Abstrakt

Badania wykazują, iż odsetek osób cierpiących na zaburzenie depresyjne wśród pacjentów z rozpoznaniem choroby reumatologicznej jest wyższy, niż procent osób z depresją w populacji ogólnej. Czynniki socjoekonomiczne nie stanowią w tym wypadku wystarczającego wyjaśnienia. Objawy zgłaszane przez pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi przypominają zmiany określane mianem zespołu „sickness behaviour”. W nawiązaniu do monoaminergicznej teorii podłoża depresji, zaburzenia nastroju można wyjaśnić zaburzeniami układu odpornościowego u pacjentów chorych somatycznie. Czynniki zapalne, takie jak IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α (czynnik martwicy nowotworu α), IFN-γ (interferon-γ) działają także w obrębie CNS (centralnego układu nerwowego) – docierając z obwodowych tkanek, jak i będąc syntezowane de novo przez komórki nerwowe. Aktywność tych cytokin koreluje z nasileniem objawów depresyjnych oraz polimorfizmem genów kodujących transporter serotoninowy. Teoria zaburzeń osi LHPA (limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej) w mechanizmie depresji także nieodzownie łączy się z wzrostem aktywności cytokin prozapalnych, co przyjmuje postać dwukierunkową błędnego koła. Pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi, jak i z chorobami autoimmunologicznymi, łączy prawdopodobnie, wspólny mechanizm zaburzeń nastroju. Na poziomie biochemicznym przypisać tu można główną rolę zdolności krążących, w podwyższonych ilościach, cytokin prozapalnych do aktywacji IDO (indolamino-2,3-dioksygenazy) rozkładającej substrat serotoniny (5-HT) – tryptofan. Metabolity IDO zaburzają w znacznym stopniu neurotransmisję np. kwas kinureninowy (KYNA), 3-hydroksykinurenina (3OH-KYN) oraz kwas chinolinowy (Quin) działają neurotoksycznie na komórki nerwowe wyzwalając kaskadę wolnych rodników tlenowych, a przez aktywację MAO (monoaminooksydazy) rozkładają neuroprzekaźniki odpowiadające za stabilny nastrój. Dwukierunkowe połączenie układu odpornościowego oraz neuroendokrynnego jest więc istotne zarówno w leczeniu zaburzeń depresyjnych, jak i ochrony CNS przez stopniową neurodegeneracją wśród pozornie odmiennych chorób.

Wstęp

Zaburzenie depresyjne jest najczęstszą dolegliwością psychiczną, dotykającą w  ciągu całego życia 11-15% populacji [3]. Odsetek ten wzrasta analizując pacjentów cierpiących na choroby przewlekłe, z którymi wiązać można także gorszy status majątkowy, izolację i stopień niepełnosprawności pacjentów [15]. Czynniki socjalne nie wyjaśniają jednak w pełni przyczyny, z powodu któ- rej częstość zaburzeń depresyjnych jest jeszcze wyż- sza w odniesieniu do chorób ze wzmożoną aktywnością układu immunologicznego. Choroby reumatologiczne z towarzyszącą komponentą zapalną stanowią, podobnie jak zaburzenie depresyjne, częsty i istotny problem. Biorąc pod uwagę choroby, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), toczeń rumieniowaty układowy (TRU), twardzina układowa (SS), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) i  zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), cierpi na nie 4,5% populacji europejskiej [32], a odsetek osób cierpiących na depresję w tej grupie sięga 15-50% [5]. Od dziesięcioleci badane jest neuroimmunologiczne podłoże depresji, a zaciekawienie budzi wpływ zaburzeń depresyjnych na rozwój i przebieg przewlekłych chorób, o podłożu zapalnym. Obie grupy przedstawiają znacząco statystycznie podwyższone wskaźniki nie tylko cech psychopatologicznych, ale także podobne biologiczne wykładniki stanu chorobowego [15]. Schorzenia te często współwystępują, łącząc szlaki komunikacji układu nerwowego, odpornościowego i hormonalnego. Pojawia się tutaj pytanie, o  współzależność i  relację chorób rozdzielanych kiedyś jako somatyczne i natury psychicznej oraz które zaburzenie stanowi pierwotny czynnik. Najczęstszym wytłumaczeniem są niepodwa- żalne obecnie już teorie zaburzeń endokrynnych i neuroprzekaźnikowych, stanowiących (prawdopodobnie) jedynie odzwierciedlenie perturbacji składników wyżej wymienionych układów [32]. Celem pracy jest omó- wienie roli czynników zapalnych w genezie odczuwanego nastroju depresyjnego przez osoby cierpiące na schorzenia reumatologiczne w świetle klasycznej teorii monoaminergicznej i nieprawidłowego hamowania pętli zwrotnej limbiczno-podwzgórzowo-pszysadkowo-nadnerczowej (LHPA).

