoduje szybszy rozwój nefropatii cukrzycowej, przewlekła hiperglikemia jest uznawana za główny czynnik powodujący uszkodzenie nerek związane z cukrzycą [29]. Hiperglikemia zwiększa ekspresję wielu czynników wzrostu i cytokin, m.in. transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β; transforming growth factor-β), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF; vascular endothelial growth factor), czynnika martwicy nowotworów (TNF-α; tumor necrosis factor-α), które mają wpływ na indukcję i postęp nefropatii cukrzycowej. Duże stężenie glukozy wywołuje także stres oksydacyjny przez generowanie reaktywnych form tlenu (RFT) w wyniku aktywacji oksydazy NADPH. Związana z cukrzycą aktywacja białkowej kinazy C powoduje nerkową kumulację kolagenu IV, lamininy, fibronektyny oraz zwiększoną ekspresję TGF-β w kłębuszkach nerkowych przyczyniając się do hipertrofii komórek.

Glukoza może oddziaływać z białkami przez grupę karbonylową. Reakcja ta nazywana jest nieenzymatyczną glikacją prowadzącą do zwiększonej addycji glukozy do białek. Glikacja protein prowadzi do uzyskania końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE; advanced glycation end products). Niedawne badania wykazują, że kumulacja AGE w tkankach działa toksycznie zwiększając przepuszczalność naczyń, indukując syntezę czynników wzrostu i cytokin oraz wpływa na elastyczność i grubość błony podstawnej kłębuszków nerkowych. Wykryto obecność receptorów dla AGE, których stymulowanie przez zmodyfikowane obecnością AGE proteiny zwiększa stres oksydacyjny komórek, pobudza ekspresję czynników odpowiedzi zapalnej i rozrost mezangium. Zauważono również, że AGE mogą indukować nefropatię przez uszkadzanie i wywoływanie hipertrofii podocytów [1,2,29].

Nadciśnienie tętnicze

Nie ulega wątpliwości, że na podwyższone ciśnienie tętnicze krwi u osób zakażonych HIV wpływ mają czynniki ryzyka wspólne dla całej populacji. Związek między infekcją HIV lub terapią antyretrowirusową a pojawieniem się nadciśnienia, mimo badań, pozostaje niewyjaśniony. Prowadzone obserwacje często dają sprzeczne wyniki, co wiąże się przypuszczalnie z różnicami w metodach i kryteriach diagnostycznych. Ponadto niejednoznaczne wyniki o wpływie cART mogą być spowodowane różnym wpływem poszczególnych grup leków. Częstym rezultatem jest podwyższenie wartości ciśnienia u osób stosujących cART w porównaniu do nieleczonych. W badaniu Bernardino i wsp. czynnikiem ryzyka nadciśnienia była liczba schematów cART, co prawdopodobnie miało związek z czasem terapii [5]. Jednak po uwzględnieniu różnicy wieku osób w poszczególnych grupach stwierdza się brak zależności terapii i ciśnienia krwi. Znaczące podwyższenie wartości ciśnienia skurczowego wykazano jedynie w niektórych badaniach u pacjentów poddanych terapii opartej na NNRTI w porównaniu z pacjentami nieleczonymi [44]. Natomiast w dużym, wieloośrodkowym badaniu D:A:D oceniającym działania niepożądane terapii antyretrowirusowej nie wykazano związku terapii z rozwojem nadciśnienia, a skumulowany czas stosowania NNRTI był czynnikiem zmniejszającym ryzyko nadciśnienia [42].

W badaniach Bergersena i wsp.stwierdzono porównywalną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów poddanych cART i u osób seronegatywnych [4]. Pacjenci przyjmujący leki antyretrowirusowe mieli nieco wyższe ryzyko pojawienia się nadciśnienia w porównaniu z nieleczonymi, jednak jest to różnica, dla której nie wykazano istotności statystycznej (p=0,2). Wzrost występowania nadciśnienia po wprowadzeniu cART może mieć związek z zespołem metabolicznym indukowanym zwłaszcza przez inhibitory proteazy [3]. Wilson i wsp. nie stwierdzili różnicy w ciśnieniu krwi u pacjentów zakażonych HIV bez leczenia oraz niezakażonych [44].

