Systemowe kontaktowe zapalenie skóry
Daria Nowak 1 , Krzysztof Gomułka 1 , Paulina Dziemieszonek 1 , Bernard Panaszek 1Abstrakt
Systemowe kontaktowe zapalenie skóry (SKZS) to stan zapalny skóry pacjenta po systemowym podaniu haptenu, który wcześniej w kontakcie ze skórą wywołał bezpośrednią kontaktową reakcję alergiczną. Reakcje nadwrażliwości charakterystyczne dla SKZS zachodzą najczęściej po wchłonięciu haptenów z pokarmem lub drogą oddechową. Hapteny występują przede wszystkim w postaci metali i związków chemicznych wchodzących w skład naturalnych żywic, konserwantów, środków zagęszczających produkty spożywcze, substancji zapachowych i leków. Od wielu lat są prowadzone liczne badania nad poznaniem złożonego patomechanizmu SKZS, w którym obserwuje się reakcje nadwrażliwości typu IV opóźnionego i typu I natychmiastowego, czyli odpowiedzi komórkowej i humoralnej układu immunologicznego. Podejrzewa się również udział składników układu dopełniacza. Podstawowe znaczenie w patogenezie SKZS mają limfocyty T pomocnicze (Th) typu Th1 i Th2, limfocyty T cytotoksyczne (Tc), jak również komórki NK, wydzielające wiele prozapalnych cytokin. Ponadto limfocyty T regulatorowe (Treg) odgrywają ważną rolę, ponieważ kontrolują i ograniczają aktywność układu odpornościowego podczas stanu zapalnego. Uwalniają cytokiny supresorowe, a także oddziałują bezpośrednio z komórką docelową dzięki prezentacji na ich powierzchni cząstek immunosupresyjnych. Metody diagnostyczne SKZS opierają się głównie na teście płatkowym, doustnym teście prowokacyjnym, diecie eliminacyjnej oraz teście stymulacji limfocytów. Istnieje wiele odmian reakcji zapalnych skóry, wywołanych mechanizmem systemowego działania haptenów w postaci różnych fenotypów klinicznych choroby.
Definicja i rozpoznanie systemowego kontaktowego zapalenia skóry
Systemowe kontaktowe zapalenie skóry (SKZS) wystę- puje w następstwie reakcji uogólnionej wskutek dzia- łania alergenów kontaktowych drogą pokarmową lub oddechową (aerozole), które wcześniej w fazie indukcyjnej po kontakcie ze skórą wywołały nadwrażliwość alergiczną w sposób bezpośredni, jak również w mechanizmie alergii krzyżowej [40,58]. SKZS zwykle ujawnia się po dwóch godzinach do dwóch dni po ogólnoustrojowym kontakcie z alergenem i rzadko wywołuje anafilaktyczne objawy systemowe [40].
Następstwem reakcji alergicznej jest powierzchowny stan zapalny skóry ze zmianami w postaci grudek wysię- kowych na podłożu rumieniowym, umiejscawiających się, najczęściej symetrycznie, na twarzy, szyi oraz na dłoniach i stopach. Zmiany grudkowo-wysiękowe obejmują często powierzchnie wyprostne okolicy stawów łokciowych i kolanowych, a rumienie w okolicach zgięciowych oraz dystalnych częściach kończyn [90]. Niekiedy obserwuje się pokrzywkę uogólnioną, plamicę krwotoczną lub zmiany podobne do rumienia wielopostaciowego [91]. Wyjątkowo SKZS towarzyszą objawy ogólne w postaci bólu głowy, poczucia choroby, osłabienia, zaburzeń jelitowych, oddechowych lub zmian o charakterze zapalenia naczyń [29].
SKZS zatem to szerszy aspekt alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, ale we współczesnym nazewnictwie z przyczyn praktycznych zwykle omija się kontekst alergiczny. W praktyce klinicznej rozpoznaje się SKZS u pacjenta z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry, stwierdzonym na podstawie dodatniego testu płatkowego, u którego postępowanie konwencjonalne, polegające na unikaniu kontaktu alergenów ze skórą i leczeniu farmakologicznym nie jest skuteczne, co sugeruje inną, np. pokarmową lub oddechową, drogę dostania się alergenu do organizmu. Najbardziej przekonującym zjawiskiem, przemawiającym za rozpoznaniem SKZS, jest pojawienie się opisanych wyżej objawów na skórze zdrowej, która nie kontaktuje się w danej chwili z alergenem, po spożyciu pokarmu obfitującego w któ- ryś z alergenów, wywołujących SKZS.
Drogi ekspozycji alergenu
Drogi ekspozycji parenteralnej na dany alergen mogą być różnorodne. Obserwuje się reakcje alergiczne zarówno po dostaniu się antygenu do organizmu drogą pokarmową, oddechową (inhalacje, aerozole), domię- śniową, dożylną, doodbytniczą, jak i wchłaniania przezskórnego bądź z materiału implantowanego (protezy), zawierającego różne metale [40]. Obserwuje się różną dystrybucję alergenu, którą należy uwzględniać po systemowym jego podaniu. Veien zauważył, że ilość niklu zawartego w dziennym pożywieniu, która jest transportowana do skóry może zależeć od wielu czynników, m.in. czasu po jego spożyciu, indywidualnych różnic w absorpcji zewnętrznej i wewnętrznej, wpływu innych składników mineralnych w diecie na absorpcję, a także stężenia metalu w wydzielanym pocie, co prowadzi do zróżnicowanego umiejscowienia i nasilenia zapalenia skóry [84].
Alergeny indukujące reakcje charakterystyczne dla SKZS występują w różnych postaciach: metali, związków chemicznych, żywic, konserwantów, środków zagęszczających produkty spożywcze i substancji zapachowych. Znajdują się powszechnie w naszym środowisku pracy czy gospodarstwie domowym, wchodzą w skład środków czystości, higieny osobistej oraz kosmetyków i mogą wywoływać różnorodne objawy działając w odmienny sposób [40,58].
Związki wywołujące reakcje nadwrażliwości u danego pacjenta zawarte w pokarmach czy lekach mogą spowodować zniesienie wytworzonej wcześniej tolerancji organizmu i nasilać objawy na poprzednio zmienionej chorobowo skórze. Dość charakterystycznym objawem jest pojawienie się zmian wypryskowych w miejscach, które dawno miały kontakt z alergenem użytym do diagnostycznych testów płatkowych [29].
Alergeny wywołujące systemowe kontaktowe zapalenie skóry
Alergeny o małej masie cząsteczkowej, hapteny, które wywołują SKZS stanowią pewną grupę antygenów o masie cząsteczkowej poniżej 500 Da [62]. Nazywa się je również alergenami niepełnowartościowymi, ponieważ same nie są zdolne do indukowania odpowiedzi immunologicznej organizmu, a dopiero po związaniu z makrocząsteczkami, głównie białkami skóry, tworząc kompleks hapten-nośnik [46]. Wśród alergenów wywołujących SKZS wyróżnia się metale, m.in. nikiel [35,65], chrom [26], cynk [70], kobalt [8] czy złoto [56], które obficie występują w wielu produktach spożywczych. Podobne znaczenie patogenetyczne mają konserwanty [44], wiele produktów leczniczych [11], a także substancje roślinne i zioła m.in. złocień maruna [61] czy pochodne balsamu peruwiańskiego [72], które również odpowiadają za indukcję reakcji immunologicznych wywołujących zmiany chorobowe skóry. Alergeny najczęściej wywołujące SKZS zostały zebrane w tabeli 1.
