Abstrakt

W kardiomiocytach poziom ekspresji enzymów zaangażowanych w lipogenzę jest zaskakująco wysoki, zwłaszcza że synteza de novo lipidów w mięśniu sercowym jest niewielka. Najnowsze badania wykazały, że enzymy te odgrywają istotną rolę w regulacji metabolizmu i funkcji mięśnia sercowego. Kwasy tłuszczowe stanowią główne źródło energii wykorzystywanej przez mięsień sercowy w stanie fizjologicznym, natomiast nadmierna akumulacja lipidów (m.in. ceramidów i diacylogliceroli) prowadzi do dysfunkcji kardiomiocytów. Wyciszenie ekspresji genów kodujących białka zaangażowane w lipogenezę (np. białka wiążącego sterolowy element regulatorowy 1, desaturazy stearoilo-CoA 1, karboksylazy acetylo-CoA) zmniejsza stłuszczenie oraz zahamowuje apoptozę kardiomiocytów, co wpływa na poprawę czynności skurczowej serca. Białkowe czynniki lipogenne są także zaangażowane w regulację procesów β-oksydacji kwasów tłuszczowych oraz zużycia glukozy, co jest szczególnie ważne do utrzymania właściwej homeostazy energetycznej w sercu w stanach patologicznych. Syntaza kwasów tłuszczowych, enzym katalizujący de novo syntezę kwasów tłuszczowych, pełni także istotną funkcję w regulacji metabolizmu wapnia w mięśniu sercowym. Przez regulację aktywności kanałów wapniowych typu L enzym ten reguluje napływ jonów wapnia do kardiomiocytów. Coraz więcej danych wskazuje na to, że białkowe czynniki lipogenne w kardiomiocytach mogą pełnić odmienną rolę niż w innych tkankach. W pracy przedstawiono najnowsze dane dotyczące roli enzymów zaangażowanych w syntezę kwasów tłuszczowych i lipidów złożonych w regulacji metabolizmu serca.

Wstęp

W stanie fizjologicznym 60-90% energii niezbędnej do funkcjonowania mięśnia sercowego pochodzi z utleniania kwasów tłuszczowych. Pozostała część jest otrzymywana z węglowodanów [67,77]. Dlatego też, w celu zapewnienia właściwej funkcji serca, jego metabolizm energetyczny jest ściśle regulowany, a zaburzenia w zużyciu substratów energetycznych w kardiomiocytach prowadzą do zaburzeń funkcji skurczowej oraz, w dłuższym okresie, powodują przebudowę lewej komory o charakterze patologicznym [77]. W stanach chorobowych, takich jak niewydolność mięśnia sercowego, otyłość czy cukrzyca, zużycie substratów energetycznych przesuwa się w stronę zwiększonego utlenienia kwasów tłuszczowych w miejsce glukozy [8,67,77]. Sugeruje się, że to właśnie ta zmiana doprowadza do rozwoju kardiomiopatii [47,77]. Zwiększenie zużycia glukozy podnosi natomiast odporność mięśnia sercowego na niedotlenienie [36] i chroni je przed negatywnymi skutkami wywołanymi przez nadmiar nagromadzonych lipidów [15].

Wiele najnowszych badań podkreśla istotną bezpośrednią rolę enzymów lipogennych w regulacji metabolizmu i funkcji serca, sugerując, że białka te w kardiomiocytach mogą pełnić odmienną rolę niż w innych tkankach. W pracy przedstawiono najnowsze dane dotyczące roli enzymów zaangażowanych w syntezę kwasów tłuszczowych i lipidów złożonych (tj. białka wiążącego sterolowy element regulatorowy 1c (SREBP1c, sterol regulatory element-binding protein 1c), syntazy kwasów tłuszczowych (FAS, fatty acid synthase), desaturazy stearoilo-CoA 1 (SCD1, stearoyl-CoA desaturase 1), karboksylazy acetylo-CoA (ACC, acetyl-CoA carboxylase), acylotransferazy glicerolo-3-fosforanu (GPAT, glycerol- -3-phosphate acyltransferase), acylotransferazy diacyloglicerolowej (DGAT, diacylglycerol acyltransferase) oraz białek transportujących kwasy tłuszczowe w regulacji metabolizmu i funkcji kardiomiocytów.

Białko wiążące sterolowy element regulatorowy 1c (SREBP1c)

Istnieje kilka czynników transkrypcyjnych, które regulują ekspresję genów kodujących białka zaangażowane w lipogenezę, a wśród nich główną rolę odgrywa białko SREBP1c [7]. Czynnik SREBP1c staje się aktywny w wyniku jego translokacji z siateczki śródplazmatycznej do jądra komórkowego, co jest regulowane głównie przez insulinę [28]. SREBP1c wzmaga ekspresję genów kodujących białka zaangażowane w syntezę de novo kwasów tłuszczowych (FAS, ACC) [31,71]), syntezę triacylogliceroli (GPAT, DGAT [21]) i fosfolipidów (cytydylotransferaza fosforanu choliny α) [34,66]) czy też białek z rodziny elongaz [52,54] i desaturaz kwasów tłuszczowych [51,73].

Wykazano, że aktywacja czynnika SREBP1c w mięśniu sercowym powoduje akumulację lipidów wewnątrz kardiomiocytów, co wywołuje ich dysfunkcję [49]. Bioptaty mięśnia sercowego pobrano od chorych ze zwężeniem zastawki aortalnej w czasie zabiegu jej wymiany. W kardiomiocytach chorych, u których występowały cechy zespołu metabolicznego stwierdzono większą zawartość białka SREBP1c i receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów γ (PPARγ, peroxisome proliferators activated receptor γ) w porównaniu z grupą kontrolną bez oznak zespołu metabolicznego. Zawartość tych białek była pozytywnie skorelowana z zawartością lipidów, a negatywnie z wielkością frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Wyniki te sugerują, że negatywny wpływ aktywacji SREBP1c na metabolizm mięśnia sercowego może być powiązany z aktywacją PPARγ [49].

W pewnych przypadkach aktywacja SREBP1c w sercu może mieć także pozytywny skutek. Stwierdzono, że parasympatyczna regulacja pracy serca, która chroni mięsień przed arytmią jest powiązana z homeostazą lipidów regulowaną przez SREBP1c. Wykazano, że obni- żenie zawartości lipidów w pożywce, w której są hodowane kardiomiocyty, doprowadza do aktywacji SREBP1c, podwyższenia ekspresji kanałów potasowych typu GIRK1 oraz aktywacji kanału potasowego wrażliwego na acetylocholinę, tj. czynników chroniących serce przed arytmią. Natomiast ekspresja dominującej negatywnie postaci SREBP1c odwracała skutek podwyższenia ekspresji kanałów potasowych typu GIRK1 oraz aktywację kanału potasowego wrażliwego na acetylocholinę wywołanych obniżeniem zawartości lipidów w pożywce [60]. Rezultaty te potwierdziły badania przeprowadzone u myszy z nokautem genu SREBP1, które wykazują osłabioną odpowiedź serca do regulacji parasympatycznej wraz z obniżoną ekspresją GIRK1. Myszy SREBP1-/- w porównaniu do myszy typu dzikiego, także znacznie częściej rozwijają częstoskurcze komorowe po wywołanym doświadczalnie zawale serca. Wyniki te wskazują na związek między regulacją metabolizmu lipidów, parasympatyczną regulacją czynności serca oraz rozwojem arytmii komorowej [60].