Dane epidemiologiczne wskazują na wzrastającą liczbę pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą przewlekłą chorobą nerek. Nadciśnienie jest drugim, po nefropatii cukrzycowej, czynnikiem obserwowanym w rozwoju ESRD. Jotwani i wsp. w retrospektywnym badaniu obejmującym ponad 22 tys. pacjentów zakażonych HIV wykazali, że nadciśnienie tętnicze jest ważnym niezależ- nym czynnikiem ryzyka rozwoju ESRD, zarówno w analizie jednoczynnikowej, jak i wieloczynnikowej [24].

W literaturze stwardnienie naczyniowe nerek (nephroangiosclerosis) jest uważane za następstwo starzenia się i pierwotnego nadciśnienia. Uszkodzenia dotyczą zarówno naczyń nerkowych, jak i całej struktury tkankowej nerki. W naczyniach następuje przerost mięśniówki błony wewnętrznej i zewnętrznej oraz włóknienie. Kłębuszki nerkowe są niedokrwione o pogrubionych ścianach, a część ulega stopniowemu zanikowi. Kanaliki nerkowe są atroficzne, a tkanka śródmiąższowa ulega włóknieniu [32]. Klinicznie uszkodzenie nerek związane z nadciśnieniem dzieli się na „łagodne” i „złośliwe” stwardnienie naczyniowe nerek. „Łagodna” postać rozwija się powoli, nie występują specyficzne szkliwienia i jawna proteinuria. Mimo stopniowego zanikania kłę- buszków nerkowych funkcja nerek pogarsza się zauważalnie jedynie u osób o szczególnej predyspozycji (np. rasa czarna). Typ „złośliwy” towarzyszy ciężkiemu nadciśnieniu i charakteryzuje się postępującym włóknieniem, nekrozą oraz niedokrwieniem kłębuszków nerkowych. Inne badania wskazują, że zakres wpływu nadciśnienia na pracę nerek jest znacznie szerszy będąc niezaprzeczalnym czynnikiem pogarszającym przebieg przewlekłej choroby nerek [7].

Wzrost systemowego ciśnienia krwi prowadzi do wzrostu ciśnienia kłębuszkowego. Podwyższone ciśnienie kłę- buszkowe powoduje rozciąganie ścian kapilar kłębuszka, uszkodzenie śródbłonka i zwiększoną filtrację białek. Dochodzi do uszkodzenia komórek mezangialnych i kanalików proksymalnych oraz włóknienia [25]. W warunkach fizjologicznych wzrost ogólnoustrojowego ciśnienia nie ma dużego wpływu na ukrwienie nerek dzięki mechanizmowi autoregulacji skurczu tętniczki doprowadzającej, co zapewnia przepływ krwi przez nerki oraz ciśnienie hydrostatyczne w kłębuszkach na względnie stałym poziomie. Zatem nerki chronione są przed uszkodzeniami wynikającymi z nadciśnienia tak długo, jak ciśnienie krwi utrzymuje się wewnątrz zakresu autoregulacji. Przekroczenie górnej granicy powoduje rozwój zmian patologicznych. Z obserwacji wynika, że nawet niewielkie obniżenie ciśnienia do wartości mieszczących się w zakresie autoregulacji może skutecznie zapobiegać uszkodzeniom wrażliwych organów [6,7]. Zauważono częstsze występowanie nefropatii nadciśnieniowej w populacji afrykańskiej [28]. W związku z tym upatruje się tu roli predyspozycji genetycznych. Stwierdzono związek polimorfizmu genu łańcuchów ciężkich niemię- śniowej miozyny IIA (MYH9), który ulega ekspresji w podocytach i potwierdzono jego udział w różnych stanach patologicznych kłębuszków nerkowych [20].