Do alergenów wywołujących SKZS należą najczęściej metale, a najbardziej rozpowszechniony w środowisku naturalnym jest nikiel. Opisano wiele przypadków reakcji systemowych, wywołanych przez ten metal [35,65], wykorzystywany w przemyśle do produkcji stali i innych metalowych stopów, z których może być wytwarzana m.in. sztuczna biżuteria. Ponadto znajduje się w wielu produktach spożywczych, szczególnie w ziarnach kakaowca, orzechach, fasoli, soczewicy, szpinaku, soi, suszonych owocach oraz skorupiakach [91].
Nadwrażliwość na nikiel często współistnieje z uczuleniem na kobalt. Metal ten występuje w pokarmach, takich jak wątroba wołowa, orzechy brazylijskie, gryka, czekolada, siemię lniane, a także w preparatach ziołowych i homeopatycznych [77].Wywołuje reakcje alergiczne również po dostaniu się do organizmu drogą oddechową. Systemowe reakcje po wziewnym kontakcie z pyłem kobaltowym zaobserwowano wśród pracowników przemysłu metalurgicznego [91].
Innym metalem wywołującym SKZS jest chrom [26]. Właściwości uczulające wykazują najczęściej jego sole. Są używane do produkcji rozmaitych barwników zarówno przemysłowych (farby, szkliwa, tekstylia), jak i kosmetycznych (farby do włosów, cienie do powiek, barwniki do tatuażu). Wśród produktów pokarmowych, zawierających chrom dominują ziemniaki, wędliny i winogrona. Sole chromu są także składnikiem suplementów diety. Ponadto chrom w postaci metalicznej znajduje się w implantach medycznych [91]. Obecnie większość implantów ortopedycznych jest wykonana ze stopów chromu i kobaltu z małą zawartością niklu [1].
Warto również zwrócić uwagę na cynk, który jest mikroelementem niezbędnym do funkcjonowania m.in. białek regulatorowych, czynników transkrypcyjnych i wielu enzymów, przez co ma znaczący wpływ na metabolizm organizmu. Szczególnie bogate w cynk są migdały, czekolada, sery, ostrygi [71]. Znaczne ilości cynku zawierają niekiedy wypełnienia stosowane w stomatologii, które mogą powodować zarówno alergiczne reakcje miejscowe, jak i systemowe [70]. Należy pamiętać, że cynk mimo wszystko jest metalem bardzo rzadko powodują- cym nadwrażliwość kontaktową.
Natomiast w przypadku nadwrażliwości na rtęć SKZS częściej rozwija się po ekspozycji na aerozole rtęci, powstające m.in. po uszkodzeniu termometru rtęciowego, niż w przypadku kontaktu z bogatym w rtęć amalgamatem stomatologicznym [91]. Złoto, oprócz tradycyjnego zastosowania jako materiał jubilerski czy stomatologiczny, jest także elementem stentów wewnątrznaczyniowych, co może doprowadzić do SKZS [56,91].
Związki metali oraz ich stopy coraz szerzej są stosowane w medycynie. Aparaty ortodontyczne, protezy stawów, elementy wykorzystywane w kardiochirurgii i chirurgii naczyniowej oraz wkładki wewnątrzmaciczne czy jajowodowe stanowią potencjalne źródło alergenów wywo- łujących SKZS.
SKZS mogą wywołać również substancje pochodzenia roślinnego, zwłaszcza takie, które zawierają seskwiterpeny laktonowe, jak zioła, przyprawy, środki spożywcze oraz rośliny z rodziny astrowatych, np. rumianek, chryzantema, cykoria, sałaty, jeżówka, podbiał czy mniszek. Rumianek, który stosuje się często w postaci naparu może powodować SKZS, a jego obecność w wielu preparatach do pielęgnacji skóry – alergiczne kontaktowe zapalenie skóry [23,68]. Oczywiście w odniesieniu do substancji roślinnych możliwa jest także wziewna droga przedostania się czynnika uczulającego do organizmu, jak w przypadku partenium (Parthenium hysterophorus) tropikalnej rośliny z rodziny astrowatych, która nadmiernie rozpowszechniła się na terenach Indii. Jest silnie toksyczna z powodu wydzielanych seskwiterpenów, które po zainhalowaniu do dróg oddechowych powodują SKZS np. u rolników [51].
Istnieje też możliwość reakcji krzyżowych. Rośliny z rodziny sumaków (Toxicodendron pubescens i Toxicodendron diversilobum) są znane z wywoływania kontaktowego zapalenia skóry, czasem o bardzo dramatycznym przebiegu [84]. Urushiol – oleista substancja wydzielana przez te rośliny wykazuje duże podobieństwo do alergenów zawartych w różnorodnych produktach roślinnych, np. skorupkach orzechów nerkowca, skórce owoców mango czy miąższu owoców miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) [31].
Z kory woniawca peruwiańskiego (Myroxylon pereirae) produkowany jest balsam peruwiański, aromatyczna substancja o niezwykle szerokich zastosowaniach. Używa się jej m.in. do poprawiania smaku (cynamonowy, waniliowy) napojów, potraw i przypraw, ponadto jako substancji zapachowej w perfumach i kosmetykach, a także w wielu produktach leczniczych. Wobec tak wielu możliwości ekspozycji, bardzo trudno uniknąć narażenia na balsam peruwiański, co oczywiście stwarza duże zagrożenie pojawienia się reakcji z nadwrażliwości z uwzględnieniem SKZS [84]. Podobnie kit pszczeli (propolis), który bywa stosowany zarówno zewnętrznie, jak i doustnie może wywołać systemowe reakcje uczuleniowe skóry [47].
Ponadto w literaturze opisywano liczne przypadki SKZS po przyjęciu leków stosowanych systemowo oraz miejscowo. W celu zapobiegania takim reakcjom należy unikać jednoczesnego stosowania preparatów tego samego leku miejscowo i systemowo. Najczęściej wymienia się szeroko stosowane substancje, takie jak kwas acetylosalicylowy [39], pseudoefedryna [80], hydroksyzyna [9], leki o działaniu przeciwbólowym np. diklofenak [5], kodeina [25], niektóre antybiotyki i leki przeciwgrzybiczne, a wśród nich penicylinę [59], erytromycynę [30], nystatynę [49]) oraz witaminę C [54] i B6 [12]). SKZS może być spowodowane przez dawkowany doustnie prednizon [79].
Patomechanizm systemowego kontaktowego zapalenia skóry
Dokładny patomechanizm SKZS pozostaje wciąż niewyjaśniony, choć od wielu lat trwają intensywne badania nad jego poznaniem. Schorzenie to powstaje w wyniku swoistego procesu zapalnego, w który zaangażowany jest układ immunologiczny, z ewentualnym przejściem miejscowej odpowiedzi immunologicznej w odpowiedź ogólnoustrojową. Ze względu na mnogość czynników zaangażowanych w mechanizmy immunologiczne, przede wszystkim w fazie indukcji, zaklasyfikowanie przebiegających reakcji wyłącznie do typu IV według podziału Gella i Coombsa nie oddaje dokładnie przebiegu odpowiedzi układu odpornościowego. Reakcje te są niezwykle zróżnicowane, przebiegają zarówno jako procesy humoralne oraz za pośrednictwem komórek, wśród któ- rych znaczącą rolę odgrywają różne grupy limfocytów. Niektóre badania sugerują prawdopodobieństwo udziału również typu III reakcji immunologicznej z aktywacją dopełniacza przez kompleksy hapten-nośnik białkowy (albumina) oraz typu I, natychmiastowego, zależnego od IgE (ryc. 1) [15,29].
