Abstrakt

Prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego jest zależne od skutecznej regulacji odpowiedzi immunologicznej. Utrzymanie homeostazy między sygnałami pobudzającymi i hamującymi funkcje komórek immunokompetentnych jest jednym z głównych elementów skutecznej odpowiedzi na stymulację antygenową. W warunkach patologicznych, takich jak przewlekłe zakażenia, choroby autoimmunologiczne czy nowotworowe dochodzi do znaczących dysproporcji i nadmiernej aktywacji jednej z komponent, aktywującej bądź hamującej funkcje układu odpornościowego. W ostatnim czasie zwraca się uwagę na kluczową rolę zmian ekspresji, takich cząsteczek jak cząsteczka śmierci programowanej 1 (Programmed Death-1, PD-1), ludzki antygen leukocytarny G (Human Leukocyte Antigen G, HLA-G) czy odsetki limfocytów T regulatorowych (Treg). Wyznaczniki zaburzeń funkcji układu odporności mogą się przyczyniać do progresji chorób, ale mogą być także dobrym celem terapii. Znaczenie ekspresji cząsteczek PD-1, HLA-G czy odsetka limfocytów Treg nie jest jednoznaczne. Nie zawsze ich zwiększona ekspresja czy odsetki są związane z progresją choroby nowotworowej. Najnowsze badania wykazały, że limfocyty Treg mogą hamować progresję tych chorób nowotworowych, które rozwinęły się na podłożu przewlekłych stanów zapalnych, a cząsteczki HLA-G mogą wpływać hamująco nie tylko na zdrowe komórki układu immunologicznego, ale również na komórki nowotworowe nowotworów układu krwiotwórczego, które mają receptory dla HLA-G.W artykule scharakteryzowano ekspresję cząsteczek PD-1 i jej ligandów, cząsteczek HLA-G i limfocytów Treg w warunkach fizjologicznych i patologicznych towarzyszących przewlekłym infekcjom, chorobom autoimmunologicznym i nowotworowym. Zrozumienie zależności między przedstawionymi elementami układu odpornościowego jest niezbędne do lepszego poznania mechanizmów wywołujących choroby i poszukiwania skutecznych możliwości ich zwalczania.

Wprowadzenie

Układ immunologiczny człowieka ewoluował tak, aby zapewnić skuteczną odpowiedź na antygeny zagrażające organizmowi, ale nie do tego stopnia, żeby mogła powodować uszkodzenie tkanek w wyniku autoagresji. Wniknięcie patogenu do organizmu pobudza swoistą odpowiedź immunologiczną przez proliferację swoistych antygenowo limfocytów T oraz wydzielanie cytokin [3,106]. Skuteczna aktywacja limfocytów T podczas odpowiedzi immunologicznej jest wynikiem dostarczenia niezależnych sygnałów:

• między receptorem komórek T (T Cell Receptor, TCR) a cząsteczkami klasy I i II głównego układu zgodności tkankowej (Major Histocomatibility Complex, MHC) prezentującymi antygen,

• między cząsteczkami kostymulującymi oraz

• sygnału przekazywanego przez wydzielane cytokiny.

Po usunięciu patogenu efektorowa odpowiedź immunologiczna ulega zahamowaniu; w innym przypadku mogłaby doprowadzić do uszkodzenia tkanek lub rozwoju przewlekłego stanu zapalnego. Proces hamowania odpowiedzi immunologicznej jest zależny od sygnałów pochodzących z receptorów i komórek o właściwościach hamujących.

Zarówno ilościowe, jak i funkcjonalne zmiany dotyczące komórek i cząsteczek o właściwościach regulacyjnych mogą zachwiać równowagę immunologiczną i sprzyjać rozwojowi chorób zapalnych, nowotworowych czy chorób o podłożu autoimmunologicznym lub mogą być ich skutkiem. Regulacja odpowiedzi immunologicznej jest złożonym procesem i przebiega wieloetapowo, wynika z mechanizmów centralnej i obwodowej tolerancji wobec własnych antygenów [1,23]. W ciągu ostatnich lat zidentyfikowano wiele czynników biorą- cych udział w regulacji tolerancji obwodowej. Poza limfocytami Treg, odpowiadającymi za regulację aktywacji, funkcji i proliferacji autoreaktywnych komórek, opisano receptor śmierci programowanej 1 (programmed death- 1, PD-1) oraz cząsteczkę ludzkiego antygenu leukocytarnego G (HLA-G) należącą do grupy nieklasycznych cząsteczek MHC klasy I.

Najnowsze badania wykazały, że niektóre przewlekłe, nawracające i oporne na leczenie infekcje, będące czynnikiem wywołującym stan zapalny, utrzymujący się przez długi czas, łączą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób nowotworowych. Przyjmuje się, że około 20% chorób nowotworowych u człowieka jest związanych z przewlekłymi infekcjami, ekspozycją na substancje drażniące lub chorobami o podłożu autoimmunologicznym. Najnowsze badania dowodzą również, że mikrośrodowisko, w którym toczy się przewlekły proces zapalny w dużej mierze jest podobne do mikro- środowiska nowotworowego. W obydwu obserwuje się zjawiska związane z rozwojem tolerancji immunologicznej oraz „wyczerpaniem” komórek układu immunologicznego. Przewlekły stan zapalny, jak i proces nowotworowy charakteryzują się pewnymi wspólnymi cechami, m.in. pojawieniem się nacieku komórek immunokompetentnych oraz wydzieleniem mediatorów reakcji zapalnych i immunologicznych [22].

W pracy przedstawiono charakterystykę głównych elementów układu immunologicznego, takich jak receptor PD-1, cząsteczka HLA-G oraz limfocyty Treg, których funkcje są związane z regulacją odpowiedzi immunologicznej i odgrywają istotną rolę rozwoju tolerancji immunologicznej w przebiegu przewlekłych procesów zapalnych, chorób nowotworowych i autoimmunologicznych.

