Abstrakt

Inteligencja jako zdolność do postrzegania, analizy i adaptacji do zmian otoczenia jest przedmiotem wielu badań z zakresu psychologii, neurobiologii, a w ostatnim dwudziestoleciu także z zakresu genetyki. Badania nad bliźniętami, zapoczątkowane w XX w., wskazały na dziedziczenie inteligencji, a wiec dowiodły wpływu czynnika genetycznego na procesy poznawcze. Badania nad genetycznym podłożem inteligencji dotyczyły m.in. genów układu dopaminergicznego (DRD2, DRD4, COMT, SLC6A3, DAT1, CCKAR), adrenergicznego (ADRB2, CHRM2), genów neutrofin (BDNF) oraz genów, których produkty są zaangażowane w neutralizację wolnych rodników tlenowych (LTF, PRNP). Korzystny związek z inteligencja wykazywał polimorfizm c.957C>T genu DRD2 (jeśli w miejscu polimorficznym była tymina), polimorfizm genu COMT c.472G>A (obecność adeniny), a także genu ADRB2 c.46A>G (guanina), CHRM2 (tymina w pozycji c.1890A>T) i BDNF (guanina w pozycji c.472G>A). Uzyskane wyniki dowodzą, że inteligencja jest cechą złożoną, zależną nie tylko od czynników genetycznych, ale także czynników środowiskowych.

Wstęp

Rozwój biologii molekularnej, jaki dokonał się w drugiej połowie XX w. sprzyjał określeniu genetycznego podłoża wielu chorób. Coraz doskonalsze techniki badawcze oraz szczegółowa wiedza na temat funkcji poszczególnych genów, pozwoliły na poznanie procesów nie tylko fizjologicznych, ale także patologicznych, za które dane geny są odpowiedzialne. Jednym z zagadnień, które próbują rozwikłać genetycy oraz psycholodzy, jest próba odpowiedzi na pytanie o wpływ struktury i funkcji genów na ludzką inteligencję. Inteligencja to „zdolność przystosowania się do okoliczności dzięki dostrzeganiu abstrakcyjnych relacji, korzystaniu z uprzednich doświadczeń i skutecznej kontroli nad własnymi procesami poznawczymi” [63]. Istnieje wiele narzędzi służących do pomiaru inteligencji, podstawowym jest Skala Inteligencji Wechslera dla dorosłych, wersja zrewidowana (Wechsler Adult Intelligence Scale – Revised, WAIS-R). Test umożliwia ocenę ogólnej inteligencji (intelligence quotient, IQ), a także inteligencji werbalnej (verbal IQ, VIQ) oraz inteligencji niewerbalnej (performance IQ, PIQ) [14]. O znaczącym wpływie genotypu na inteligencję przemawiają badania prowadzone na bliźniętach jedno- i dwujajowych. Wyniki badań Boucharda i wsp., w których autorzy wskazują na odziedziczalność inteligencji na poziomie około 70%, zostały potwierdzone w latach późniejszych [13,77]. W tych badaniach zwrócono również uwagę, iż inteligencja nie jest cechą determinowaną wyłącznie przez jeden gen, lecz jest cechą wielogenową. Poza tym wskazano także na istotny wpływ środowiska zewnętrznego na poziom inteligencji [42,50].

Pierwsze badania – geny umiejscowione na chromosomach 2 i 6

Badania nad wpływem funkcji genów na inteligencję zapoczątkowali Plomin i wsp. W ich badaniach w grupie osób z wartością IQ 82-130 zidentyfikowano markery genetyczne, które były ściśle związane z niską oraz wysoką wartością IQ. Lokalizacja markerów sugerowała, że genów wpływających na inteligencję należy upatrywać przede wszystkim w grupie genów, których produkty białkowe, a także zakres funkcji związany jest ściśle z rozwojem i działaniem układu nerwowego [75]. Badania potwierdzające dodatni związek między markerami zlokalizowany mi na długim ramieniu chromosomu 2 (2q) oraz krótkim ramieniu chromosomu 6 (6p) a inteligencją przeprowadzili Luciano i wsp. [55]. Badaniom poddano 361 rodzin (bliźnięta jedno- i dwujajowe oraz ich rodzice), u których zbadano poziom inteligencji oraz przeanalizowano 795 markerów mikrosatelitarnych (761 na chromosomach autosomalnych oraz 34 na chromosomie X). Po przeprowadzonej analizie wykazano korelację między poziomem inteligencji a sekwencjami mikrosatelitarnymi w obrębie długiego ramienia chromosomu 2, w którym zidentyfikowano geny: GAD1, NOSTRIN, KCNH7, TBR1, DLX1 oraz DLX2. Zaangażowane są m.in. w regulację przewodzenia neuronalnego, uwalniania neuroprzekaźników oraz wraż- liwości na nie, a także w funkcje określonych struktur ośrodkowego układu nerwowego, m.in. kory mózgowej [1,39,49,55,74].

W badaniach asocjacyjnych Starub i wsp. oraz Addington i wsp. określili związek między niektórymi polimorfizmami genu GAD1, a poziomem inteligencji jako korzystny [1,74]. Wpływu polimorfizmów genu GAD1, a także genów TBR-1, DLX1, DLX2, na zaburzenia psychiczne poszukiwano także wśród osób z autyzmem [5,17,79].

Na krótkim ramieniu chromosomu 6 jest umiejscowiony gen NRN1, którego produkt bierze aktywny udział w genezie neuronów, a także gen ALDH5A1, kodujący dehydrogenazę bursztynylo-semialdehydu (succinate-semialdhyde dehydrogenase, SSADH) [45,55,62]. SSADH jest mitochondrialnym enzymem zaangażowanym w katabolizm kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Niedobór SSADH doprowadza do neurotoksycznego nagromadzenia GABA oraz kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB). U chorych z niedoborem tego enzymu stwierdza się zaburzenia mowy, zaburzenia psychomotoryczne, a także hipotonię [33,73,80].

ALDH5A1

Plomin i wsp. opisali polimorfizm g.13394C>T (c.538C>T, p.His180Tyr) powodujący zamianę histydyny na tyrozynę. Homozygotyczność miejsca polimorficznego, czyli obecność nukleotydu T (tyminy) w obu allelach obniżał aktywność enzymu SSADH, natomiast homozygoty CC charakteryzowały się zwiększoną aktywnością enzymu. Poziom inteligencji był ściśle, pozytywnie związany z aktywnością enzymu. Homozygoty CC uzyskiwały istotne statystycznie wyższe wyniki w testach na inteligencję w porównaniu do homozygot TT [76]. Podobne wyniki uzyskali De Rango i wsp. w badaniach przeprowadzonych w zdrowej populacji. Poziom inteligencji był związany dodatnio z obecnością cytozyny w obu allelach. W tych samych badaniach zaobserwowano, że wśród osób po 65 roku życia odnotowano zdecydowanie większą liczbę nosicieli genotypu CC niż TT. Obecność cytozyny w obu allelach może mieć, jak sugerują autorzy, dodatni związek z długością życia [22].