Syntaza kwasów tłuszczowych (FAS)

FAS jest homodimerycznym enzymem katalizującym cykl reakcji, w których acetylo-CoA i malonylo-CoA (w obeności NADPH oraz H+ ) są przekształcane w kwas palmitynowy [74]. Enzym przeważnie występuje w tkankach lipogennych, głównie w tkance tłuszczowej, wątrobie, ale także w gruczołach mlekowych (syntetyzując kwasy tłuszczowe niezbędne do wydzielania lipidów znajdujących się w mleku) [2]. FAS jest obecna również w tkankach nielipogennych, jednak ekspresja kodują- cego ją genu i aktywność w prawidłowych warunkach jest w nich stosunkowo niska [35,40,75]. Zwiększa się natomiast w stanach patologicznych np. w otyłości, chorobach sercowo-naczyniowych, nowotworach czy w stanach zapalnych [82]. Zwiększoną ekspresję genu kodującego FAS w mięśniu sercowym obserwowano m.in. u szczurów karmionych dietą bogatą we fruktozę. Wzrost był natomiast hamowany przez dodawane do diety wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA, polyunsaturated fatty acids), tj. kwas α-linolenowy (ALA, α-linolenic acid), kwas dokozaheksaenowy (DHA, docosahexaenoic acid) oraz kwas eikozapentaenowy (EPA, eicosapentaenoic acid). PUFA chroniły także mięsień sercowy przed stłuszczeniem i dysfunkcją rozwijającą się u zwierząt karmionych dietą wzbogaconą we fruktozę [33].

Nowych danych dotyczących roli FAS w metabolizmie mięśnia sercowego dostarczyły badania przeprowadzone u myszy ze swoistym nokautem genu kodują- cego ten enzym w sercu (FASKard, FAS knockout in the myocardium mice). W stanie fizjologicznym zwierzęta charakteryzują się prawidłowym metabolizmem i funkcjonowaniem serca [65]. Jednak pod wpływem czynnika stresowego, jakim było wywołane podwiązaniem aorty nadciśnienie tętnicze, większość myszy FASKard zmarła z powodu arytmii wywołanej hiperaktywacją kanałów wapniowych typu L w kardiomiocytach (ryc. 1). Stwierdzono także aktywację kinazy zależnej od wapnia i kalmoduliny typu II (CaMKII, Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II), która pozytywnie reguluje aktywność wspomnianych kanałów przez bezpośrednią fosforylację (ryc. 1). Zahamowanie aktywno- ści CaMKII u myszy FASKard znosiło skutki wywołane doświadczalnym nadciśnieniem tętniczym. Uzyskane przez Razani i wsp. [65] wyniki wskazują, że aktywność FAS jest niezbędna do ochrony kardiomiocytów przed nadmiernym napływem jonów wapnia do ich wnętrza, co może spowodować ich uszkodzenie w warunkach stresu hemodynamicznego.

Desaturaza stearoilo-CoA 1 (SCD1)

SCD1 jest głównym enzymem w metabolizmie kwasów tłuszczowych katalizującym reakcję biosyntezy jednonienasyconych kwasów tłuszczowych (MUFA, monounsaturated fatty acids), w wyniku której wprowadzone zostaje podwójne wiązanie cis między 9 a 10 atomem węgla w cząsteczce nasyconego kwasu tłuszczowego. Kwasy palmitynowy (C16:0) oraz stearynowy (C18:0) są głównymi substratami SCD1. Są one przekształcane odpowiednio do kwasu palmitoleinowego (C16:1) oraz oleinowego (C18:1) [17,68].

U szczura i u człowieka zidentyfikowano dotychczas dwie izoformy SCD, natomiast u myszy stwierdzono cztery izoformy tego enzymu (SCD1-4). Wykazano, że ekspresja genu kodującego SCD4 u myszy jest swoista dla serca, podczas gdy geny kodujące pozostałe izoformy ulegają ekspresji także (na różnym poziomie) w wielu innych narządach. Poziom mRNA SCD4 jest podwyższony w sercu otyłych myszy ob/ob, które charakteryzują się dysfunkcją mięśnia sercowego powiązaną z nagromadzeniem się lipidów. W przeciwieństwie do SCD1 w kardiomiocytach SCD4 jest regulowane przez leptynę [53]. Natomiast, w odróżnieniu od SCD1, ekspresja SCD4 nie podlega regulacji przez PUFA [20,53]. Ekspresja SCD1 oraz SCD4 ulega indukcji pod wpływem diety wzbogaconej w węglowodany [53]. Poznanie funkcji jaką SCD4 pełni w regulacji metabolizmu mięśnia sercowego wymaga jednak dalszych badań.

Znacznie lepiej poznano natomiast rolę SCD1 w regulacji metabolizmu i funkcji mięśnia sercowego. Badania przeprowadzone u myszy z nokautem genu SCD1 wykazały, że w ich kardiomiocytach dochodzi do obniżenia tempa utleniania kwasów tłuszczowych, przy jednoczesnym zwiększeniu zużycia glukozy w celu pozyskania energii [20] (ryc. 2). Odwrotne zjawisko, tzn. zwiększenie tempa utleniania kwasów tłuszczowych oraz obniżenie utleniania glukozy, zaobserwowano pod wpływem działania kwasu oleinowego pochodzącego z diety, jak też syntetyzowanego de novo przez SCD1 [19].

Następnie, przez krzyżowanie, wprowadzono nokaut genu SCD1 do myszy ob/ob, co wywołało istotne obniżenie zawartości lipidów w sercu przez zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych oraz obniżenie ekspresji genów kodujących białka biorące udział w lipogenezie [16]. U podwójnych nokautów ob/ob;SCD1-/- apoptoza kardiomiocytów była zredukowana w porównaniu do zwierząt ob/ob. Było to wynikiem zmniejszonej zawartości ceramidów, obniżonej aktywności syntazy tlenku azotu i kaspazy-3 oraz zwiększonej ekspresji antyapoptotycznego czynnika Bcl2. Wszystkie te zmiany poprawiały funkcję skurczową i rozkurczową lewej komory serca u myszy ob/ob;SCD1-/- [16] (ryc. 2). Wyniki te sugerują, że obniżenie ekspresji/aktywności SCD1 może być korzystne w dysfunkcji mięśnia sercowego związanego z otyłością.

Rezultaty najnowszych badań wskazują, że SCD1 wpływa także na funkcję serca w modelu zespołu metabolicznego wywołanego dietą ze zwiększoną zawartością węglowodanów [63]. Szczury karmione taką dietą charakteryzowały się ekscentrycznym przerostem mięśnia sercowego i w związku z tym zaburzoną funkcją skurczową. Negatywnym zmianom towarzyszyła zwiększona aktywność SCD1. n-3 PUFA (ALA, EPA oraz DHA) są znanymi represorami ekspresji SCD1. Gdy dieta z dużą zawartością węglowodanów zawierała dodatek ALA, EPA lub DHA dochodziło do ograniczenia stanu zapalnego i zwłóknienia serca oraz poprawy właściwości skurczowych tego mięśnia (ryc. 2). Zmiany te wiązały się z istotną redukcją aktywności SCD1, podkreślając istotną rolę desaturazy w utrzymaniu prawidłowej funkcji serca [62,63].