Powszechny jest pogląd, że podwyższone ciśnienie tętnicze pogarsza przebieg przewlekłej choroby nerek oraz przyspiesza jej progresję do ESRD, jednak dowody z badań epidemiologicznych są niewystarczające, aby bezsprzecznie uznać pierwotne nadciśnienie za przyczynę uszkodzenia nerek [20]. W badaniach nad nefropatią nadciśnieniową wykazano bowiem, że podobny obraz histopatologiczny nerki występuje również wśród pacjentów, u których nigdy wcześniej nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego oraz w różnych schorzeniach nerek bez towarzyszących wzrostów ciśnienia krwi [31]. Dotychczas nie udało się jednoznacznie określić, czy charakterystyczne zmiany strukturalne towarzyszące nephroangiosclerosis są wynikiem starzenia się, utrzymującego się nadciśnienia lub innych mechanizmów [32].

Zaburzenia gospodarki lipidowej

U osób zakażonych HIV czynnikami niekorzystnie wpływającymi na gospodarkę lipidową są: bezpośrednie oddziaływanie wirusa, działania niepożądane terapii antyretrowirusowej oraz pozostałe uwarunkowania spotykane w ogólnej populacji. Przed wprowadzeniem cART ustalono, że zakażenie HIV może bezpośrednio powodować dyslipidemię. U osób zakażonych obserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL (lipoproteiny o niewielkiej gęstości; low-density lipoprotein) i HDL (lipoproteiny o dużej gęstości; high-density lipoprotein) oraz podwyższone stężenie triglicerydów we krwi [19].

Hipertriglicerydemia u nieleczonych pacjentów może być wynikiem odpowiedzi zapalnej organizmu skierowanej przeciwko infekcji wirusowej. Wykazano bowiem korelację między stężeniem triglicerydów a interferonu α (IFN-α) w surowicy, którego wytwarzanie zwiększa się w przypadku zakażenia HIV. Zarówno in vitro, jak i in vivo, hepatocyty poddane działaniu IFN-α wykazują zwiększoną lipogenezę. Ponadto u pacjentów zakażonych HIV aktywność lipazy lipoproteinowej oraz lipazy wątrobowej, które biorą udział w usuwaniu triglicerydów z krążenia, są obniżone w porównaniu do grup kontrolnych [19].

Anomalie w profilu lipidowym u chorych poddanych terapii lekami antyretrowirusowymi pojawiają się zazwyczaj na początku leczenia, najczęściej między 3 a 6 miesiącem. Hipertriglicerydemia występuje w 40-80% przypadków, a hipercholesterolemia w 10-50% [40]. Zaburzenia mają profil aterogenny: obserwuje się zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i VLDL oraz apolipoproteiny B, natomiast małe stężenie HDL [10]. Zaburzenia lipidowe związane z terapią antyretrowirusową mogą występować jako izolowane nieprawidłowości lub być składnikiem wspomnianego wyżej zespołu lipodystrofii [14].

Carr i wsp. odkryli homologię strukturalną między czę- ścią katalityczną proteazy HIV oraz dwóch ludzkich bia- łek uczestniczących w metabolizmie lipidów – komórkowe białko wiążące kwas retinowy-1 (CRABP-1; cellular retinoic acid binding protein-1) oraz białko związane z receptorem dla LDL [13]. Inhibitory proteazy związane z CRABP-1 hamują aktywację receptora kwasu 9‑cis retinowego i jego dimeryzację z receptorami aktywowanymi przez proliferatory peroksysomów γ (PPARγ; peroxisome proliferator activated receptor-gamma), co wpływa na różnicowanie adipocytów. Zmiany w tym układzie powodują uwolnienie lipidów do krążenia i hiperlipidemii. Inny mechanizm dotyczy SREBP (sterol regulatory element binding protein). SREBP stanowi grupę jądrowych czynników transkrypcyjnych niezbędnych do ekspresji genów uczestniczących w metabolizmie lipidów. W badaniach na myszach udało się powiązać akumulację SREBP z nadmierną syntezą kwasów tłuszczowych oraz stłuszczeniem wątroby [19].