DTNBP1

Innym genem, umiejscowionym na krótkim ramieniu chromosomu 6, którego funkcja łączona jest z inteligencją, jest gen DTNBP1 (Dystrobrevin Binding Protein-1), kodujący białko dysbindynę [9]. Dysbindyna wydzielana jest m.in. w presynaptycznych zakończeniach aksonów szlaku glutaminergicznego, głównie w hipokampie, a także w obrębie kory przedczołowej, śródmózgowiu, móżdżku [89,94]. Disbindyna tworzy kompleksy z dwoma białkami – alfa- oraz beta-dystrobrewiną. Alfa-dystrobrewina jest syntetyzowana w mięśniach szkieletowych, w  mięśniu sercowym oraz w  mózgu, natomiast beta- -dystrobrewina tylko w tkance mózgowej, gdzie wiąże się z izoformami Dp71, Dp140 dystrofiny. Nieprawidłowe tworzenie kompleksów przez disbindynę, może być przyczyną obniżenia sprawności intelektualnej u niektórych chorych na te dystrofie [9,10]. Dysbindyna bierze udział w wychwycie zwrotnym kwasu glutaminowego, wpływa na sprawność synaps, wpływa modulująco na receptory NMDA- i GABA-ergiczne [25,51,82,89]. Zaobserwowanie obniżonego poziomu disbindyny wśród chorych na schizofrenię, u których zostały zaburzone funkcje poznawcze, było przesłanką do oceny wpływu polimorfizmów genu DTNBP1 na poziom inteligencji wśród osób zdrowych. Jeden z analizowanych przez Burdicka i wsp. haplotypów (CTCTAC) genu DTNBP1, miał ścisły związek z wynikami testu na inteligencję, uzyskiwanymi przez osoby badane. Jego obecność w genomie objawiała się obniżonym stę- żeniem dysbindyny. Nosiciele tej zmiany, cechowali się niższym poziomem inteligencji [15]. W metaanalizie SNP genu DTNBP1 przeprowadzonej przez Zhanga i wsp., wskazano na dwa polimorfizmy, g.11202C>T (c.-232-4699C>T) oraz g.14623T>G (c.-232-1278T>G), jako mogące wywierać wpływ na zdolności poznawcze. Obecność cytozyny w pozycji 11202 oraz tyminy w pozycji 14623 pozwalała uzyskiwać osobom badanym lepsze wyniki w testach oceniających inteligencję [96].

Geny neuroprzekaźników

Wiele badań, których celem było określenie genetycznego podłoża inteligencji, dotyczyło neuroprzekaźników. Analizowano produkty genów zaangażowanych w metabolizm oraz transport, a także tych, które kodują receptory neuroprzekaźników. Jednymi z genów kandydują- cych były geny układu dopaminergicznego, ze względu m.in. na upośledzenie funkcji poznawczych u chorych na chorobę Parkinsona, wynikające z obniżonego stężenia dopaminy, a także zaangażowanie dopaminy m.in. w my- ślenie abstrakcyjne i pamięć roboczą [20,49,85]. Badania skupiły się przede wszystkim na polimorfizmach genów receptorów dopaminergicznych klasy drugiej – D2 (dopamine receptor D2, DRD2) oraz czwartej – D4 (dopamine receptor D4, DRD4), genu katechol-O-metylotransferazy (catechol-O-methyltransferase, COMT), genu SLC6A3 (solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, dopamine) member 3, SLC6A3) kodującego transporter dopaminy (dopamine transporter 1, DAT1) oraz na skutkach ich wzajemnego oddziaływania.

DRD2

Gen DRD2 jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 11 (11q23.1). Dwa polimorfizmy receptora D2 zostały poddane ocenie w badaniach nad inteligencją: polimorfizm g.67543C>T (c.957C>T, p.Pro319) oraz polimorfizm g.17316G>A (c.2137G>A p.Glu713Lys). W pierwszej zmianie obecność allela T (tyminy) była odpowiedzialna za obniżoną stabilność mRNA i obniżoną ekspresję genu DRD2 [27]. Natomiast w polimorfizmie 17316G>A obecność allela A (adeniny) zmniejszała gęstość receptorów D2, nie przejawiając się w powinowactwie receptora do dopaminy [58]. Bolton i wsp. w grupie 2091 kobiet i mężczyzn wykazali korelacje między obniżonym poziomem inteligencji a genotypem CC polimorfizmu g.67543C>T genu DRD2, który zwiększał powinowactwo receptora do dopaminy [12]. Polimorfizm CC powodował także gorsze wyniki testu oceniającego pamięć roboczą wśród zdrowych ochotników [95]. Natomiast wyniki badań nad związkiem polimorfizmu g.17316G>A receptora D2 z poziomem inteligencji okazały się niejednoznaczne. Analiza przeprowadzona przez Tsai i wsp. w grupie młodych kobiet (19-21 lat) wykazała, że nosicielki genotypu AA cechowały się wyższym poziomem inteligencji niż nosicielki genotypu GG [91]. Podobne wyniki uzyskali Bartres-Faz i wsp. w grupie osób starszych (średnia wieku 65 lat), które poddano testom określającym pamięć. Badani z genotypem AA uzyskiwali lepsze wyniki w testach niż badani z genotypem GG [7]. Natomiast brak związku pomiędzy polimorfizmem g.17316G>A genu DRD2 a poziomem inteligencji wykazano w badaniach nad trzema grupami dzieci ze zróżnicowanym poziomem IQ (wysoki, średni, niski). Nie stwierdzono, by którykolwiek z genotypów (GG, GA lub AA) predysponował do wyższego lub niższego poziomu inteligencji [74]. Brak takiego związku wykazali również Moises i wsp. Badaniom określającym genotyp GG, GA lub AA poddali dwie grupy ochotników, o wysokim i o średnim IQ. Nie stwierdzono by w którejkolwiek grupie dominował któryś z tych genotypów [61].

DRD4 i SLC6A3

Gen receptora dopaminergicznego D4, DRD4, jest położony na krótkim ramieniu chromosomu 11, w regionie 11p15.5. Receptor D4, oprócz receptora D2 i D3, należy do drugiej klasy receptorów dopaminergicznych. Natomiast gen SLC6A3, kodujący transporter dopaminy – DAT1, zlokalizowano na chromosomie 5 (5p15.3). W przypadku obu genów opisano polimorfizmy typu zmiennej liczby powtórzeń tandemowych – VNTR (variable number tandem repeats, VNTR). VNTR genu SLC6A3 jest umiejscowiony w sekwencji 3’UTR, natomiast VNTR genu kodującego receptora D4, jest umiejscowiony w eksonie 3, charakteryzuje powtórzenie sekwencji 48 par zasad od dwóch do dziewięciu razy. Jedna z cech temperamentu – poszukiwanie nowości, czyli zdolność do aktywnego reagowania na nowe bodźce, jest według Ebsteina i wsp. oraz Benjamina i wsp. nasilona, jeżeli w miejscu polimorficznym dochodzi do siedmiokrotnego powtórzenia 48 nukleotydowej sekwencji [8,18,28,56]. Polimorfizm ten pogarsze wyniki w testach oceniających pamięć roboczą [4]. Mill i wsp. badali wpływ zmiennej liczby powtórzeń tandemowych genów DRD4 oraz SLC6A3 na poziom inteligencji wśród dzieci z ADHD (attention-deficit/ hyperactivity disorder, ADHD) oraz dzieci zdrowych, pochodzących z populacji brytyjskiej oraz nowozelandzkiej. Wyniki badań obu populacji były podobne. Dzieci z ADHD miały niższe IQ niż dzieci zdrowe. W badaniach w grupie z ADHD, najniższe IQ miały dzieci, które były nosicielami zwiększonej liczby powtórzeń tandemowych, zarówno w genie DRD4 jak i SLC6A3. Najwyższe IQ miały dzieci, u których nie stwierdzono zwiększonej liczby sekwencji tandemowych w żadnym z badanych genów. Nie zaobserwowano natomiast związku między polimorfizmami w genach DRD4 i SLC6A3 w grupie dzieci zdrowych [60]. Badania nad związkiem polimorfizmu DRD4 oraz SLC6A3 z inteligencją przeprowadzili także Genro i wsp. Badaniom poddali 2 grupy chorych, dorosłych i dzieci, pochodzących z Brazylii, u których rozpoznano ADHD. W żadnej z badanych grup nie stwierdzono, by polimorfizm genu receptora D4 oraz transportera dopaminy wpływał na poziom inteligencji [32]. Podobnie, Kebir i wsp. nie stwierdzili by polimorfizmy VNTR genów DRD4 oraz SLC6A3 miały wpływ na inteligencję ogólną, wpływały natomiast na obniżenie inteligencji werbalnej [46].