Karboksylaza acetylo-CoA (ACC)

Synteza malonylo-CoA jest pierwszym, a więc głównym etapem szlaku syntezy kwasów tłuszczowych. Malonylo-CoA jest także inhibitorem palmitoilotransferazy karnitynowej 1, enzymu regulującego transport kwasów tłuszczowych do wnętrza mitochondrium gdzie ulegają β-oksydacji. Enzymem katalizującym syntezę malonylo-CoA jest ACC, który występuje w dwóch izoformach: ACC1 (zwana też ACCα) oraz ACC2 (zwana też ACCβ). ACC1 ulega ekspresji głównie w tkankach lipogennych, natomiast zwiększona zawartość ACC2 występuje w tkankach o charakterze oksydacyjnym, tj. sercu oraz mięśniach szkieletowych [79]. Jest to zwią- zane z odmienną funkcją pełnioną przez obie izoformy ACC. ACC1 jest izoformą odpowiedzialną za zwiększenie tempa syntezy kwasów tłuszczowych, natomiast ACC2 bierze udział w regulacji tempa β-oksydacji kwasów tłuszczowych [80]. Myszy z globalnym nokautem genu ACC2 charakteryzują się zwiększonym tempem utleniania kwasów tłuszczowych i węglowodanów [58]. Efektem tego jest zmniejszona zawartość tkanki tłuszczowej oraz spadek masy ciała. Myszy te są także oporne na oty- łość oraz insulinooporność wywołaną dietą wzbogaconą w tłuszcze [10].

Rola ACC w funkcjonowaniu mięśnia sercowego jest słabo poznana. Dostępne wyniki wskazują, że globalny nokaut genu ACC2 nie wpływa na funkcję skurczową mięśnia sercowego, natomiast zmniejsza masę lewej komory, co wiąże się ze spadkiem aktywności szlaku regulowanego przez kinazę mTOR [22]. Poziom triacylogliceroli (TAG, triacylglyceride) jest obniżony w sercu myszy ACC2-/- co może się wiązać z podwyższonym zużyciem kwasów tłuszczowych i glukozy [22]. Potwierdziły to badania przeprowadzone u myszy z sercowoswoistym nokautem genu kodującego ACC2 (ACC2H-/-), które mają istotnie obniżony poziom malonylo-CoA w kardiomiocytach, co zwiększa β-oksydację kwasów tłuszczowych [38]. Po 8 tygodniach od zabiegu podwiązania aorty, prowadzą- cego do patologicznego przerostu lewej komory wywo- łanego nadciśnieniem, serce tych zwierząt zachowywało niezmienioną zdolność do utleniania kwasów tłuszczowych, prawidłowy poziom zużycia tlenu, a przez to wła- ściwą wydolność oraz funkcję w przeciwieństwie do myszy typu dzikiego, u których stwierdzono dysfunkcję kardiomiocytów [38]. Wyniki te sugerują, że hamowanie aktywności ACC2 może być skutecznym celem terapeutycznym w czasie rozwoju dysfunkcji mięśnia sercowego.

Acylotransferaza glicerolo-3-fosforanu (GPAT)

Pierwszy etap syntezy TAG jest katalizowany przez GPAT, enzym biorący udział w przemianie glicerolo-3-fosforanu do kwasu lizofosfatydowego. W sercu występują 4 izoformy białka GPAT: GPAT1, którego aktywność w odróżnieniu od innych izoform, nie może zostać zahamowana za pomocą związków sulfohydrylowych oraz GPAT2, GPAT3 i GPAT4 [81].

Z wyżej wymienionych izoform enzymu w mięśniu sercowym najlepiej poznano funkcję GPAT1. Jest to białko błonowe zakotwiczone w zewnętrznej błonie mitochondrialnej [50], natomiast jego centrum aktywne znajduje się po stronie cytosolu i styka się z siateczką śródplazmatyczną [61]. Substratem preferowanym przez GPAT1 są nasycone kwasy tłuszczowe [14]. Poziom białka GPAT1 jest pozytywnie regulowany na poziomie ekspresji przez czynnik transkrypcyjny SREBP1, insulinę i dietę bogatą w węglowodany [32]. Przeprowadzone badania wykazały, że nadekspresja GPAT1 prowadzi do stłuszczenia narządów [56] i wywołuje insulinooporność [41]. W mię- śniu sercowym nadmierna akumulacja TAG jest także powiązana ze zwiększoną ekspresją GPAT [84]. Wykazały to badania przeprowadzone u myszy z sercowoswoistą nadekspresją PPARα – głównego czynnika transkrypcyjnego regulującego ekspresję genów kodujących białka szlaku β-oksydacji w mięśniu sercowym, u których akumulacja TAG w kardiomiocytach była związana ze zwiększonym poziomem białka GPAT [23]. Podobną zależność zaobserwowano u szczurów ZDF (Zucker Diabetic Fatty rats), które są klasycznym modelem do badań otyło- ści i cukrzycy [84]. Wyniki te znalazły potwierdzenie w badaniach, w których myszy dzikie oraz GPAT1-/- poddano diecie wzbogaconej w tłuszcze. Myszy GPAT1-/- akumulowały do 80% mniej lipidów w sercu oraz miały do 60% mniej kwasu palmitynowego (substrat preferowany przez GPAT1) wbudowanego w fosfolipidy kardiomiocytów oraz istotnie większą zawartość kwasów arachidonowego, stearynowego i oleinowego [42].

Powyższe wyniki wskazują, że izoforma GPAT1 jest główną izoformą, odpowiedzialną za syntezę TAG w mięśniu sercowym.

Acylotransferaza diacyloglicerolowa (DGAT)

DGAT jest enzymem mikrosomalnym, który katalizuje ostatni etap syntezy TAG, tj. przyłączenie cząsteczki acylo-CoA do diacyloglicerolu (DAG, diacylglycerol) [45]. DGAT występuje w dwóch postaciach, DGAT1 oraz DGAT2. Mimo że obie izoformy katalizują tę samą reakcję syntezy TAG to różnią się między sobą, m.in. swoistością substratową [43]. DGAT1 występuje we wszystkich organach i narządach, przy czym najwyższe poziomy ekspresji występują w białej tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, sercu i jelicie cienkim. Natomiast DGAT2 ulega ekspresji głównie w wątrobie [45].

Przeprowadzone badania wykazały, że poza syntezą TAG, DGAT bierze udział w regulacji metabolizmu kwasów tłuszczowych i glukozy [76]. Udowodniono, że obniżenie ekspresji DGAT1 powoduje zmniejszenie stłuszczenia ciała oraz podnosi wrażliwość na insulinę [72]. Stwierdzono, że swoista nadekspresja DGAT1 w mięśniu sercowym 12-tygodniowych myszy powoduje wzrost zawartości TAG, redukcję apoptozy kardiomiocytów przez zmniejszenie zawartości ceramidów, DAG oraz wolnych kwasów tłuszczowych bez wpływu na czynność skurczową serca. Nadekspresja DGAT1 wywołała poprawę czynności serca u myszy ze swoistą sercowo nadekspresją syntetazy acylo-CoA, które charakteryzują się kardiomiopatią lipotoksyczną [43]. W mięśniu sercowym tych zwierząt stwierdzono obniżoną zawartość ceramidów i DAG, zmniejszone tempo apoptozy oraz podwyższoną β-oksydację kwasów tłuszczowych [43]. Natomiast Glenn i wsp. stwierdzili, że nadekspresja DGAT1 w kardiomiocytach myszy 52-tygodniowych prowadzi do akumulacji lipidów i zmniejszonej biogenezy mitochondriów, spowodowanej obniżeniem aktywności czynników transkrypcyjnych regulujących ten proces, tj. NRF1 i NRF2 i kardiomiopatii oraz zaburzeń funkcji skurczowej serca [27]. Na podstawie tych danych można wnioskować, że synteza TAG zależna od DGAT1 początkowo działa kardioprotekcyjnie, ale z czasem może doprowadzić do dysfunkcji mięśnia sercowego.