Cząsteczka PD-1 i jej ligandy

Receptor PD-1, po raz pierwszy opisany przez Ishida i wsp. [51], ulega ekspresji przede wszystkim na aktywowanych limfocytach T oraz B, ale także na aktywowanych monocytach, komórkach dendrytycznych oraz komórkach NK i NKT [56]. Ekspresja cząsteczki PD-1, którą obserwuje się w wielu populacjach komórkowych, w przeciwieństwie do ograniczonego do limfocytów T występowania innych cząsteczek należących do nadrodziny cząsteczek CD28, sugeruje, że receptor PD-1 pełni główną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej [35]. Cząsteczka PD-1 jest glikoproteinowym receptorem o długości 288 aminokwasów, kodowanym przez gen PDCD-1 umiejscowiony w chromosomie 2. W skład cząsteczki wchodzi domena transbłonowa, wewnątrzkomórkowa oraz immunoglobulinowa domena zewnątrzkomórkowa, zawierająca 21-33% identycznych sekwencji z cząsteczkami antygenu 4 limfocytów T cytotoksycznych (cytotoxic T cell antigen 4, CTLA-4), CD28 oraz indukowanego kostymulatora limfocytów T (inducible T-cell costimulatory, ICOS) [119]. Za funkcje receptora odpowiada część cytoplazmatyczna, w której znajdują się dwa motywy tyrozynowe, będące miejscem wiązania fosfataz odpowiedzianych za przekazywanie immunosupresyjnego sygnału. Są to: motyw hamujący immunoreceptora oparty na tyrozynie (immunoreceptor trosine-based inhibitory motif, ITIM) położony proksymalnie do błony komórkowej oraz dystalny przełą- czający motyw immunoreceptora oparty na tyrozynie (immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM). Badania in vitro z użyciem mysich limfocytów B wykazały, że to właśnie motyw ITSM jest niezbędny do hamującej funkcji PD-1 [56]. Ekspresja PD-1 jest indukowana przez szlak sygnałowy receptora TCR oraz receptora komórek B (B cell receptor, BCR) i jest podtrzymywana w czasie stymulacji antygenem [1,30]. Ponadto, niektóre cytokiny (IL-2, -7, -15 i -21), receptory TLR oraz interferony mogą stymulować ekspresję PD-1 na limfocytach T [58]. Ekspresja PD-1 na limfocytach B może być stymulowana obecnością przeciwciał anty-IgM, anty-CD40 oraz lipopolisacharydu (LPS) [115]. Istotną rolę w ekspresji PD-1 pełni też jądrowy czynnik c1 aktywowanych limfocytów T (nuclear factor of activated T cells c1, NF-ATc1), którego zablokowanie obniża ekspresję, a mutacja w genie kodującym NF-ATc1 skutkuje całkowitym brakiem ekspresji PD-1 [83]. Zidentyfikowano dwa ligandy receptora PD-1 i cząsteczki programowanej śmierci 1 (programmed death ligand-1, PD-L1) również znany jako B7-H1 lub CD274 oraz ligand cząsteczki programowanej śmierci 2 (programmed death ligand-1, PD-L2) znany też jako B7-DC lub CD273. Oba ligandy to transbłonowe glikoproteiny typu I zbudowane z domen IgV- i IgC- -podobnych [29]. Ekspresja PD-L1 może być indukowana na większości komórek ludzkiego organizmu [24]. Natomiast ekspresja PD-L2 jest ograniczona i dotyczy komó- rek dendrytycznych, monocytów oraz nielicznych tkanek niehematopoetycznych [68]. Cząsteczka PD-1 pełni funkcję regulatora odpowiedzi immunologicznej o właściwościach hamujących, odgrywa także ważną rolę w regulacji tolerancji centralnej, jak i obwodowej [81]. Receptor PD-1 hamuje reakcje autoimmunologiczne przez zablokowanie proliferacji i wytwarzania cytokin przez limfocyty T. Wyniki badań doświadczalnych potwierdziły związek między brakiem ekspresji PD-1 a występowaniem chorób autoimmunologicznych [93]. Występowanie zjawisk autoimmunizacyjnych zaobserwowano u myszy pozbawionych genu kodującego czą- steczkę PD-1. Regulacja tolerancji centralnej opiera się na interakcji PD-1 i PD-L1 w procesie pozytywnej selekcji limfocytów T. Ekspresja receptora PD-1 jest związana z hamowaniem selekcji pozytywnej limfocytów T podczas ich transformacji w grasicy z komórek CD4- /CD8- w limfocyty CD4+ /CD8+ [80]. Ekspresję PD-L1 w czasie procesu selekcji pozytywnej zaobserwowano na tymocytach i komórkach kory grasicy, natomiast PD-L2 na komórkach rdzenia [81]. Regulacja tolerancji obwodowej opiera się natomiast na zahamowaniu aktywacji, proliferacji i funkcji efektorowej autoreaktywnych limfocytów T [57]. PD-1 ulega też ekspresji na limfocytach Treg, co umożliwia pośrednie oddziaływanie na limfocyty efektorowe [5]. Cząsteczka PD-1 wpływa również na odpowiedź typu humoralnego. Badania wykazały obecność PD-1 oraz jego ligandów na limfocytach B w ośrodkach rozmnażania oraz na limfocytach B pamięci [41,110]. Ekspresja PD-1 nie ma znaczenia dla różnicowania tych komórek oraz początkowych etapów wytwarzania limfocytów B, odgrywa jednak ważną rolę w powstawaniu długożyjących komórek plazmatycznych oraz przeżyciu limfocytów B w ośrodkach rozmnażania.

