Abstrakt

Hormon wzrostu (GH) jest naturalnie występującym hormonem polipeptydowym wytwarzanym przez komórki somatotropowe przedniego płata przysadki. Główną funkcją somatotropiny jest pobudzające działanie na wzrost liniowy, ale hormon ten działa również lipolitycznie, wpływa na metabolizm węglowodanów, przyrost masy kostnej oraz ma duży wpływ antynatriuretyczny i antydiuretyczny. Somatotropinowa niedoczynność przysadki (SNP) może wystąpić zarówno w wieku dziecięcym, jak i u dorosłych. Nie ma złotego standardu w diagnostyce SNP, a rozpoznanie powinno uwzględniać zmiany kliniczne, auksologiczne, biochemiczne i radiologiczne, a w razie potrzeby również badania genetyczne. Podkreśla się, że diagnostyka biochemiczna niedoboru GH jest w dalszym ciągu niedoskonała. Stosowane w testach bodźce są niefizjologiczne, a poszczególne substancje charakteryzują się różnym mechanizmem i siłą działania. Jeszcze kilka lat temu uważano, że leczenie SNP u dzieci należy zakończyć w chwili zakończenia wzrostu liniowego. Badania ostatniego dwudziestolecia wykazały jednak, że niedobór GH u osób dorosłych jest przyczyną złożonych dolegliwości klinicznych, a nieleczony skraca przewidywany okres życia i pogarsza jego komfort. Przerwanie leczenia GH w chwili uzyskania wzrostu ostatecznego wpływa bowiem negatywnie na przebieg procesów fizjologicznych związanych z fazą przejściową, czyli okresem życia człowieka między uzyskaniem wzrostu końcowego a 25-30 rokiem życia. Uwzględniając niekorzystne konsekwencje metaboliczne przerwania leczenia GH w chwili osiągnięcia przez pacjenta z niedoborem GH wzrostu ostatecznego w najnowszych zaleceniach proponuje się powtórną ocenę jego wydzielania po upływie co najmniej miesiąca od zaprzestania terapii i kontynuację leczenia jeśli niedobór się utrzymuje.

Budowa i regulacja wydzielania hormonu wzrostu (GH)

Hormon wzrostu (growth hormone – GH), somatotropina jest naturalnie występującym hormonem polipeptydowym wytwarzanym przez komórki somatotropowe przedniego płata przysadki. Cząsteczka GH składa się ze 191-aminokwasowego łańcucha polipeptydowego o masie cząsteczkowej 21,5 kDa formującego poczwórną helisę. Komórki przysadki wydzielają również peptyd prekursorowy pre-GH o masie cząsteczkowej 28,0 kDa, bez znaczenia fizjologicznego. Zdrowy dorosły człowiek wydziela około 400 mg GH na dobę, natomiast u młodzieży w okresie dorastania ilość ta jest prawie dwukrotnie wyższa. Okres półtrwania GH w osoczu wynosi 20–50 min [3,34,42].

Gen GH (GHN) jest umiejscowiony na ramieniu długim chromosomu 17 z czterema innymi genami: GHV kodującego odmianę GH wytwarzaną w łożysku, CSH1 i CSH2 kodujących prolaktynę oraz CSHP1 kodującego odmianę cząsteczki prolaktyny [3].

W osoczu krwi GH krąży w połączeniu z odpowiednimi białkami wiążącymi (growth hormone binding protein – GHBP) o wysokim i niskim powinowactwie. Z GHBP o wysokim powinowactwie, które charakteryzuje się budową analogiczną do zewnątrzkomórkowej domeny białkowej receptora GH, wiąże się około 40–50% GH obecnego w krwiobiegu. Około 1–15% krążącegoGH związane jest z białkiem wiążącym o niskim powinowactwie [8,34].

Wydzielanie hormonu wzrostu przez komórki somatotropowe przysadki odbywa się w sposób pulsacyjny, stężenie GH w osoczu krwi wzrasta jedynie w krótkich przedzia- łach czasowych, a przez większą część dnia pozostaje bardzo niskie. Stężenie GH zmierzone wcześnie rano, na czczo, u osoby dorosłej wynosi mniej niż 2 ng/ml [3].

W wydzielaniu GH pośredniczą dwa hormony podwzgórzowe: somatoliberyna (growth hormone releasing factor – GHRH), pobudzająca zarówno syntezę, jak i wydzielanie somatotropiny w komórkach somatotropowych oraz silny inhibitor wydzielania GH – somatostatyna [37,42,44]. Czynność podwzgórza jest ściśle regulowana przez zintegrowany układ czynników nerwowych, metabolicznych i hormonalnych wpływających na sekrecję GH w sposób bezpośredni i/lub modulują- cych wydzielanie GHRH oraz somatostatyny. Kontrola układu nerwowego nad podstawowym wydzielaniem GH powoduje nieregularne i przerywane uwalnianie go podczas snu. Maksymalne stężenie GH pojawia się 1–4 godzin po zaśnięciu (w fazach snu 3 i 4). Stres emocjonalny i fizyczny związany z zabiegami operacyjnymi, urazami, ćwiczeniami fizycznymi oraz działanie endotoksyn 3–10-krotnie zwiększają amplitudę pulsów GH u ludzi [3,42,62]. Modulująco na wydzielanie GH działa wiele neuroprzekaźników i czynników neurofarmakologicznych. U osób zdrowych agoniści receptorów muskarynowych, dopaminowych, α2 -adrenergicznych, opioidowych i serotoninowych pobudzają wydzielanie GH zwiększając działanie GHRH. Substancje o działaniu α1 -adrenergicznym nie wpływają na wydzielanie GH u ludzi, a ich działanie u zwierząt jest gatunkowo swoiste. Natomiast aktywacja szlaków nikotynowych oraz β2 -adrenergicznych wpływa hamująco na sekrecję GH [3,42]. Podawanie glukozy doustnie lub dożylnie obniża stężenie GH u osób zdrowych, hipoglikemia natomiast pobudza jego uwalnianie. Reakcja na spadek stężenia glukozy we krwi zależy od tempa zmian oraz osiągnię- tego stężenia ostatecznego i częściowo niezależna od działania GHRH [76]. Posiłek białkowy lub dożylny wlew aminokwasów (np. L-argininy) zwiększają uwalnianie GH. Kwasy tłuszczowe tłumią odpowiedź wydzielniczą komórek somatotropowych przysadki. Głodzenie bezpośrednio pobudza wydzielanie GH, prawdopodobnie przez mobilizację tłuszczów jako źródła energii, co służy ochronie organizmu przed utratą białek, a także pośrednio zmniejsza wytwarzanie IGF-1 [3,42].

Wykazano, że peptydy podwzgórzowe, takie jak TRH, CRH, GnRH oraz PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) pobudzające wydzielanie GH u zwierząt mają tylko nieznaczny lub są w ogóle pozbawione wpływu na sekrecję somatotropiny u zdrowych ludzi, lecz mogą mieć znaczenie w warunkach patologicznych – u chorych z akromegalią, cukrzycą typu 1, niewydolno- ścią nerek i wątroby [37]. Działanie uwalniające hormon wzrostu ma wiele syntetycznych związków peptydowych – tzw. sekretagogów (growth hormone-releasing peptide – GHRP) [42,76]. Do endogennych substancji uwalniających GH zalicza się grelinę, która silnie i w sposób zależny od dawki pobudza sekrecję hormonu wzrostu w przysadce, wykazując działanie synergiczne z GHRH. Grelina jest 28-aminokwasowym peptydem o działaniu oreksygennym, wytwarzanym głównie przez błonę śluzową żołądka w odpowiedzi na spożycie pokarmu, choć jej ekspresję stwierdza się również w innych tkankach. Dlatego uważa się, że grelina spełnia istotną rolę w regulacji homeostazy energetycznej i prawdopodobnie pośredniczy między procesami wzrastania a stanem metabolicznym organizmu [32,37,76].