Udowodniono, że podanie doustne haptenu powoduje zarówno skórne objawy natychmiastowe w ciągu kilkudziesięciu minut i opóźnione w ciągu kilku dni, co wskazuje na fazowość patomechanizmu SKZS oraz udział w nim kilku typów odpowiedzi immunologicznej [43,79]. Badacze sugerują, że mechanizm immunologiczny zaangażowany przede wszystkim w początkową fazę uwrażliwienia (indukcji) warunkuje występowanie różnorodnych i zmieniających się fenotypów tej choroby.
Podstawowe znaczenie efektorowe i regulatorowe w przebiegu kontaktowego uczulenia mają limfocyty T, a zwłaszcza limfocyty pomocnicze (Th) CD4+ . Swoiste haptenowo komórki są aktywowane w regionalnych węzłach chłonnych przez komórki prezentujące antygen (APC), głównie przez komórki Langerhansa naskórka, które migrują przez naczynia limfatyczne do węzłów chłonnych i prezentują antygen (w tym przypadku hapten) limfocytom. Po trwającej 10-14 dni fazie uczulania, limfocyty przechodzą do krwi obwodowej i są ponownie rekrutowane do skóry jako komórki pamięci Th CD4+ po reekspozycji na hapten. Proces, w przebiegu którego znajdujące się w układzie krążenia komórki migrują do istotnych miejsc jest określany jako „homing” i opiera się na związaniu cząsteczek adhezyjnych ulegających ekspresji na komórkach śródbłonka z ich ligandami prezentowanymi na powierzchni limfocytów Th. Na komórkach Th ujawnia się tzw. receptor „homingowy”, prawdopodobnie jest to antygen limfocytów skórnych (CLA), który jest ligandem selektyny E ulegającej ekspresji na komórkach śródbłonka skóry. Inne, niezbędne dla „homingu” limfocytów pary cząstek adhezyjnych to cząsteczka adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM-1) wykazująca interakcje z integrynami – antygenem związanym z czynnością limfocytów 1 (LFA-1), a także cząsteczką adhezyjną śródbłonka naczyniowego 1 (VCAM-1), wykazującą interakcje z bardzo późnym antygenem aktywacji limfocytów (VLA-4). Dodatkowo wzmaga się migracja makrofagów i uwalniane są cytokiny prozapalne, takie jak IL-1, IL-6, czynnik martwicy nowotworów α (TNF – α). Dowodzi to, że do wywołania alergicznego odczynu zapalnego w czasie SKZS układ immunologiczny dysponuje wieloma mechanizmami, takimi jak toksyczność komórkowa, rekrutacja dodatkowych komórek zapalnych i bezpośredni wpływ uwolnionych cytokin [20,45,75].
Mediowana przez limfocyty T reakcja zapalna charakterystyczna dla fazy efektorowej SKZS pojawia się po około 48-72 godzinach po kolejnej ekspozycji na hapten, co klinicznie daje obraz późnej reakcji nadwrażliwości typu IV (DTH). Badania na modelach zwierzęcych [69,85,86] ujawniły, iż w przeciwieństwie do typowej reakcji typu DTH, gdzie komórkami efektorowymi są limfocyty Th CD4+ , w przebiegu SKZS są nimi głównie cytotoksyczne limfocyty T (Tc) CD8+ , które ulegają aktywacji nawet w wypadku nieobecności limfocytów Th i są mediatorami reakcji nadwrażliwości kontaktowej. Istnieje również potwierdzona eksperymentalnie możliwość wywołania apoptozy komórek Th przez limfocyty Tc podczas kontaktowego uczulenia, co zapewnia dominację tej subpopulacji limfocytów w czasie fazy efektorowej SKZS [52].
Warto podkreślić, iż istotną rolę w patogenezie SKZS odgrywają liczne cytokiny potencjalnie zaangażowane w proliferację i aktywację limfocytów Th1 [14]. Po stymulacji alergenem kontaktowym IL-12, wytwarzana przez APC, wzmaga reakcję nadwrażliwości przez supresję wytwarzania cytokin o właściwościach regulujących, takich jak IL-4 i IL-10, a także prowadzi do proliferacji limfocytów T w kierunku fenotypu Th1 i promuje ich rozwój nasilając wydzielanie interferonu-γ (IFN-γ) przez limfocyty T [57,66]. IFN-γ wytwarzany jest przez limfocyty Th1, a w nadwrażliwości kontaktowej również przez komórki Tc. Cytokina jest istotnym elementem odpowiedzi zapalnej w przebiegu SKZS, gdyż powoduje indukcję nacieku komórek jednojądrzastych, wzmaga ekspresję ICAM-1, nasila epidermotropizm komórek, a także indukuje wzrost ekspresji białek głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I, istotnych w procesie prezentacji antygenów [34,74].
Dotychczas sądzono, iż SKZS jest procesem przebiegają- cym niezależnie od limfocytów B i przeciwciał, a prezentacja haptenów jest wystarczająca do syntezy cytokin, rekrutacji limfocytów T i rozwoju odpowiedzi zapalnej. Badania oparte na modelach mysich [15,82,83] przeczą jednak temu przekonaniu. Dowiedziono między innymi, że usunięcie z surowicy krwi składnika C5a układu dopeł- niacza upośledza wytwarzanie nadwrażliwości kontaktowej i zmniejsza chemotaksję leukocytów. Osobniki pozbawione limfocytów B wykazują znacząco mniejszą odpowiedź na hapteny, która ulega normalizacji przez podanie antygenowoswoistych przeciwciał monoklonalnych klasy IgM, transfer limfocytów B lub podanie prawidłowej surowicy. Na ważną rolę populacji komórek B w przebiegu nadwrażliwości kontaktowej wskazuje również to, że podczas aferentnej fazy uczulenia ulegają one aktywacji w ciągu 24 godzin i wytwarzają antygenowoswoiste przeciwciała klasy IgM. Ponadto, w odpowiedzi na hapten, proliferujące limfocyty B aktywują układ dopełniacza przez składnik C5a, który wzmaga alergiczny kontaktowy odczyn zapalny przez wiązanie z receptorem na komórkach tucznych i płytkach krwi, co powoduje uwolnienie prozapalnych cytokin (m.in. TNF-α) i rekrutację efektorowych limfocytów T [10,83].
Inną grupą limfocytów będących istotnymi składnikami komórkowej odpowiedzi immunologicznej w przebiegu SKZS są limfocyty T NK. Ten podtyp limfocytów nie przechodzi przemian w odpowiedzi na antygen, ale charakteryzuje się ekspresją cząsteczki CD161 oraz obecnością łańcuchów α/β receptora T [53]. Pobudzone limfocyty T NK wydzielają wiele cytokin, np. IL-2, TNF-α, IL-4, IFN-γ, a także mają właściwości cytotoksyczne podobne do komórek T CD8+ [3,33]. W przebiegu nadwrażliwości kontaktowej aplikacja haptenu na powłoki skórne powoduje proliferację tych komórek w wątrobie, a także aktywację limfocytów B zachodzącą za pośrednictwem IL-4 wytwarzanej przez komórki NKT [17,18,19].