Wspólne podłoże genetyczne

Podkreślana od lat predyspozycja genetyczna do zaburzeń depresyjnych wiąże się z  układem immunologicznym. Badania wśród pacjentów z chorobą jednobiegunową (depresją) wykazały polimorfizm genów kodujących transporter serotoninowy związany ze wzrostem m.in. IL-6 oraz IL-1, a co za tym idzie lepszą lub gorszą odpowiedzią na leki przeciwdepresyjne oraz polimorfizm genów kodujących IL-1, IL-6 oraz TNF-α (czynnik martwicy nowotworu α). Może to sugerować predyspozycję do rozwoju zaburzeń depresyjnych, sygnalizując jednocześnie powiązanie z  układem odpornościowym [4].

Cechy behawioralne depresji – sickness behaviour

Powszechnie występująca grypopodobna infekcja wirusowa powoduje obniżenie nastroju, męczliwość, brak apetytu, czy wycofanie się z  kontaktów społecznych [32]. Nieprawidłowości w poziomach składowych układu odpornościowego w depresji zauważono już w latach 60 ub.w. W latach 90 XX w. zwrócono uwagę w kierunku prawdopodobnej relacji między stanem zapalnym, a nasileniem objawów depresyjnych [32], a w 1999 r. M. Maes powiązał depresję z aktywacją odpowiedzi układu odpornościowego [23]. W wielu chorobach z dominują- cym ostrym lub przewlekłym stanem zapalnym wywo- łanym infekcją lub też nieswoistym czynnikiem, np. autoimmunologicznym, odnotowano wyższy wskaź- nik zachorowalności na depresję (np. w RZS – reumatoidalnym zapaleniu stawów, cukrzycy, czy łuszczycy) [32,38]. Zauważano także, iż podawanie zwierzętom lipopolisacharydu (LPS) – substancji silnie immunostymulującej, jak i obserwacja pacjentów leczonych interferonem lub innymi cytokinami prozapalnymi, w celu eliminacji infekcji wirusowej bądź nowotworu, skutkuje cechami behawioralnymi depresji – tzw. „sickness behaviour” (objawy depresyjne, grypopodobne i zaburzenia funkcji poznawczych natychmiastowo ustępowały po zakończeniu infuzji [12]). Na bazie tych i podobnych przesłanek wyłoniono cytokinową hipotezę zaburzeń depresyjnych, w której cytokiny prozapalne, o charakterze neuromodulatorów, stanowią czynnik mediacyjny w  zaburzeniach neuroendokrynnych, neurochemicznych i behawioralnych [32]. Określono, iż epizod depresyjny charakteryzuje pobudzenie komórek układu immunologicznego wraz z wydzielanymi przez nie produktami. Wzrasta proliferacja limfocytów B, następuje aktywacja limfocytów T wraz z wytwarzanym przez nie interferonem γ (IFN-γ). Namnażanie i pobudzenie komó- rek żernych (makrofagów oraz neutrofilów) i ich stymulacja powoduje wydzielanie cytokin prozapalnych (IL-1, – 2, – 6), jak też wzrost białek tzw. ostrej fazy [23], co jak podkreśla Maes i wsp. wiąże się z intensywnością objawów [24, 32]. Badacze eksplorują również status monocytów w patomechanizmie zaburzeń depresyjnych [7], co koreluje jednocześnie z nasileniem objawów depresyjnych wśród pacjentów reumatologicznych [5].

Cytokiny

Cytokiny są zróżnicowaną grupą związków biochemicznych wytwarzanych przez immunokompetentne komórki układu odpornościowego – limfocyty, makrofagi, komórki NK. Wyróżnia się wśród nich dwie grupy cytokin – przeciwzapalne i prozapalne, z których ostatnie biorą czynny udział pośrednio lub bezpośrednio w procesach zapalnych (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ). Ich obwodowe wytwarzanie znacząco wzrasta w stanach zapalnych, uszkodzeniach tkanek, czy infekcjach. Regulujący wpływ na obwodowe wytwarzanie cytokin wywiera także ośrodkowy układ nerwowy, gdzie noradrenalina (NA), acetylocholina (Ach) i dopamina (DA) pobudzają, a serotonina (5-HT) hamuje podwzgórzowe wydzielanie hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) oraz syntezę hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), odpowiednio aktywując lub dezaktywując tym samym oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) [6]. Poziom wydzielanych w ten sposób kortykosteroidów, głównie kortyzolu działa prozapalnie w niższych dawkach, w wyższych wykazuje działanie immunosupresyjne [8]. Nie bez znaczenia pozostaje też ingerencja autonomicznego układu nerwowego, którego włókna przywspółczulne m.in. włókna nerwu błędnego, unerwiają bezpośrednio organy immunokompetentne i wydzielając acetylocholinę (ACh) hamują czynność układu immunologicznego i  wytwarzanie cytokin [41]. Przeciwstawny do nich charakter pobudzający układ odpornościowy i wytwarzanie cytokin, wykazuje wydzielana przez włókna współczulne noradrenalina (NA) [9]. Wzmożone wytwarzanie cytokin może być także wynikiem stresu psychicznego [23], co mogłoby korelować z wahaniami stężeń NA, 5-HT oraz dysregulacją aktywności osi HPA [28].