W innych badaniach Liu i wsp. wykazali, że myszy z nokautem genu DGAT1 charakteryzują się zwiększonym wychwytem glukozy (spadek insulinooporności), zmniejszoną zawartością ceramidów i DAG (spadek apoptozy kardiomiocytów), obniżonym tempem β-oksydacji kwasów tłuszczowych przy zachowaniu prawidłowego funkcjonowania serca [45]. Jednak badania przeprowadzone u chorych z zaawansowaną chorobą mięśnia sercowego wykazały, że osoby te mają obniżoną ekspresję DGAT1, a co się z tym wiąże zwiększoną zawartość DAG oraz ceramidów [11]. Nagromadzenie tych związków wpływa negatywnie na funkcjonowanie wielu szlaków, np. uszkadza funkcjonowanie szlaku insulinowego, aktywuje apoptozę i zmienia aktywność kinaz białkowych, co bezpośrednio uszkadza kardiomiocyty [44]. Negatywny skutek wyciszenia ekspresji DGAT w kardiomiocytach potwierdziły badania Liu i wsp., które wykazały, że swoisty sercowo nokaut DGAT w sercu myszy prowadzi do istotnego wzrostu zawartości ceramidów i DAG. 59% tych zwierząt umiera przed osiągnięciem 9 miesięcy. Poza tym stwierdzono wzrost wskaźników związanych z patologicznym przerostem mięśnia sercowego oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca [44]. Na podstawie przeprowadzonych badań, trudno jednoznacznie stwierdzić czy nadekspresja lub hamowanie DGAT1 wpływa korzystnie bądź negatywnie na funkcjonowanie serca. Dlatego też potrzebne są dalsze badania, które wyjaśniłyby jednoznacznie wpływ DGAT na metabolizm mięśnia sercowego.

Białka transportujące kwasy tłuszczowe

Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe są głównym substratem energetycznym dla mięśnia sercowego. W stanie fizjologicznym serce czerpie 60-90% energii z utleniania kwasów tłuszczowych. Pozostałe 10-40% pochodzi głównie z utleniania glukozy i procesu glikolizy [64]. Mięsień sercowy ma niewielkie rezerwy kwasów tłuszczowych, dlatego do pokrycia potrzeb energetycznych tego organu są one stale wychwytywane z krwi [25]. Kwasy tłuszczowe mogą przechodzić do wnętrza kardiomiocytów za pośrednictwem dyfuzji prostej zgodnie z gradientem stężeń. Badania ostatnich lat wykazały, że mogą być także dostarczane do komórek mięśniowych z udziałem transporterów błonowych, tj. translokazy kwasów tłuszczowych (CD36, fatty acid translocase), formy błonowej białka wiążą- cego kwasy tłuszczowe (FABPpm, plasma membrane- -associated fatty acid binding protein) oraz białka transportującego kwasy tłuszczowe 1 (FATP1, fatty acid transport protein 1) [26]. Dostępne wyniki wskazują, że poza funkcją transportu kwasów tłuszczowych białka te wpływają także na metabolizm i funkcję mięśnia sercowego. Wykazano, że u szczurów, którym z dietą podawano swoisty inhibitor CD36 (palmitynian sulfo- -N-sukcynoimidylowy), doszło do rozwoju przerostu lewej komory serca [39]. Podobne zaburzenia zaobserwowano u myszy z nokautem genu kodującego białko CD36 [13] oraz u szczurów spontanicznie rozwijających nadciśnienie tętnicze (SHR, Spontaneusly Hypertensive Rats), które mają nieaktywny gen kodujący CD36 [5]. Zmiany były wywołane obniżonym napływem kwasów tłuszczowych do serca, co spowodowało zaburzenia w metabolizmie i obniżyło wydolność mięśnia sercowego [29]. Obniżony poziom białka CD36 obserwowano także w modelu przerostu lewej komory mięśnia sercowego wywołanym podwiązaniem aorty brzusznej [18]. Obecność białka CD36 może także doprowadzić do zaburzeń w mięśniu sercowym. U transgenicznych szczurów SHR-CD36 mających zmutowane, funkcjonalne białko CD36 zaobserwowano zwiększoną skłonność do arytmii serca [57]. Było to wywołane aktywacją szlaku sygnałowego zależnego od receptorów β-adrenergicznych, co doprowadziło do aktywacji cyklazy adenylowej [37]. Jednak obecność białka CD36 u tych zwierząt znacząco zredukowała zakres zawału mięśnia sercowego w porównaniu do szczurów SHR bez nadekspresji CD36 [57].

Egzogenne kwasy tłuszczowe powodują stłuszczenie mięśnia sercowego, jednak nie wpływają na poziom białka CD36 w komórkach [59]. Nie oznacza to jednak, że CD36 nie jest zaangażowane w ten proces. U szczurów poddanych diecie wzbogaconej w tłuszcze przez 8 tygodni doszło do akumulacji TAG w sercu. Było to powiązane z dwukrotnie wyższą translokacją CD36 do błony komórkowej, co wywołuje aktywację tego białka i zwiększa transport kwasów tłuszczowych do komórek. Dieta wzbogacona w tłuszcze podawana przez 8 tygodni spowodowała także zaburzenia w czynności skurczowej mięśnia sercowego. Wyniki te sugerują, że zwiększona dostępność i akumulacja kwasów tłuszczowych wywołana zwiększoną aktywnością CD36 doprowadza do powstania kardiomiopatii [59]. Wniosek potwierdzają badania Angina i wsp., którzy wykazali, że w przypadku kultur kardiomiocytów pierwotnych hodowanych w obecności swoistego inhibitora CD36 (anti-CD36-cl63) oraz kwasu palmitynowego nie dochodziło do akumulacji kwasów tłuszczowych oraz zaburzeń czynności skurczowej obserwowanych w hodowli prowadzonej bez inhibitora CD36. Dlatego też zasugerowano, że farmakologiczna inhibicja CD36 może być wykorzystywana w terapii zaburzeń czynności skurczowej serca wywołanej stłuszczeniem kardiomiocytów [3].

Inny, swoisty ligand CD36 – EP 80317, przez zdolność do wiązania z CD36 i blokowania jego zdolności do transportu kwasów tłuszczowych do wnętrza komórki, okazał się skuteczny w przywróceniu prawidłowej funkcji serca u myszy z uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym niedokrwieniem [4]. U myszy ze swoistym sercowo nokautem genu kodującego białko CD36 również dochodziło do przyspieszonego powrotu prawidłowej funkcji serca po niedokrwieniu [55].

Mutacje w genie kodującym białko CD36 mogą się przyczyniać do powstawania stanów patologicznych. Polimorfizm pojedynczych nukleotydów w obrębie genu kodującego białko CD36 jest skorelowany z występowaniem nadciśnienia w populacji chińskiej [46]. Natomiast polimorfizm CD36 zaobserwowany w chińskiej populacji Han jest ściśle związany z rozwojem choroby wieńcowej [83].