W piśmiennictwie znajdują się także doniesienia o działaniu modulującym czynność komórek somatotropowych przysadki wywieranym przez inne hormony peptydowe, takie jak leptyna, galanina, kalcytonina, neuropeptyd Y [37,42,64]. Glikokortykosteroidy, hormony płciowe oraz hormony tarczycy zmieniają zarówno odpowiedź somatotropów na GHRH, jak i podwzgórzową sekrecję somatostatyny, wpływając na podstawowe stężenia GH oraz amplitudę i częstotliwość wydzielania jego pulsów [3,42,43,81].

Mechanizm działania GH

Na poziomie molekularnym hormon wzrostu działa przez swoisty receptor GHR (growth hormone receptor), który należy do nadrodziny tzw. receptorów hematopoetycznych, a jego struktura zbliżona jest do cytokin (interleukiny 2, 3, 4, 6, 7, G-CSF, GM-CSF, erytropoetyny i interferonów) [62]. Podobnie jak w receptorach o typie kinaz tyrozynowych, receptor GH jest zbudowany z trzech domen: zewnątrzkomórkowej – wiążącej ligand (246 aminokwasów), pojedynczego segmentu przezbłonowego oraz domeny wewnątrzkomórkowej [30]. GHR znajduje się na ramieniu krótkim chromosomu 5.

Główną funkcją somatotropiny jest pobudzające działanie na wzrost liniowy; temu celowi służą podstawowe działania metaboliczne. GH – za pośrednictwem IGF-I – zwiększa syntezę białek przez wzmocnienie wychwytu aminokwasów i bezpośrednie przyspieszenie transkrypcji oraz translacji mRNA. Zmniejsza katabolizm białek i aminokwasów dzięki mobilizacji tłuszczów jako bardziej wydajnego substratu energetycznego: bezpośrednio przyczynia się do wzrostu uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej i wzmaga ich utlenianie do acetylo-CoA, z któ- rej to reakcji pochodzi energia. Jest to szczególnie ważne w stanach głodzenia. GH wpływa także na metabolizm węglowodanów, działając antagonistycznie w stosunku do insuliny [3,15,62]. Hormon wywiera silne działanie antynatriuretyczne i antydiuretyczne, zwiększa współczynnik filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate – GFR) oraz wpływa na regulację gospodarki kwasowo-zasadowej [33]. Odpowiednie wydzielanie somatotropiny to czynnik niezbędny do uzyskania szczytowej masy kostnej w okresie rozwojowym oraz utrzymania prawidłowej BMD (bone mineral density) w życiu dorosłym [65]. GH działa troficznie na komórki mięśnia sercowego oraz bezpośrednio wpływa dodatnio inotropowo przez zwiększenie zawarto- ści wapnia wewnątrzkomórkowego [18].

Hormon wzrostu ma pewne bezpośrednie działanie na tkanki obwodowe, przede wszystkim na chondrocyty, osteoblasty i osteoklasty [34,65], niemniej jednak główny mechanizm jego działania promujący wzrost odbywa się przez insulinopodobne czynniki wzrostu (insulin-like growth factors – IGFs), które należą do grupy hormonów polipeptydowych o funkcjonalnym i strukturalnym podobieństwie do insuliny [34,52,63].

Budowa i działanie IGF-1

Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) jest hormonem wytwarzanym przede wszystkim w komórkach wątroby pod wpływem GH, a ponadto również w innych tkankach obwodowych, gdzie działa auto- i parakrynnie [34,52,54,63]. Pojedyncza kopia genu prepro-IGF-1 znajduje się na ramieniu długim chromosomu 12. W wyniku procesów potranslacyjnych powstaje 70-aminokwasowa postać dojrzała IGF-1, a alternatywne mechanizmy składania RNA (splicing) wytwarzają odmiany cząsteczki występujące w różnych tkankach i stadiach rozwojowych [63]. Oprócz udziału w procesach wzrostu i rozwoju komórek IGF-1 wykazuje synergiczne z insuliną działanie hipoglikemizujące [63].

Działanie IGF-1 na komórki odpowiednich tkanek odbywa się przez związanie ze swoistym receptorem IGF-1R. Receptor o sekwencji aminokwasowej w 60% analogicznej do receptora insulinowego ma aktywność kinazy tyrozynowej. IGF-1R wykazuje największe powinowactwo do IGF-1, mniejsze do IGF-2, a w najmniejszym stopniu wiąże się z insuliną [54].

IGF-1 w osoczu krąży w połączeniu z białkami wiążącymi (insulin-like growth factor binding proteins – IGFBPs). Obecnie znanych jest sześć IGFBPs o wysokim powinowactwie do IGFs, z których największe ilościowe znaczenie ma białko wiążące insulinopodobne czynniki wzrostowe 3 (IGFBP-3) [63]. Około 85–95% całkowitego IGF-1 w surowicy tworzy poczwórny kompleks o masie 150 kDa, składający się z IGF-1, IGFBP-3 i podjednostki kwasowrażliwej (acid labile subunit – ALS). Pozostała część IGF-1 występuje w osoczu krwi w postaci podwójnych kompleksów o masie 40–50 kDa, łącząc się z innymi białkami, a mniej niż 1% ma postać niezwiązaną [52]. Wytwarzanie IGFBP-3 oraz ALS, podobnie jak IGF-1, zależy od GH [34,63].

Niedobór hormonu wzrostu u dzieci

Somatotropinowa niedoczynność przysadki (SNP, growth hormone deficiency – GHD) jest skutkiem upo- śledzenia wydzielania GH przez komórki somatotropowe przysadki. Może wystąpić zarówno w wieku dziecięcym (childhood-onset growth hormone deficiency – CO- -GHD), jak i u dorosłych (adult-onset growth hormone deficiency – AO-GHD). Częstość występowania SNP w populacji w wieku rozwojowym szacuje się na około 1:4000–1:10 000 osób [45].

Przyczyny niedoboru GH u dzieci

U dzieci niedobór GH może być spowodowany zaburzeniami zarówno wrodzonymi, jak i nabytymi. Najwięcej przypadków SNP jest jednak o podłożu idiopatycznym. Przyczyny postaci wrodzonych SNP można w uproszczeniu podzielić na dwie duże grupy: 1) defekty genetyczne zaburzające syntezę i wydzielanie GH, 2) zmiany organiczne w obrębie OUN [1,45,77,82]. Zaburzenia genetyczne to 5-30% przypadków SNP i obejmują mutacje genu receptora somatoliberyny (GHRHR) lub delecje genu GH-1 oraz mutacje genów czynników transkrypcyjnych uczestniczących w organogenezie osi podwzgórzowo-przysadkowej: PIT-1, PROP-1, HESX1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3, OTX2. Mutacje zwykle powodują wielohormonalną niedoczynność przysadki (WNP) [1,45,77,82].