Leki przeciwdepresyjne mogą częściowo hamować odpowiedź immunologiczną. Zarówno trójcykliczne antydepresanty, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, serotoniny i noradrenaliny, jak i prekursor serotoniny L-5-hydroksytryptofan, tłumią odpowiedź zapalną. Okazało się to efektywne zarówno w przypadku szczurów poddawanych chronicznie łagodnemu stresowi, jak i w leczeniu zaburzeń związanych z terapią INF-a [42]. Dzieje się to w wyniku dwóch mechanizmów: modulacji funkcji monocytów i limfocytów T – co zmniejsza wytwarzanie interleukin prozapalnych, INF-α, ale też stymuluje do wytwarzania cytokin przeciwzapalnych np. IL-10, zmniejszając tym samym ich wzajemny stosunek we krwi obwodowej [42].

Bariera krew-mózg stanowi znaczącą zaporę dla związków wielkocząsteczkowych jakimi są cytokiny. Znaleziono jednak regiony, w których jest mniej zaznaczona (narząd naczyniowy blaszki krańcowej (OVLT)) lub nawet nieobecna (okolice okołokomorowe), umożliwiając im bierne przechodzenie do tkanki mózgowej [1, 38]. Przepuszczalność bariery krew-mózg może wzrastać w wyniku urazów, uszkodzeń naczyniowych, czy chorób neurodegeneracyjnych (np. stwardnienia rozsianego – MS) ułatwiając napływ, naturalnie niedostępnych, składników krwi, w tym komórek zapalnych, czy krążących cytokin [1]. Zaznacza się także, że czynniki, takie jak TNF-α [1], czy kompleksy autoprzeciwciał występujące np. w toczniu rumieniowatym układowym [1], mogą stopniowo degenerować struktury zapewniające mózgowi autonomię. Istnieje też możliwość aktywnego transportu cytokin krążących we krwi w poprzek bariery krew-mózg, co umożliwiają specjalne białka transportowe (hemokina CCL 20) [38]. Mechanizm ten opisany został do tej pory dla IL-1, IL-6 oraz TNF-α [1]. Przejście krwiopochodnych cytokin w obręb struktur mózgowych wpływa dzięki wiązaniu się ze swoistymi receptorami neuronów, astrocytów i mikrogleju umiejscowionymi w hipokampie, móżdżku, ciele migdałowatym jak i innych strukturach [11, 43]. Pośredniego wpływu można upatrywać także w receptorach cytokinowych śródbłonka naczyń mózgowych, których aktywacja powoduje wydzielanie tlenku azotu (NO) oraz prostaglandyn (PG) [1]. Wywołuje to wzrost ich przepuszczalności, chemotaksji leukocytów i  uwalnianie wolnych rodników [1].

Wykazano, że translokacja obwodowych cytokin nie jest ich jedynym źródłem w centralnym układzie nerwowym (CNS). Ich wytwarzanie może zostać zapoczątkowane w wyniku pobudzenia komórek mikrogleju i astrocytów [30,34]. Wspomina się także, o możliwości wytwarzania IL-1, przez neurony [9]. Ich uwalnianie zaznacza się szczególnie w  obszarach okołokomorowych, podwzgórzu, hipokampie, móżdżku, okolicach przodomó- zgowia, jądrach pnia mózgu oraz zwojach podstawy [17]. Przy czym najwyższe stężenie oznaczono dla IL-1 (która prócz wpływu na samą funkcję mózgu pobudza astrocyty i mikroglej do syntezy dodatkowych cytokin prozapalnych (IL-6, TNF-α) [17]) zlokalizowanej w hipokampie i podwzgórzu.

Indolamino-2,3 – dioksygenaza (ido)

Jedną z teorii patogenezy zaburzeń depresyjnych jest znana od lat koncepcja monoaminergiczna – zaburzenia obniżonego neuroprzekaźnictwa, m.in. 5-HT, NA, DA oraz wzmożonego ACh. Potwierdziła ją skuteczność stosowanych z dobrym skutkiem inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), noradrenaliny (NARI), czy dopaminy, które działając na owe układy, przywracają pierwotny stan ich równowagi.