Białka transportujące kwasy tłuszczowe są także zaangażowane w patogenezę kardiomiopatii wywołanej cukrzycą. Badania wykazały, że zwiększona translokacja CD36 do błony komórkowej jest jedną z przyczyn powstawania cukrzycy typu 2 związanej z otyłością [1]. Mechanizm zjawiska nie został jeszcze poznany, jednak sugeruje się, że zwiększona zawartość CD36 w błonie aktywuje napływ kwasów tłuszczowych do komórki, a przez to zwiększa zawartości ich toksycznych metabolitów, takich jak DAG czy ceramidy, we wnętrzu komórki. Te, jak dowiedziono, wpływają negatywnie na poszczególne etapy transportu glukozy czy też na wrażliwość komórek na insulinę [30]. Polimorfizm w genie kodującym CD36 wskazany został również jako przyczyna powstawania cukrzycy typu 2 w populacji Indian w Ameryce Północnej [24]. Wykazano także, że w patogenezę kardiomiopatii cukrzycowej zaangażowane jest białko FABPpm, które ulega przemieszczeniu z puli wewnątrzkomórkowej do błony komórkowej, co wywołuje jego aktywację [12,78] oraz nagromadzenie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w kardiomiocytach [6]. Sayed-Ahmed i wsp. [69,70] zasugerowali, że obniżona ekspresja cytoplazmatycznej postaci FABP może być jednym z elementów wpływających na kardiotoksyczne działanie związków cytostatycznych, tj. doksorubicyny, cyklofosfamidu oraz ifosfamidu.

Rola białka FATP1 w powstawaniu kardiomiopatii lipotoksycznej jest niejednoznaczna. Przeprowadzone badania wykazały, że myszy ze swoistą sercową nadekspresją genu kodującego białko FATP1 charakteryzują się wyższym wychwytem kwasów tłuszczowych przez kardiomiocyty, co obniża wydolność serca [9]. Nie zaobserwowano zmian w ekspresji genu kodującego białko FATP1 ani w stopniu jego translokacji do błony komórkowej u szczurów z otyłością wywołaną dietą wzbogaconą w tłuszcze oraz u otyłych szczurów ZDF [48]. Poziom FATP1 wzrasta natomiast u szczurów z fizjologicznym przerostem lewej komory mięśnia sercowego wywo- łanego treningiem wytrzymałościowym, co jest prawdopodobnie związane z większym zapotrzebowaniem energetycznym kardiomiocytów [18]. Niejednoznaczność otrzymanych wyników wskazuje na potrzebę dalszych badań w celu określenia szczegółowej roli FATP1 w metabolizmie mięśnia sercowego.

Podsumowanie

Wyniki najnowszych badań wskazują, że zaburzenia w metabolizmie kwasów tłuszczowych mogą być pierwotną/główną przyczyną odpowiedzialną za rozwój dysfunkcji mięśnia sercowego. Dlatego też poznanie roli genów/enzymów lipogennych i szlaków metabolicznych, w które są zaangażowane, w regulacji metabolizmu energetycznego oraz funkcji mięśnia sercowego jest istotne w identyfikacji nowych strategii terapeutycznych zapobiegających chorobom serca.