COMT

Jako potencjalne czynniki mogące wpływać na poziom inteligencji pod uwagę wzięto także enzymy ośrodkowego układu nerwowego, a  wśród nich katecholo-O- -metylotransferazę (COMT). Gen COMT jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 22 (22q11.2). COMT jest enzymem inaktywującym aminy katecholowe, w tym dopaminę [24]. Polimorfizm czynnościowy g.27009G>A (c.472G>A, p.Val158Met) katecholo-O-metylotransferazy prowadzi do substytucji waliny przez metioninę. Enzym zawierający metioninę jest 3-4 razy mniej aktywny niż enzym zawierający walinę, co powoduje mniejsze nasilenie inaktywacji i dłuższy okres pół- trwania amin katecholowych [47]. Badania nad wpływem polimorfizmu COMT na inteligencję przyniosły zróżnicowane wyniki. Bolton i wsp. w badaniach w grupie zdrowych kobiet i mężczyzn nie stwierdzili by ta substytucja wpływała na poziom inteligencji [12]. Odmienne wyniki przyniosła metaanaliza związku aktywności katecholo- -O-metylotransferazy z inteligencją. Analizie poddano wyniki 46 badań przeprowadzonych w latach 2001-2007 w niezależnych ośrodkach, w których określano wpływ polimorfizmu g.27009G>A genu COMT na IQ. Badaniom poddano osoby zdrowe, a także chorych na schizofrenię oraz chorobę afektywną dwubiegunową. Badani byli zróżnicowani pod względem płci, wieku i pochodzenia. Wyniki analizy wskazały na pozytywny związek między poziomem inteligencji i obecnością metioniny w obu allelach genu COMT, a więc i postacią enzymu o obniżonej aktywności. Nie wykazano natomiast związku mię- dzy inteligencją a płcią, wiekiem czy pochodzeniem [6]. Obecność metioniny w strukturze białka miała także korzystny wpływ na wyniki testów określających pamięć roboczą, a także pamięć epizodyczną [29]. Nie wykazano natomiast związku z pamięcią semantyczną, a także uwagą, funkcjami wykonawczymi i szybkością przetwarzania informacji [21,64].

CCKAR

Jednym z czynników wpływających na uwalnianie dopaminy jest cholecystokinina. Stwierdzono, że receptor typu A cholecystokininy (cholecystokinin A receptor, CCKAR) jest zaangażowany w patogenezę m.in. schizofrenii i choroby Parkinsona [48,88,93]. Polimorfizm tego receptora również został wzięty pod uwagę jako czynnik mogą- cy wpływać na poziom inteligencji. Badania Shimokata i wsp. nad wpływem polimorfizmu -81A/G oraz -128G/T umiejscowionymi w regionie promotora genu CCKAR, zostały przeprowadzone w grupie 2251 kobiet i mężczyzn w wieku 40-79 lat. Analiza wskazała korzystny wpływ na inteligencję obecności adeniny w pierwszym oraz guaniny w drugim z badanych polimorfizmów [83].

ADRB2

Innym elementem układu neuroprzekaźników, którego funkcja ma potencjalny wpływ na inteligencję, jest układ adrenergiczny, a zwłaszcza receptor beta-2-adrenergiczny (beta-2-adrenergic receptor, ADRB2), którego gen ADRB2 jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 5 (5q32-q34). Noradrenalina, która jest ligandem receptora ADRB2, jest wydzielana m.in. w hipokampie i korze mó- zgowej. Moduluje procesy uczenia się i zapamiętywania [52,84]. Z kilkudziesięciu dotychczas poznanych polimorfizmów genu ADRB2, badaniom nad potencjalnym wpływem na poziom inteligencji poddano zamianę g.5285A>G (c.46A>G, p.Arg16Gly). Obecność guaniny w pozycji 5285 powoduje zmniejszenie gęstości receptora ADRB2. Korzystny wpływ obecności guaniny na inteligencję odnotowano w grupie zdrowych, młodych ochotników. W grupie osób starszych obecność guaniny wpływała negatywnie na IQ [11]. Badania Bochdanovits i wsp. nad wpływem polimorfizmu ADRB2 na IQ są jednymi z nielicznych, dlatego trudno o jednoznaczne określenie wpływu zmian w funkcjonowaniu tego receptora na inteligencję.

CHRM2

Elementem układu neuroprzekaźników, którego działanie może mieć wpływ na inteligencję, jest acetylocholina oraz jej receptory, a zwłaszcza receptor muskarynowy, M2, który ulega ekspresji w ośrodkowym układzie nerwowym, przede wszystkim w korze mózgowej, rdzeniu przedłużonym, móżdżku i wzgórzu. Acetylocholina, będą- ca agonistą receptora M2, jest uwalniana w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, m.in. w wyniku pojawiania się nowych bodźców, wywierając tym samym wpływ na pamięć, uwagę i zdolność uczenia się [16]. Zmiany w funkcjonowaniu receptora M2 mogą zmieniać działanie acetylocholiny, tym samym mogą wywierać wpływ na procesy poznawcze [59].

Gen receptora muskarynowego M2 (cholinergic receptor muscarinic 2, CHRM2) jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 7 (7q35-q36). W celu określenia potencjalnego wpływu polimorfizmu receptora M2 na inteligencję analizowano jeden z polimorfizmów, c.1890A- >T (g.152910A>T), położony w części niekodującej genu. W badaniach grupy 828 dorosłych zdrowych kobiet i męż- czyzn, przeprowadzonych przez Comingsa i wsp., wykazano związek między obecnością tyminy, a wyższym poziomem inteligencji [18]. Natomiast Dick i wsp. w badanich 2158 osób wykazali związek między obecnością tyminy w pozycji 1890 (g.152910A>T), a wyższym poziomem jednego z rodzajów inteligencji – inteligencją niewerbalną. Z kolejnych 26 analizowanych polimorfizmów, siedem zostało powiązanych również tylko z inteligencją niewerbalną [23]. Z lepiej rozwiniętą inteligencją niewerbalną została powiązana również obecność tyminy w pozycji 145263 (g.145263T>A, c.46-5906T>A) oraz guaniny w pozycji 140598 (g.140598G>A, c.46-10571G>A) i w pozycji 113002 (g.113002G>A, c.124-15534G>A). Wszystkie polimorfizmy są umiejscowione w regionach niekodujących genu receptora M2 (113002G>A w intronie 4, 145263T>A oraz w 140598G>A intronie 5) [35]. Badania, które miały na celu określenie wpływu zmienności w sekwencji genu receptora M2 na poziom inteligencji, przeprowadzono w zróżnicowanych pod względem płci i wieku grupach: 1537 mieszkańców Australii, 758 Anglii oraz 2091 Szkocji. U wszystkich badanych analizowano 30 polimorfizmów. W żadnej z badanych grup nie stwierdzono związku mię- dzy którymkolwiek z polimorfizmów a ogólnym ilorazem inteligencji (mierzonym skalą Wechslera). W grupie mieszkańców Australii stwierdzono związek między polimorfizmem c.295T>A (g.152910T>A) a inteligencją niewerbalną oraz między g.12281T>C (c.125+6514T>C) a inteligencją werbalną [54].