PD-1 w chorobach autoimmunologicznych

Choroby autoimmunologiczne to przewlekłe swoiste lub nieswoiste narządowo schorzenia obserwowane ze znaczącą częstotliwością w populacji ogólnej [19]. Mechanizmy powstawania tych chorób są poznane częściowo, wiadomo jednak, że ważną rolę odgrywają w nich predyspozycje genetyczne i czynniki immunologiczne. Zaburzona ekspresja receptora PD-1 została opisana w wielu chorobach o podłożu autoimmunologicznym, chociaż dane różnych autorów są rozbieżne [55]. Jiao i wsp. [52] wykazali podwyższoną ekspresję PD-1 u chorych na toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus, SLE) zarówno na poziomie mRNA, jak i białkowym. Natomiast Bertsias i wsp. [9] oraz Kristjansdottir i wsp. [61] wykazali niższą ekspresję PD-1 u chorych na SLE w porównaniu z osobami zdrowymi. Badania genomu człowieka wykazały, że występowanie polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism, SNP) w genie kodującym receptor PD-1 jest związane z częstszym występowaniem niektó- rych chorób autoimmunologicznych [86]. Wykazano, że u osób, u których stwierdzono występowanie SNP PD-1.3 znacznie częściej dochodziło do rozwoju SLE oraz nefropatii toczniowej [91,92]. Ponadto u tych chorych obserwowano obniżoną ekspresję PD-1 w porównaniu z osobami zdrowymi, która korelowała z obecnością SNP PD-1.3A. Zaobserwowano również, że u chorych z obni- żoną ekspresją PD-1 zmniejsza się odsetek i upośledza funkcja limfocytów Treg, co może się wiązać z aktywacją autoreaktywnych limfocytów T i prowadzić do zaostrzenia objawów choroby [9,61]. W przebiegu SLE zaobserwowano także znacznie wyższą ekspresję PD-1L. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (rheumatoid arthritis, RA) oraz zespół Sjögrena ekspresja PD-1 jest wyż- sza niż u osób zdrowych [55]. W RA wykazano wysoką ekspresję PD-1 na limfocytach izolowanych z płynu stawowego, ale ścieżka przekazywania sygnału przez PD-1/ PD-1L jest u tych chorych zaburzona, co objawia się nadmierną aktywacją limfocytów błony maziowej. Zahamowanie szlaku jest spowodowane dużym stężeniem rozpuszczalnego receptora PD-1 i jego ligandu PD-1L w surowicy krwi chorych na RA. Badania dowodzą, że rozpuszczalne postaci PD-1 i PD-1L hamują funkcję związanych z błoną komórkową cząsteczek PD-1 i PD-1L. Obecność rozpuszczalnego receptora PD-1 jest związana z występowaniem wariantu obróbkowego PD-1ex3, który jest charakterystyczny u chorych na RA [9,86].

Rola PD-1 w przewlekłych infekcjach i chorobach nowotworowych

Przewlekłe infekcje wirusowe i choroby nowotworowe są związane m.in. z długotrwałą stymulacją układu odpornościowego antygenami wirusowymi i nowotworowymi [6,89]. Prowadzi to do osłabienia funkcji efektorowych limfocytów T, które tracą zdolność zabijania komó- rek nowotworowych i zarażonych wirusami. Ponadto, obserwuje się wiele innych zaburzeń uniemożliwiają- cych limfocytom T skuteczną walkę z chorobą, takich jak zaburzenia ekspresji i funkcji czynników transkrypcyjnych, zmniejszona liczba wydzielanych cytokin czy zaburzona odpowiedź limfocytów T pamięci [67,73,109]. Długotrwale utrzymująca się stymulacja antygenowa powoduje tzw. „wyczerpanie” limfocytów T efektorowych. Jedną z najważniejszych cech „wyczerpanych” czynnościowo limfocytów T jest zwiększona ekspresja cząsteczek o właściwościach hamujących np. PD-1 czy CTLA-4. Pierwsze doniesienia dotyczące zjawiska „wyczerpania” komórek układu immunologicznego podczas przewlekłych infekcji wirusowych dotyczyły modelu mysiego [31,118]. Późniejsze badania profilu ekspresji genów wykazały, że profil ekspresji genów „wyczerpanych” limfocytów T w przewlekłych infekcjach wirusowych jest zbliżony do obserwowanego w chorobach nowotworowych [102]. Podwyższoną ekspresją PD-1 i osłabieniem funkcji efektorowych charakteryzują się głównie limfocyty T znajdujące się w nowotworowo zmienionej tkance. W wielu typach nowotworów zaobserwowano także podwyższoną ekspresję PD-1L, która w części z nich silnie korelowała z niekorzystnym rokowaniem (tabela 1).

Ekspresja PD-1 oraz jego ligandów PD-1L i PD-2L była także badana w nowotworach układu krwiotwórczego. Podwyższoną ekspresję PD-1 wykazano w wielu nowotworowych chorobach hematologicznych m.in. w chłoniaku Hogdkina (Hogdkin’s lymphoma, HL), w angioimmunoblastycznym chłoniaku T komórkowym, w PBL oraz części przypadków chłoniaka grudkowego (follicular lymphoma, FL) [6,25,43,117]. Ponadto na komórkach nowotworowych PBL i chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) wykazano także ekspresję PD-1L, który jest niezbędny do skutecznego przekazania sygnału hamują- cego do komórki docelowej. Cząsteczka PD-1 sprzyja ucieczce komórek nowotworowych spod nadzoru immunologicznego jednak wśród nowotworów hematologicznych tylko w przypadku FL zostało to udowodnione [76].

Wyniki niedawno opublikowanych badań dowodzą, że zahamowanie szlaku przekazywania sygnału przez PD-1/ PD-1L prowadzi przynajmniej do częściowego odzyskania funkcji efektorowych przez limfocyty T, co znalazło zastosowanie w leczeniu niektórych chorób nowotworowych. Dotychczas przeprowadzono ponad 200 badań klinicznych, w których badano skuteczność dziewięciu typów przeciwciał anty-PD-1 w 20 różnych chorobach nowotworowych [48]. Obecnie dwa preparaty, Nivolumab i Pembrolizumab, zostały dopuszczone do leczenia czerniaka i niedrobnokomórkowego raka płuca [10,96]. W początkowych fazach badań klinicznych testowane są przeciwciała anty-PD-1L [48].

Ekspresja i struktura HLA-G

Fizjologiczna rola HLA-G po raz pierwszy została opisana przez Rouas-Freiss i wsp. [97] w 1997 r. na komórkach trofoblastu, gdzie odpowiada ono za ochronę obcego antygenowo płodu przed zniszczeniem przez układ immunologiczny matki. Cząsteczki HLA-G ulegają ekspresji na powierzchni lub są wydzielane przez kilka typów komórek, takich jak limfocyty T, komórki prezentujące antygen (antigen presenting cells, APC) komórki dendrytyczne DC-10 różnicujące się pod wpływem stymulacji IL-10 czy monocyty. Ekspresja HLA-G w warunkach fizjologicznych ma ograniczony charakter, a jego występowanie potwierdzono poza trofoblastem na komórkach nabłonkowych naczyń płodu, komórkach rogówki, grasicy czy trzustki [12,65]. Obecność HLA-G na tych komórkach jest związana z hamowaniem funkcji efektorowych komórek immunokompetentnych i rozwojem tolerancji obwodowej [4].