Istnieją także mechanizmy istotne w kontrolowaniu i ograniczaniu aktywności układu immunologicznego podczas SKZS. Głównym podtypem komórek w nie zaangażowanych są limfocyty T regulatorowe (Treg). Są niejednorodną fenotypowo grupą komórek pełniących ważną rolę w immunologii nowotworów, przeszczepów allogenicznych, zakażeń oraz chorób o podłożu alergicznym [32,41,48]. Wyodrębniono kilka ich subpopulacji, m. in. limfocyty Tr1, limfocyty Th3 czy najlepiej poznane limfocyty o profilu CD4+ CD25+ FoxP3+ . Komórki Treg hamują proliferację limfocytów efektorowych oraz sekrecję cytokin prozapalnych, co może się odbywać przez uwalnianie cytokin o działaniu supresorowym (np. IL-10, TGF-ß) bądź też w wyniku bezpośredniego oddziaływania z komórką docelową (cell-to-cell) przez prezentację na ich powierzchni cząstek immunosupresyjnych. Badania ostatnich lat wskazują na istotną rolę jaką pełnią limfocyty Treg nie tylko w przebiegu alergii natychmiastowej, ale także w uczuleniu kontaktowym, gdzie ich działanie supresyjne polega przede wszystkim na sekrecji cytokin, zwłaszcza IL-10 [21,67,78,92]. Znaczącą funkcję w patogenezie SKZS pełni zaburzenie czynności komórek Treg. Mutacja genu FoxP3 eliminuje naturalnie występujące limfocyty Treg o profilu CD4+ CD25+ , co powoduje występowanie zespołu IPEX charakteryzującego się autoimmunologiczną enteropatią i egzemą [60].
W obrazie klinicznym SKZS dominują opóźnione reakcje nadwrażliwości typu IV skóry, ale mogą się pojawiać także objawy ze strony układu pokarmowego oraz inne zmiany skórne np. pokrzywka. Komórki błony śluzowej wymagają specjalnych warunków do wywołania odpowiedzi immunologicznej na antygen. Hammerschmidt i wsp. wykazali na modelu mysim, że węzły chłonne odprowadzające limfę do skóry w obecności kwasu trans-retinowgo mogą zachowywać się jak jelitowe kępki Peyera i wytwarzać limfocyty B oraz T, występujące zarówno w jelicie cienkim, jak i w skórze. Jak dotąd nie wyjaśniono warunków pozwalających na wystąpienie tych zjawisk, jednak SKZS, rozwijające się w odpowiedzi na spożywany antygen z założenia musi obejmować zarówno uczulenie skórne, jak i przez błony śluzowe [36]. Ważna może być zatem rola limfocytów w aspekcie powiązań ekspozycji na hapten drogą pokarmową lub przez układ oddechowy, a ujawnieniem się zmian skórnych w przebiegu SKZS. Wiadomo, iż wchłanianie pewnych haptenów z pokarmem (np. cynk, nikiel, kobalt, chrom) lub przez układ oddechowy (np. mieszanki zapachowe, niektóre metale ciężkie) może zaostrzać zmiany skórne, a nawet stać się przyczyną ciężkich uogólnionych zapaleń skóry zwykle o charakterze nawrotowym. W literaturze są opisy przypadków pacjentów [70,71,91], u których rozpoznano kontaktowe zapalenie skóry spowodowane powyższymi haptenami, spożywanymi w codziennej diecie, a po wprowadzeniu diety eliminacyjnej wykwity skórne uległy stopniowej regresji. Przypuszcza się, iż w tych przypadkach prezentacja haptenów w drogach oddechowych czy w przewodzie pokarmowym przez komórki immunokompetentne limfocytom Th1 uruchamia kaskadę wydzielania cytokin (m.in. INF-γ, IL-2), a ponadto dochodzi do aktywacji limfocytów Th2, co doprowadza do wysiewu opóźnionych i natychmiastowych zmian skórnych. Udział limfocytów Th2 w patomechanizmie reakcji natychmiastowych w SKZS podkreślają wyniki badań, wskazujące na zależny od dawki wzrost IL-5, markera tej subpopulacji komórek, w surowicy krwi ludzi po doustnej ekspozycji na nikiel [42]. Obserwacje, wynikające z eksperymentów na zwierzętach wykazały wzrost stężenia IgE oraz IL-4 w surowicy myszy uczulanych niklem, co świadczy o ważnej roli limfocytów Th2 zarówno w systemowych, jak i skórnych objawach SKZS [29].
Diagnostyka i metody terapii
Naskórkowe testy płatkowe doskonale sprawdzają się w rozpoznaniu alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, są metodą z wyboru i stanowią tzw. „złoty standard” diagnostyczny [4]. Jednak w przypadku SKZS testy płatkowe wykazują pewne ograniczenia, ponieważ nie odzwierciedlają w pełni skutków prezentacji antygenu przez komórki błony śluzowej układu oddechowego i pokarmowego oraz aktywności limfocytów T znajdujących się w tych rejonach. Testy naskórkowe informują jedynie o występowaniu alergii kontaktowej. Stosunkowo często są obserwowane fałszywie pozytywne lub negatywne reakcje u pacjentów z zapaleniem skóry [91].
Natomiast powszechnie stosowaną metodą diagnostyczną jest doustny test prowokacyjny z haptenem, ponieważ jego wynik dodatni pewnie przemawia za rozpoznaniem SKZS. Można wówczas zaobserwować w warunkach klinicznych m.in. nasilenie odczynów skórnych na testy płatkowe z uczulającą substancją po doustnym podaniu danej substancji. Wykonuje się go m.in. z użyciem niklu, kobaltu, chromu, cynku, balsamu peruwiańskiego, czy leków. Ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia uogólnionej reakcji skórnej (nawet erytrodemii) test ten należy przeprowadzać w warunkach szpitalnych. Zawsze konieczne jest rozważenie potencjalnych korzyści do ryzyka związanego z systemowym podaniem haptenu [76,91].
Ponadto w diagnostyce SKZS wykorzystuje się testy in vitro, do których należy test stymulacji limfocytów (LST). Jest opisywany także jako test transformacji limfocytów (LTT) lub test proliferacji limfocytów (LPT). LST polega na ocenie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów aktywowanych antygenem białkowym lub haptenem. Jest wykorzystywany w diagnostyce kontaktowego zapalenia skóry [91], nadwrażliwości na leki [63], a także boreliozy [87]. Wyizolowane limfocyty i monocyty z próbki heparynizowanej krwi pacjenta są umieszczane na płytkach do hodowli komórkowej, następnie dodawany jest badany alergen. Po 5 dniach inkubacji dodaje się znakowaną radioaktywnie 3 H-tymidynę i za pomocą scyntylometru dokonuje się pomiaru jej promieniowania. Wynik jest podawany jako wskaźnik stymulacji (SI), czyli stosunek proliferacji komórek z antygenem do tych bez niego [63]. Metoda ma pewną przewagę nad testami płatkowymi oraz doustną prowokacją haptenem, ponieważ nie ma działań niepożądanych dla pacjenta, wobec czego test może być przeprowadzany w sytuacjach, gdy testy in vivo są przeciwwskazane [91]. Niestety jest to metoda o małej swoistości, opisywano wiele przypadków fałszywie dodatnich wyników [71]. Wśród badań in vitro wyróżnia się również test aktywacji komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) z oceną profilu cytokin Th1 i Th2, ponieważ wyniki wielu badań dowodzą, że ważną rolę w patogenezie SKZS odgrywają wła- śnie cytokiny wytwarzane przez te limfocyty, takie jak IFN-γ czy IL-5. Do próbki krwi pacjenta są dodawane sole metali, np. niklu, kobaltu czy chromu, co prowadzi do aktywacji PBMC i sekrecji poszczególnych cytokin u osób z nadwrażliwością na hapten. Testy in vitro nie są jednak stosowane w rutynowej diagnostyce z powodu niedostatecznej ich optymalizacji. Prowadzone są natomiast intensywne prace nad ich rozwojem, a dotychczasowe doniesienia są bardzo obiecujące [91].