Inne wady wrodzone, związane z SNP lub WNP, to: agenezja ciała modzelowatego, dysplazja przegrodowo-wzrokowa, przodomózgowie jednokomorowe, wodogłowie, rozszczepy wargi lub podniebienia, obecność pojedynczego siekacza, torbiele kieszonki Rathkego, zespół Riegera [1,77].

Przyczyną nabytych postaci SNP/WNP są guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (u dzieci najczęściej craniopharyngioma), urazy czaszkowo-mózgowe (okołoporodowe oraz występujące w późniejszym okresie), malformacje naczyniowe, procesy zapalne w obrębie jamy czaszki, stany po radioterapii czy chemioterapii [1,45,77,82]. Niektóre wrodzone zmiany organiczne w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej mogą być również uwarunkowane genetycznie. Przykładem tego typu zaburzeń jest zespół przerwania szypuły przysadki (pituitary stalk interruption syndrome – PSIS) polegający na hipoplazji przedniego płata przysadki, przerwaniu szypuły przysadki oraz nieprawidłowym umiejscowieniu tylnego jej płata [45,77].

Objawy niedoboru GH u dzieci

Somatotropinową niedoczynność przysadki u noworodka może sugerować hipoglikemia, przedłużająca się żółtaczka, micropenis, zwykle z towarzyszącym wnętrostwem, małogłowie oraz traumatyczny poród w wywiadzie. U dzieci starszych zwykle jedynym objawem SNP jest niski wzrost i pogarszające się z wiekiem tempo wzrastania [41,77,82].

Z czasem pojawiają się, początkowo dyskretne, nieprawidłowości metaboliczne, pod postacią narastającej hipercholesterolemii z dyslipidemią, prowadzące do miażdżycy naczyń krwionośnych, upośledzenia funkcji lewej komory serca, otyłości, osteoporozy i patologicznych złamań kości [58]. Najnowsze badania wykazały, że u dzieci z idiopatycznym niedoborem GH ogólny iloraz inteligencji, indeks rozumienia słów oraz szybkość przetwarzania informacji i zręczność manualna są gorsze, niż u dzieci zdrowych [1].

Rozpoznawanie niedoboru GH u dzieci

Podkreśla się, że nie ma złotego standardu w diagnostyce SNP u dzieci, a rozpoznanie powinno uwzględniać zmiany kliniczne, auksologiczne, biochemiczne i radiologiczne, a w razie potrzeby również badania genetyczne [1,45,78,82].

Obowiązujące w Polsce podstawowe kryteria sugerujące SNP obejmują: 1) niskorosłość, tj. wysokość ciała <3 centyla dla płci i wieku na siatkach centylowych dla dzieci polskich; 2) upośledzone tempo wzrastania, < -1 SD (standard deviation) do tempa wzrastania dzieci polskich, z określeniem przewidywanego wzrostu ostatecznego metodą Bailey-Pineau; 3) opóźniony wiek kostny, oceniany metodą Greulicha i Pyle`a; 4) wykluczenie innych aniżeli SNP przyczyn niskorosłości; 5) niski wyrzut GH (<10 ng/ml) w przesiewowym 2-godzinnym teście nocnego wyrzutu; 6) obniżony wyrzut GH (<10 ng/ ml) w dwóch niezależnych testach stymulacji sekrecji; 7) nawracające stany hipoglikemii w okresie noworodkowym i/lub niemowlęcym, zwłaszcza u dzieci z wadami linii pośrodkowej twarzoczaszki oraz micropenis u chłopców; 8) nieprawidłowości okolicy podwzgórzowo- -przysadkowej w badaniu neuroobrazowym (magnetyczny rezonans jądrowy lub tomografia komputerowa przysadki ze wzmocnieniem kontrastowym) [41,82].

Klasyczną postać SNP rozpoznaje się u dzieci na podstawie obniżonego wydzielania GH, tj. wartości szczytowej wyrzutu GH poniżej 10 ng/ml w dwóch testach stymulacyjnych, wykonanych z zastosowaniem różnych bodź- ców wydzielniczych [1,45,71,82]. W testach wykorzystuje się najczęściej wywołanie hipoglikemii bezwzględnej (test insulinowy) lub względnej (po zastosowaniu glukagonu), stymulację receptorów α2 -adrenergicznych (po zastosowaniu klonidyny), stymulację receptorów dopaminergicznych (po podaniu L-DOPA) lub bezpośrednie pobudzanie komórek somatotropowych przysadki (po podaniu GHRH lub syntetycznych analogów greliny – sekretagogów) [71].

Podkreśla się, że diagnostyka biochemiczna niedoboru GH jest w dalszym ciągu niedoskonała. Stosowane w testach bodźce są niefizjologiczne, a poszczególne substancje charakteryzują się różnym mechanizmem i siłą działania [71]. Proponuje się, aby w interpretacji wyników testów stymulacyjnych oceniających wydzielanie GH uwzględniać również wiek, płeć, zaawansowanie dojrzewania płciowego i zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie [78]. Nie ma również dowodów przekonujących, że ustalona wartość szczytowego wyrzutu GH poniżej 10 ng/ml jest słuszna. Niektóre towarzystwa endokrynologii dziecięcej sugerują jej obniżenie do 8 lub nawet 6 ng/ml [2,66,79]. Według Bindera szczytowa wartość wydzielania GH w teście nocnym upoważniająca do rozpoznania niedoboru GH z 96,8% czułością i 82,4% swoistością wynosi <7,3 ng/ ml [10].

Prawidłowe wartości stężeń GH uzyskane w warunkach stymulacji farmakologicznej nie wykluczają zaburzeń spontanicznej sekrecji GH. Spotyka się bowiem pacjentów z tzw. dysfunkcją neurosekrecyjną, u których dopiero ocena dobowego lub przynajmniej nocnego profilu wydzielania GH ujawnia brak lub obniżenie pulsów wydzielniczych tego hormonu [45].

Wartości IGF-1 i/lub IGFBP-3 poniżej -2 SD dla wieku i płci przemawiają za nieprawidłowym funkcjonowaniem osi GH, o ile wykluczono inne przyczyny ich niskich stę- żeń, takich jak stany niedożywienia, choroby wątroby, źle wyrównana cukrzyca i niedoczynność tarczycy [1,38,77,82]. Należy jednak podkreślić, że zarówno IGF-1 jak i IGFBP-3 charakteryzują się dobrą swoistością, ale słabą czułością w wykrywaniu niedoboru GH [16,66].

U każdego dziecka z niedoborem wzrostu niezbędne jest określenie wieku kostnego na podstawie porównania rentgenogramu ręki niedominującej oraz neuroobrazowanie okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (magnetyczny rezonans jądrowy lub tomografia komputerowa przysadki ze wzmocnieniem kontrastowym) [1,41,65,77,78,82].