HLA-G jest glikoproteiną zbudowaną z dwóch łańcuchów, ciężkiego i lekkiego, regionu transbłonowego i regionu wewnątrzkomórkowego. HLA-G należy do nieklasycznych cząsteczek MHC klasy I, do których można zaliczyć również HLA-E i HLA-F. W przeciwieństwie do klasycznych cząsteczek MHC, HLA-G jest kodowane jedynie przez 28 alleli charakteryzuje się więc niskim stopniem polimorfizmu, który ogranicza się do 7 różnych izoform białkowych [11,13,50] (ryc.2). HLA-G może występować w postaci związanej z błoną (HLA-G1, -G2, -G3, -G4) lub w postaci rozpuszczalnych antygenów (soluble HLA-G – sHLA-G) (HLA-G5, -G6, -G7). Ponadto cząsteczka HLA-G1 może ulegać proteolizie i być złuszczana z powierzchni komórki do płynów ustrojowych [90]. Wykazano, że niska ekspresja HLA-G1 i HLA-G5 jest czynnikiem ryzyka nawracających poronień, a niska ekspresja rozpuszczalnej izoformy HLA-G2 wiąże się z ryzykiem niepowodzenia implantacji u kobiet poddanych procedurom zapłodnienia in vitro [63]. Udowodniono, że wiele czynników mikrośrodowiska może zwiększać ekspresję HLA-G, można do nich zaliczyć:

• stres komórkowy

• niedożywienie

• niedotlenienie

• hormony, takie jak progesteron

• cytokiny: GM-CSF, IL-10, TNF, TGF-β, interferony [14].

Cząsteczka HLA-G wykazuje właściwości immunosupresyjne wpływając hamująco na wszystkie etapy odpowiedzi immunologicznej: różnicowanie, proliferację, cytolizę, wydzielanie cytokin i immunoglobulin. Ponadto, HLA-G może wpływać na proces prezentacji antygenu limfocytom T przez hamowanie aktywności i różnicowania komórek dendrytycznych, oddziałuje także na limfocyty B i T podczas fazy efektorowej odpowiedzi immunologicznej oraz na neutrofile hamując proces fagocytozy z ich udziałem [2]. HLA-G prowadzi także do zahamowania cytolizy, proliferacji oraz migracji komórek NK [13]. HLA-G oddziałuje na wszystkie komórki zawierające receptory dla tej cząsteczki, czyli ILT-2, ILT-4 lub KIR2DL4. Cząsteczka sHLA-G wiążąc się z cząsteczką CD8 powoduje apoptozę komórek NK oraz limfocytów T [18] (ryc.3). Hamowanie funkcji tych komórek może zachodzić również w wyniku trogocytozy, zjawiska polegającego na przeniesieniu fragmentu błony komórkowej zawierającego cząsteczki HLA-G na powierzchnię innej komórki np. komórki NK lub limfocytu T [16]. Cząsteczka HLA-G powoduje także indukcję tolerogennych komórek dendrytycznych, a w ostatnich latach opisano także populację limfocytów Treg indukowanych HLA-G [12].

Rola HLA-G w chorobach nowotworowych

Podwyższoną ekspresję HLA-G zarówno w postaci zwią- zanej z błoną komórkową, jak i rozpuszczalnej zaobserwowano w wielu chorobach w tym nowotworowych, co może świadczyć, że jest to element strategii komó- rek nowotworowych w ucieczce spod nadzoru immunologicznego [15,36]. Podwyższoną ekspresję HLA-G wykazano również w przebiegu chorób infekcyjnych o podłożu bakteryjnym, wirusowym i pasożytniczym [2,94]. Pierwsze doniesienia dotyczące ekspresji HLA-G w chorobach nowotworowych dotyczyły czerniaka, obecnie lista nowotworów, w których wykazano podwyższoną ekspresję HLA-G jest znacznie dłuższa (tabela 2). Badania wykazały, że w guzach litych podwyższona ekspresja HLA-G w postaci związanej z błoną komórkową dotyczy jedynie obszaru, na którym rozwija się proces nowotworowy, co potwierdzają wyniki barwień immunohistochemicznych. W nowotworach litych poziom ekspresji HLA-G zwykle jest związany ze stopniem zaawansowania choroby. Wyższe stężenia obserwuje się w bardziej zaawansowanych stadiach choroby i wiąże się to zazwyczaj z gorszym rokowaniem [15]. W przypadku hematologicznych chorób nowotworowych, rola HLA-G jest niejednoznaczna. Zaobserwowane wysokie stężenia sHLA-G u chorych na szpiczaka plazmocytowego, chłoniaki niehodginowskie czy przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL) nie korelowały ze stopniem zaawansowania choroby czy rokowaniem. Obecnie wiadomo, że jest to związane z brakiem receptorów HLA-G na komórkach guzów litych, przez co cząsteczki HLA-G występujące w nadmiarze w przebiegu choroby nowotworowej są zdolne do hamowania komórek immunokompetentnych, a nie komórek nowotworowych, ułatwiając tym samym progresję choroby nowotworowej [64,98].

Odmienna rola HLA-G w nowotworach litych i hematologicznych może wynikać z charakterystyki komórek nowotworowych, które w nowotworach hematologicznych wywodzą się z komórek układu odpornościowego i podobnie jak zdrowe komórki wykazują ekspresję receptorów cząsteczek HLA-G [113]. Obecność receptorów ILT2 i ILT4 na komórkach nowotworowych w nowotworach hematologicznych pozwala wnioskować, że HLA-G może hamować również proliferację komórek klonu nowotworowego [98]. Wstępne wyniki badań przeprowadzonych na liniach komórkowych szpiczaka plazmocytowego wskazują, że cząsteczki HLA-G hamują aktywność komó- rek układu immunologicznego, ale również są zdolne do hamowania aktywności nowotworowych plazmocytów [78]. Rola HLA-G w przebiegu nowotworów hematologicznych polega przede wszystkim na:

• hamowaniu aktywności cytolitycznej komórek NK przez HLA-G+ komórki nowotworowe w szpiczaku plazmocytowym i PBL,

• antyproliferacyjnym wpływie HLA-G na komórki nowotworowe, które wykazują ekspresję receptora ILT2 [15].