Jak już wspomniano, cytokiny prozapalne modyfikują neurotransmisję podstawowych neuroprzekaźników OUN – 5-HT, NA, DA [21, 33], w różnych regionach mózgu w zależności od stężenia wykładników stanu zapalnego [37].

Obniżenie stężenia 5-HT tłumaczyć można pobudzaną przez IL-1, IL-2, IL-6 i IFN-γ aktywnością IDO rozkładającej jej substrat – tryptofan [23]. Jego stężenie koreluje negatywnie zarówno z poziomem cytokin prozapalnych, pozytywnych białek ostrej fazy (CRP) [24,32], czy neopteryny (wytwarzanej przez aktywne monocyty) [23]. Co więcej, zachodzi także zjawisko obniżonej sprawności konkurencji tryptofanu wraz z innymi prostymi aminokwasami o miejsca transportujące w barierze krew-mózg (BBB) [23].

Indukcja IDO nieodzownie wiąże się także z powstawaniem neurotoksycznych katabolitów tryptofanu: kwas kinureninowego (KYNA) i 3-hydroksykinureniny (3OH- -KYN) powodujących zaburzenia pracy mitochondriów oraz aktywujących szlaki stresu oksydacyjnego, co powoduje nadmierne wytwarzanie wolnych rodników. Zwiększają także aktywność monoaminoksydazy (MAO) – enzymu rozkładającego 5-HT, NA, DA, co pogłębia deficyt neuroprzekaźników [32]. Zauważono, iż przewlekle podawany IFN-γ wpływał na zmniejszone powinowactwo receptorów 5-HT1A do serotoniny [32]. Metaanalizy potwierdziły, iż aktywność IDO wpływa na wrażliwość tych receptorów, transmisję oraz wychwyt zwrotny 5-HT [32]. Podwyższone stężenie 3OH-KYN i KYNA, w takich przypadkach jednoznacznie koreluje z podwyższonym poziomem depresji i lęku [24,31,44]. Sam metabolit kinureniny – kwas chinolinowy (Quin) generując wzmożoną aktywność receptorów NMDA, powoduje uwalnianie syntazy tlenku azotu (NOS) wraz z innymi rodnikami np. tlenu, indukując apoptozę neuronów i astrocytów [2]. IDO stanowi więc swojego rodzaju powiązanie między układem immunologicznym, a neurochemicznymi zaburzeniami notowanymi w epizodach dużej depresji [44].

Zaburzenia osi LHPA

U chorych z zespołami depresyjnymi, szczególnie typu endogennego, dość często zaznaczone są zaburzenia funkcji przysadki, kory nadnerczy i innych gruczołów wewnątrzwydzielniczych. Istotnym czynnikiem jest przewlekła stymulacja nadnerczy. Podkreślić należy utrzymującą się u znamiennej części chorych na depresję hiperkortyzolemię i  zmieniony rytm wydzielania tego hormonu, a u około 50% pacjentów brak hamowania jego wydzielania po podaniu deksametazonu [10]. Oś podwzgórze – przysadka – nadnercza jest modulowana w  ramach pętli hamowania zwrotnego, która w warunkach prawidłowych sprawia, iż duże stężenie kortykosteroidów (CS) łączy się z adekwatnymi receptorami podwzgórza i przysadki blokując ich dalszą stymulację [38]. Mechanizm ten w  przypadku depresji zawodzi, a cytokiny potęgują generowany CRH wyrzut ACTH i kortyzolu [38]. Prawdopodobnie dzieje się tak przez zmniejszenie liczby/wrażliwości receptorów GR umiejscowionych w układzie limbicznym, podwzgórzu i przysadce [32]. Wpływać to może na opisane wyżej neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne – czy to bezpośrednio przez CRH i ACTH, czy przez zmniejszenie biodostępności tryptofanu, substratu w wytwarzaniu serotoniny [10].

Cytokiny prozapalne i ich ścieżki sygnalizacji (kinaza białkowa aktywowana przez mitogeny (MAPK), czynnik jądrowy – kappa B, białka STAT oraz cykloksygenaza) mogą generować zaburzenia syntezy receptorów steroidowych oraz ich kofaktorów na poziomie genetycznym [23]. Zaburzenia na tym etapie regulacji osi LHPA mogą również wynikać z neurotoksyczności samego kwasu chinolinowego (Quin) i postępującej atrofii hipokampa wraz z znajdującymi się na nim receptorami CS [44].