Neurotrofiny

Wśród czynników mających wpływ na zdolności poznawcze, w tym na pamięć, wymienia się także neurotrofiny. Są to związki, które wpływają na rozwój neuronów serotoninergicznych, dopaminergicznych i noradrenergicznych [31,44,53]. Wśród nich wyróżniono neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego (brain derived neurotrophic factor, BDNF). BDNF ulega ekspresji w ośrodkowym układzie nerwowym, głównie w korze przedczołowej oraz hipokampie, gdzie m.in. hamuje procesy prowadzące do śmierci komórek oraz wpływa na wzrost aksonów i dendrytów [69]. Rola BDNF polega m.in. na regulacji plastyczności neuronalnej związanej z pamięcią oraz procesem uczenia się [30,57].

Gen BDNF jest umiejscowiony na chromosomie 11 (11p13), składa się z 11 eksonów, z których 9 zawiera swój niezależ- ny promotor [78]. Badania nad wpływem BDNF, a dokładniej polimorfizmu g.27009G>A (c.472G>A, p.Val66Met) na pamięć epizodyczną przeprowadzili Egan i wsp. w grupie 641 osób zdrowych oraz chorych na schizofrenię. Substytucja waliny metioniną, spowodowana zamianą nukleotydu G na A w pozycji 472 wpływała negatywnie na aktywność białka oraz jego sekrecję, upośledzając tym samym jego funkcje w hipokampie. Badani, zarówno zdrowi jak i chorzy na schizofrenię, mający w pozycji 66 metioninę, uzyskiwali gorsze wyniki w teście oceniającym pamięć, niż ci, u których stwierdzono w tej pozycji obecność waliny. Nie stwierdzono natomiast, by badany polimorfizm wpływał na poziom inteligencji [30]. Natomiast w badaniach Tsaii wsp. grupy114 młodych kobiet pochodzących z Chin, stwierdzono, że homozygoty (Val/Val) uzyskały lepsze wyniki w te- ście określającym inteligencję niewerbalną niż heterozygoty Met/Val. Różnica między homozygotami Val/Val oraz Met/Met nie była istotna statystycznie [90]. Rozbieżność przedstawionych wyników nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków, o wpływie polimorfizmu genu BDNF na poziom inteligencji.

Geny stresu oksydacyjnego

Wpływ na funkcjonowanie komórek, w  tym komórek układu nerwowego, poza opisanymi czynnikami regulacyjnymi ma także stres oksydacyjny, czyli brak równowagi między wytwarzaniem przez komórkę wolnych rodników tlenowych, a ich neutralizacją. Tkanka mózgowa ze wzglę- du na budowę chemiczną jest szczególnie narażona na toksyczne działanie wolnych rodników tlenowych, któ- re mogą zaburzać funkcjonowanie komórek nerwowych, powodować ich starzenie się, a także przyczyniać się do ich śmierci [36,67].

Stres oksydacyjny jest uznawany za jeden z czynników wpływających na rozwój autyzmu, a także wielu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak schizofrenia czy choroba Parkinsona [3,40]. Oceniano wpływ na inteligencję stresu oksydacyjnego, który wynikał ze zmienności funkcji genów kodujących białka zaanga- żowane w neutralizację wolnych rodników tlenowych. Kachiwala i wsp. analizowali wpływ polimorfizmu SNP g.30438G>C (c.1605G>C, p.Glu579Asp) oraz g.22908C>T (c.1171+311C>T) genu laktotransferyny (lactotransferrin, LTF) zaangażowanego w absorpcję jonów żelaza oraz polimorfizmu g.18455A>G (c.385A>G, p.Met129Val) genu kodującego białko prionowe (prion protein, PRNP) na poziom inteligencji. Nie stwierdzono związku między polimorfizmami genu LTF, a poziomem IQ, natomiast wykazano korzystną relację między inteligencją a obecnością metioniny w obu allelach genu PRNP [43].

Natomiast wpływ neuronalnej syntazy tlenku azotu (nitric oxide synthase (neuronal), NOS1) na inteligencję, a także pamięć epizodyczną, pamięć roboczą oraz uwagę badali Donohoe i wsp. wśród zdrowych ochotników oraz chorych na schizofrenię, pochodzących z Irlandii oraz Niemiec. W analizowanym polimorfizmie g.96388C>T (c.1839+1995C>T) genu NOS1 (q24.2-q24.31) dochodzi do tranzycji cytozyny na tyminę. Wpływ tego polimorfizmu okazał się znaczący, zarówno na inteligencję ogólną oraz werbalną, jak i pamięć roboczą. Nosiciele cytozyny w obu allelach uzyskiwali gorsze wyniki niż nosiciele pozosta- łych genotypów, niezależnie od stanu zdrowia czy przynależności etnicznej [26].

Inne geny

W kręgu zainteresowań genetyków oraz psychologów badających genetyczne podłoże inteligencji znalazło się także białko synaptyczne SNAP-25 (synaptosomal associated protein, SNAP-25). Gen kodujący SNAP-25 (SNAP- 25) znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 20 (20p11.2). Ulega ekspresji w centralnym układzie nerwowym, głównie w hipokampie [34]. Białko SNAP-25 jest białkiem błony presynaptycznej, biorącym udział w procesie wydzielania neuroprzekaźników do szczeliny synaptycznej. Białko to jest zaangażowane także we wzrost aksonów oraz wpływa na plastyczność synaptyczną [38,66,68]. Badania nad wpływem zmienności struktury i funkcji białka SNAP-25, która wynika z polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, na poziom inteligencji, przeprowadzili Gosso i wsp. wśród osób młodych (średnia wieku 12 lat) oraz wśród dorosłych (średnia wieku 37 lat). W obu grupach oceniano inteligencję ogólną, inteligencję werbalną oraz niewerbalną. Trzy spośród analizowanych polimorfizmów g.26020G>A, (c.64+20871G>A), g.39781G>A, (c.63-21820G>A) oraz g.10293528A>G w znaczącym stopniu wpływały na poziom inteligencji. Dwa spośród nich (g.26020G>A, g.39781G>A) miały związek z inteligencją zarówno w grupie osób młodych jak i dorosłych. Polimorfizm g.26020G>A, w którym dochodzi do zamiany G (guaniny) na A (adeninę), wywierał dodatni wpływ na IQ, jeśli w miejscu polimorficznym obecna była guanina. Natomiast w przypadku polimorfizmu g.39781G>A dodatni wpływ na poziom IQ miała obecność adeniny [31]. Natomiast w badaniach Sodergvista i wsp. w grupie dzieci i młodzieży zaobserwowano, że obecność adeniny w polimorfizmie g.26020G>A genu SNAP-25 była związana z lepszymi wynikami testu określającego pamięć roboczą [86].

Innym analizowanym genem kandydującym, mogącym mieć wpływ na inteligencję, jest gen kodujący katepsynę D, która jest lizosomalną proteazą aspartylową. Poza funkcją enzymu proteolitycznego przypisuje się jej tak- że udział w procesie apoptozy, a także starzeniu się komórek nerwowych [65,81,92]. Katepsyna D jest kodowana przez gen CTSD umiejscowiony na chromosomie 11 w regionie p15.5 (11p15.5). Jeden z polimorfizmów CTSD g.7629C>T, (c.173C>T, p.A58V) w eksonie 2 wiązany jest z chorobą Alzheimera [70,71]. Natomiast Payton i wsp. ocenili związek polimorfizmu g.7629C>T z inteligencją w grupie zdrowych ochotników. Tranzycja cytozyny na tyminę przyczyniała się u osób badanych do uzyskiwania wyższych wartości IQ [72].