Leczenie niedoboru GH u dzieci

Leczenie dzieci z SNP polega na podawaniu preparatu rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH) w dawce 0,5–0,7 j/kg m.c./tydzień w codziennych iniekcjach podskórnych za pomocą specjalnych wstrzykiwaczy [41]. Terapię powinno się rozpoczynać od najniższych dawek, a następnie stopniowo zwiększać, w zależności od odpowiedzi wzrostowej oraz stężeń IGF-1 [66]. Kryteria wyłączenia z programu leczenia rhGH lub czasowego zaprzestania terapii to: wystąpienie objawów złuszczenia głowy kości udowej, rzekomego guza mózgu, cukrzycy, ujawnienie lub wznowa choroby rozrostowej, a ponadto brak zgody pacjenta na kontynuację leczenia, osiągnięcie wieku kostnego >16 lat przez dziewczynkę i >18 lat przez chłopca, a także niezadowalający wynik leczenia, tj. przyrost wysokości ciała pacjenta leczonego hormonem wzrostu <3 cm/rok (nie dotyczy dziewcząt z dojrzałością szkieletu >14 lat i chłopców z dojrzałością szkieletu >16 lat) [41,45,70,83].

Odsetek dzieci z niedoborem GH, które nie odpowiadają na leczenie rhGH szacuje się na 13-36% [5,58]. Według zaleceń National Institute of Health leczenie powinno być zakończone, jeżeli w pierwszym roku stosowania uzyskano poprawę tempa wzrostu poniżej 50% wartości sprzed leczenia [66].

Przestrzeganie reżimu leczenia związanego z codziennymi iniekcjami leku może być problemem nawet u 75% dzieci, co pogorsza wyniki wzrostowe. Obecnie w fazie badań klinicznych znajdują się preparaty GH o przedłużonym działaniu do stosowania raz w tygodniu lub nawet co 3 tygodnie [48].

Niedobór GH u młodzieży i młodych dorosłych

Jeszcze kilka lat temu uważano, że leczenie rhGH SNP u dzieci należy zakończyć w chwili zakończenia wzrostu liniowego. Badania ostatniego dwudziestolecia wykazały jednak, że niedobór GH u osób dorosłych jest przyczyną złożonych dolegliwości klinicznych, a nieleczony skraca przewidywany okres życia i pogarsza jego komfort [35].

Powtórna ocena wydzielania GH u osób dorosłych leczonych w dzieciństwie rhGH z powodu SNP wykazała, że u 12,5-90% z nich utrzymuje się niedobór GH. Tak duże rozbieżności uzyskanych wyników tłumaczy się tym, że badania były prowadzone w niejednorodnych kohortach pacjentów z wykorzystaniem różnych testów stymulacyjnych [38].

Okres życia człowieka między uzyskaniem wzrostu koń- cowego a 25–30 r.ż. uważa się za niezwykle istotny dla dojrzewania tkanek. Wykazano, że w tym czasie osią- gana jest szczytowa masa kostna oraz szczytowa masa i siła mięśniowa. W tym okresie również uzyskuje się dojrzałość psychosocjalną [59]. Wielu autorów proponuje nawet wyodrębnienie tego czasu w postaci osobnej „fazy tranzycji”, czyli okresu przejściowego od adolescencji do pełnej dojrzałości. W fazie tej następuje zamknięcie nasad kostnych, osiąga się dorosłą sylwetkę ciała, masę mięśniową (zwłaszcza u mężczyzn), ostateczny rozmiar wchodu miednicy (u kobiet), pełną płodność, szczytową masę kostną oraz homeostazę psychologiczną [72]. Uważa się, że wymienione procesy rozpoczynają się między środkowym i końcowym przedziałem wieku nastoletniego, a kończą po upływie 6–7 lat od uzyskania wzrostu ostatecznego [17]. W praktyce uznaje się, że człowiek osiąga 98–99% wzrostu ostatecznego, gdy jego wiek kostny wynosi 14–15 lat u dziewczynki i 16–17 lat u chłopca, a tempo wzrostu spada poniżej 3 cm/rok [70].

Konsekwencje niedoboru GH u dorosłych

Przerwanie leczenia rhGH w chwili uzyskania wzrostu ostatecznego wpływa negatywnie na przebieg procesów fizjologicznych związanych z fazą przejściową [4,22,23,36,49,51,55,65,74].

U młodych dorosłych z nieleczonym CO-GHD stwierdza się zwiększenie zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie [24,51,73], zauważalne już po 12 tygodniach od przerwania leczenia rhGH [24]. Akumulacja tkanki tłuszczowej dotyczy zarówno jej masy ogólnej, masy tkanki tłuszczowej podskórnej, jak też masy tkanki tłuszczowej trzewnej [31,51]. Współczynnik talia-biodra, uważany za wykładnik otyłości trzewnej [69], jest u nich istotnie wyższy niż u osób zdrowych [14,56,57]. Beztłuszczowa masa ciała ulega natomiast obniżeniu [49,51,73]. Zmniejsza się masa oraz siła mięśniowa [49,52,55]. Niekorzystne proporcje tkanki tłuszczowej i mięśniowej ulegają normalizacji po powtórnym włączeniu leczenia rhGH [12,31,46,55], dlatego też kontynuacja terapii rhGH w okresie przejściowym zapobiega obserwowanym zmianom składu ciała [53].

Badania ostatnich lat wykazały, że przerwanie leczenia rhGH u młodych dorosłych z CO-GHD wpływa na morfologię i czynność mięśnia sercowego. Już po 6 miesiącach od odstawienia leku obserwowano osłabienie czynno- ści rozkurczowej, zmniejszenie wymiarów przegrody międzykomorowej, grubości ściany oraz współczynnika masy lewej komory serca, ulegające poprawie po okresie 6–12 miesięcy od powtórnie wprowadzonego podawania rhGH. Ponowne włączenie terapii polepszało również tolerancję wysiłku przez mięsień sercowy [23,36,74].

Nieliczni autorzy donoszą, że u młodzieży z CO-GHD po zakończeniu leczenia rhGH występuje upośledzenie czynności śródbłonka naczyniowego objawiające się zmniejszeniem reaktywności naczyń na czynniki wazodylatacyjne oraz zwiększonymi stężeniami molekuł adhezyjnych ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule 1) i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) w porównaniu z osobami zdrowymi [13,57].

Odchylenia w badaniach laboratoryjnych u nieleczonych pacjentów z CO-GHD w okresie przejściowym obejmują również zaburzenia lipidowe. Już po 6 miesiącach od zaprzestania leczenia rhGH obserwowano podwyższenie stężeń cholesterolu całkowitego, LDL, triglicerydów oraz wskaźnika cholesterol całkowity/cholesterol HDL w stosunku do wartości wyjściowych zanotowanych w czasie leczenia rhGH [22]. Wykazano również istotne różnice dotyczące stężeń cholesterolu całkowitego, jego frakcji LDL i HDL, apolipoproteiny B, triglicerydów mię- dzy chorymi z CO-GHD nieotrzymującymi leczenia a osobami zdrowymi tej samej płci i w podobnym wieku [14,36,40,51,65]. Powtórne wprowadzenie leczenia rhGH poprawiało wartości parametrów profilu lipidowego w ciągu 6–12 miesięcy [22,46]. W kilku pracach o młodzieży i młodych dorosłych po zakończeniu leczenia rhGH obserwowano zwiększone stężenia markerów stanu zapalnego, takich jak białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP), czynnik martwicy nowotworów TNF-α (tumor necrosis factor α) czy interleukina 6 (IL-6) [56,57] oraz podwyższone stężenia fibrynogenu [22,57].