Przypisy

• 1. Aguer C., Mercier J., Man C.Y., Metz L., Bordenave S., Lambert K.,Jean E., Lantier L., Bounoua L., Brun J.F., Raynaud de Mauverger E.,Andreelli F., Foretz M., Kitzmann M.: Intramyocellular lipid accumulationis associated with permanent relocation ex vivo and in vitroof fatty acid translocase (FAT)/CD36 in obese patients. Diabetologia,2010; 53: 1151-1163
  Google Scholar
• 2. Anderson S.M., Rudolph M.C., McManaman J.L., Neville M.C.: Keystages in mammary gland development. Secretory activation in themammary gland: it’s not just about milk protein synthesis! BreastCancer Res., 2007; 9: 204
  Google Scholar
• 3. Angin Y., Steinbusch L.K., Simons P.J., Greulich S., Hoebers N.T.,Douma K., van Zandvoort M.A., Coumans W.A., Wijnen W., DiamantM., Ouwens D.M., Glatz J.F., Luiken J.J.: CD36 inhibition prevents lipidaccumulation and contractile dysfunction in rat cardiomyocytes.Biochem. J., 2012; 448: 43-53
  Google Scholar
• 4. Bessi V.L., Labbé S.M., Huynh D.N., Ménard L., Jossart C., FebbraioM., Guérin B., Bentourkia M., Lecomte R., Carpentier A.C., Ong H.,Marleau S.: EP 80317, a selective CD36 ligand, shows cardioprotectiveeffects against post-ischemic myocardial damage in mice. Cardiovasc.Res., 2012; 96: 99-108
  Google Scholar
• 5. Binas B., Danneberg H., McWhir J., Mullins L., Clark A.J.: Requirementfor the heart-type fatty acid binding protein in cardiac fattyacid utilization. FASEB J., 1999; 13: 805-812
  Google Scholar
• 6. Carley A.N., Atkinson L.L., Bonen A., Harper M.E., Kunnathu S.,Lopaschuk G.D., Severson D.L.: Mechanisms responsible for enhancedfatty acid utilization by perfused hearts from type 2 diabetic db/dbmice. Arch. Physiol. Biochem., 2007; 113: 65-75
  Google Scholar
• 7. Carobbio S., Hagen R.M., Lelliott C.J., Slawik M., Medina-Gomez G.,Tan C.Y., Sicard A., Atherton H.J., Barbarroja N., Bjursell M., BohloolyY.M., Virtue S., Tuthill A., Lefai E., Laville M. i wsp.: Adaptive changesof the Insig1/SREBP1/SCD1 set point help adipose tissue to cope withincreased storage demands of obesity. Diabetes, 2013; 62: 3697-3708
  Google Scholar
• 8. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O., Skopal J., Chumakova G.,Kuch J., Wang W., Skettino S.L., Wolff A.A.: Effects of ranolazine withatenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and anginafrequency in patients with severe chronic angina: a randomizedcontrolled trial. JAMA, 2004; 291: 309-316
  Google Scholar
• 9. Chiu H.C., Kovacs A., Blanton R.M., Han X., Courtois M., WeinheimerC.J., Yamada K. A., Brunet S., Xu H., Nerbonne J.M., Welch M.J.,Fettig N.M., Sharp T.L., Sambandam N., Olson K.M. i wsp.: Transgenicexpression of fatty acid transport protein 1 in the heart causeslipotoxic cardiomyopathy. Circ. Res., 2005; 96: 225-233
  Google Scholar
• 10. Choi C.S., Savage D.B., Abu-Elheiga L., Liu Z.X., Kim S., KulkarniA., Distefano A., Hwang Y.J., Reznick R.M., Codella R., Zhang D., ClineG.W., Wakil S.J., Shulman G.I.: Continuous fat oxidation in acetyl-CoAcarboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure,reduces fat mass, and improves insulin sensitivity. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2007; 104: 16480-16485
  Google Scholar
• 11. Chokshi A., Drosatos K., Cheema F.H., Ji R., Khawaja T., Yu S.,Kato T., Khan R., Takayama H., Knöll R., Milting H., Chung C. S., JordeU., Naka Y., Mancini D.M. i wsp.: Ventricular assist device implantationcorrects myocardial lipotoxicity, reverses insulin resistance,and normalizes cardiac metabolism in patients with advanced heartfailure. Circulation, 2012; 125: 2844-2853
  Google Scholar
• 12. Choromańska B., Myśliwiec P., Dadan J., Hady H.R., ChabowskiA.: The clinical significance of fatty acid binding proteins. PostępyHig. Med. Dośw., 2011; 65: 759-763
  Google Scholar
• 13. Coburn C.T., Knapp F.F., Febbraio M., Beets A.L., Silverstein R.L.,Abumrad N.A.: Defective uptake and utilization of long chain fattyacids in muscle and adipose tissues of CD36 knockout mice. J. Biol.Chem., 2000; 275: 32523-32529
  Google Scholar
• 14. Coleman R.A., Lee D.P.: Enzymes of triacylglycerol synthesis andtheir regulation. Prog. Lipid Res., 2004; 43: 134-176
  Google Scholar
• 15. Dobrzyn P., Bednarski T., Dobrzyn A.: Metabolic reprogrammingof the heart through stearoyl-CoA desaturase. Prog. Lipid Res.,2015; 57: 1-12
  Google Scholar
• 16. Dobrzyn P., Dobrzyn A., Miyazaki M., Ntambi J.M.: Loss of stearoyl-CoAdesaturase 1 rescues cardiac function in obese leptin–deficient mice. J. Lipid Res., 2010; 51: 2202-2210
  Google Scholar
• 17. Dobrzyn P., Jazurek M., Dobrzyn A.: Stearoyl-CoA desaturase andinsulin signaling – what is the molecular switch? Biochim. Biophys.Acta, 2010; 1797: 1189-1194
  Google Scholar
• 18. Dobrzyn P., Pyrkowska A., Duda M.K., Bednarski T., MaczewskiM., Langfort J., Dobrzyn A.: Expression of lipogenic genes is upregulatedin the heart with exercise training-induced but not pressureoverload-induced left ventricular hypertrophy. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2013; 304: E1348-E1358
  Google Scholar
• 19. Dobrzyn P., Pyrkowska A., Jazurek M., Dobrzyn A.: Increasedavailability of endogenous and dietary oleic acid contributes to theupregulation of cardiac fatty acid oxidation. Mitochondrion, 2012;12: 132-137
  Google Scholar
• 20. Dobrzyn P., Sampath H., Dobrzyn A., Miyazaki M., Ntambi J.M.:Loss of stearoyl-CoA desaturase 1 inhibits fatty acid oxidation andincreases glucose utilization in the heart. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2008; 294: E357-E364
  Google Scholar
• 21. Ericsson J., Jackson S.M., Kim J.B., Spiegelman B.M., EdwardsP.A.: Identification of glycerol-3-phosphate acyltransferase as anadipocyte determination and differentiation factor 1 – and sterolregulatory element-binding protein-responsive gene. J. Biol. Chem.,1997; 272: 7298-7305
  Google Scholar
• 22. Essop M.F., Camp H.S., Choi C.S., Sharma S., Fryer R.M., ReinhartG.A., Guthrie P.H., Bentebibel A., Gu Z., Shulman G.I., Taegtmeyer H.,Wakil S.J., Abu-Elheiga L.: Reduced heart size and increased myocardialfuel substrate oxidation in ACC2 mutant mice. Am. J. Physiol.Heart Circ. Physiol., 2008; 295: H256-H265
  Google Scholar
• 23. Finck B.N., Lehman J.J., Leone T.C., Welch M.J., Bennett M.J., KovacsA., Han X., Gross R.W., Kozak R., Lopaschuk G.D., Kelly D.P.: Thecardiac phenotype induced by PPARalpha overexpression mimicsthat caused by diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 2002; 109: 121-130
  Google Scholar
• 24. Gautam S., Pirabu L., Agrawal C.G., Banerjee M.: CD36 gene variantsand their association with type 2 diabetes in an Indian population.Diabetes Technol. Ther., 2013; 15: 680-687
  Google Scholar
• 25. Glatz J.F., Angin Y., Steinbusch L.K., Schwenk R.W., Luiken J.J.:CD36 as a target to prevent cardiac lipotoxicity and insulin resistance.Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2013; 88: 71-77
  Google Scholar
• 26. Glatz J.F., Bonen A., Ouwens D.M., Luiken J.J.: Regulation of sarcolemmaltransport of substrates in the healthy and diseased heart.Cardiovasc. Drugs Ther., 2006; 20: 471-476
  Google Scholar
• 27. Glenn D.J., Wang F., Nishimoto M., Cruz M.C., Uchida Y., HolleranW.M., Zhang Y., Yeghiazarians Y., Gardner D.G.: A murine model ofisolated cardiac steatosis leads to cardiomyopathy. Hypertension,2011; 57: 216-222