Spośród grup leków stosowanych w terapii antyretrowirusowej indukcja dyslipidemii najsilniej jest zaznaczona w przypadku inhibitorów proteazy. Atazanawir oraz darunawir, jedne z najnowszych i najczęściej obecnie stosowanych PI, wskazywane są jako inhibitory proteazy najsłabiej oddziałujące na profil lipidowy [30,33]. Najsilniejszy niekorzystny wpływ na gospodarkę lipidową wykazano natomiast po zastosowaniu typranawiru, lopinawiru i fosamprenawiru, wzmacnianych małą dawką rytonawiru [18,23,33]. NNRTI w mniejszym stopniu zaburzają gospodarkę lipidową niż inhibitory proteazy, a wśród nich efawirenz powoduje znacznie większy wzrost stężenia triglicerydów niż pozostałe NNRTI. Ta grupa leków powoduje także wzrost stężenia HDL, przeciwnie do inhibitorów proteazy. Stosowanie niektórych NRTI, np. stawudyny i dydanozyny (zwłaszcza w połączeniu) – wiąże się z większym wzrostem stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, triglicerydów niż w przypadku NtRTI (nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy; nucleotide reverse transcriptase inhibitors) – tenofowiru [19]. Należy podkreślić, że podobnie jak w przypadku opisanego wyżej ryzyka rozwoju cukrzycy, największe zaburzenia lipidowe wywołują najstarsze leki antyretrowirusowe, które są już rzadko stosowane, dzię- ki pojawieniu się nowych, bezpieczniejszych preparatów. Można się jednak spodziewać ich długofalowego niekorzystnego wpływu u osób stosujących cART od wielu lat, kiedy nie było innych dostępnych terapii [15].

W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono istotną zależność między stężeniami lipidów a uszkodzeniem kłębuszków nerkowych. U  ludzi udało się potwierdzić te dane jedynie w nielicznych przypadkach, dlatego trudno ocenić prospektywną zależność między stężeniami lipidów a zaburzeniami funkcji nerek. Jeszcze dokładnie nie ustalono, w jakim stopniu odchylenia w profilu lipidowym są przyczyną przewlekłej choroby nerek [39]. Zauważono, że u mężczyzn z prawidłową funkcją nerek stężenie cholesterolu „nie-HDL” powyżej 196,1 mg/dl oraz podwyższona wartość stosunku całkowity cholesterol: cholesterol HDL (≥ 6,8) dwukrotnie podnosi ryzyko wystąpienia niewydolności nerek [39]. Fried i wsp. wykazali, iż leki hipolipemizujące (np. statyny) nie wpływają korzystnie na sprawność filtracji nerkowej wyrażanej przez współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR; glomerular filtration rate) [21]. Można zatem upatrywać związku przyczynowo-skutkowego między spadkiem stę- żenia lipidów a zwalnianiem progresji choroby nerek. W badaniach Muntnera i wsp. zauważono, że stężenia HDL oraz triglicerydów są ważnymi czynnikami prognostycznymi wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy, która jest miernikiem funkcji nerek [34]. Spośród lipidów największy wpływ i najsilniejszą statystyczną zależność wykazano dla triglicerydów. Zaobserwowano, że małe stężenie HD oraz hipertriglicerydemia zwiększają ryzyko upośledzenia funkcji nerek.