Wykładnikiem proaterogennego profilu lipidowego jest obserwowane u wielu nieleczonych młodocianych chorych z CO-GHD pogrubienie kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa w naczyniach krwiono- śnych [14,65]. Stężenia glukozy i insuliny oraz współczynnika HOMA- -IR (homeostasis model assessment of insulin resistance) u nieleczonych pacjentów z CO-GHD w okresie przejściowym nie różnią się zwykle od analogicznych wartości uzyskanych u osób zdrowych [14,23,51]. Niemniej jednak, w dłuższym okresie obserwacji, w grupie tej częściej niż w populacji zdrowej występują zaburzenia gospodarki węglowodanowej pod postacią nietolerancji glukozy i cukrzycy oraz insulinooporność ujawniająca się podwyższoną wartością współczynnika HOMA-IR [50].

Hormon wzrostu jest jednym z głównych czynników warunkujących właściwą mineralizację kości. W warunkach fizjologicznych szczytową masę kostną osiąga się w około 1-7 lat po zarośnięciu nasad kostnych, natomiast u pacjentów z CO-GHD ten czas ulega opóźnieniu. Według niektórych autorów już w chwili przerwania terapii rhGH gęstość mineralna kości u pacjentów z SNP jest niż- sza niż populacyjna [46]. Wyniki długotrwałej obserwacji zachowania się gęstości mineralnej kości po przerwaniu leczenia rhGH są rozbieżne: stwierdzono zarówno wzrost BMD, jak i stopniowe pogarszanie się parametrów densytometrycznych w miarę upływu czasu [12,55]. Kontynuacja leczenia rhGH w okresie przejściowym, zwiększa gęstość mineralną kości oraz stężenia markerów metabolizmu kostnego w porównaniu z pacjentami, którzy takiego leczenia nie otrzymywali, w części badań takiego wyniku jednak nie potwierdzono [6,59,65].

Diagnostyka niedoboru GH u dorosłych

Uwzględniając opisane niekorzystne skutki metaboliczne przerwania leczenia rhGH w chwili osiągnięcia przez pacjenta z CO-GHD wzrostu ostatecznego, w najnowszych zaleceniach proponuje się powtórną ocenę wydzielania GH po upływie co najmniej miesiąca od zaprzestania terapii [47]. Z konieczności przeprowadzenia tych testów zwolnieni są pacjenci z genetycznie uwarunkowanym niedoborem GH (mutacje czynników transkrypcyjnych przysadki oraz genów GH-1, GHRH- -R), a także chorzy z WNP, obejmującą deficyty ponad 3 hormonów przysadki [47]. Zaleca się wykonywanie testu insulinowego, dla którego alternatywą są testy z GHRH i argininą lub glukagonem [25,47]. Test z klonidyną nie znajduje zastosowania w tej sytuacji klinicznej [17].

Wiele kontrowersji wzbudza ustalenie wartości granicznej maksymalnego stężenia GH w teście hipoglikemii poinsulinowej (insulin tolerance test – ITT) pacjentów w okresie przejściowym. Postuluje się tutaj przyjęcie wyższych maksymalnych stymulowanych stężeń GH niż w przypadku AO-GHD. Clayton i wsp. [17] zalecają przyjęcie wartości maksymalnego stężenia GH w teście hipoglikemii poinsulinowej wynoszącego <5,0 mg/l. Za przyjęciem takiego progu przemawiają wyniki najnowszych badań [11], natomiast Ho i wsp. [47], bazując na wynikach uzyskanych przez Maghnie i wsp. [60], zalecają mniej restrykcyjną wartość <6,0 mg/l. Niedawno wyznaczono wartość progową testu z GHRH i argininą w tej grupie pacjentów wynoszącą <19,0 mg/l [29], a wartość progowa w przypadku testu z glukagonem powinna wynosić < 3 mg/l [27].

U pacjentów z idiopatycznym niedoborem GH proponuje się przeprowadzenie kolejnej oceny wydzielania hormonu wzrostu po zakończeniu wzrostu somatycznego (tj. około 25 roku życia). Wykonanie badania wydzielania GH w tym wieku może być również wskazane u osób z rozbieżnymi wynikami badań, uzyskanymi w okresie przejściowym (tj. prawidłowe stymulowane wydzielanie GH przy niskim stężeniu IGF-1 w surowicy krwi) [47].

Żadne z dostępnych obecnie zaleceń nie precyzuje dokładnie postępowania w okresie przejściowym u pacjentów z tzw. częściowym niedoborem hormonu wzrostu, tj. osób, które podczas powtórnej oceny wydzielania GH w teście insulinowym uzyskały maksymalne wartości stężeń GH powyżej ustalonej wartości progowej, lecz nieprzekraczające 10,0 mg/l [17]. Wyniki nielicznych badań, w większości przeprowadzanych u pacjentów w średnim wieku wskazują na związek częściowego niedoboru GH z rozwojem zaburzeń składu ciała (przyrost tkanki tłuszczowej, obniżenie beztłuszczowej masy ciała, zwiększenie współ- czynnika talia-biodra, przyrost grubości fałdów skórno- -tłuszczowych) [67,80], zaburzeniami profilu lipidowego [19], upośledzeniem wydolności serca w czasie spoczynku i wysiłku [20], obniżoną gęstością mineralną kości [21]. Zmiany są jednak mniej nasilone niż u osób ze znacznym niedoborem GH.

Leczenie młodych dorosłych z niedoborem GH

Powtórne włączenie leczenia rhGH u młodych dorosłych z CO-GHD zaleca się rozpocząć od niskich dawek, wynoszących 0,8-1,0 mg/dobę, które można stopniowo zwiększać w sposób zindywidualizowany, kierując się odpowiedzią kliniczną oraz parametrami badań biochemicznych (zwłaszcza stężeniami IGF-1) [39,67]. Niektórzy autorzy zalecają podawanie 50% dotychczas stosowanej dawki [27]. Dawki rhGH stosowane u młodszych dorosłych do 35 roku życia powinny wynosić od 6-25 mg/kg m.c./dobę, a u starszych nie powinny przekraczać 12,5 g/kg m.c./dobę [27].

Kontynuacja leczenia rhGH w okresie przejściowym umożliwia osiągnięcie optymalnej masy kostnej oraz przyrost beztłuszczowej masy ciała [7,9,26,30,61,75]. W czasie terapii należy monitorować parametry antropometryczne (wzrost, masa ciała, obwód talii i bioder), profil lipidowy krwi, glikemię na czczo, ciśnienie tętnicze oraz zapis EKG co roku, a co 2-5 lat wykonywać densytometrię [28,37,47]. Przydatne mogą być również specyficzne kwestionariusze do oceny jakości życia [68].