  Google Scholar
• 28. Goldstein J.L., DeBose-Boyd R.A., Brown M.S.: Protein sensorsfor membrane sterols. Cell, 2006; 124: 35-46
  Google Scholar
• 29. Habets D.D., Coumans W.A., Voshol P.J., den Boer M.A., FebbraioM., Bonen A., Glatz J.F., Luiken J.J.: AMPK-mediated increase in myocardiallong-chain fatty acid uptake critically depends on sarcolemmalCD36. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007; 355: 204–210
  Google Scholar
• 30. Holloway G.P., Benton C.R., Mullen K.L., Yoshida Y., Snook L.A.,Han X.X., Glatz J.F., Luiken J.J., Lally J., Dyck D.J., Bonen A.: In obeserat muscle transport of palmitate is increased and is channeled totriacylglycerol storage despite an increase in mitochondrial palmitate oxidation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009; 296: E738-E747
  Google Scholar
• 31. Horton J.D., Goldstein J.L., Brown M.S.: SREBPs: activators of thecomplete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver.J. Clin. Invest., 2002; 109: 1125-1131
  Google Scholar
• 32. Karsenty J., Landrier J.F., Rousseau-Ralliard D., Robbez-MassonV., Margotat A., Deprez P., Lechêne P., Grynberg A., Lairon D., PlanellsR., Gastaldi M.: Beneficial effects of omega-3 fatty acids on theconsequences of a fructose diet are not mediated by PPAR delta orPGC1 alpha. Eur. J. Nutr., 2013; 52: 1865-1874
  Google Scholar
• 33. Kast H.R., Nguyen C.M., Anisfeld A.M., Ericsson J., Edwards P.A.:CTP:phosphocholine cytidylyltransferase, a new sterol- and SREBP–responsive gene. J. Lipid Res., 2001; 42: 1266-1272
  Google Scholar
• 34. Kim T.S., Freake H.C.: High carbohydrate diet and starvation regulatelipogenic mRNA in rats in a tissue-specific manner. J. Nutr.,1996; 126: 611-617
  Google Scholar
• 35. Kivelä R., Bry M., Robciuc M.R., Räsänen M., Taavitsainen M.,Silvola J.M., Saraste A., Hulmi J.J., Anisimov A., Mäyränpää M.I., LindemanJ.H., Eklund L., Hellberg S., Hlushchuk R., Zhuang Z.W. i wsp.:VEGF-B-induced vascular growth leads to metabolic reprogrammingand ischemia resistance in the heart. EMBO Mol. Med., 2014;6: 307-321
  Google Scholar
• 36. Klevstig M., Manakov D., Kasparova D., Brabcova I., PapousekF., Zurmanova J., Zidek V., Silhavy J., Neckar J., Pravenec M., KolarF., Novakova O., Novotny J.: Transgenic rescue of defective Cd36enhances myocardial adenylyl cyclase signaling in spontaneouslyhypertensive rats. Pflugers Arch., 2013; 465: 1477-1486
  Google Scholar
• 37. Kolwicz S.C.Jr., Olson D.P., Marney L.C., Garcia-Menendez L.,Synovec R.E., Tian R.: Cardiac-specific deletion of acetyl CoA carboxylase 2 prevents metabolic remodeling during pressure-overloadhypertrophy. Circ. Res., 2012; 111: 728-738
  Google Scholar
• 38. Kusaka Y., Tanaka T., Okamoto F., Terasaki F., Matsunaga Y., MiyazakiH., Kawamura K.: Effect of sulfo-N-succinimidylpalmitate onthe rat heart: myocardial long-chain fatty acid uptake and cardiachypertrophy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1995; 27: 1605-1612
  Google Scholar
• 39. Laux T., Schweizer M.: Dietary-induced pre-translational controlof rat fatty acid synthase. Biochem. J., 1990; 266: 793-797
  Google Scholar
• 40. Lewin T.M., de Jong H., Schwerbrock N.J., Hammond L.E., WatkinsS.M., Combs T.P., Coleman R.A.: Mice deficient in mitochondrialglycerol-3-phosphate acyltransferase-1 have diminished myocardialtriacylglycerol accumulation during lipogenic diet and alteredphospholipid fatty acid composition. Biochim. Biophys. Acta, 2008;1781: 352-358
  Google Scholar
• 41. Liu L., Shi X., Bharadwaj K.G., Ikeda S., Yamashita H., Yagyu H.,Schaffer J.E., Yu Y. H., Goldberg I.J.: DGAT1 expression increases hearttriglyceride content but ameliorates lipotoxicity. J. Biol. Chem.,2009; 284: 36312-36323
  Google Scholar
• 42. Liu L., Trent C.M., Fang X., Son N.H., Jiang H., Blaner W.S., Hu Y.,Yin Y.X., Farese R.V. Jr, Homma S., Turnbull A.V., Eriksson J.W., HuS.L., Ginsberg H.N., Huang L.S., Goldberg I.J.: Cardiomyocyte-specificloss of diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1) reproduces theabnormalities in lipids found in severe heart failure. J. Biol. Chem.,2014; 289: 29881-29891
  Google Scholar
• 43. Liu L., Yu S., Khan R.S., Ables G.P., Bharadwaj K.G., Hu Y., HugginsL.A., Eriksson J.W., Buckett L.K., Turnbull A.V., Ginsberg H.N.,Blaner W.S., Huang L.S., Goldberg I.J.: DGAT1 deficiency decreasesPPAR expression and does not lead to lipotoxicity in cardiac andskeletal muscle. J. Lipid Res., 2011; 52: 732-744
  Google Scholar
• 44. Liu X., Meng F., Yang P.: Association study of CD36 single nucleotidepolymorphisms with essential hypertension in the NortheasternHan Chinese. Gene, 2013; 527: 410-415
  Google Scholar
• 45. Lopaschuk G.D., Ussher J.R., Folmes C.D., Jaswal J.S., StanleyW.C.: Myocardial fatty acid metabolism in health and disease. Physiol.Rev., 2010; 90: 207-258
  Google Scholar
• 46. Luiken J.J., Arumugam Y., Dyck D.J., Bell R.C., Pelsers M.M., TurcotteL.P., Tandon N.N., Glatz J.F., Bonen A.: Increased rates of fattyacid uptake and plasmalemmal fatty acid transporters in obese Zuckerrats. J. Biol. Chem., 2001; 276: 40567-40573
  Google Scholar
• 47. Marfella R., Di Filippo C., Portoghese M., Barbieri M., FerraraccioF., Siniscalchi M., Cacciapuoti F., Rossi F., D’Amico M., Paolisso G.:Myocardial lipid accumulation in patients with pressure-overloadedheart and metabolic syndrome. J. Lipid Res., 2009; 50: 2314-2323
  Google Scholar
• 48. Mashek D.G, Coleman R.A.: Cellular fatty acid uptake: the contributionof metabolism. Curr. Opin. Lipidol., 2006; 17: 274-278
  Google Scholar
• 49. Matsuzaka T., Shimano H., Yahagi N., Amemiya-Kudo M.,Yoshikawa T., Hasty A.H., Tamura Y., Osuga J., Okazaki H., Iizuka Y.,Takahashi A., Sone H., Gotoda T., Ishibashi S., Yamada N.: Dual regulationof mouse Δ5 and Δ6-desaturase gene expression by SREBP-1and PPARα. J. Lipid Res., 2002; 43: 107-114
  Google Scholar
• 50. Matsuzaka T., Shimano H., Yahagi N., Yoshikawa T., Amemiya–Kudo M., Hasty A.H., Okazaki H., Tamura Y., Iizuka Y., Ohashi K., OsugaJ., Takahashi A., Yato S., Sone H., Ishibashi S., Yamada N.: Cloningand characterization of a mammalian fatty acyl-CoA elongase as a lipogenicenzyme regulated by SREBPs. J. Lipid Res., 2002; 43: 911-920
  Google Scholar
• 51. Miyazaki M., Jacobson M.J., Man W.C., Cohen P., Asilmaz E., FriedmanJ.M., Ntambi J.M.: Identification and characterization of murineSCD4, a novel heart-specific stearoyl-CoA desaturase isoformregulated by leptin and dietary factors. J. Biol. Chem., 2003; 278:33904-33911
  Google Scholar
• 52. Moon Y.A., Shah N.A., Mohapatra S., Warrington J.A., HortonJ.D.: Identification of a mammalian long chain fatty acyl elongaseregulated by sterol regulatory element-binding proteins. J. Biol.Chem., 2001; 276: 45358-45366
  Google Scholar
• 53. Nagendran J., Pulinilkunnil T., Kienesberger P.C., Sung M.M.,Fung D., Febbraio M., Dyck J.R.: Cardiomyocyte-specific ablation ofCD36 improves post-ischemic functional recovery. J. Mol. Cell. Cardiol.,2013; 63: 180-188
  Google Scholar
• 54. Nagle C.A., An J., Shiota M., Torres T.P., Cline G.W., Liu Z.X.,Wang S., Catlin R.L., Shulman G.I., Newgard C.B., Coleman R.A.: Hepaticoverexpression of glycerol-sn-3-phosphate acyltransferase 1 inrats causes insulin resistance. J. Biol. Chem., 2007; 282: 14807-14815