Warto pamiętać, że uzyskane wyniki badań diagnostycznych zawsze należy skorelować z obrazem klinicznym ze względu na częstość występowania wyników fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych czy zbyt małą obiektywizację niektórych metod. Zwykle potwierdzeniem rozpoznania jest znaczna poprawa stanu klinicznego pacjenta po usunięciu narażenia na systemową ekspozycję na dany hapten po zastosowaniu diety eliminacyjnej. Jest podstawową metodą terapii SKZS spowodowanego antygenem przyjmowanym drogą pokarmową. W takim przypadku poprawa kondycji skóry jest jednocześnie wiarygodnym potwierdzeniem rozpoznania. Opisywane są przypadki SKZS, w których po zastosowaniu diety eliminacyjnej uzyskano całkowitą regresję zmian skórnych, z możliwo- ścią odstąpienia od leczenia farmakologicznego. Sakai i wsp. opisali przypadek kobiety z rozpoznaniem SKZS, wywołanego cynkiem, w którym zastosowano dietę z wyłączeniem produktów bogatych w ten metal (migdałów, czekolady, serów, wątróbki, ostryg), uzyskując całkowitą remisję zmian i odstawienie leczenia farmakologicznego [71].
Natomiast Stuckert i Nedorost zaproponowali stosowanie diety z małą zawartością kobaltu, opartej na badaniach przeprowadzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych ub.w. Porcjom poszczególnych pokarmów w tej diecie przypisano odpowiednią liczbę punktów: 1, 2, 3, 5 lub 7 oraz wymieniono produkty z dużą zawartością tego metalu (siemię lniane, ciecierzyca, kasza gryczana, czekolada), a także te szczególnie bogate w kobalt, których należy unikać: orzechy brazylijskie, wątróbka wołowa, preparaty ziołowe i homeopatyczne. Pacjenci z SKZS z nadwrażliwością na kobalt nie powinni spożywać wię- cej niż 12 mg kobaltu na dobę, co odpowiada 12 punktom. Pokarmy nieuwzględnione na liście mogą być przyjmowane bez ograniczeń. Należy zaznaczyć, że dopuszczalna dobowa dawka kobaltu jest zależna także od środowiska, w którym mieszka pacjent, czyli zawartości tego metalu w powietrzu, glebie i wodzie. Warto wspomnieć, że proponowana dieta jest jednocześnie uboga w nikiel, co jest bardzo ważne ze względu na częstą koincydencję uczulenia na kobalt i nikiel [77].
Relacje systemowego kontaktowego zapalenia skóry z innymi chorobami skóry
W wielu pracach podaje się występowanie wielu odmian reakcji zapalnych skóry, wywołanych mechanizmem systemowego działania haptenów w postaci różnych fenotypów klinicznych choroby. Wśród nich wyróżnia się m.in. zespół pawiana (BS) powstały przede wszystkim w odpowiedzi na substancje aktywne wielu leków. Już w latach 80 ub.w. zaobserwowano, że ostro odgraniczony rumień w okolicach pośladków i narządów płciowych, jak i obszarów narażonych na zginanie, czasami również z krostami, powstaje po ogólnoustrojowej ekspozycji na hapten, np. drogą pokarmową bądź dożylną. Jako pierwszy BS nazwał i opisał w 1984 r. Andersen i wsp. Przedstawili przypadki występowania tego syndromu po narażeniu na ampicylinę, nikiel oraz rtęć pochodzącą z rozbitego termometru [6].
Objawy te jednak nie są swoiste ani zarezerwowane wyłącznie dla jednej sytuacji klinicznej. BS określa wiele zróżnicowanych przypadków, dlatego Miyahara zaproponował podział tej choroby na cztery typy [55]. Jako klasyczny BS indukowany alergenem kontaktowym określono stan, w którym wyżej opisane zmiany skórne występują po narażeniu systemowym na daną substancję, przy czym musi ono być poprzedzone kontaktowym uczuleniem inicjującym. Klasyczny BS najczęściej wywoływany jest przez rtęć, rzadziej nikiel, balsam peruwiański czy sumak jadowity (Toxicodendron pubescens). Dla reakcji po podaniu leków zarezerwowano określenie – BS indukowany lekami miejscowymi (topical drug-induced BS) oraz BS indukowany lekami systemowymi (systemic drug-induced BS). Opisane przypadki BS wywołanego miejscowym stosowaniem leków dotyczą niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub miejscowo znieczulających podawanych w okolicy anogenitalnej. Przykłady leków wywołujących BS to stosowane doustnie neomycyna, nystatyna, erytromycyna oraz leki steroidowe, np. hydrokortyzon, prednizolon, metyloprednizolon [55].
Zaproponowane przez Häusermanna określenie SDRIFE opisuje symetryczną, wypszeniową i zgięciową osutkę wywołaną lekiem podanym ogólnoustrojowo, bez towarzyszących objawów systemowych, a w odróżnieniu od BS, bez uprzedniej sensytyzacji danym lekiem. Według klasyfikacji Miyahary SDRIFE można określić jako niekontaktowy alergiczny BS indukowany lekami [38,55]. Do leków wywołujących SDRIFE należą antybiotyki (zwłaszcza β-laktamowe [16,27,37]), NLPZ, np. paracetamol [50], bufeksamac [64], kortykosteroidy [81], jodowe środki kontrastowe [7], przeciwciała monoklonalne [28,73], neuroleptyki [2,88] czy leki przeciwwirusowe jak valacyclovir [24].
Należy pamiętać, że opisywany wyżej rumień okolicy anogenitalnej lub pachwinowej nie musi być związany z żadną z wymienionych sytuacji, a może być spowodowany przez inne czynniki, np. rumień wielopostaciowy. Występuje po przebyciu alergicznego kontaktowego zapalenia skóry indukowanego przez silne alergeny, takie jak p-fenylenodiamina, żywica epoksydowa czy toksyna bluszczu. Dokładny patomechanizm nie jest znany, aczkolwiek badania sugerują, że reakcje immunologiczne indukowane są zarówno za pośrednictwem cytotoksycznych limfocytów T, jak i podczas odpowiedzi humoralnej [13,89]. Ponadto kandydoza, róża, wyprzenia, pieluszkowe zapalenie skóry czy gronkowcowy zespół oparzonej skóry (SSSS) mogą również dawać podobne objawy [55].