Przypisy

• 1. Alatzoglou K.S., Webb E.A., Le Tissier P., Dattani M.T.: Isolatedgrowth hormone deficiency (GHD) in childhood and adolescence:recent advances. Endocr. Rev., 2014; 35: 376-432
  Google Scholar
• 2. Amed S., Delvin E., Hamilton J.: Variation in growth hormone immunoassaysin clinical practice in Canada. Horm. Res., 2008; 69: 290-294
  Google Scholar
• 3. Aron D.C., Findling J.W., Blake Tyrrell J.: Podwzgórze i przysadka.W: Endokrynologia ogólna i kliniczna, red. Greeenspan F.S., GardnerD.G. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2004, 109-176
  Google Scholar
• 4. Attanasio A.F., Shavrikova E.P., Blum W.F., Shalet S.: Quality oflife in childhood onset growth hormone-deficient patients in thetransition phase from childhood to adulthood. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2005; 90: 4525-4529
  Google Scholar
• 5. Bang P., Bjerknes R., Dahlgren J., Dunkel L., Gustafsson J., JuulA., Kriström B., Tapanainen P., Aberg V.: A comparison of differentdefinitions of growth response in short prepubertal children treatedwith growth hormone. Horm. Res. Paediatr., 2011; 75: 335-345
  Google Scholar
• 6. Barake M., Klibanski A., Tritos N.A.: Effects of recombinant humangrowth hormone therapy on bone mineral density in adults withgrowth hormone deficiency: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2014; 99: 852-860
  Google Scholar
• 7. Baroncelli G.I., Bertelloni S., Sodini F., Saggese G.: Acquisitionof bone mass in normal individuals and in patients with growthhormone deficiency. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2003; 16 (Suppl.2): 327-335
  Google Scholar
• 8. Baumann G., Shaw M.A.: A second, lower affinity growth hormone-bindingprotein in human plasma. J. Clin. Endocrinol. Metab.,1990; 70: 680-686
  Google Scholar
• 9. Bex M., Abs R., Maiter D., Beckers A., Lamberigts G., Bouillon R.:The effects of growth hormone replacement therapy on bone metabolismin adult-onset growth hormone deficiency: a 2-year openrandomized controlled multicenter trial. J. Bone Miner. Res., 2002;17: 1081-1094
  Google Scholar
• 10. Binder G.: Growth hormone deficiency: new approaches to thediagnosis. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2011; 9, Suppl. 1: 535-537
  Google Scholar
• 11. Bonfig W., Bechtold S., Bachmann S., Putzker S., Fuchs O., PagelP., Schwartz H.P.: Reassessment of the optimal growth hormonecut-off level in insulin tolerance testing for growth hormone secretionin patients with childhood-onset growth hormone deficiencyduring transition to adulthood. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2008;21: 1049-1056
  Google Scholar
• 12. Boot A.M., van der Sluis I.M., Krenning E.P., de Muinck Keizer–Schrama S.M.: Bone mineral density and body composition in adolescentswith childhood-onset growth hormone deficiency. Horm.Res., 2009; 71: 364-371
  Google Scholar
• 13. Capaldo B., Guardasole V., Pardo F., Matarazzo M., Di Rella F.,Numis F., Merola B., Longobardi S., Sacca L.: Abnormal vascular reactivityin growth hormone deficiency. Circulation, 2001; 103: 520-524
  Google Scholar
• 14. Capaldo B., Patti L., Oliviero U., Longobardi S., Pardo F., VitaleF., Fazio S., Di Rella F., Biondi B., Lombardi G. Sacca L.: Increased arterialintima-media thickness in childhood-onset growth hormonedeficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 1378-1381
  Google Scholar
• 15. Chaves V.E., Júnior F.M., Bertolini G.L.: The metabolic effectsof growth hormone in adipose tissue. Endocrine, 2013; 44: 293-302
  Google Scholar
• 16. Cianfarani S., Tondinelli T., Spadoni G.L., Scirè G., Boemi S., BoscheriniB.: Height velocity and IGF-I assessment in the diagnosisof childhood onset GH insufficiency: do we still need a second GHstimulation test? Clin. Endocrinol., 2002; 57: 161-167
  Google Scholar
• 17. Clayton P.E., Cuneo R.C., Juul A., Monson J.P., Shalet S.M., TauberM.: Consensus statement on the management of the GH-treatedadolescent in the transition to adult care. Eur. J. Endocrinol., 2005;152: 165-170
  Google Scholar
• 18. Colao A.: The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system: clinicalimplications. Clin. Endocrinol., 2008; 69: 347-358
  Google Scholar
• 19. Colao A., Cerbone G., Pivonello R., Aimaretti G., Loche S., DiSomma C., Faggiano A., Corneli G., Ghigo E., Lombardi G.: The growthhormone (GH) response to the arginine plus GH-releasing hormonetest is correlated to the severity of lipid profile abnormalities inadult patients with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999;84: 1277-1282
  Google Scholar
• 20. Colao A., Di Somma C., Cuocolo A. Filippella M., Rota F., AcampaW., Savastano S., Salvatore M., Lombardi G.: The severity of growthhormone deficiency correlates with the severity of cardiac impairmentin 100 adult patients with hypopituitarism: an observational,case-control study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 5998-6004
  Google Scholar
• 21. Colao A., Di Somma C., Pivonello R., Loche S., Aimaretti G., CerboneG., Faggiano A., Corneli G., Ghigo E., Lombardi G.: Bone loss iscorrelated to the severity of growth hormone deficiency in adultpatients with hypopituitarism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999;84: 1919-1924
  Google Scholar
• 22. Colao A., Di Somma C., Rota F., Di Maio S., Salerno M., Klain A.Spiezia S., Lombardi G.: Common carotid intima-media thickness ingrowth hormone (GH)-deficient adolescents: a prospective studyafter GH withdrawal and restarting GH replacement. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2005; 90: 2659-2665
  Google Scholar
• 23. Colao A., Di Somma C, Salerno M, Spinelli L, Orio F, LombardiG.: The cardiovascular risk of GH-deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2002; 87: 3650-3655
  Google Scholar
• 24. Colle M., Auzerie J.: Discontinuation of growth hormone therapyin growth-hormone deficient patients: assessment of body fatmass using bioelectrical impedance. Horm. Res., 1993; 39: 192-196
  Google Scholar
• 25. Consensus Statement. Consensus guidelines for the diagnosisand treatment of adults with growth hormone deficiency: summarystatement of the Growth Hormone Research Society Workshopon adult growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab.,1998; 83: 379-381
  Google Scholar
• 26. Conway G.S., Szarras-Czapnik M., Racz K., Keller A., ChansonP., Tauber M., Zacharin M. and on behalf of the 1369 GHD to GHDATransition Study Group: Treatment for 24 months with recombinanthuman GH has a beneficial effect on bone mineral density inyoung adults with childhood-onset GH deficiency. Eur. J. Endocrinol.,2009; 160: 899-907
  Google Scholar
• 27. Cook D.M., Rose S.R.: A review of guidelines for use of growthhormone in pediatric and transition patients. Pituitary, 2012; 15:301-310
  Google Scholar
• 28. Cook D.M., Yuen K.C., Biller B.M., Kemp S.F., Vance M.L., AmericanAssociation of Clinical Endocrinologists: American Associationof Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinicalpractice for growth hormone use in growth hormone-deficientadults and transition patients – 2009 update. Endocr. Pract., 2009; 15 (Suppl. 2): 1-29