Związek między chorobą nerek a lipidami został po raz pierwszy zaproponowany w 1858 r. przez Virchowa, który zasugerował, że tłuszczowa degeneracja tkanki nabłonkowej nerek bierze udział w rozwoju choroby Brighta (kłębuszkowe zapalenie nerek). W późniejszych badaniach odkryto, że lipidy mogą powodować proliferację komórek mezangium oraz uszkadzać komórki nabłonka nerek [22]. Mechanizm lipotoksyczności nerkowej nie jest w pełni wyjaśniony, ale wiele badań wskazuje na rolę lipoprotein bogatych w triglicerydy, wolnych kwasów tłuszczowych i ich metabolitów w procesie uszkadzania komórek nerek [43]. U pacjentów z uszkodzeniem nerek lipoproteiny o małej gęstości podlegają oksydacji, co powoduje formowanie małych lipoprotein i wzmożoną syntezę utlenionego LDL. Krążące LDL wiążą się z glikozaminoglikanami w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych zwiększając ich przepuszczalność. Ponadto komórki mezangium mogą pochłaniać cząstki LDL. Hipercholesterolemia i hipertriglicerydemia są uważane za jedną z przyczyn nieprawidłowego funkcjonowania podocytów, co wtórnie prowadzi do szkliwienia (stwardnienia) mezangium kłębuszków nerkowych. Ponadto zauważono, że jeśli pH wewnątrzkanalikowe jest bliskie punktowi izoelektrycznemu apoproteiny, mogą one ulegać precypitacji i inicjować schorzenia kanalików nerkowych i zmiany śródmiąższowe w nerkach [22].

W dotychczasowych badaniach więcej uwagi poświęcono zależności między dyslipidemią a progresją choroby u pacjentów ze stwierdzonymi schorzeniami nerek, a zależność u osób zdrowych była przedmiotem nielicznych obserwacji, toteż nadal pozostaje wiele niejasności, które wymagają dalszych badań [34]. Ze względu na powolne dokonywanie się zmian patologicznych konieczne są długoletnie badania obserwacyjne obejmujące duże grupy pacjentów.

Podsumowanie

Przewlekłe upośledzenie funkcji nerek ma złożoną patogenezę. Wraz z wydłużeniem i poprawą jakości życia u osób zakażonych HIV występują takie same czynniki ryzyka jak w populacji ogólnej. Są jednak często dodatkowo modyfikowane i wzmacniane przez zaburzenia związane bezpośrednio z zakażeniem HIV, jak również działaniami niepożądanymi stosowanych leków antyretrowirusowych. Szczególną uwagę zwraca się na takie choroby, jak cukrzyca i nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia gospodarki lipidowej, występujące częściej u osób zakażonych HIV w porównaniu do populacji osób niezakażonych. Patomechanizm tych zaburzeń nie został do końca poznany u zakażonych HIV. Przełomowe okazały się wyniki badania SMART [41], w którym wykazano istotną rolę samego wirusa w oddziaływaniu na wiele narzą- dów, w tym nerek. Monitorowanie funkcji nerek u leczonych i nieleczonych antyretrowirusowo, dobór leków u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez działania nefrotoksycznego, skuteczna terapia antyretrowirusowa, jak również prawidłowe leczenie chorób współistniejących, to obecnie najistotniejsze czynniki warunkujące dobrą jakość życia i dłuższe przeżycie u osób zakażonych HIV.