Wpływ cytokin na zmianę zachowań

Wśród kryteriów depresji według klasyfikacji zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-IV) odnaleźć można: anhedonię, znaczącą zmianę masy ciała (utrata/wzrost apetytu), nadmierną senność, bezsenność, pobudzenie lub spowolnienie psychoruchowe, lęk, zmęczenie lub poczucie utraty energii, zmniejszoną zdolność do koncentracji, nawracające myśli o śmierci lub o samobójstwie. Zjawiska te w warunkach choroby somatycznej mogą być cechą przystosowania organizmu do patogenu. Badania jednoznacznie określają wpływ IL-1 i TNF-α na zahamowanie aktywności motorycznej i społecznej [40]. Upo- śledzenie funkcji poznawczych traktować można jako konsekwencję zaburzeń procesów konsolidacji pamięci zachodzących w strukturach układu limbicznego oraz hamowania, m.in. w hipokampie – zjawiska zwanego długotrwałą potencjalizacją, co jednoznacznie koreluje z  ośrodkowym stężeniem IL-1. Prócz bezpośredniego działania istotny jest także wpływ cytokin na pobudzenie osi HPA i  powstawanie hiperkortyzolemii, co w sytuacjach stresu i epizodów dużej depresji zaburza funkcjonowanie neuronów oraz ich strukturę, szczególnie kory hipokampa, skutkując deficytami pamięci [13,27,35]. IL-1 wraz z IL-2 i TNF-α mają podobny wpływ na obniżanie nastroju, lęk oraz anhedonię, co wykazały liczne badania z użyciem modelu zwierzęcego [16]. Za pomocą terapii lekami przeciwdepresyjnymi, możliwe było obniżenie nasilenia zarówno wymienionych wyżej objawów, jak i stężenia cytokin prozapalnych. Poparło to, tym samym tezę, o wpływie cytokin na neuroprzekaźnictwo [16,20,26,36,38,39] i neurodegenerację [10].

Zapalne choroby reumatologiczne i depresja

Opisane wyżej zjawiska utwierdzać mogą w przekonaniu o dominującej roli cytokin prozapalnych nie tylko w  patogenezie niektórych zmian neurochemicznych i behawioralnych rzutujących na zaburzenia psychiczne, ale też i chorób somatycznych. Będzie to zobrazowane na przykładzie najlepiej udokumentowanym – reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). Reumatoidalne zapalenie stawów jest jedną z chorób układowych tkanki łącznej, która w Europie dotyka 0,8% populacji osób dorosłych. Problem depresji jest u tych osób 2 – 4 razy częstszy niż w populacji ogólnej [25]. Ciekawym jest, że zarówno depresja, jak i RZS częściej dotyczy kobiet [25]. W etiologii i patogenezie obu zaburzeń podkreśla się rolę różnorakich czynników zakaźnych oraz zaburzeń genetycznych (np. opisany polimorfizm genów kodujących IL-1, czy IL-6, TNF-α [4,19,29]) i immunologicznych, które skutkują nadmiernym pobudzeniem limfocytów T i  uwolnieniem przez nie IL-2 oraz IFN-γ. Uwolnione cytokiny aktywują monocyty i makrofagi, które wytwarzają kolejne cytokiny prozapalne – m.in. IL-1, TNF-α oraz czynniki wzrostu. Wywo- łuje to aktywację fibroblastów i komórek endotelialnych. Cytokiny wpływają również na zwiększoną biosyntezę i  aktywność cyklooksegenazy 2 (COX-2), czy wytwarzanie tlenku azotu. Podwyższone stężenie tych białek obserwuje się nie tylko w samej jamie maziowej, lecz także w innych tkankach i narządach, gdzie duże znaczenie kliniczne ma proces zapalny toczący się w ścianach naczyń. Są to więc te same elementy, które biorą udział w aktywacji IDO i czynników prodepresyjnych.

Prócz obwodowego działania cytokin, działają one również miejscowo na stawy, czego skutkiem jest postę- pująca niepełnosprawność i  ból (stres fizyczny). Wykładnikami tego procesu są podwyższone białka tzw. ostrej fazy – głównie CRP (które mogą wzrastać i korelują dodatnio także z nasileniem depresji [4,38]). Potęguje go zwiększona wrażliwość receptorów nocyceptywnych na prostaglandyny wywołana powyższymi cytokinami. Nastrój i związane z nim objawy ogólne (stan podgorączkowy, uczucie zmęczenia i  brak łaknienia), nasilają zmiany w obrębie innych narządów. Do głównych skarg zgłaszanych przez chorych przynajmniej dwa razy w tygodniu należą: ogólne zmęczenie (63%), zaburzenia snu (60%), bóle głowy (45%), problemy gastryczne (35%), rozdrażnienie (39%), zawroty głowy (28%), czy nastrój depresyjny (33%) [18]. Dolegliwości te postrzegać można zarówno jako objawy choroby somatycznej, jak i somatyczne wykładniki depresji. Mamy tu więc do czynienia z chronicznym fizycznym i psychicznym stresem, co może stymulować dodatkowo syntezę cytokin prozapalnych oraz aktywować oś limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową (LHPA) [16,23,38].