  Google Scholar
• 29. Corneli G., Di Somma C., Prodam F., Bellone J. Bellone S., GascoV., Baldelli R., Rovere S., Schneider H.J., Gargantini L., Gastaldi R.,Ghizzoni L., Valle D., Salerno M., Colao A., Bona G., Ghigo E., MaghnieM., Aimaretti S.: Cut-off limits of the GH response to GHRH plus argininetest and IGF-I levels for the diagnosis of GH deficiency in lateadolescents and young adults. Eur. J. Endocrinol., 2007: 157: 701-708
  Google Scholar
• 30. Cunningham B.C., Ultsch M., De Vos A.M., Mulkerrin M.G., ClauserK.R., Wells J.A.: Dimerization of the extracellular domain of thehuman growth hormone receptor by a single hormone molecule.Science, 1991; 254: 821-825
  Google Scholar
• 31. de Boer H., Blok G.J., Voerman B., Derriks P., van der Veen E.:Changes in subcutaneous and visceral fat mass during growth hormonetherapy in adult men. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1996;20: 580-587
  Google Scholar
• 32. De Vriese C., Delporte C.: Ghrelin: a new peptide regulatinggrowth hormone release and food intake. Int. J. Biochem. Cell Biol.,2008; 40: 1420-1424
  Google Scholar
• 33. Dimke H., Flyvbjerg A., Frische S.: Acute and chronic effects ofgrowth hormone on renal regulation of electrolyte and water homeostasis.Growth Horm. IGF Res., 2007; 17: 353-368
  Google Scholar
• 34. Drake W.M., Howell S.J., Monson J.P., Shalet S.M.: OptimizingGH therapy in adults and children. Endocr. Rev., 2001; 22: 425-450
  Google Scholar
• 35. Erfurth E.M.: Epidemiology of adult growth hormone deficiency.Prevalence, incidence, mortality and morbidity. Front. Horm.Res., 2005; 33: 21-32
  Google Scholar
• 36. Follin C., Thilen U., Ahren B., Erfurth E.M.: Improvement incardiac systolic function and reduced prevalence of metabolic syndromeafter two years of growth hormone (GH) treatment in GH–deficient adult survivors of childhood-onset acute lymphoblasticleukemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 1872-1875
  Google Scholar
• 37. Gahete M.D., Duràn-Prado M., Luque R.M., Martinez-Fuentes A.J.,Quintero A., Gutierrez-Pascual E., Córdoba-Chacón J., Malagón M.M.,Garcia-Navarro F., Castaño J.P.: Understanding the multifactorialcontrol of growth hormone release by somatotropes. Lessons fromcomparative endocrinology. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2009; 1163: 137-153
  Google Scholar
• 38. Gasco V., Corneli G., Beccuti G., Prodam F., Rovere S., BelloneJ., Grottoli S., Aimaretti G., Ghigo E.: Retesting the childhood-onsetGH-deficient patient. Eur. J. Endocrinol., 2008; 159, Suppl. 1: S45-S52
  Google Scholar
• 39. Gasco V., Prodam F., Grottoli S., Marzullo P., Longobardi S., GhigoE., Aimaretti G.: GH therapy in adult GH deficiency: a review of treatment schedules and the evidence for low starting doses. Eur. J.Endocrinol., 2013; 168: R55-R66
  Google Scholar
• 40. Gazzaruso C., Gola M., Karamouzis I., Giubbini R., Giustina A.:Cardiovascular risk in adult patients with growth hormone (GH)deficiency and following substitution with GH – an update. J. Clin.Endocrinol. Metab., 2014; 99: 18-29
  Google Scholar
• 41. GH Research Society: Consensus guideline for the diagnosisand treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhoodand adolescence: summary statement of the GH Research Society.J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 3990-3993
  Google Scholar
• 42. Giustina A., Veldhuis J.D.: Pathophysiology of the neuroregulationof growth hormone secretion in experimental animals and thehuman. Endocrine Rev., 1998; 19: 717-797
  Google Scholar
• 43. Giustina A., Wehrenberg W.B.: The role of glucocorticoids inthe regulation of growth hormone secretion. Trends Endocrinol.Metab., 1992; 3: 306-311
  Google Scholar
• 44. Goldenberg N., Barkan A.: Factors regulating growth hormonesecretion in humans. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2007;36: 37-55
  Google Scholar
• 45. Hilczer M., Lewiński A.: Wskazania do leczenia hormonem wzrostuu dzieci i dorosłych. Przegl. Pediatr., 2004; 34: 170-175
  Google Scholar
• 46. Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R., Lewiński A.: Effects ofone-year low-dose growth hormone (GH) therapy on body composition,lipid profile and carbohydrate metabolism in young adults withchildhood-onset severe GH deficiency confirmed after completionof growth promotion. Endokrynol. Pol., 2008; 59: 292-300
  Google Scholar
• 47. Ho K.K. on behalf of the 2007 GH Deficiency Consensus WorkshopParticipants: Consensus guidelines for the diagnosis and treatmentof adults with GH deficiency II: a statement of the Research Societyin association with the European Society for Pediatric Endocrinology,Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology,Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia. Eur. J.Endocrinol., 2007; 157: 695-700
  Google Scholar
• 48. Høybye C., Cohen P., Hoffman A.R., Ross R., Biller B.M., ChristiansenJ.S., Growth Hormone Research Society: Status of long-acting-growthhormone preparations – 2015. Growth Horm. IGF Res.,2015; 25: 201-206
  Google Scholar
• 49. Hulthen L., Bengtsson B.A., Stibrant Sunnerhagen S., HallbergL. Grimby G., Johannsson G.: GH is needed for maturation of musclemass and strength in adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001;86: 4765-4770
  Google Scholar
• 50. Itoh E., Hizuka N., Fukuda I., Takano K.: Metabolic disorders inadult growth hormone deficiency: a study of 110 patients at a singleinstitute in Japan. Endocr. J., 2006; 53: 539-545
  Google Scholar
• 51. Johannsson G., Albertsson-Wikland K., Bengtsson B.A.: Discontinuationof growth hormone (GH) treatment: metaboliceffects in GH-deficient and GH-sufficient adolescent patientscompared with control subjects. Swedish Study Group for GrowthHormone Treatment in Children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999;84: 4516-4524
  Google Scholar
• 52. Jones J.I., Clemmons D.R.: Insulin-like growth factors and theirbinding proteins: biological actions. Endocr. Rev., 1995; 16: 3-34
  Google Scholar
• 53. Jǿrgensen J.O., Norrelund H, Vahl N., Juul A., Skakkebaek N.E.,Christiansen J.S.: Continuation of growth hormone therapy versusplacebo in transition-phase patients with growth hormone deficiency:impact on body composition, insulin sensitivity, and thyroidfunction. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2002; 15 (Suppl. 5): 1355-1360
  Google Scholar
• 54. Józefiak A., Pacholska J. Kędzia W.: Rola IGF-I i IGFBP w procesieneogenezy. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, 2008;1: 175-183
  Google Scholar
• 55. Koranyi J., Svensson J., Götherström G., Sunnerhagen K.S.,Bengtsson B.A., Johannsson G.: Baseline characteristics and the effectsof five years of GH replacement therapy in adults with GH deficiency of childhood or adulthood onset: a comparative, prospectivestudy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 4693-4699
  Google Scholar