Przypisy

• 1. Abrass C.K.: Diabetic nephropathy. Mechanisms of mesangialmatrix expansion. West. J. Med., 1995; 162: 318-321
  Google Scholar
• 2. Balakumar P., Arora M.K., Reddy J., Anand-Srivastava M.B.: Pathophysiologyof diabetic nephropathy: involvement of multifacetedsignalling mechanism. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2009; 54: 129-138
  Google Scholar
• 3. Barbaro G.: Metabolic and cardiovascular complications of highlyactive antiretroviral therapy for HIV infection. Curr. HIV Res.,2006; 4: 79-85
  Google Scholar
• 4. Bergersen B.M., Sandvik L., Dunlop O., Birkeland K., Bruun J.N.:Prevalence of hypertension in HIV-positive patients on highly activeretroviral therapy (HAART) compared with HAART-naive and HIV–negative controls: results from a Norwegian study of 721 patients.Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2003; 22: 731-736
  Google Scholar
• 5. Bernardino J.I., Mora M., Zamora F.X., Arribas B., Montes M.L.,Pascual-Pareja F., Jose B.S., Pena J.M., Arribas J.R.: Hypertension andisolated office hypertension in HIV-infected patients determinedby ambulatory blood pressure monitoring: prevalence and risk factors.J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2011; 58: 54-59
  Google Scholar
• 6. Bidani A.K., Griffin K.A.: Long-term renal consequences of hypertensionfor normal and diseased kidneys. Curr. Opin. Nephrol.Hypertens., 2002; 11: 73-80
  Google Scholar
• 7. Bidani A.K., Griffin K.A.: Pathophysiology of hypertensive renaldamage: implications for therapy. Hypertension, 2004; 44: 595-601
  Google Scholar
• 8. Brown T.T., Cole S.R., Li X., Kingsley L.A., Palella F.J., Riddler S.A.,Visscher B.R., Margolick J.B., Dobs A.S.: Antiretroviral therapy andthe prevalence and incidence of diabetes mellitus in the MulticenterAIDS Cohort Study. Arch. Intern. Med., 2005; 165: 1179-1184
  Google Scholar
• 9. Brown T.T., Li X., Cole S.R., Kingsley L.A., Palella F.J., Riddler S.A.,Chmiel J.S., Visscher B.R., Margolick J.B., Dobs A.S.: Cumulative exposureto nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors is associatedwith insulin resistance markers in the Multicenter AIDSCohort Study. AIDS, 2005; 19: 1375-1383
  Google Scholar
• 10. Bucher H.C., Richter W., Glass T.R., Magenta L., Wang Q., CavassiniM., Vernazza P., Hirschel B., Weber R., Furrer H., Battegay M.,Bernasconi E.: Small dense lipoproteins, apolipoprotein B, and riskof coronary events in HIV-infected patients on antiretroviral therapy:the Swiss HIV Cohort Study. J. Acquir. Immune Defic. Syndr.,2012; 60: 135-142
  Google Scholar
• 11. Butt A.A., McGinnis K., Rodrigues-Barradas M.C., Crystal S.,Simberkoff M., Goetz M.B, Leaf D., Justice A.C; Veterans Aging CohortStudy: HIV infection and the risk of diabetes mellitus. AIDS,2009; 23: 1227-1234
  Google Scholar
• 12. Capeau J., Bouteloup V., Katlama C., Bastard J.P., Guiyedi V., Salmon-CeronD., Protopopescu C., Leport C., Raffi F., Chene G.: Ten-yeardiabetes incidence in 1046 HIV-infected patients started on a combinationantiretroviral treatment. AIDS, 2012; 26: 303-314
  Google Scholar
• 13. Carr A., Samaras K., Burton S., Law M., Freund J., Chisholm D.J.,Cooper D.A.: A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemiaand insulin resistance in patients receiving HIV proteaseinhibitors. AIDS, 1998; 12: F51-F58
  Google Scholar
• 14. Carr A., Samaras K., Thorisdottir A., Kaufmann G.R., ChisholmD.J., Cooper D.A.: Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, anddiabetes mellitus: a cohort study. Lancet, 1999; 353: 2093-2099
  Google Scholar