HLA-G w chorobach autoimmunologicznych i infekcyjnych

Cząsteczka HLA-G odgrywa także istotną rolę w chorobach rozwijających się na podłożu autoimmunologicznym i infekcyjnym. Jej funkcja jest związana z regulacją odpowiedzi immunologicznej w chorobach autoimmunologicznych, takich jak choroby przewodu pokarmowego, skóry, choroby reumatyczne, neurologiczne, a także w infekcjach wirusowych, bakteryjnych i pasożytniczych osłabiając odpowiedź immunologiczną na antygeny drobnoustrojów patogennych [94]. Rizzo i wsp. [95] wykazali, że stężenie sHLA-G u chorych na toczeń rumieniowaty układowy jest niższe w porównaniu do osób zdrowych. Odmienne wyniki opublikowali Chen i wsp. [17], któ- rzy wykazali u chorych na toczeń podwyższone stężenia sHLA-G w porównaniu z grupą kontrolną. W chorobach skóry rozwijających się na podłożu immunologicznym ekspresja HLA-G jest podwyższona w porównaniu do osób zdrowych. Podwyższona ekspresja HLA-G na makrofagach u tych chorych może być związana z hamowaniem funkcji autoreaktywnych limfocytów T aktywowanych przez cytokiny i chemokiny wydzielane przez keratynocyty.

HLA-G może działać protekcyjnie również na keratynocyty przez hamowanie cytotoksyczności limfocytów T i indukcję limfocytów Treg [94].

Limfocyty T regulatorowe

Limfocyty Treg odgrywają główną rolę w utrzymaniu homeostazy immunologicznej, zapobiegają rozwojowi chorób autoimmunologicznych, wytwarzają stan tolerancji na antygeny mikroorganizmów żyjących w symbiozie z ustrojem człowieka. Zarówno zmiany ilościowe, jak i jakościowe dotyczące tej populacji komórek obserwuje się w chorobach autoimmunologicznych, infekcyjnych, nowotworowych, niedoborach odporności, a także u chorych po transplantacjach [53,77,112]. Limfocyty Treg mogą nie tylko hamować funkcje komórek efektorowych, ale również indukować powstawanie innych komórek o właściwościach regulatorowych. Do niedawna sądzono, że limfocyty Treg pełnią jedynie funkcje hamujące, co nie było zgodne z ich nazewnictwem.

Limfocyty Treg tworzą niejednorodną fenotypowo grupę komórek odpowiedzialnych za regulację funkcji układu odpornościowego. Badania przeprowadzone w latach 90 ub.w. przez Sakaguchi i wsp. [99] wykazały, że limfocyty Treg są jedną z subpopulacji limfocytów T CD4+ wykazujących wysoką ekspresję markera CD25. Antygen CD25 nie jest markerem obecnym wyłącznie na limfocytach Treg, gdyż jego ekspresję obserwuje się także na aktywowanych efektorowych limfocytach T. Późniejsze badania dotyczące czynnika transkrypcyjnego FOXP3 (forkhead box P3) istotnego w funkcjonowaniu limfocytów Treg doprowadziły do uznania go za najbardziej swoisty marker tych limfocytów [100]. Najlepiej opisaną subpopulacją limfocytów Treg są komórki o fenotypie CD4+ CD25hiFOXP3+ , określane jako naturalnie występujące limfocyty Treg. Komórki te pochodzą z grasicy i stanowią 5-10% limfocytów CD4+ krwi obwodowej oraz 1-2% całej populacji obwodowych limfocytów T [28]. Do ich markerów należą również m.in. CTLA-4 i czynnik transkrypcyjny GITR, ale nie są markerami swoistymi jak FOXP3 [26]. Do innych subpopulacji limfocytów regulatorowych należą Tr1, Th3 i CD4+ CD25- określane jako tzw. indukowane limfocyty Treg, które nabywają zdolności supresorowych również na obwodzie po kontakcie z antygenem. Ponadto, obecność komórek CD25+ o właściwościach regulatorowych wykazano także w populacji limfocytów T CD8+ [20].

Główną funkcją limfocytów Treg jest hamowanie odpowiedzi immunologicznej, zwłaszcza przeciwko własnym antygenom oraz utrzymanie obwodowej tolerancji. Limfocyty Treg odpowiadają za homeostazę układu odpornościowego zapobiegając patologicznej reakcji przeciw patogenom, indukując tolerancję wobec przeszczepów czy tolerancję organizmu matki na tkanki płodu podczas ciąży [28]. Z wiekiem zwiększa się liczba limfocytów Treg, co osłabia odpowiedź immunologiczną i sprzyja wytworzeniu antygenowoswoistej tolerancji ułatwiającej rozwój chorób nowotworowych [42]. Mechanizm działania limfocytów Treg jest złożony i niedokładnie jeszcze poznany. Aktywność supresyjna tych komórek wynika m.in. z hamowania proliferacji dziewiczych limfocytów T, jak również z hamowania wydzielania IL-2 przez limfocyty efektorowe. Ponadto, limfocyty Treg mogą hamować proliferację limfocytów B oraz wytwarzanie i zmianę klas wytwarzanych przeciwciał [69]. Limfocyty Tr1 oraz Th3 należące do indukowalnych limfocytów Treg wydzielają cytokiny o właściwościach immunosupresyjnych. Limfocyty Tr1 wydzielają duże ilości IL-10 oraz niewielkie TGF-β, natomiast Th3 działa głównie przez TGF- β [21].

Rola limfocytów Treg w przewlekłych infekcjach i chorobach nowotworowych

Podwyższony odsetek limfocytów Treg jest związany z rozwojem tolerancji obwodowej zarówno wobec antygenów własnych, obcych jak i nowotworowych. Podwyższone odsetki limfocytów Treg opisano w guzach litych, takich jak: nowotwór jelita grubego, płuc czy piersi oraz w nowotworach hematologicznych w tym w szpiczaku plazmocytowym czy PBL jednak nie w każ- dym przypadku wiązały się z gorszym rokowaniem (tabela 3).

Funkcja limfocytów Treg w rozwoju chorób nowotworowych jest związana z ułatwieniem komórkom nowotworowym wyłamania się spod nadzoru immunologicznego [27]. Badania przeprowadzone przez nasz zespół wykazały, że podwyższone odsetki limfocytów Treg mogą się łączyć z gorszym rokowaniem. U chorych na szpiczaka plazmocytowego badania wykazały zależność między zwiększonym odsetkiem Treg a krótszym całkowitym przeżyciem chorych [37]. Niedawno opisano zwiększony odsetek limfocytów Treg w chorobach zapalnych (w miejscu toczącego się procesu zapalnego). Limfocyty Treg pojawiają się w mikrośrodowisku zapalnym w związku z pobudzeniem mechanizmów kompensacyjnych. Podczas reakcji zapalnej wydzielają się mediatory zapalenia i aktywacji komórek immunokompetentnych, a naciekające to miejsce limfocyty Treg dążą do przywrócenia homeostazy [82]. Cytokiny wydzielane przez komórki zrębu i inne komórki z wyjątkiem limfocytów T wpływają na funkcję limfocytów Treg. Przykładem może być IL-33, która jest wydzielana przez komórki nabłonkowe i śródbłonkowe oraz nekrotyczne stymuluje proliferację limfocytów Treg i wydaje się główną ścieżką aktywacji tych komórek w stanach zapalnych. Pobudzone limfocyty Treg charakteryzują się wysoką ekspresją receptora IL-33. Ponadto IL-33 zwiększa ekspresję cząsteczek, takich jak PD-1 i CTLA-4, które również mają właściwości supresyjne [100]. Badania przeprowadzone na modelach mysich wykazały przewrotnie, że limfocyty Treg mogą hamować rozwój nowotworów powstających na podłożu przewlekłych chorób zapalnych [33].