• 56. Lanes R., Marcano H., Villaroel O., Gunczler P., Morillo E., PaoliM., Perez M., Maulino N., Palacios A.: Circulating levels of high-sensitivityC-reactive protein and soluble markers of vascular endothelialcell activation in growth hormone-deficient adolescents. Horm.Res., 2008; 70: 230-235
  Google Scholar
• 57. Lanes R., Paoli M., Carrillo E., Villaroel O., Palacios A.: Peripheralinflammatory and fibrinolytic markers in adolescents with growthhormone deficiency: relation to postprandial dyslipidemia. J. Pediatr.,2004; 145: 657-661
  Google Scholar
• 58. Leczenie niskorosłych dzieci z somatropinową niedoczynnościąprzysadki (ICD10 E23) hormonem wzrostu. Obwieszczenie MinistraZdrowia z dnia 26 sierpnia 2015 r. w sprawie wykazu refundowanychleków, środków spożywczych specjalnego przeznaczeniażywieniowego oraz wyrobów medycznych. Dz. Urz. Min. Zdrow.,2015; 42: zał. B.19
  Google Scholar
• 59. Leong G.M., Johannsson G.: Growth hormone deficiency: strategiesand indications to continue growth hormone therapy in transitionfrom adolescence to adult life. Horm. Res., 2003; 60 (Suppl.1): 78-85
  Google Scholar
• 60. Maghnie M., Aimaretti G., Bellone S., Bona G., Bellone J., BaldelliR., de Sanctis C., Gargantini L., Gastaldi R., Ghizzoni L., Secco A., TinelliC., Ghigo E.: Diagnosis of GH deficiency in the transition period:accuracy of insulin tolerance test and insulin-like growth factor-Imeasurement. Eur. J. Endocrinol., 2005; 152: 589-596
  Google Scholar
• 61. Molitch M.E., Clemmons D.R., Malozowski S., Merriam G.R.,Vance M.L., Endocrine Society: Evaluation and treatment of adultgrowth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practiceguideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96: 1587-1609 62 Møller N., Jørgensen J.O.: Effects of growth hormone on glucose,lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocr. Rev.,2009; 30: 152-177
  Google Scholar
• 62. (Suppl. 3): 35-41
  Google Scholar
• 63. Monzavi R., Cohen P.: IGFs and IGFBPS: role in health and disease.Best Pract. Res. Clin. Endocrinol Metab., 2002; 16: 433-447
  Google Scholar
• 64. Morrison C.D.: Leptin signaling in brain: a link between nutritionand cognition? Biochim. Biophys. Acta, 2009; 1792: 401-408
  Google Scholar
• 65. Mukherjee A., Murray R.D., Shalet S.: Impact of growth hormonestatus on body composition and the skeleton. Horm. Res., 2004;
  Google Scholar
• 66. Murray P.G., Dattani M.T., Clayton P.E.: Controversies in the diagnosisand management of growth hormone deficiency in childhoodand adolescence. Arch. Dis. Child., 2016; 101: 96-100
  Google Scholar
• 67. Murray R.D., Adams J.E., Shalet S.M.: Adults with partial growthhormone deficiency have an adverse body composition. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2004; 89: 1586-1591
  Google Scholar
• 68. Oswiecimska J.M., Roczniak W., Romanowicz D., Szymlak A.,Mikolajczak A., Malczyk Z., Stojewska M., Ziora K.T.: Quality of lifein transition phase in adolescents and young adults with severeand partial growth hormone deficiency. Neuro Endocrinol. Lett.,2014; 35: 676-683
  Google Scholar
• 69. Pouliot M.C., Després J.P., Lemieux S., Moorjani S., BouchardC., Tremblay A., Nadeau A., Lupien P.J.: Waist circumference andabdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexesof abdominal visceral adipose tissue accumulation andrelated cardiovascular risk in men and women. Am. J. Cardiol.,1994; 73: 460-468
  Google Scholar
• 70. Radovick S., DiVall S.: Approach to the growth hormone-deficientchild during transition to adulthood. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2007; 92: 1195-1200
  Google Scholar
• 71. Richmond E.J., Rogol A.D.: Growth hormone deficiency in children.Pituitary, 2008; 11: 115-120
  Google Scholar
• 72. Rosenfeld R.G., Nicodemus B.C.: The transition from adolescenceto adult life: physiology of the “transition” phase and its evolutionarybasis. Horm. Res., 2003; 60 (Suppl. 1): 74-77
  Google Scholar
• 73. Rutherford O.M., Jones D.A., Round J.M., Buchanan C.R., PreeceM.A.: Changes in skeletal muscle and body composition afterdiscontinuation of growth hormone treatment in growth hormonedeficient young adults. Clin. Endocrinol., 1991; 34: 469-475
  Google Scholar
• 74. Sartorio A., Ferrero S., Conti A., Bragato R., Malfatto G., LeonettiS., Faglia G.: Adults with childhood-onset growth hormone deficiency:effects of growth hormone treatment on cardiac structure. J. Int.Med., 1997; 241: 515-520
  Google Scholar
• 75. Shalet S.M., Shavrikova E., Cromer M., Child C.J., Keller E., ZapletalovaJ., Moshang T., Blum W.F., Chipman J.J., Quigley C.A., AttanasioA.F.: Effect of growth hormone (GH) treatment on bone inpostpubertal GH-deficient patients: a 2-year randomized, controlled,dose-ranging study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 4124-4129
  Google Scholar
• 76. Shibasaki T., Hotta M., Masuda A., Imaki T., Obara N., DemuraH., Ling N., Shizume K.: Plasma GH responses to GHRH and insulin–induced hypoglycemia in man. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985;60: 1265-1267
  Google Scholar
• 77. Sizonenko P., Clayton P.E., Cohen P., Hintz R.L., Tanaka T., LaronZ.: Diagnosis and management of growth hormone deficiencyin childhood and adolescence. Part 1: Diagnosis of growth hormonedeficiency. Growth Horm. IGF Res., 2001; 11: 137-165
  Google Scholar
• 78. Stanley T.: Diagnosis of growth hormone deficiency in childhood.Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes., 2012; 19: 47-52
  Google Scholar
• 79. Tanaka T., Tachibana K., Shimatsu A., Katsumata N., TsushimaT., Hizuka N., Fujieda K., Yokoya S., Irie M.: A nationwide attempt tostandardize growth hormone assays. Horm. Res., 2005; 64 (Suppl.2): 6-11
  Google Scholar
• 80. Taubert M., Jouret B., Cartault A., Lounis N., Gayrard M., MarcouyeuxC., Pienkowski C., Oliver J., Moulin P. Otal P. Joffre F., AranuD. C., Rochiccioli P.: Adolescents with partial growth hormone(GH) deficiency develop alterations of body composition after GHdiscontinuation and require follow-up. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2003; 88: 5101-5106
  Google Scholar
• 81. Veldhuis J.D.: Neuroendocrine control of pulsatile growth hormonerelease in human: relationship with gender. Growth Horm.IGF Res., 1998; 8, Suppl. B: 49-59
  Google Scholar
• 82. Walczak M., Romer T.E., Korman E., Małecka-Tendera E., Lewiń-ski A., Rymkiewicz-Kluczyńska B., Szewczyk L., Urban M., Roszkowska-BlaimM., Niedziela M., Noczyńska A., Starzyk J., Szalecki M.,Dorant B., Ginalska-Malinowska M. i wsp.: Zasady postępowania wprzypadku niskorosłości uwarunkowanej somatotropinową niedoczynnościąprzysadki. Klin. Pediatr., 2005; 13: 212-221
  Google Scholar
• 83. Wang G., Anini Y., Wei W., Qi X., O’Carroll A.M., Mochizuki T,Wang H.Q., Hellmich M.R., Englander E.W., Greeley G.H. Jr.: Apelin,a new enteric peptide: localization in the gastrointestinal tract, ontogenyand stimulation of gastric cell proliferation and of cholecystokininsecretion. Endocrinology, 2004; 145: 1342-1348
  Google Scholar

Pełna treść artykułu