Podsumowanie

Na poziom inteligencji poza czynnikami środowiskowymi mają niewątpliwie wpływ czynniki genetyczne. Nie sposób jednak wskazać jednego genu czy też grupy genów, które wywierałyby na inteligencję wpływ większy niż inne. Nie ulega wątpliwości, że wyszukiwanie genów kandydujących wśród tych, których produkty wpływają bezpośrednio lub pośrednio na funkcje układu nerwowego, jest właściwe. Słuszne wydaje się także analizowanie wzajemnego oddziaływania produktów poszczególnych genów z czynnikami środowiskowymi. Mimo wielu badań, nadal nie wiadomo jak wiele genów zaangażowanych jest w rozwój inteligencji. Wiadomo na pewno, że dzięki złożoności czynników genetycznych i środowiskowych wpływających na inteligencję, nosiciele potencjalnie „gorszej” wersji układu genów nie są skazani na porażkę i odwrotnie – genetycznie „uprzywilejowani”, przy niekorzystnym wpływie środowiska zewnętrznego, niekoniecznie mogą osiągać wyniki takie, na jakie wskazywałby kod genetyczny.

Przypisy

• 1. Addington A.M., Gornick M., Duckworth J., Sporn A., Gogtay N.,Bobb A., Greenstein D., Lenane M., Gochman P., Baker N., BalkissoonR., Vakkalanka R.K., Weinberger D.R., Rapoport J.L., Straub R.E.:GAD1 (2q31.1), which encodes glutamic acid decarboxylase (GAD67),is associated with childhood-onset schizophrenia and cortical graymatter volume loss. Mol. Psychiatry, 2005; 10: 581-588
  Google Scholar
• 2. Akaboshi S., Hogema B.M., Novelletto A., Malaspina P., SalomonsG.S., Maropoulos G.D., Jakobs C., Grompe M., Gibson K.M.: Mutationalspectrum of the succinate semialdehyde dehydrogenase (ALDH5A1)gene and functional analysis of 27 novel disease-causing mutationsin patients with SSADH deficiency. Hum. Mutat., 2003; 22: 442-450
  Google Scholar
• 3. Akyol O., Herken H., Uz E., Fadillioglu E., Unal S., Sogut S., OzyurtH., Savas H.A.: The indices of endogenous oxidative and antioxidativeprocesses in plasma from schizophrenic patients. The possible roleof oxidant/antioxidant imbalance. Prog. Neuropsychopharmacol.Biol. Psychiatry, 2002; 26: 995-1005
  Google Scholar
• 4. Altink M.E., Rommelse N.N., Slaats-Willemse D.I., Vasquez A.A.,Franke B., Buschgens C.J., Fliers E.A., Faraone SV., Sergeant J.A.,Oosterlaan J., Buitelaar J.K.: The dopamine receptor D4 7-repeatallele influences neurocognitive functioning, but this effect is moderatedby age and ADHD status: an exploratory study. World J. Biol.Psychiatry, 2012; 13: 293-305
  Google Scholar
• 5. Bacchelli E., Blasi F., Biondolillo M., Lamb J.A., Bonora E., BarnbyG., Parr J., Beyer K.S., Klauck S.M., Poustka A., Bailey A.J., MonacoA.P., Maestrini E., International Molecular Genetic Study of AutismConsortium (IMGSAC): Screening of nine candidate genes for autism on chromosome 2q reveals rare nonsynonymous variants in thecAMP-GEFII gene. Mol. Psychiatry, 2003; 8: 916-924
  Google Scholar
• 6. Barnett J.H., Scoriels L., Munafo M.R.: Meta-analysis of the cognitiveeffects of the catechol-o-methyltransferase gene Val158/108Metpolymorphism. Biol Psychiatry, 2008; 64: 137-144
  Google Scholar
• 7. Bartres-Faz D., Junque C., Serra-Grabulosa J.M., Lopez-AlomarA., Moya A., Bargallo N., Mercader J.M., Moral P., Clemente I.C.: DopamineDRD2 TaqI polymorphism associates with caudate nucleusvolume and cognitive performance in memory impaired subjects.Neuroreport, 2002; 13: 1121-1125
  Google Scholar
• 8. Benjamin J., Li L., Patterson C., Greenberg B.D., Murphy D.L.,Hamer D.H.: Population and familial association between the D4dopamine receptor gene and measures of novelty seeking. Nat. Genet.,1996; 12: 81-84
  Google Scholar
• 9. Benson M.A., Newey S.E., Martin-Rendon E., Hawkes R., BlakeD.J.: Dysbindin, a novel coiled-coil-containing protein that interactswith the dystrobrevins in muscle and brain. J. Biol. Chem.,2001; 276: 24232-24241
  Google Scholar
• 10. Blake J.D., Nawrotzki R., Loh N.Y., Górecki D., Davies K.E.:β-dystrobrevin, a member of the dystrophin-related protein family.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 241-246
  Google Scholar
• 11. Bochdanovits Z., Gosso F.M., van den Berg L., Rizzu P., PoldermanT.J., Pardo L.M., Houlihan L.M., Luciano M., Starr J.M., HarrisS.E., Deary I.J., de Geus E.J., Boomsma D.I. Heutink P., Posthuma D.:A functional polymorphism under positive evolutionary selection inADRB2 is associated with human intelligence with opposite effectsin the young and the elderly. Behav. Genet., 2009; 39: 15-23
  Google Scholar
• 12. Bolton J.L., Marioni R.E., Deary I.J., Harris S.E., Stewart M.C.,Murray G.D., Fowkes F.G., Price J.F.: Association between polymorphismof the dopamine receptor D2 and catechol-o-methyl transferasegenes and cognitive function. Behav. Genet., 2010; 40: 630-638
  Google Scholar
• 13. Bouchard T.J., Lykken DT., McGue M., Segal N.L., Tellegen A.:Sources of human psychological differences: the Minnesota studyof twins reared apart. Science, 1990; 250; 223-228
  Google Scholar
• 14. Brzeziński J., Hornowska E.: Skala inteligencji Wechslera WAIS–R. PWN, Warszawa 1998
  Google Scholar
• 15. Burdick K.E., Lencz T., Funke B., Finn C.T, Szeszko P.R., Kane J.M.,Kucherlapati R., Malhotra A.K.: Genetic variation in DTNBP1 influencesgeneral cognitive ability. Hum. Mol. Genet., 2006; 15: 1563-1568
  Google Scholar
• 16. Caulfield M.P.: Muscarinic receptors: characterization, couplingand function. Pharmacol. Ther., 1993; 58: 319-379
  Google Scholar
• 17. Chang S.C., Pauls D.L., Lange C., Sasanfar R., Santangelo S.L.:Common genetic variation in the GAD1 gene and the entire familyof DLX homeobox genes and autism spectrum disorders. Am. J. Med.Genet. Part B, 2011; 156: 233-239
  Google Scholar
• 18. Cloninger C.R.: Temperament and personality. Curr. Opin. Neurobiol.,1994; 4: 266-273
  Google Scholar
• 19. Comings D.E., Wu S., Rostamkhani M., McGue M., Lacono W.G.,Cheng L.S., MacMurray J.P.: Role of the cholinergic muscarinic 2receptor (CHRM2) gene in cognition. Mol. Psychiatry, 2003; 8: 10-11
  Google Scholar
• 20. Cooper J.A., Sagar H.J.: Encoding deficits in untreated Parkinson’sdisease. Cortex, 1993; 29: 251-265
  Google Scholar
• 21. De Frias C.M., Annerbrink K., Westberg L., Eriksson E., AdolfssonR., Nilsson L.G.: COMT gene polymorphism is associated withdeclarative memory in adulthood and old age. Behav. Genet., 2004;34: 533-539