Występujące w śluzówce jelit limfocyty Treg, współpracując z komórkami efektorowymi, hamują rozwój stanów zapalnych jelit. W badaniach na modelu mysim wykazano, że usunięcie limfocytów Treg z tkanki jelit zwiększa wydzielanie IFN-γ oraz IL-17, co nie jest zaskakujące, zwłaszcza w jelicie ponieważ obserwuje się tam stałą ekspozycję na antygeny drobnoustrojów komensalnych, czyli żyjących w symbiozie z organizmem gospodarza. Po wprowadzeniu limfocytów Treg do jelita obserwowano zahamowanie reakcji zapalnej. Zmniejszony odsetek limfocytów Treg sprzyja rozwojowi stanów zapalnych jelit, które są główną przyczyną rozwoju raka jelita grubego [33].

Limfocyty Treg w chorobach autoimmunologicznych

Choroby rozwijające się na podłożu zjawisk autoimmunizacyjnych są coraz większym problemem klinicznym. Podstawowa rola limfocytów Treg w utrzymaniu centralnej tolerancji immunologicznej powoduje, że komórki te odgrywają zasadniczą rolę w patogenezie chorób o podłożu autoimmunologicznym. Chorobą o podłożu autoimmunologicznym bezpośrednio związaną z upo- śledzeniem wytwarzania limfocytów Treg jest sprzężony z chromosomem X zespół dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome, IPEX), w którym wskutek mutacji w genie FOXP3 obserwuje się brak limfocytów Treg [79]. Obniżony odsetek i nieprawidłowa funkcja limfocytów Treg w porównaniu z osobami zdrowymi zaobserwowano także u chorych na RA [40]. Podobnie w przypadku tocznia rumieniowatego układowego, odsetki limfocytów Treg były niższe u chorych, u których obserwowano objawy choroby niż w grupie osób zdrowych [85].

Podsumowanie

Właściwości hamujące cząsteczek PD-1 oraz HLA-G, a także limfocytów Treg, których nadekspresję i zwiększone odsetki obserwuje się w wielu nawracających infekcjach czy chorobach nowotworowych, powodują osłabienie funkcji efektorowych układu odpornościowego sprzyjając rozwojowi i progresji choroby. Przeprowadzono wiele badań klinicznych dotyczących wykorzystania przeciwciał monoklonalnych anty-HLA- -G, anty-PD-1 oraz terapii polegających na hamowaniu funkcji limfocytów Treg. Wyniki wielu z tych badań są obiecujące, a pierwsze preparaty zostały już dopuszczone do zastosowania w lecznictwie. Tego typu leczenie pozwala, przynajmniej na częściowe, odzyskanie funkcji efektorowych układu immunologicznego, może jednak doprowadzić do rozwoju zjawisk autoimmunologicznych. Wydaje się zasadne, aby leczenie przez blokowanie cząsteczek i komórek o właściwościach supresyjnych łączyć z innymi postaciami terapii stymulującymi swoiście układ odporności, w tym immunoterapii.