Stan pacjentów chorych na depresję, przypominający przewlekły stres w chorobach somatycznych, jest nasilany stosowaną w leczeniu terapią kortykosteroidową [5, 45]. Wiadomo, iż poziom czynników zapalnych podnosi się podczas epizodu depresji jak i wyżej opisanych przykładach reumatologicznych chorób zapalnych. Dotychczasowe badania wykazały, iż stężenie IL-6, TNF-α, IL-17 są znacząco podwyższone wśród pacjentów z RZS oraz współwystępującą depresją, co więcej stężenie IL-17 było szczególnie podwyższone w surowicy pacjentów z silnie zaznaczonym lękiem [22]. Wymienione cytokiny są wytwarzane przez monocyty, których liczba koreluje dodatnio z nasileniem objawów depresyjnych wśród pacjentów reumatologicznych [5]. Ma to ogromny wpływ na leczenie, gdyż pacjenci z jednoczesną depresją i RZS gorzej odpowiadają na leczenie somatyczne, niż ci bez zaburzenia psychicznego [25,32], co można wiązać z koniecznością zahamowania dużo silniejszego procesu zapalnego (modulowanego przez OUN). Podkreślona jest więc waga leczenia przeciwdepresyjnego [32]. Idzie to w parze z doniesieniami o dużo skuteczniejszym leczeniu zaburzeń depresyjnych, gdy do klasycznych leków dołączano np. selektywny inhibitor COX-2 [32]. Procedura leczenia pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów antagonistami TNF-α korzystnie wpłynęła na redukcję objawów depresyjnych, niezależnie od stanu somatycznego [25], co potwierdziło, iż opisana tu depresja ma podłoże endogenne.

Wnioski

W świetle danych dotyczących wpływu cytokin prozapalnych i IDO na przemiany metaboliczne, neuroendokrynne oraz centralny układ nerwowy wątpliwe jest, by czynniki psychologiczne były w przypadku chorób reumatologicznych i autoimmunologicznych jedynym źró- dłem częstszego występowania zaburzeń depresyjnych. Leczenie antydepresyjne, w ramach przedstawionego konstruktu nie jest jedynie próbą normalizacji zaburzeń układu neuroendokrynnego oraz neuroprzekaźnikowego, lecz ma na celu zahamowanie procesów zapalnych prowadzących do neurodegeneracji. Wiedza o zapalnym tle depresji stanowi więc szanse pełnego spojrzenia i leczenia pozornie odmiennych zaburzeń.