• 15. DAD Study Group; Friis-Moller N., Reiss P., Sabin C.A., WeberR., Monforte A.D., El-Sadr W, Thiébaut R., De Wit S., Kirk O., FontasE., Law M.G., Phillips A., Lundgren J.D.: Class of antiretroviraldrugs and the risk of myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 2007;356: 1723-1735
  Google Scholar
• 16. De Wit S., Sabin C.A., Weber R., Worm S.W., Reiss P., Cazanave C.,El-Sadr W., Monforte Ad., Fontas E., Law M.G., Friis-Moller N., PhillipsA.; Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D)study: Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV-infectedpatients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIVDrugs (D:A:D) study. Diabetes Care, 2008; 31: 1224-1229
  Google Scholar
• 17. Di Biagio A., Rosso R., Vitale F., Cardinale F., Sormani M.P., SecondoG., Di Stefano L., Viscoli C.: Risk factors for chronic kidneydisease among human immunodeficiency virus-infected patients:A European case control study. Clin. Nephrol., 2011; 75: 518-523
  Google Scholar
• 18. Eron J. Jr., Yeni P., Gathe J. Jr., Estrada V., DeJesus E., StaszewskiS., Lackey P., Katlama C., Young B., Yau L., Sutherland-Phillips D.,Wannamaker P., Vavro C., Patel L., Yeo J., Shaefer M.; KLEAN studyteam: The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir–ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initialtreatment of HIV infection over 48 weeks: a randomised non-inferioritytrial. Lancet, 2006; 368: 476-482
  Google Scholar
• 19. Feenev E.R., Mallon P.W.: HIV and HAART-associated dyslipidemia.Open Cardiovasc. Med. J., 2011; 5: 49-63
  Google Scholar
• 20. Freedman B.I., Sedor J.R.: Hypertension-associated kidney disease:perhaps no more. J. Am. Soc. Nephrol., 2008; 19: 2047-2051
  Google Scholar
• 21. Fried L.F., Orchard T.J., Kasiske B.L.: Effect of lipid reductionon the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int.,2001; 59: 260-269
  Google Scholar
• 22. Gyebi L., Soltani Z., Reisin E.: Lipid nephrotoxicity: new conceptfor an old disease. Curr. Hypertens. Rep., 2012; 14: 177-181
  Google Scholar
• 23. Hicks C.B., Cahn P., Cooper D.A., Walmsley S.L., Katlama C., ClotetB., Lazzarin A., Johnson M.A., Neubacher D., Mayers D., Valdez H.;RESIST investigator group: Durable efficacy of tipranavir-ritonavirin combination with an optimised background regimen of antiretroviraldrugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the Randomized Evaluation of Strategic Intervention inmulti-drug reSistant patients with Tipranavir (RESIST) studies: ananalysis of combined data from two randomised open-label trials.Lancet, 2006; 368: 466-475
  Google Scholar
• 24. Jotwani V., Li Y., Grunfeld C., Choi A.I., Shlipak M.G.: Risk factorsfor ESRD in HIV-infected individuals: traditional and HIV-relatedfactors. Am. J. Kidney Dis., 2012; 59: 628-635
  Google Scholar
• 25. Kes P., Basić-Jukić N., Ljutić D., Brunetta-Gavranić B.: The role ofarterial hypertension in development of chronic renal failure. ActaMed. Croatica, 2011; 65 (suppl. 3): 78-84
  Google Scholar
• 26. Kim P.S., Woods C., Dutcher L., Georgoff P., Rosenberg A., MicanJ.A., Kopp J.B., Smith M.A., Hadigan C.: Increased prevalence ofalbuminuria in HIV-infected adults with diabetes. PLoS One, 2011;6: e24610
  Google Scholar
• 27. Krishnan S., Schouten J.T., Atkinson B., Brown T., Wohl D., McComsey G.A., Glesby M.J., Shikuma C., Haubrich R., Tebas P., CampbellT.B., Jacobson D.L.: Metabolic syndrome before and after initiation ofantiretroviral therapy in treatment-naive HIV-infected individuals.J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2012; 61: 381-389
  Google Scholar
• 28. Krummel T., Bazin D., Faller A.L., Hannedouche T.: Hypertensivenephrosclerosis. Presse Med., 2012; 41: 116-124
  Google Scholar