  Google Scholar
• 22. De Rango F., Leone O., Dato S., Novelletto A., Bruni A.C., BerardelliM., Mari V., Feraco E., Passarino G., De Benedictis G.: Cognitivefunctioning and survival in the elderly: the SSADH C538T polymorphism.Ann. Hum. Genet., 2008; 72: 630-635
  Google Scholar
• 23. Dick D.M., Aliev F., Kramer J., Wang J.C., Hinrichs A., BertelsenS., Kuperman S., Schuckit M., Nurnberger J., Edenberg H.J., PorjeszB., Begleiter H., Hesselbrock V., Goate A., Bierut L.: Association ofCHRM2 with IQ: Cognitive evidence for a gene influencing intelligence.Behav. Genet. 2007; 37: 265-272
  Google Scholar
• 24. DickinsonD.B., Elvevag B.: Genes, cognition and brain througha COMT lens. Neuroscience, 2009; 164: 72-87
  Google Scholar
• 25. Dickman D.K., Davis G.W.: The schizophrenia susceptibility genedysbindin controls synaptic homeostasis. Science, 2009; 326: 1127-1130
  Google Scholar
• 26. Donohoe G., Walters J., Morris D.W., Quinn E.M., Judge R., NortonN., Giegling I., Hartmann A.M., Moller H.J., Muglia P., WilliamsH., Moskvina V., Peel R., O’Donoghue T., Owen M.J., O’Donovan M.C.,Gill M., Rujescu D., Corvin A.: Influence of NOS1 on verbal intelligenceand working memory in both patients with schizophrenia andhealthy control subjects. Arch. Gen. Psychiatry, 2009; 66: 1045-1054
  Google Scholar
• 27. Duan J., Wainwright M.S., Comeron J.M., Saitou N., Sanders A.R.,Gelernter J., Gejman P.V.: Synonymous mutations in the human dopaminereceptor D2 (DRD2) affect mRNA stability and synthesis of thereceptor. Hum. Mol. Genet., 2003; 12: 205-216
  Google Scholar
• 28. Ebstein R.P., Novick O., Umansky R., Priel B., Osher Y., BlaineD., Bennett E.R., Nemanov L., Katz M., Belmaker R.H.: Dopamine D4receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the humanpersonality trait of novelty seeking. Nat. Genet., 1996; 12: 78-80
  Google Scholar
• 29. Egan M.F., Goldberg T.E., Kolachana B.S., Callicott J.H., MazzantiC.M., Straub R.E., Goldman D., Weinberger D.R.: Effect of COMTVal108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 6917-6922
  Google Scholar
• 30. Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., Goldberg T.E., Kolachana B.S.,Bertolino A., Zaitsev E., Gold B., Goldman D., Dean M., Lu B., WeinbergerD.R.: The BDNF Val66Met polymorphism affects activity-dependentsecretion of BDNF and human memory and hippocampalfunction. Cell, 2003; 112: 257-269
  Google Scholar
• 31. Ernsberger U.: Role of neurotrophin signalling in the differentiationof neurons from dorsal root ganglia and sympathetic ganglia.Cell Tissue Res., 2009; 336: 349-384
  Google Scholar
• 32. Genro J.P., Roman T., Zeni C.P., Grevet E.H., Schmitz M., de AbreuP.B., Bau C.H., Rohde L.A., Hutz M.H.: No association between dopaminergicpolymorphisms and intelligence variability in attention–deficit/hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry, 2006; 11: 1066-1067
  Google Scholar
• 33. Gibson K.M.: γ-hydroxybutyric aciduria: a biochemist’s educationfrom a heritable disorder of GABA metabolism. J. Inherit. Metab.Dis. 2005; 28: 247-265
  Google Scholar
• 34. Gosso M.F., de Geus E.J.C., van Belzen M.J., Polderman T.J.C.,Heutink P., Boomsma D.I., Posthuma D.: The SNAP-25 gene is associatedwith cognitive ability: evidence from family-based study intwo independent Dutch cohorts. Mol. Psychiatry, 2006; 11: 878-886
  Google Scholar
• 35. Gosso M.F., van Belzen M., de Geus E.J.C., Polderman J.C., HeutinkP., Boomsma D.I., Posthuma D.: Association between the CHRM2gene and intelligence in a sample of 304 Dutch families. Genes BrainBehav. 2006; 5: 577-584
  Google Scholar
• 36. Halliwell B.: Biochemistry of oxidative stress. Biochem. Soc.Trans., 2007; 35: 1147-1150
  Google Scholar
• 37. Haque F.N., Gottesman I.I., Wong A.H.: Not really identical: epigeneticdifferences in monozygotic twins and implications for twinstudies in psychiatry. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet., 2009;151C: 136-141
  Google Scholar
• 38. Horikawa H.P., Saisu H., Ishizuka T., Sekine Y., Tsugita A., OdaniS., Abe T.: A complex of rab3A, SNAP-25, VAMP/synaptobrevin-2 andsyntaxins in brain presynaptic terminals. FEBS Lett., 1993; 330: 236-240
  Google Scholar
• 39. Hyde T.M., Lipska B.K., Ali T., Mathew S.V., Law A.J., Metitiri O.E.,Straub R.E., Ye T., Colantuoni C., Herman M.M., Bigelow L.B., WeinbergerD.R., Kleinman J.E.: Expression of GABA signaling moleculesKCC2, NKCC1, and GAD1 in cortical development and schizophrenia.J. Neurosci., 2011; 31: 11088-11095
  Google Scholar
• 40. James S.J., Cutler P., Melnyk S., Jernigan S., Janak L., Gaylor D.W.,Neubrander J.A.: Metabolic biomarkers of increased oxidative stressand impaired methylation capacity in children with autism. Am. J.Clin. Nutr., 2004; 80: 1611-1617
  Google Scholar
• 41. Jenner P.: Oxidative stress in Parkinson’s disease. Ann. Neurol.,2003; 53: S26-S38
  Google Scholar
• 42. Johnson W., Bouchard T.J., McGue M., Segal N.L., Tellegen A.,Keyes M., Gottesman I.I.: Genetic and environmental influences onthe verbal-perceptual-image rotation (VPR) model of the structureof mental abilities in the Minnesota study of twins reared apart.Intelligence, 2007; 35: 542-562
  Google Scholar
• 43. Kachiwala S.J., Harris S.E., Wright A.F., Hayward C., Starr J.M.,Whalley L., Deary I.J.: Genetic influences on oxidative stress and theirassociation with normal cognitive ageing. Neurosci. Lett., 2005;386: 116-120
  Google Scholar
• 44. Kaplan D.R., Miller F.D.: Neurotrophin signal transduction in thenervous system. Curr. Opin. Neurobiol., 2000; 10: 381-391
  Google Scholar
• 45. Karamoysoyli E., Burnand R.C., Tomlinson D.R., Gardiner N.J.:Neuritin mediates nerve growth factor-induced axonal regenerationand is deficient in experimental diabetic neuropathy. Diabetes,2008; 57: 181-189
  Google Scholar
• 46. Kebir O., Grizenko N., Sengupta S., Joober R.: Verbal but notperformance IQ is highly correlated to externalizing behavior inboys with ADHD carrying both DRD4 and DAT1 risk genotypes. Prog.Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2009; 33: 939-944
  Google Scholar