Przypisy

• 1. Abbott N.J., Mendonça L.L., Dolman D.E.: The blood-brain barrierin systemic lupus erythematosus. Lupus, 2003; 12: 908-915 2 Braidy N., Grant R., Adams S., Brew B.J., Guillemin G.J.: Mechanismfor quinolinic acid cytotoxicity in human astrocytes and neurons.Neurotox. Res., 2009; 16: 77-86
  Google Scholar
• 2. or interleukin-6 treatment. Neuroscience,1999; 88: 823-836
  Google Scholar
• 3. Bromet E., Andrade L.H., Hwang I., Sampson N.A., Alonso J., DeGirolamo G., De Graaf R., Demyttenaere K., Hu C., Iwata N., KaramA.N., Kaur J., Kostyuchenko S., Lépine J.P., Levinson D. i wsp.: Crossnationalepidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMCMed., 2011; 9: 90
  Google Scholar
• 4. Bufalino C., Hepgul N., Aguglia E., Pariante C.M.: The role of immunegenes in the association between depression and inflammation:a review of recent clinical studies. Brain Behav. Immun., 2013;31: 31-47
  Google Scholar
• 5. Buras A., Waszkiewicz N., Szulc A., Sierakowski S.: Monocyticparameters in patients with rheumatologic diseases reflect intensityof depressive disorder. Pol. Merkur. Lekarski, 2012; 33: 325-329
  Google Scholar
• 6. Calogero A.E., Gallucci W.T., Chrousos G.P., Gold P.W.: Catecholamineeffects upon rat hypothalamic corticotropin-releasing hormonesecretion in vivo. J. Clin. Invest., 1988; 82: 839-846
  Google Scholar
• 7. Cervera Enguix S., Rodríguez-Rosado A., Ramos Ruiz F., SarraisOteo F., Pla Vidal J., Rodríguez-Rosado R.: Study of the evolution ofsome monocytic parameters and neuroendocrine function tests indepressed patients. Actas Luso Esp. Neurol. Psiquiatr. Cienc. Afines,1995; 23: 67-73
  Google Scholar
• 8. Cupps T.R, Fauci A.S.: Corticosteroid-mediated immunoregulationin man. Immunol. Rev., 1982; 65: 133-155
  Google Scholar
• 9. Freidin M., Bennett M.V., Kessler J.A.: Cultured sympathetic neuronssynthesize and release the cytokine interleukin 1β. Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1992; 89: 10440-10443
  Google Scholar
• 10. Gallagher P., Reid K.S., Ferrier I.N.: Neuropsychological functioningin health and mood disorder: modulation by glucocorticoidsand their receptors. Psychoneuroendocrinology, 2009; 34 (Suppl.1): S196-S207
  Google Scholar
• 11. Gardoni F., Boraso M., Zianni E., Corsini E., Galli C.L., Cattabeni F.,Marinovich M., Di Luca M., Viviani B.: Distribution of interleukin-1receptor complex at the synaptic membrane driven by interleukin-1b and NMDA stimulation. J. Neuroinflammation, 2011; 8: 14
  Google Scholar
• 12. Hepgul N., Mondelli V., Pariante C.M.: Psychological and biologicalmechanisms of cytokine induced depression. Epidemiol. Psichiatr.Soc., 2010; 19: 98-102
  Google Scholar
• 13. Het S., Ramlow G., Wolf O.T.: A meta-analytic review of the effectsof acute cortisol administration on human memory. Psychoneuroendocrinology,2005; 30: 771-784
  Google Scholar
• 14. Katon W., Lin E.H., Kroenke K.: The association of depressionand anxiety with medical symptom burden in patients with chronicmedical illness. Gen. Hosp. Psychiatry, 2007; 29: 147-155
  Google Scholar
• 15. Kessler R.C., Chiu W.T., Demler O., Merikangas K.R., Walters E.E.:Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disordersin the National Comorbidity Survey Replication. Arch. Gen.Psychiatry, 2005; 62: 617-627
  Google Scholar
• 16. Koo J.W., Duman R.S.: IL-1β is an essential mediator of the antineurogenicand anhedonic effects of stress. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 2008; 105: 751-756
  Google Scholar
• 17. Kronfol Z., Remick D.G.: Cytokines and the brain: implicationsfor clinical psychiatry. Am. J. Psychiatry, 2000; 157: 683-694
  Google Scholar
• 18. Laidmäe V., Tulva T.: Negative outcomes of the chronic disease:people with rheumatism in Estonia. Internet J. Rheumatol.,2008; 4: 1-11
  Google Scholar
• 19. Lee Y.H., Ji J.D., Song G.G.: Tumor necrosis factor-alpha promoter– 308 A/G polymorphism and rheumatoid arthritis susceptibility:a metaanalysis. J. Rheumatol., 2007; 34: 43-49
  Google Scholar
• 20. Leonard B., Maes M.: Mechanistic explanations how cell-mediatedimmune activation, inflammation and oxidative and nitrosativestress pathways and their sequels and concomitants play a rolein the pathophysiology of unipolar depression. Neurosci. Biobehav.Rev, 2012; 36: 764-785
  Google Scholar
• 21. Linthorst A.C., Flachskamm C., Müller-Preuss P., Holsboer F.,Reul J.M.: Effect of bacterial endotoxin and interleukin-1β on hippocampalserotonergic neurotransmission, behavioral activity, andfree corticosterone levels: an in vivo microdialysis study. J Neurosci,1995; 15: 2920-2934
  Google Scholar
• 22. Liu Y., Ho R.C., Mak A.: The role of interleukin (IL)-17 in anxietyand depression of patients with rheumatoid arthritis. Int. J. Rheum.Dis., 2012; 15: 183-187
  Google Scholar