Przypisy

• 1. Agata Y., Kawasaki A., Nishimura H., Ishida Y., Tsubata T., YagitaH., Honjo T.: Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulatedmouse T and B lymphocytes. Int. Immunol., 1996; 8: 765-772
  Google Scholar
• 2. Amiot L., Vu N., Samson M.: Immunomodulatory propertiesof HLA-G in infectious diseases. J. Immunol. Res., 2014; 2014: 1-14
  Google Scholar
• 3. Amodio G., Comi M., Tomasoni D., Gianolini M.E., Rizzo R., LeMaoultJ., Roncarolo M.G., Gregori S.: HLA-G expression levels influencethe tolerogenic activity of human DC-10. Haematologica,2015; 100: 548-557
  Google Scholar
• 4. Amodio G., Sales de Albuquerque R., Gregori S.: New insightsinto HLA-G mediated tolerance. Tissue Antig., 2014; 84: 255-263
  Google Scholar
• 5. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A.:CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. J. Immunol.,2001; 167: 1245-1253
  Google Scholar
• 6. Balkhi M.Y., Ma Q., Ahmad S., Junghans R.P.: T cell exhaustionand Interleukin 2 downregulation. Cytokine, 2015; 71: 339-347
  Google Scholar
• 7. Barth S.D., Schulze J.J., Kühn T., Raschke E., Hüsing A., JohnsonT., Kaaks R., Olek S.: Treg-mediated immune tolerance and the riskof solid cancers: findings from EPIC-Heidelberg. J. Natl. CancerInst., 2015; 107: djv224
  Google Scholar
• 8. Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F., Brunkow M.E., FergusonP.J., Whitesell L., Kelly T.E., Saulsbury F.T., Chance P.F., Ochs H.D.:The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, Xlinkedsyndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat.Genet., 2001; 27: 20-21
  Google Scholar
• 9. Bertsias G.K., Nakou M., Choulaki C., Raptopoulou A., PapadPiśmiennictwoimitraki E., Goulielmos G., Kritikos H., Sidiropoulos P., Tzardi M.,Kardassis D., Mamalaki C., Boumpas D.T.: Genetic, immunologic,and immunohistochemical analysis of the programmed death 1/programmed death ligand 1 pathway in human systemic lupuserythematosus. Arthritis Rheum., 2009; 60: 207-218
  Google Scholar
• 10. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel D.R., Steins M., ReadyN.E., Chow L.Q., Vokes E.E., Felip E., Holgado E., Barlesi F., KohlhäuflM., Arrieta O., Burgio M.A., Fayette J. i wsp.: Nivolumab versusdocetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.N. Engl. J. Med., 2015; 373: 1627-1639
  Google Scholar
• 11. Bortolotti D., Gentili V., Rotola A., Cassai E., Rizzo R., Di LucaD.: Impact of HLA-G analysis in prevention, diagnosis and treatmentof pathological conditions. World J. Methodol., 2014; 4: 11-25
  Google Scholar
• 12. Carosella E.D., Gregori S., LeMaoult J.: The tolerogenicinterplay(s) among HLA-G, myeloid APCs, and regulatory cells.Blood, 2011; 118: 6499-6505
  Google Scholar
• 13. Carosella E.D., Moreau P., Le Maoult J., Le Discorde M., DaussetJ., Rouas-Freiss N.: HLA-G molecules: from maternal-fetal toleranceto tissue acceptance. Adv. Immunol., 2003; 81: 199-252
  Google Scholar
• 14. Carosella E.D., Moreau P., LeMaoult J., Rouas-Freiss N.: HLAG:from biology to clinical benefits. Trends Immunol., 2008; 29:125-132
  Google Scholar
• 15. Carosella E.D., Rouas-Freiss N., Roux D.T., Moreau P., Le MaoultJ.: HLA-G: an immune checkpoint molecule. Adv. Immunol., 2015;157: 33-144
  Google Scholar
• 16. Caumartin J., Favier B., Daouya M., Guillard C., Moreau P., Carosella E.D., Le Maoult J.: Trogocytosis-based generation of suppressiveNK cells. EMBO J., 2007; 26: 1423-1433
  Google Scholar
• 17. Chen J., Shen B., Jiang Y., Jun L., Zhu M., Chen B., Liu C.: Analysisof immunoglobulin-like transcripts (ILTs) in lymphocytes with sHLA-Gand IL10 from SLE patients. Clin. Exp. Med., 2013; 13: 135-142
  Google Scholar
• 18. Contini P., Ghio M., Poggi A., Filaci G., Indiveri F., Ferrone S.,Puppo F.: Soluble HLA-A,-B,-C and -G molecules induce apoptosisin T and NK CD8+ cells and inhibit cytotoxic T cell activity throughCD8 ligation. Eur. J. Immunol., 2003; 33: 125-134
  Google Scholar
• 19. Cooper G.S., Bynum M.L., Somers E.C.: Recent insights in theepidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimatesand understanding of clustering of diseases. J. Autoimmun.,2009; 33: 197-207
  Google Scholar
• 20. Cosmi L., Liotta F., Lazzeri E., Francalanci M., Angeli R., MazzinghiB., Santarlasci V., Manetti R., Vanini V., Romagnani P., MaggiE., Romagnani S., Annunziato F.: Human CD8 + CD25 + thymocytesshare phenotypic and functional features with CD4 + CD25 + regulatorythymocytes. Blood, 2003; 102: 4107-4114
  Google Scholar
• 21. Cottrez F., Groux H.: Specialization in tolerance: innate CD(4+)CD(25+) versus acquired TR1 and TH3 regulatory T cells. Transplantation,2004; 77: 12-15
  Google Scholar
• 22. Crusz S.M., Balkwill F.R.: Inflammation and cancer: advancesand new agents. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2015; 12: 584-596
  Google Scholar
• 23. Danke N.A., Koelle D.M., Yee C., Beheray S., Kwok W.W.: AutoreactiveT cells in healthy individuals. J. Immunol., 2004; 172:5967-5972
  Google Scholar
• 24. Dong H., Strome S.E., Salomao D.R., Tamura H., Hirano F., FliesD.B., Roche P.C., Lu J., Zhu G., Tamada K., Lennon V.A., Celis E., ChenL.: Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: A potentialmechanism of immune evasion. Nat. Med., 2002; 8: 793-800
  Google Scholar
• 25. Dorfman D.M., Brown J.A., Shahsafaei A., Freeman G.J: ProgrammedDeath-1 (PD-1) is a marker of germinal center-associatedT cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Am. J. Surg.Pathol., 2006; 30: 802-810
  Google Scholar
• 26. Elkord E.: Role of regulatory T cells in allergy: implicationsfor therapeutic strategy. Inflamm. Allergy Drug Targets, 2006; 5:211-217
  Google Scholar
• 27. Facciabene A., Motz G.T., Coukos G.: T-regulatory cells: keyplayers in tumor immune escape and angiogenesis. Cancer Res.,2012; 72: 2162-2171
  Google Scholar
• 28. Fehérvari Z., Sakaguchi S.: CD4+ Tregs and immune control. J.Clin. Invest. 2004; 114: 1209-1217
  Google Scholar
• 29. Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y., Bourque K., Chernova T.,Nishimura H., Fitz L.J., Malenkovich N., Okazaki T., Byrne M.C.,Horton H.F., Fouser L., Carter L., Ling V., Bowman M.R. i wsp.: Engagementof the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7family member leads to negative regulation of lymphocyte activation.J. Exp. Med., 2000; 192: 1027-1034