• 47. Lachman H.M., Papolos D.F., Saito T., Yu Y.M., Szumlanski C.L.,Weinshilboum R.M.: Human catechol-o-methyltransferase pharmacogenetics:description of a functional polymorphism and itspotential application to psychiatric disorders. Pharmacogenetics,1996; 6: 243-250
  Google Scholar
• 48. Lee S.Y., Soltesz I.: Cholecystokinin: a multi-functional molecularswitch of neuronal circuits. Dev. Neurobiol., 2011; 71: 73-91
  Google Scholar
• 49. Leverenz J.B., Quinn J.F., Zabetian C., Zhang J., Montine K.S.,Montine T.J.: Cognitive impairment and dementia in patients withParkinson disease. Curr. Top. Med. Chem., 2009; 9: 903-912
  Google Scholar
• 50. Lewis DA.: GABAergic local circuit neurons and prefrontal corticaldysfunction in schizophrenia. Brain Res. Brain Rev., 2000; 31:270-276
  Google Scholar
• 51. Li W., Zhang Q., Oiso N., Novak E.K., Gautam R., O’Brien E.P., TinsleyC.L., Blake D.J., Spritz R.A., Copeland N.G., Jenkins N.A., AmatoD., Roe B.A., Starcevic M., Dell’Angelica E.C., Elliott R.W., Mishra V.,Kingsmore S.F., Paylor R.E., Swank R.T.: Hermansky-Pudlak syndrometype 7 (HPS-7) results from mutant dysbindin, a member of thebiogenesis of lysosome-related organelles complex 1 (BLOC-1). Nat.Genet., 2003; 35: 84-89
  Google Scholar
• 52. Liggett S.B.: Pharmacogenetics of β-1 and β-2 adrenergic receptors.Pharmacology, 2000; 61: 167-173
  Google Scholar
• 53. Lim M.S., Nam S.H., Kim S.J., Kang S.Y., Lee Y.S., Kang K.S.: Signalingpathways of the early differentiation of neural stem cells by neurotrophin-3.Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007; 357: 903-909
  Google Scholar
• 54. Lind P.A., Luciano M., Horan M.A., Marioni R.E., Wright M.J.,Bates T.C., Rabbitt P., Harris S.E., Davidson Y., Deary I.J., Gibbons L.,Pickles A., Ollier W., Pendleton N., Price J.F., Payton A., Martin N.G.:No association between cholinergic muscarinic receptor 2 (CHRM2)genetic variation and cognitive abilities in three independent samples.Behav. Genet., 2009; 39: 513-523
  Google Scholar
• 55. Luciano M., Wright M.J., Duffy D.L., Wainwright M.A., Zhu G.,Evans D.M., Geffen G.M., Montgomery G.W., Martin N.G.: Genome–wide scan of IQ finds significant linkage to a quantitative trait locuson 2q. Behav. Genet., 2006; 36: 45-55
  Google Scholar
• 56. Madras B.K., Miller G.M., Fischman A.J.: The dopamine transporterand attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol. Psychiatry,2005; 57: 1397-1409
  Google Scholar
• 57. Matsumoto T., Rauskolb S., Polack M., Klose J., Kolbeck R., KorteM., Barde Y.A.: Biosynthesis and processing of endogenous BDNF:CNS neurons store and secrete BDNF, not pro-BDNF. Nat. Neurosci.,2008; 11: 131-133
  Google Scholar
• 58. McAllister T.W., Flashman L.A., Harker Rhodes C., Tyler A.L.,Moore J.H., Saykin A.J., McDonald B.C., Tosteson T.D., Tsongalis G.J.:Single nucleotide polymorphisms in ANKK1 and the dopamine D2receptor gene affect cognitive outcome shortly after traumatic braininjury: a replication and extension study. Brain. Inj., 2008; 22: 705-714
  Google Scholar
• 59. Michel M.C., Teitsma C.A.: Polymorphisms in human muscarinicreceptor subtype genes. Handb. Exp. Pharmacol., 2012; 208: 49-59
  Google Scholar
• 60. Mill J., Caspi A., Williams B.S., Craig I., Taylor A., Polo-TomasM., Berridge C.W., Poulton R., Moffitt T.E.: Prediction of heterogeneityin intelligence and adult prognosis by genetic polymorphismsin the dopamine system among children with attention-deficit/hyperactivity disorder: evidence from 2 birth cohorts. Arch. Gen.Psychiatry, 2006; 63: 462-469
  Google Scholar
• 61. Moises H.W., Frieboes R.M., Spelzhaus P., Yang L., Kohnke M.,Herden-Kirchhoff O., Vetter P., Neppert J., Gottesman I.I.: No associationbetween dopamine D2 receptor gene (DRD2) and humanintelligence. J. Neural Transm., 2001; 108: 115-121
  Google Scholar
• 62. Naeve G.S., Ramakrishnan M., Kramer R., Hevroni D., Citri Y.,Theill L.E.: Neuritin, a gene induced by neural activity and neurotrophinsthat promotes neuritogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1997; 94: 2648-2653
  Google Scholar
• 63. Nęcka E.: Inteligencja. Geneza-Struktura-Funkcje. Gdańskie WydawnictwoPsychologiczne, Gdańsk 2003
  Google Scholar
• 64. O’Hara R., Miller E., Liao C.P., Way N., Lin X., Hallmayer J.: COMTgenotype, gender and cognition in community-dwelling, olderadults. Neurosci. Lett., 2006; 409: 205-209
  Google Scholar
• 65. Ollinger K.: Inhibition of cathepsin D prevents free-radical-inducedapoptosis in rat cardiomyocytes. Arch. Biochem. Biophys.,2000; 373: 346-351
  Google Scholar
• 66. Osen-Sand A., Catsicas M., Staple J.K., Jones K.A., Ayala G.,Knowles J., Grenningloh G., Catsicas S.: Inhibition of axonal growthby SNAP-25 antisense oligonucleotides in vitro and in vivo. Nature,1993; 364: 445-448
  Google Scholar
• 67. Ott M., Gogvadze V., Orrenius S., Zhivotovsky B.: Mitochondria,oxidative stress and cell death. Apoptosis, 2007; 12: 913-922
  Google Scholar
• 68. Oyler G.A., Higgins G.A., Hart R.A., Battenberg E., Billingsley M.,Bloom F.E., Wilson M.C.: The identification of a novel synaptosomal–associated protein, SNAP-25, differentially expressed by neuronalsubpopulations. J. Cell. Biol., 1989; 109: 3039-3052
  Google Scholar
• 69. Pang P.T., Lu B.: Regulation of late-phase LTP and long-term memoryin normal and aging hippocampus: role of secreted proteinstPA and BDNF. Ageing Res. Rev., 2004; 3: 407-430
  Google Scholar
• 70. Papassotiropoulos A., Bagli M., Feder O., Jessen F., Maier W., RaoM.L., Ludwig M., Schwab S.G., Heun R.: Genetic polymorphism of cathepsinD is strongly associated with the risk for developing sporadicAlzheimer’s disease. Neurosci. Lett., 1999; 262: 171-174
  Google Scholar
• 71. Papassotiropoulos A., Bagli M., Kurz A., Kornhuber J., Forstl H.,Maier W., Pauls J., Lautenschlager N., Heun R.: A genetic variationof cathepsin D is a major risk factor for Alzheimer’s disease. Ann.Neurol., 2000; 47: 399-403
  Google Scholar
• 72. Payton A., Holland F., Diggle P., Rabbitt P., Horan M., DavidsonY., Gibbons L., Worthington J., Ollier W.E., Pendleton N.: Cathepsin Dexon 2 polymorphism associated with general intelligence in a healthyolder population. Mol. Psychiatry, 2003; 8: 14-18