• 23. Maes M.: Depression is an inflammatory disease, but cell-mediatedimmune activation is the key component of depression. Prog.Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2011; 35: 664-675
  Google Scholar
• 24. Maes M., Leonard B.E., Myint A.M., Kubera M., Verkerk R.: Thenew ‘5-HT’ hypothesis of depression: cell-mediated immune activationinduces indoleamine 2,3-dioxygenase, which leads to lowerplasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites (TRYCATs), both of which contribute to the onsetof depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,2011; 35: 702-721
  Google Scholar
• 25. Margaretten M., Julian L., Katz P., Yelin E.: Depression in patientswith rheumatoid arthritis: description, causes and mechanisms. Int.J. Clin. Rheumtol., 2011; 6: 617-623
  Google Scholar
• 26. Merali Z., Brennan K., Brau P., Anisman H.: Dissociating anorexiaand anhedonia elicited by interleukin-1b: antidepressant and gendereffects on responding for „free chow” and „earned” sucrose intake.Psychopharmacology, 2003; 165: 413-418
  Google Scholar
• 27. Newcomer J.W., Selke G., Melson A.K., Hershey T., Craft S., RichardsK., Alderson A.L.: Decreased memory performance in healthyhumans induced by stress-level cortisol treatment. Arch. Gen. Psychiatry,1999; 56: 527-533
  Google Scholar
• 28. O’Connor T.M., O’Halloran D.J., Shanahan F.: The stress responseand the hypothalamic–pituitary–adrenal axis: from molecule tomelancholia. QJM, 2000; 93: 323-333
  Google Scholar
• 29. Pawlik A., Kurzawski M., Florczak M., Gawronska Szklarz B.,Herczyńska M.: IL1β+3953 exon 5 and IL-2 – 330 promoter polymorphismsin patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol.,2005; 23: 159-164
  Google Scholar
• 30. Qin H., Benveniste E.N.: ELISA methodology to quantify astrocyteproduction of cytokines/chemokines in vitro. Methods Mol.Biol., 2012; 814: 235-249
  Google Scholar
• 31. Raison C.L., Dantzer R., Kelley K.W., Lawson M.A., Woolwine B.J.,Vogt G., Spivey J.R., Saito K., Miller A.H.: CSF concentrations of braintryptophan and kynurenines during immune stimulation with IFNalpha:relationship to CNS immune responses and depression. Mol.Psychiatry, 2010; 15: 393-403
  Google Scholar
• 32. Schiepers O.J., Wichers M.C., Maes M.: Cytokines and majordepression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2005;29: 201-217
  Google Scholar
• 33. Sirivelu M.P., Mohankumar P.S., Mohankumar S.M.: Differentialeffects of systemic interleukin-1β on gene expression in brainstemnoradrenergic nuclei. Life Sci., 2012; 90: 77-81
  Google Scholar
• 34. Smith J.A., Das A., Ray S.K.,Banik N.L.: Role of pro-inflammatorycytokines released from microglia in neurodegenerative diseases.Brain Res. Bull., 2012; 87: 10-20
  Google Scholar
• 35. Song C.: The effect of thymectomy and IL-1 on memory: implicationsfor the relationship between immunity and depression. BrainBehav. Immun., 2002; 16: 557-568
  Google Scholar
• 36. Song C., Manku M.S., Horrobin D.F.: Long-chain polyunsaturatedfatty acids modulate interleukin-1β-induced changes in behavior,monoaminergic neurotransmitters, and brain inflammation in rats.J. Nutr., 2008; 138: 954-963
  Google Scholar
• 37. Song C., Merali Z., Anisman H.: Variations of nucleus accumbensdopamine and serotonin following systemic interleukin-1, interleukin-
  Google Scholar
• 38. Stuart M.J., Baune B.T.: Depression and type 2 diabetes: inflammatorymechanisms of a psychoneuroendocrine co-morbidity. Neurosci.Biobehav. Rev., 2012; 36: 658-676
  Google Scholar
• 39. Sudom K., Turrin N.P., Hayley S., Anisman H.: Influence of chronicinterleukin-2 infusion and stressors on sickness behaviors andneurochemical change in mice. Neuroimmunomodulation, 2004;11: 341-350
  Google Scholar
• 40. Tkacs N.C., Li J.: Immune stimulation induces Fos expressionin brainstem amygdala afferents. Brain Res. Bull., 1999; 48: 223-231
  Google Scholar
• 41. Tracey K.J.: Reflex control of immunity. Nat. Rev. Immunol.,2009; 9: 418-428
  Google Scholar
• 42. Tynan R.J., Weidenhofer J., Hinwood M., Cairns M.J., Day T.A.,Walker F.R.: A comparative examination of the anti-inflammatoryeffects of SSRI and SNRI antidepressants on LPS stimulated microglia.Brain Behav. Immun., 2012; 26: 469-479
  Google Scholar
• 43. Utsuyama M., Hirokawa K.: Differential expression of variouscytokine receptors in the brain after stimulation with LPS in youngand old mice. Exp. Gerontol., 2002; 37: 411-420
  Google Scholar
• 44. Wichers M.C., Maes M.: The role of indoleamine 2,3 dioxygenase(IDO) in the pathophysiology of interferon-α-induced depression. J.Psychiatry Neurosci., 2004; 29: 11-17
  Google Scholar
• 45. Yukioka M., Komatsubara Y., Maeda A., Shichikawa K., YukiokaK., Furumitsu Y.: Depressive tendency in patients with RA. Ryumachi,2002; 42: 584-590
  Google Scholar

Pełna treść artykułu