W literaturze można zatem odnaleźć wiele opisów zmian skórnych w przebiegu SKZS. Należy zaznaczyć, że właściwie żaden z nich nie jest swoisty dla rozpoznania, większość przypomina zmiany w przebiegu kontaktowego zapalenia skóry, ale także i inne schorzenia dermatologiczne, wymagające wnikliwej diagnostyki różnicowej.
Podziękowania
Autorzy dziękują lek. Katarzynie Cieślik za bezcenną pomoc we wstępnym przygotowaniu fragmentów tekstu.
Przypisy
- 1. Afolaranmi G.A., Tettey J., Meek R.M., Grant M.H.: Release of chromiumfrom orthopaedic arthroplasties. Open Orthop. J., 2008; 2: 1-18
Google Scholar - 2. Akay B.N., Sanli H.: Systemic drug related intertriginous andflexural exanthem due to oral risperidone. Pediatr. Dermatol., 2009;26: 214-216
Google Scholar - 3. Akbari O., Faul J.L., Hoyte E.G., Berry G.J., Wahlström J., KronenbergM., DeKruyff R.H., Umetsu D.T.: CD4+ invariant T-cell-receptor+natural killer T cells in bronchial asthma. N. Engl. J. Med.,2006; 354: 1117-1129
Google Scholar - 4. Alikhan A., Maibach H.I.: Allergic contact dermatitis. Chem. Immunol.Allergy, 2014; 100: 97-100
Google Scholar - 5. Alonso R., Enrique E., Cisteró A.: Positive patch test to diclofenacin Stevens-Johnson syndrome. Contact Dermatitis, 2000; 42: 367
Google Scholar - 6. Andersen K.E., Hjorth N., Menné T.: The baboon syndrome: systemically-induced allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis.,1984; 10: 97-100
Google Scholar - 7. Arnold A.W., Hausermann P., Bach S., Bircher A.J.: Recurrent flexuralexanthema (SDRIFE or baboon syndrome) after administrationof two different iodinated radio contrast media. Dermatology,2007; 214: 89-93
Google Scholar - 8. Asano Y., Makino T., Norisugi O., Shimizu T.: Occupational cobaltinduced systemic contact dermatitis. Eur. J. Dermatol., 2009;19: 166-167
Google Scholar - 9. Ash S., Scheman A.J.: Systemic contact dermatitis to hydroxyzine.Am. J. Contact Dermat., 1997; 8: 2-5
Google Scholar - 10. Askenase P.W., Szczepanik M., Itakura A., Kiener C., CamposR.A.: Extravascular T-cell recruitment requires initiation begun byVα14+NKT cells and B-1 B cells. Trends Immunol., 2004; 25: 441-449
Google Scholar - 11. Baeck M., Goossens A.: Systemic contact dermatitis to corticosteroids.Allergy, 2012; 67: 1580-1585
Google Scholar - 12. Bajaj A.K., Rastogi S., Misra A., Misra K., Bajaj S.: Occupationaland systemic contact dermatitis with photosensitivity due to vitaminB6. Contact Dermatitis, 2001; 44: 184
Google Scholar - 13. Balato A., Patruno C., Balato N., Gallo L., Ayala F.: Erythema multiforme-like eruption because of para-phenylenediamine. ContactDermatitis, 2008; 58: 65-66
Google Scholar - 14. Banerjee G., Damodaran A., Devi N., Dharmalingam K., RamanG.: Role of keratinocytes in antigen presentation and polarization ofhuman T lymphocytes. Scand. J. Immunol., 2004; 59: 385-394
Google Scholar - 15. Barrington R., Zhang M., Fischer M., Carroll M.C.: The role ofcomplement in inflammation and adaptive immunity. Immunol.Rev., 2001; 180: 5-15
Google Scholar - 16. Blackmur J.P., Lammy S., Baring D.E.: Baboon syndrome: an unusualcomplication arising from antibiotic treatment of tonsillitis andreview of the literature. BMJ Case Rep., 2013; 28: 2013
Google Scholar - 17. Campos R.A., Szczepanik M., Itakura A., Akahira-Azuma M., SidobreS., Kronenberg M., Askenase P.W.: Cutaneous immunizationrapidly activates liver invariant Vα14 NKT cells stimulating B-1 Bcells to initiate T cell recruitment for elicitation of contact sensitivity. J. Exp. Med., 2003; 198: 1785-1796
Google Scholar - 18. Campos R.A., Szczepanik M., Itakura A., Lisbonne M., Dey N., Leite-de-Moraes M.C., Askenase P.W.: Interleukin-4-dependent innatecollaboration between iNKT cells and B-1 B cells controls adaptivecontact sensitivity. Immunology, 2006; 117: 536-547
Google Scholar - 19. Campos R.A., Szczepanik M., Lisbonne M., Itakura A., Leite-de–Moraes M., Askenase P.W.: Invariant NKT cells rapidly activated viaimmunization with diverse contact antigens collaborate in vitro withB-1 cells initiate contact sensitivity. J. Immunol., 2006; 177: 3686-3694
Google Scholar - 20. Cavani A.: Immune regulatory mechanisms in allergic contactdermatitis and contact sensitization. Chem. Immunol. Allergy, 2008;94: 93-100
Google Scholar - 21. Cavani A., Nasorri F., Ottaviani C., Sebastiani S., De Pità O., GirolomoniG.: Human CD25+ regulatory T cells maintain immunetolerance to nickel in healthy, nonallergic individuals. J. Immunol.,2003; 171: 5760-5768
Google Scholar - 22. Cho E., Lee J.D., Cho S.H.: Systemic contact dermatitis from propolisingestion. Ann. Dermatol., 2011; 23: 85-88
Google Scholar - 23. Cusack C., Buckley C.: Compositae dermatitis in herbal medicineenthusiast. Contact Dermatitis, 2005; 53: 120-121
Google Scholar - 24. Daito J., Hanada K., Katoh N., Katoh S., Sakamoto K., Asai J.,Takenaka H., Kishimoto S.: Symmetrical drug-related intertriginousand flexural exanthema caused by valacyclovir. Dermatology,2009; 218: 60-62
Google Scholar - 25. de Groot A.C., Conemans J.: Allergic urticarial rash from oralcodeine. Contact Dermatitis, 1986; 14: 209-214
Google Scholar - 26. de Marchi S., Cecchin E., De Marchi S.U.: Systemic allergic dermatitisresulting from oral administration of chromium with a foodsupplement. Contact Dermatitis, 2014; 70: 123-125
Google Scholar - 27. Dogru M., Ozmen S., Ginis T., Duman H., Bostanci I.: Symmetricaldrug-related intertriginous and flexural exanthema (baboonsyndrome) induced by amoxicillin-clavulanate. Pediatr. Dermatol.,2012; 29: 770-771
Google Scholar - 28. Elmariah S.B., Cheung W., Wang N., Kamino H., Pomeranz M.K.:Systemic drug related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE).Dermatol. Online J., 2009; 15: 3
Google Scholar - 29. Fabbro S., Zirwas M.: Systemic contact dermatitis to foods: nickel,BOP and more. Curr. Allergy Asthma Reports, 2014; 14: 463
Google Scholar - 30. Fernandez Redondo V., Casas L., Taboada M., Toribio J.: Systemiccontact dermatitis from erythromycin. Contact Dermatitis,1994; 30: 311
Google Scholar - 31. Fisher A., Fowler J.: Fisher’s Contact Dermatitis Pmph USA LtdSeries, PMPH-USA, 2008