  Google Scholar
• 73. Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T., Vezina L.G., Theodore W.H.,Rogawski M.A., Novotny E.J., Gropman A., Conry J.A., Berry G.T.,Tuchman M.: Clinical spectrum of succinic semialdehyde dehydrogenasedeficiency. Neurology, 2003; 60: 1413-1417
  Google Scholar
• 74. Petrill S.A., Plomin R., McClearn G.E., Smith D.L., Vignetti S.,Chorney M.J., Chorney K., Thompson L.A., Detterman D.K., BenbowC., Lubinski D., Daniels J., Owen M., McGuffin P.: No association betweengeneral cognitive ability and the A1 allele of the dopaminereceptor gene. Behav. Genet., 1997; 27: 29-31
  Google Scholar
• 75. Plomin R., McClearn G.E., Smith D.L., Skuder P., Vignetti S.,Chorney M.J., Chorney K., Kasarda S., Thompson L.A., DettermanD.K., Petrill S.A., Daniels J., Owen M.J., McGuffin P.: Allelic associationbetween 100 DNA markers and high versus low IQ. Intelligence.,1995; 21: 31-48
  Google Scholar
• 76. Plomin R., Turic D.M., Hill L., Turic D.E., Stephens M., WilliamsJ., Owen M.J., O’Donovan M.C.: A functional polymorphism in thesuccinate-semialdehyde dehydrogenase (aldehyde dehydrogenase 5 family, member A1) gene is associated with cognitive ability. Mol.Psychiatry, 2004; 9: 582-586
  Google Scholar
• 77. Posthuma D., de Geus E.J., Boomsma D.I.: Perceptual speed andIQ are associated through common genetic factors. Behav. Genet.,2001; 31: 593-602
  Google Scholar
• 78. Pruunsild P., Kazantseva A., Aid T., Palm K., Timmusk T.: Dissectingthe human BDNF locus: bidirectional transcription, complexsplicing and multiple promoters. Genomics, 2007; 90: 397-406
  Google Scholar
• 79. Rabionet R., Jaworski J.M., Ashley-Koch A.E., Martin E.R., SutcliffeJ.S., Haines J.L., Delong G.R., Abramson R.K., Wright H.H., CuccaroM.L., Gilbert J.R., Periack-Vance M.A.: Analysis of the autismchromosome 2 linkage region: GAD1 and other candidate genes.Neurosci. Lett., 2004; 372: 209-214
  Google Scholar
• 80. Reis J., Cohen L.G., Pearl P.L., Fritsch B., Jung N.H., Dustin I.,Theodore W.H.: GABAB-ergic motor cortex dysfunction in SSADHdeficiency. Neurology, 2012; 79: 47-54
  Google Scholar
• 81. Roberts L.R., Adjei P.N., Gores G.J.: Cathepsins as effector proteasesin hepatocyte apoptosis. Cell Biochem. Biophys., 1999; 30: 71-88
  Google Scholar
• 82. Schwab S.G., Knapp M., Mondabon S., Hallmayer J., Borrmann–Hassenbach M., Albus M., Lerer B., Rietschel M., Trixler M., MaierW., Wildenauer D.B.: Support for association of schizophrenia withgenetic variation in the 6p22.3 gene, dysbindin, in sib-pair familieswith linkage and in an additional sample of triad families. Am. J.Hum. Genet., 2003; 72: 185-190
  Google Scholar
• 83. Shimokata H., Ando F., Niino N., Miyasaka K., Funakoshi A.:Cholecystokinin A receptor gene promoter polymorphism and intelligence.Ann. Epidemiol., 2005; 15: 196-201
  Google Scholar
• 84. Snyder E.M., Hulsebus M.L., Turner S.T., Joyner M.J., JohnsonB.D.: Genotype related differences in β2 adrenergic receptor densityand cardiac function. Med. Sci. Sports. Exerc., 2006; 38: 882-886
  Google Scholar
• 85. Soderqvist S., Bergman Nutley S., Peyrard-Janvid M., MatssonH., Humphreys K., Kere J., Klingberg T.: Dopamine, working memoryand training induced plasticity: implications for developmentalresearch. Dev. Psychol., 2012; 48: 836-843
  Google Scholar
• 86. Soderqvist S., McNab F., Peyrard-Janvid M., Matsson H., HumphreysK., Kere J., Klingberg T.: The SNAP25 gene is linked to workingmemory capacity and maturation of the posterior cingulate cortexduring childhood. Biol. Psychiatry, 2010; 68: 1120-1125
  Google Scholar
• 87. Straub R.E., Lipska B.K., Egan M.F., Goldberg TE., Callicott J.H.,Mayhew M.B., Vakkalanka R.K., Kolachana B.S., Kleinman J.E., WeinbergerD.R.: Allelic variation in GAD1 (GAD67) is associated withschizophrenia and influences cortical function and gene expression.Mol. Psychiatry, 2007; 12: 854-869
  Google Scholar
• 88. Tachikawa H., Harada S., Kawanishi Y, Okubo T., Shiraishi H.:Novel polymorphisms of the human cholecystokinin-A receptorgene: an association analysis with schizophrenia. Am. J. Med. Genet.,2000; 96: 141-145
  Google Scholar
• 89. Talbot K., Eidem W.L., Tinsley C.L., Benson M.A., Thompson E.W.,Smith R.J., Hahn C.G., Siegel S.J., Trojanowski J.Q., Gur R.E., BlakeD.J., Arnold S.E.: Dysbindin-1 is reduced in intrinsic, glutamatergicterminals of the hippocampal formation in schizophrenia. J. Clin.Invest., 2004; 113: 1353-1363
  Google Scholar
• 90. Tsai S.J., Hong C.J., Yu Y.W., Chen T.J.: Association study of a brain-derivedneurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism andpersonality trait and intelligence in healthy young females. Neuropsychobiology,2004; 49: 13-16
  Google Scholar
• 91. Tsai S.J., Yu Y.W., Lin C.H., Chen T.J., Chen S.P., Hong C.J.: DopamineD2 receptor and N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit geneticvariants and intelligence. Neuropsychobiology, 2002; 45: 128-130
  Google Scholar
• 92. Tyynela J., Sohar I., Sleat D.E., Gin R.M., Donnelly R.J., BaumannnM., Haltia M., Lobel P.: A mutation in the ovine cathepsin D genecauses a congenital lysosomal storage disease with profound neurodegeneration.EMBO J., 2000; 19: 2786-2792
  Google Scholar
• 93. Wang J., Si Y.M., Liu Z.L., Yu L.: Cholecystokinin, cholecystokinin–A receptor and cholecystokinin-B receptor gene polymorphisms inParkinson’s disease. Pharmacogenetics, 2003; 13: 365-369
  Google Scholar
• 94. Weickert C.S., Straub R.E., McClintock B.W., Matsumoto M., HashimotoR., Hyde T.M., Herman M.M., Weinberger D.R., KleinmanJ.E.: Human dysbindin (DTNBP1) gene expression in normal brainand in schizophrenic prefrontal cortex and midbrain. Arch. Gen.Psychiatry, 2004; 61: 544-555
  Google Scholar
• 95. Xu H., Kellendonk C.B., Simpson E.H., Keilp J.G., Bruder G.E.,Polan H.J., Kandel E.R., Gilliam T.C.: DRD2 C957T polymorphism interactswith the COMT Val158Met polymorphism in human workingmemory ability. Schizophr. Res., 2007; 90: 104-107
  Google Scholar
• 96. Zhang J.P., Burdick K.E., Lencz T., Malhotra A.K.: Meta-analysisof genetic variation in DTNBP1 and general cognitive ability. Biol.Psychiatry, 2010; 68: 1126-1133
  Google Scholar

Pełna treść artykułu