• 29. Lehmann R., Schleicher E.D.: Molecular mechanism of diabeticnephropathy. Clin. Chim. Acta, 2000; 297: 135-144
  Google Scholar
• 30. Lu C.L., Lin Y.H., Wong W.W., Lin H.H., Ho M.W., Wang N.C., HsiehS.M., Sheng W.H., Hung C.C., Chen M.Y.: Outcomes of switch to atazanavir-containingcombination antiretroviral therapy in HIV-1-infectedpatients with hyperlipidemia. J. Microbiol. Immunol. Infect.,2011; 44: 258-264
  Google Scholar
• 31. Manitius J.: Nefropatia nadciśnieniowa – niektóre poglądy i kontrowersje.Postępy Nauk Med., 2004; 4: 32-34
  Google Scholar
• 32. Meyrier A.: Hypertensive nephrosclerosis. Pathogenesis, diagnosis and management. Saudi J. Kidney Dis. Transpl., 1999; 10: 267-274
  Google Scholar
• 33. Mills A.M., Nelson M., Jayaweera D., Ruxrungtham K., CassettiI., Girard P.M., Workman C., Dierynck I., Sekar V., Abeele C.V., LavreysL.: Once-daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir intreatment-naive, HIV-1-infected patients: 96-week analysis. AIDS,2009; 23: 1679-1688
  Google Scholar
• 34. Muntner P., Coresh J., Smith J.C., Eckfeldt J., Klag M.J.: Plasmalipids and risk of developing renal dysfunction: the atherosclerosisrisk in communities study. Kidney Int., 2000; 58: 293-301
  Google Scholar
• 35. Petoumenos K., Worm S. W., Fontas E., Weber R., De Wit S., BruyandM., Reiss P., El-Sadr W., Monforte A.D., Friis-Moller N., LundgrenJ.D., Law M.G.; D:A:D Study Group: Predicting the short-termrisk of diabetes in HIV-positive patients: the Data Collection onAdverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. J. Int. AIDS Soc.,2012; 15: 17426
  Google Scholar
• 36. Pyram R., Kansara A., Banerji M.A., Loney-Hutchinson L.: Chronickidney disease and diabetes. Maturitas, 2012; 71: 94-103
  Google Scholar
• 37. Rasmussen L.D., Mathiesen E.R., Kronborg G., Pedersen C., GerstoftJ.: Risk of diabetes mellitus in persons with and without HIV:a Danish nationwide population-based cohort study. PLoS One, 2012;7: e44575
  Google Scholar
• 38. Samaras K.: Prevalence and pathogenesis of diabetes mellitusin HIV-1 infection treated with combined antiretroviral therapy. J.Acquir. Immune Defic. Syndr., 2009; 50: 499-505
  Google Scholar
• 39. Schaeffner E.S., Kurth T., Curhan G.C., Glynn R.J., Rexrode K.M.,Baigent C., Buring J.E., Gaziano J.M..: Cholesterol and the risk of renaldysfunction in apparently healthy men. J. Am. Soc. Nephrol.,2003; 14: 2084-2091
  Google Scholar
• 40. Sprinz E., Lazzaretti R.K., Kuhmmer R., Ribeiro J.P.: Dyslipidemiain HIV-infected individuals. Braz. J. Infect. Dis., 2010; 14: 575-588
  Google Scholar
• 41. Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART)Study Group, El-Sadr W.M., Lundgren J., Neaton J.D., Gordin F.,Abrams D., Arduino R.C., Babiker A., Burman W., Clumeck N., CohenC.J., Cohn D., Cooper D., Darbyshire J., Emery S. i wsp.: CD4+ count–guided interruption of antiretroviral treatment. N. Engl. J. Med.,2006; 355: 2283-2296
  Google Scholar
• 42. Thiébaut R., El-Sadr W.M., Friis-Moller N., Rickenbach M., ReissP., Monforte A.D., Morfeldt L., Fontas E., Kirk O., De Wit S., CalvoG., Law M.G., Dabis F., Sabin C.A., Lundgren J.D.; Data Collection ofAdverse events of anti-HIV Drugs Study Group: Predictors of hypertensionand changes of blood pressure in HIV-infected patients.Antivir. Ther., 2005; 10: 811-823
  Google Scholar
• 43. Wahba I.M., Mak R.H.: Obesity and obesity-initiated metabolicsyndrome – mechanistic links to chronic kidney disease. Clin. J. Am.Soc. Nephrol., 2007; 2: 550-562
  Google Scholar
• 44. Wilson S.L., Scullard G., Fidler S.J., Weber J.N., Poulter N.R.: Effectsof HIV status and antiretroviral therapy on blood pressure.HIV Med., 2009; 10: 388-394
  Google Scholar

Pełna treść artykułu