Google Scholar - 32. Foley S.C., Préfontaine D., D’Antoni M., Hamid Q.: Images inallergy and immunology: Regulatory T cells in allergic disease. J.Allergy Clin. Immunol., 2007; 120: 482-486
Google Scholar - 33. Gober M.D., Gaspari A.A.: Allergic contact dermatitis. W: Dermatologic Immunity. Nickoloff B.J., Nestle F.O. (red.). Curr. Dir. Autoimmun. Basel, Karger, 2008; 10: 1-26
Google Scholar - 34. Gorbachev A.V., Dilulio N.A., Fairchild R.L.: IL-12 augments CD8+T cell development for contact hypersensitivity responses and circumventsanti-CD154 antibody-mediated inhibition. J. Immunol.,2001; 167: 156-162
Google Scholar - 35. Grieco T., Faina V., Alei L., Dies L., Milana M., Calvieri S.: Systemiccontact dermatitis (SCD) due to dietary nickel. Clin. Ter., 2012;163: e127-e128
Google Scholar - 36. Hammerschmidt S.I., Friedrichsen M., Boelter J., LyszkiewiczM., Kremmer E., Pabst O., Förster R.: Retinoic acid induces homingof protective T and B cells to the gut after subcutaneous immunizationin mice. J. Clin. Invest., 2011; 121: 3051-3061
Google Scholar - 37. Handisurya A., Stingl G., Wöhrl S.: SDRIFE (baboon syndrome)induced by penicillin. Clin. Exp. Dermatol., 2009; 34: 355-357
Google Scholar - 38. Häusermann P., Harr T., Bircher A.J.: Baboon syndrome resultingfrom systemic drugs: is there strife between SDRIFE and allergiccontact dermatitis syndrome. Contact Dermatitis., 2004; 51: 297-310
Google Scholar - 39. Hindson C.: Contact eczema from methyl salicylate reproducerby oral aspiryn/acetylsalicylic acid. Contact Dermatitis, 1977; 3:348-349
Google Scholar - 40. Jacob S.E., Zapolanski T.: Systemic contact dermatitis. Dermatitis,2008; 19: 9-15
Google Scholar - 41. Jagła M., Cichocka-Jarosz E.: Limfocyty regulatorowe. AlergiaAstma Immunologia, 2007; 12: 22-29
Google Scholar - 42. Jensen C.S., Lisby S., Larsen J.K., Veien N.K., Menné T.: Characterizationof lymphocyte subpopulations and cytokine profilesin peripheral blood of nickel-sensitive individuals with systemiccontact dermatitis after oral nickel exposure. Contact Dermatitis,2004; 50: 31-38
Google Scholar - 43. Jensen C.S., Menné T., Johansen J.D.: Systemic contact dermatitisafter oral exposure to nickel: a review with a modified meta-analysis.Contact Dermatitis, 2006; 54: 79-86
Google Scholar - 44. Kaur-Knudsen D., Menné T., Christina Carlsen B.: Systemic allergicdermatitis following airborne exposure to 1,2-benzisothiazolin-3-one. Contact Dermatitis, 2012; 67: 310-312
Google Scholar - 45. Kieć-Świerczyńska M.: Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry.Patomechanizm. Alergia, 2009; 1: 33-37
Google Scholar - 46. Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A., Kuby J.: Kuby Immunology.W.H. Freeman, 2007
Google Scholar - 47. Komericki P., Kranke B.: Maculopapular exanthem from propolis:case report and review of systemie cutaneous and non-cutaneousreactions. Contact Dermatitis, 2009; 61: 353-355
Google Scholar - 48. Lan R.Y., Ansari A.A., Lian Z.X., Gershwin M.E.: Regulatory Tcells: development, function and role in autoimmunity. Autoimmun.Rev., 2005; 4: 351-363
Google Scholar - 49. Lechner T., Grytzzmann B., Baurle G.: Hamatogenes allergischeKontaktekszem nach oraler Gabe von Nystatin. Mykosen, 1987; 30:142-146
Google Scholar - 50. Lugović-Mihić L., Duvančić T., Vučić M., Situm M., Kolić M., MihićJ.: SDRIFE (baboon syndrome) due to paracetamol: case report. ActaDermatovenerol. Croat., 2013; 21: 113-117
Google Scholar - 51. Mahajan V.K., Sharm N.L., Sharma R.C.: Pathenium dermatitis: isit a systemic contact dermatitis or an airborne contact dermatitis?Contact Dermatitis, 2004; 51: 231-234
Google Scholar - 52. Matrin S.F., Dudda J.C., Delattre V., Bachtanian E., Leicht C.,Burger B., Weltzien H.U., Simon J.C.: Fas-mediated inhibition of CD4+T cell priming results in dominance of type 1 CD8+ T cells in the immuneresponse to the contact sensitizer trinitrophenyl. J. Immunol.,2004; 173: 3178-3185
Google Scholar - 53. Mercer J.C., Ragin M.J., August A.: Natural killer T cells: rapid responders controlling immunity and disease. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2005; 37: 1337-1343
Google Scholar - 54. Metz J., Hundertmark U., Pevny I.: Vitamin C allergy of delayedtype. Contact Dermatitis, 1980; 6: 172-174
Google Scholar - 55. Miyahara A., Kawashima H., Okubo Y., Hoshika A.: A new proposalfor a clinical-oriented sub classification of baboon syndromeand a review of baboon syndrome. Asian Pac. J. Allergy Immunol.,2011; 29: 150-160
Google Scholar - 56. Möller H.: Contact allergy to gold as a model for clinical-experimentalresearch. Contact Dermatitis, 2010; 62: 193-200
Google Scholar - 57. Neis M.M., Peters B., Dreuw A., Wenzel J., Bieber T., Mauch C.,Krieg T., Stanzel S., Heinrich P.C., Merk H.F., Bosio A., Baron J.M.,Hermanns H.M.: Enhanced expression levels of IL-31 correlate withIL-4 and IL-3 in atopic and allergic contact dermatitis. J. Allergy Clin.Immunol., 2006; 118: 930-937
Google Scholar - 58. Nijhawan R.I., Molenda M., Zirwas M.J., Jacob S.E.: Systemiccontact dermatitis. Dermatol. Clin., 2009; J27: 355-364
Google Scholar - 59. Panhans-Gross A., Gall H.I., Peter R.U.: Baboon syndrome afteroral penicillin. Contact Dermatitis, 1999; 41: 362-353
Google Scholar - 60. Passerini L., Di Nunzio S., Gregori S., Gambineri E., Cecconi M.,Seidel M.G., Cazzola G., Perroni L., Tommasini A., Vignola S., GuidiL., Roncarolo M.G., Bacchetta R.: Functional type 1 regulatory T cellsdevelop regardless of FOXP3 mutations in patients with IPEX syndrome.Eur. J. Immunol., 2011; 41: 1120-1131
Google Scholar - 61. Paulsen E., Christensen L.P., Fretté X.C., Andersen K.E.: Patchtest reactivity to feverfew-containing creams in feverfew-allergicpatients. Contact Dermatitis, 2010; 63: 146-150
Google Scholar - 62. Peiser M.: Role of Th17 cells in skin inflammation of allergiccontact dermatitis. Clin. Dev. Immunol., 2013; 2013: 261037
Google Scholar - 63. Pichler W.J., Tilch J.: The lymphocyte transformation test inthe diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy, 2004; 59: 809-820