  Google Scholar
• 55. Neckář J., Šilhavy J., Zídek V., Landa V., Mlejnek P., Šimáková M.,Seidman J.G., Seidman C., Kazdová L., Klevstig M., Novák F., VeckaM., Papoušek F., Houštěk J., Drahota Z. i wsp.: CD36 overexpressionpredisposes to arrhythmias but reduces infarct size in spontaneouslyhypertensive rats: gene expression profile analysis. Physiol. Genomics,2012; 44: 173-182
  Google Scholar
• 56. Oh W., Abu-Elheiga L., Kordari P., Gu Z., Shaikenov T., ChiralaS.S., Wakil S.J.: Glucose and fat metabolism in adipose tissue ofacetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2005; 102: 1384-1389
  Google Scholar
• 57. Ouwens D.M., Diamant M., Fodor M., Habets D.D., Pelsers M.M.,El Hasnaoui M., Dang Z.C., van den Brom C.E., Vlasblom R., RietdijkA., Boer C., Coort S.L., Glatz J.F., Luiken J.J.: Cardiac contractile dysfunctionin insulin-resistant rats fed a high-fat diet is associatedwith elevated CD36-mediated fatty acid uptake and esterification.Diabetologia, 2007; 50: 1938-1948
  Google Scholar
• 58. Park H.J., Georgescu S.P., Du C., Madias C., Aronovitz M.J., WelzigC.M., Wang B., Begley U., Zhang Y., Blaustein R.O., Patten R.D., KarasR.H., Van Tol H.H., Osborne T.F., Shimano H. i wsp.: Parasympatheticresponse in chick myocytes and mouse heart is controlled by SREBP.J. Clin. Invest., 2008; 118: 259-271
  Google Scholar
• 59. Pellon-Maison M., Montanaro M.A., Coleman R.A., Gonzalez-BaróM.R.: Mitochondrial glycerol-3-P acyltransferase 1 is most activein outer mitochondrial membrane but not in mitochondrial associatedvesicles (MAV). Biochim. Biophys. Acta, 2007; 1771: 830-838
  Google Scholar
• 60. Poudyal H., Kumar S.A., Iyer A., Waanders J., Ward L.C., BrownL.: Responses to oleic, linoleic and α-linolenic acids in high-carbohydrate, high-fat diet-induced metabolic syndrome in rats. J. Nutr.Biochem., 2013; 24: 1381-1392
  Google Scholar
• 61. Poudyal H., Panchal S.K., Ward L.C., Brown L.: Effects of ALA,EPA and DHA in high-carbohydrate, high-fat diet-induced metabolicsyndrome in rats. J. Nutr. Biochem., 2013; 24: 1041-1052
  Google Scholar
• 62. Randle P.J., Garland P.B., Hales C.N., Newsholme E.A.: The glucosefatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolicdisturbances of diabetes mellitus. Lancet, 1963; 1: 785-789
  Google Scholar
• 63. Razani B., Zhang H., Schulze P.C., Schilling J.D., Verbsky J., LodhiI.J., Topkara V.K., Feng C., Coleman T., Kovacs A., Kelly D.P., SaffitzJ.E., Dorn G.W. 2nd, Nichols C.G., Semenkovich C.F.: Fatty acid synthasemodulates homeostatic responses to myocardial stress. J. Biol.Chem., 2011; 286: 30949-30961
  Google Scholar
• 64. Ridgway N.D., Lagace T.A.: Regulation of the CDP-choline pathwayby sterol regulatory element binding proteins involves transcriptionaland post-transcriptional mechanisms. Biochem. J., 2003;372: 811-819
  Google Scholar
• 65. Sambandam N., Lopaschuk G.D.: AMP-activated protein kinase(AMPK) control of fatty acid and glucose metabolism in the ischemicheart. Prog. Lipid Res., 2003; 42: 238-256
  Google Scholar
• 66. Sampath H., Ntambi J.M.: Role of stearoyl-CoA desaturase-1 inskin integrity and whole body energy balance. J. Biol. Chem., 2014;289: 2482-2488
  Google Scholar
• 67. Sayed-Ahmed M.M., Aldelemy M.L., Al-Shabanah O.A., HafezM.M., Al-Hosaini K.A., Al-Harbi N.O., Al-Sharary S.D., Al-Harbi M.M.:Inhibition of gene expression of carnitine palmitoyltransferase I andheart fatty acid binding protein in cyclophosphamide and ifosfamide-inducedacute cardiotoxic rat models. Cardiovasc. Toxicol.,2014; 14: 232-242
  Google Scholar
• 68. Sayed-Ahmed M.M., Al-Shabanah O.A., Hafez M.M., Aleisa A.M.,Al-Rejaie S.S.: Inhibition of gene expression of heart fatty acid bindingprotein and organic cation/carnitine transporter in doxorubicincardiomyopathic rat model. Eur. J. Pharmacol., 2010; 640: 143-149
  Google Scholar
• 69. Shao W., Espenshade P.J.: Expanding roles for SREBP in metabolism.Cell Metab., 2012; 16: 414-419
  Google Scholar
• 70. Shimano H., Shimomura I., Hammer R.E., Herz J., Goldstein J.L.,Brown M.S., Horton J.D.: Elevated levels of SREBP-2 and cholesterolsynthesis in livers of mice homozygous for a targeted disruption ofthe SREBP-1 gene. J. Clin. Invest., 1997; 100: 2115-2124
  Google Scholar
• 71. Shimomura I., Shimano H., Korn B.S., Bashmakov Y., HortonJ.D.: Nuclear sterol regulatory element-binding proteins activategenes responsible for the entire program of unsaturated fatty acidbiosynthesis in transgenic mouse liver. J. Biol. Chem., 1998; 273:35299-35306
  Google Scholar
• 72. Smith S.: The animal fatty acid synthase: one gene, one polypeptide,seven enzymes. FASEB J., 1994; 8: 1248-1259
  Google Scholar
• 73. Smith S.J., Cases S., Jensen D.R., Chen H.C., Sande E., Tow B., SananD.A., Raber J., Eckel R.H., Farese R.V. Jr.: Obesity resistance andmultiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking Dgat.Nat. Genet., 2000; 25: 87-90
  Google Scholar
• 74. Soncini M., Yet S.F., Moon Y., Chun J.Y., Sul H.S.: Hormonal andnutritional control of the fatty acid synthase promoter in transgenicmice. J. Biol. Chem., 1995; 270: 30339-30343
  Google Scholar
• 75. Stamatikos A.: Acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase: a keyplayer in the regulation of fatty acid and glucose metabolism inmammalian systems. Ann. Res. Rev. Biol., 2014; 4: 1726-1738
  Google Scholar
• 76. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D.: Myocardial substratemetabolism in the normal and failing heart. Physiol. Rev., 2005;85: 1093-1129
  Google Scholar
• 77. Storch J., Thumser A.E.: Tissue-specific functions in the fattyacid-binding protein family. J. Biol. Chem., 2010; 285: 32679-32683
  Google Scholar
• 78. Tong L.: Acetyl-coenzyme A carboxylase: crucial metabolic enzymeand attractive target for drug discovery. Cell Mol. Life Sci.,2005; 62: 1784-1803
  Google Scholar
• 79. Wakil S.J., Abu-Elheiga L.A.: Fatty acid metabolism: target formetabolic syndrome. J. Lipid Res. 2009; 50: S138-S143
  Google Scholar
• 80. Wendel A.A., Lewin T.M., Coleman R.A.: Glycerol-3-phosphateacyltransferases: rate limiting enzymes of triacylglycerol biosynthesis.Biochim. Biophys. Acta, 2009; 1791: 501-506
  Google Scholar
• 81. Yamashita A., Hayashi Y., Matsumoto N., Nemoto-Sasaki Y., OkaS., Tanikawa T., Sugiura T.: Glycerophosphate/acylglycerophosphateacyltransferases. Biology, 2014; 3: 801-830
  Google Scholar
• 82. Zhang W., Chakravarty B., Zheng F., Gu Z., Wu H., Mao J., WakilS.J., Quiocho F.A.: Crystal structure of FAS thioesterase domainwith polyunsaturated fatty acyl adduct and inhibition by dihomo–g-linolenic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011; 108: 15757-15762
  Google Scholar
• 83. Zhang Y., Ling Z.Y., Deng S.B., Du H.A., Yin Y.H., Yuan J., She Q.,Chen Y.Q.: Associations between CD36 gene polymorphisms andsusceptibility to coronary artery heart disease. Braz. J. Med. Biol.Res., 2014; 47: 895-903
  Google Scholar
• 84. Zhou Y.T., Grayburn P., Karim A., Shimabukuro M., Higa M., BaetensD., Orci L., Unger R.H.: Lipotoxic heart disease in obese rats:implications for human obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000;97: 1784-1789
  Google Scholar

Pełna treść artykułu