Google Scholar - 64. Proske S., Uter W., Schnuch A., Hartschuh W.: Severe allergic contactdermatitis with generalized spread due to bufexamac presentingas the „baboon“ syndrome. Dtsch. Med. Wochenschr., 2003; 128: 545-547
Google Scholar - 65. Ricciardi L., Arena A., Arena E., Zambito M., Ingrassia A., ValentiG., Loschiavo G., D‘Angelo A., Saitta S.: Systemic nickel allergysyndrome: epidemiological data from four Italian allergy units. Int.J. Immunopathol. Pharmacol., 2014; 27: 131-136
Google Scholar - 66. Riemann H., Schwarz A., Grabbe S., Aragane Y., Luger T.A.,Wysocka M., Kubin M., Trinchieri G., Schwarz T.: Neutralization ofIL-12 in vivo prevents induction of contact hypersensitivity and induceshapten-specific tolerance. J. Immunol., 1996; 156: 1799-1803
Google Scholar - 67. Ring S., Schäfer S.C., Mahnke K., Lehr H.A., Enk A.H.: CD4+ CD25+regulatory T cells suppress contact hypersensitivity reactions byblocking influx of effector T cells into inflamed tissue. Eur. J. Immunol.,2006; 36: 2981-2992
Google Scholar - 68. Rycroft R.J.: Recurrent facial dermatitis from chamomile tea.Contact Dermatitis, 2003; 48: 229
Google Scholar - 69. Saint-Mezard P., Chavagnac C., Vocanson M., Kehren J., RozièresA., Bosset S., Ionescu M., Dubois B., Kaiserlian D., Nicolas J.F., BérardF.: Deficient contact hypersensitivity reaction in CD4-/-mice is becauseof impaired hapten-specific CD8+ T cell functions. J. Invest.Dermatol., 2005; 124: 562-569
Google Scholar - 70. Saito N., Yamane N., Matsumura W., Fujita Y., Inokuma D., KuroshimaS., Hamasaka K., Shimizu H.: Generalized exacerbation ofsystemic allergic dermatitis due to zinc patch test and dental treatments,Contact Dermatitis, 2010; 62: 372-373
Google Scholar - 71. Sakai T., Hatano Y., Fujiwara S.: Systemic contact dermatitis dueto zinc successfully treated with a zinc-restricted diet: a case report.Allergol. Int., 2013; 62: 265-267
Google Scholar - 72. Salam T.N., Fowler J.F.Jr.: Balsam-related systemic contact dermatitis.J. Am. Acad. Dermatol., 2001; 45: 377-381
Google Scholar - 73. Sans V., Jouary T., Hubiche T., Smith D., Milpied B., Taieb A.:Baboon syndrome induced by cetuximab. Arch. Dermatol., 2008;144: 272-274
Google Scholar - 74. Saulnier M., Huang S., Aguet M., Ryffel B.: Role of interferon-γ incontact hypersensitivity assessed in interferon-γ receptor-dificientmice. Toxicology, 1995; 102: 301-312
Google Scholar - 75. Seiffert I., Granstein R.D.: Neuroendocrine regulation of skindendric cells. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2006; 1088: 195-206
Google Scholar - 76. Śpiewak R.: Alergia kontaktowa – diagnostyka i postępowanie.Alergia Astma Immunologia, 2007; 12: 109-127
Google Scholar - 77. Stuckert J., Nedorost S.: Low-cobalt diet for dyshidrotic eczemapatients. Contact Dermatitis, 2008; 59: 361-365
Google Scholar - 78. Taams L., Palmer D., Akbar A., Robinson D.S., Brown Z., HawrylowiczC.M.: Regulatory T cells in human disease and their potentialfor therapeutic manipulation. Immunology, 2006; 118: 1-9
Google Scholar - 79. Thyssen J.P., Maibach H.I.: Drug-elicited systemic allergic (contact)dermatitis – update and possibile pathomechanisms. ContactDermatitis, 2008; 59: 195-202
Google Scholar - 80. Tomb R., Lepoitteevin J.P., Espinassouze F., Heid E., FoussereauJ.: Systemic contact dermatitis from pseudoephedrine. Contact Dermatitis,1991; 24: 86-88
Google Scholar - 81. Treudler R., Simon J.C.: Symmetric, drug-related, intertriginous,and flexural exanthema in a patient with polyvalent intolerance tocorticosteroids. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 118: 965-967
Google Scholar - 82. Tsuji R.F., Kawikova I., Ramabhadran R., Akahira-Azuma M., TaubD., Hugli T.E., Gerard C., Askenase P.W.: Early local generation of C5ainitiates the elicitation of contact sensitivity by leading to early Tcell recruitment. J. Immunol., 2000; 165: 1588-1598
Google Scholar - 83. Tsuji R.F., Szczepanik M., Kawikova I., Paliwal V., Campos R.A.,Itakura A., Akahira-Azuma M., Baumgarth N., Herzenberg L.A., AskenaseP.W.: B-cell-dependent T cell responses: IgM antibodies are requiredto elicit contact sensitivity. J. Exp. Med., 2002; 196: 1277-1290
Google Scholar - 84. Veien N.K.: Ingested food in systemic allergic contact dermatitis.Clin. Dermatol., 1997: 15: 547-555
Google Scholar - 85. Vocanson M., Hennino A., Chavagnac C., Saint-Mezard P., DuboisB., Kaiserlian D., Nicolas J.F.: Contribution of CD4+ and CD8+ T-cellsin contact hypersensitivity and allergic contact dermatitis. ExpertRev. Clin. Immunol., 2005; 1: 75-86
Google Scholar - 86. Vocanson M., Hennino A., Cluzel-Tailhardat M., Saint-Mezard P.,Benetiere J., Chavagnac C., Berard F., Kaiserlian D., Nicolas J.: Cd8+ Tcells are effector cells of contact dermatitis to common skin allergensin mice. J. Invest. Dermatol., 2006; 126: 815-820
Google Scholar - 87. von Baehr V., Doebis C., Volk H.D., von Baehr R.: The lymphocytetransformation test for borrelia detects active lyme borreliosisand verifies effective antibiotic treatment. Open Neurol. J., 2012;6: 104-112
Google Scholar - 88. Watanabe T., Yamada N., Yoshida Y., Yamamoto O.: A case ofsymmetrical drug related intertriginous and flexural exanthemainduced by loflazepate ethyl. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 2010;24: 357-358
Google Scholar - 89. Wiedemeyer K., Enk A., Jappe U.: Erythema multiforme followingallergic contact dermatitis: case report and literature review.Acta Derm. Venereol., 2007; 87: 559-561
Google Scholar - 90. Winnicki M., Shear N.H.: A systematic approach to systemiccontact dermatitis and symmetric drug-related intertriginous andflexural exanthema (SDRIFE): a closer look at these conditions andan approach to intertriginous eruptions. Am. J. Clin. Dermatol., 2011;12: 171-180
Google Scholar - 91. Yoshihisa Y., Shimizu T.: Metal allergy and systemic contactdermatitis: an overview. Dermatol. Res. Pract., 2012; 2012: 749561
Google Scholar - 92. Zu Y., Li C., Zheng Y.J., Deng J.K., Fu X.L.: The role of CD4+CD25+regulatory cells in the pathogenesis of asthma in children. ZhonghuaYi Xue Za Zhi, 2006; 86: 35-38
Google Scholar