  Google Scholar
• 30. Freeman G.J., Wherry E.J., Ahmed R., Sharpe A.H.: Reinvigoratingexhausted HIV-specific T cells via PD-1-PD-1 ligand blockade.J. Exp. Med., 2006; 203: 2223-2227
  Google Scholar
• 31. Gallimore A., Glithero A., Godkin A., Tissot A.C., Plückthun A.,Elliott T., Hengartner H., Zinkernagel R.: Induction and exhaustionof lymphocytic choriomeningitis virus-specific cytotoxic Tlymphocytes visualized using soluble tetrameric major histocompatibilitycomplex class I-peptide complexes. J. Exp. Med., 1998;187: 1383-1393
  Google Scholar
• 32. Gao Q., Qiu S.J., Fan J., Zhou J., Wang X.Y., Xiao Y.S., Xu Y., LiY.W., Tang Z.Y.: Intratumoral balance of regulatory and cytotoxicT cells is associated with prognosis of hepatocellular carcinomaafter resection. J. Clin. Oncol., 2007; 25: 2586-2593
  Google Scholar
• 33. Geis A.L., Fan H., Wu X., Wu S., Huso D.L., Wolfe J.L., Sears C.L.,Pardoll D.M., Housseau F.: Regulatory T cell response to enterotoxigenicBacteroides fragilis colonization triggers IL-17-dependentcolon carcinogenesis. Cancer Discov., 2015; 5: 1098-1109
  Google Scholar
• 34. Ghebeh H., Mohammed S., Al-Omair A., Qattan A., Lehe C., AlQudaihiG., Elkum N., Alshabanah M., Bin Amer S., Tulbah A., AjarimD., Al-Tweigeri T., Dermime S.: The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyteinhibitorymolecule is expressed in breast cancer patients withinfiltrating ductal carcinoma: correlation with important high-riskprognostic factors. Neoplasia, 2006; 8: 190-198
  Google Scholar
• 35. Gianchecchi E., Delfino D.V., Fierabracci A.: Recent insightsinto the role of the PD-1/PD-L1 pathway in immunological toleranceand autoimmunity. Autoimmun. Rev., 2013; 12: 1091-1100
  Google Scholar
• 36. Giannopoulos K., Dmoszyńska A., Bojarska-Junak A., SchmittM., Roliński J.: Expression of HLA-G in patients with B-cell chroniclymphocytic leukemia (B-CLL). Folia Histochem. Cytobiol., 2008;46: 457-460
  Google Scholar
• 37. Giannopoulos K., Kaminska W., Hus I., Dmoszyńska A.: Thefrequency of T regulatory cells modulates the survival of multiplemyeloma patients: detailed characterisation of immune status inmultiple myeloma. Br. J. Cancer, 2012; 106: 546-552
  Google Scholar
• 38. Giannopoulos K., Schmitt M., Kowal M., Wlasiuk P., BojarskaJunakA., Chen J., Rolinski J., Dmoszynska A.: Characterization ofregulatory T cells in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia.Oncol. Rep., 2008; 20: 677-682
  Google Scholar
• 39. Giannopoulos K., Schmitt M,. Kowal M., Własiuk P., BojarskaJunakA., Roliński J., Dmoszyńska A.: The significance of solubleHLA-G plasma levels as well as messenger HLA-G for B-cell chroniclymphocytic leukemia (B-CLL). Leuk. Res., 2008; 32: 1815-1819
  Google Scholar
• 40. Gizinski A.M., Fox D.A.: T cell subsets and their role in thepathogenesis of rheumatic disease. Curr. Opin. Rheumatol., 2014;26: 204-210
  Google Scholar
• 41. Good-Jacobson K.L., Szumilas C.G., Chen L., Sharpe A.H., TomaykoM.M., Shlomchik M.J.: PD-1 regulates germinal center B cellsurvival and the formation and affinity of long-lived plasma cells.Nat. Immunol., 2010; 11: 535-542
  Google Scholar
• 42. Gregg R., Smith C.M., Clark F.J., Dunnion D., Khan N., ChakravertyR., Nayak L, Moss P.A.: The number of human peripheralblood CD4+ CD25high regulatory T cells increases with age. Clin.Exp. Immunol., 2005; 140: 540-546
  Google Scholar
• 43. Grzywnowicz M, Karabon L, Karczmarczyk A, Zajac M, SkorkaK, Zaleska J, Wlasiuk P., Chocholska S., Tomczak W., Bojarska-JunakA., Dmoszynska A., Frydecka I., Giannopoulos K.: The function ofa novel immunophenotype candidate molecule PD-1 in chroniclymphocytic leukemia. Leuk. Lymph., 2015; 56: 2908-2913
  Google Scholar
• 44. Grzywnowicz M., Zaleska J., Mertens D., Tomczak W., WlasiukP., Kosior K., Piechnik A., Bojarska-Junak A., Dmoszynska A., GiannopoulosK.: Programmed death-1 and its ligand are novel immunotolerantmolecules expressed on leukemic B cells in chroniclymphocytic leukemia. PLoS One, 2012; 7: e35178
  Google Scholar
• 45. Guo Q.Y., Chen B.G., Ruan Y.Y., Lin A., Yan W.H.: HLA-G expressionis irrelevant to prognosis in patients with acute myeloid leukemia.Leuk. Res., 2011; 35: 1350-1354
  Google Scholar
• 46. Guo Z.Y., Lv Y.G., Wang L., Shi S.J., Yang F., Zheng G.X., WenW.H., Yang A.G.: Predictive value of HLA-G and HLA-E in the prognosisof colorectal cancer patients. Cell Immunol., 2015; 293: 10-16
  Google Scholar
• 47. Hamanishi J., Mandai M., Iwasaki M., Okazaki T., Tanaka Y., YamaguchiK., Higuchi T., Yagi H., Takakura K., Minato N., Honjo T.,Fujii S.: Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltratingCD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 3360-3365
  Google Scholar
• 48. Hamanishi J., Mandai M., Matsumura N., Abiko K., Baba T.,Konishi I.: PD ‑ 1/PD ‑ L1 blockade in cancer treatment: perspectivesand issues. Int. J. Clin. Oncol., 2016; 21: 462-473
  Google Scholar
• 49. He X., Dong D.D., Yie S.M., Yang H., Cao M., Ye S.R., Li K., LiuJ., Chen J.: HLA-G expression in human breast cancer: implicationsfor diagnosis and prognosis, and effect on allocytotoxic lymphocyteresponse after hormone treatment in vitro. Ann. Surg. Oncol.,2010; 17: 1459-1469
  Google Scholar
• 50. Hviid T.V., Rizzo R., Melchiorri L., Stignani M., Baricordi O.R.:Polymorphism in the 5′ upstream regulatory and 3′ untranslatedregions of the HLA-G gene in relation to soluble HLA-G and IL-10expression. Hum. Immunol., 2006; 67: 53-62
  Google Scholar
• 51. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T.: Induced expressionof PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily,upon programmed cell death. EMBO J. 1992; 11: 3887-3895
  Google Scholar
• 52. Jiao Q., Liu C., Yang Z., Ding Q., Wang M., Li M., Zhu T., QianH., Li W., Tu N., Fang F., Ye L., Zhao Z., Qian Q.: Upregulated PD-1expression is associated with the development of systemic lupuserythematosus, but not the PD-1.1 Allele of the PDCD1 gene. Int.J. Genomics. 2014; 2014: 950903
  Google Scholar
• 53. Josefowicz S.Z., Lu L.F., Rudensky A.Y.: Regulatory T cells: mechanismsof differentiation and function. Annu. Rev. Immunol.,2012; 30: 531-564
  Google Scholar
• 54. Jung Y.W., Kim Y.T., Kim S.W., Kim S., Kim J.H., Cho N.H., KimJ.W.: Correlation of human leukocyte antigen-G (HLA-G) expressionand disease progression in epithelial ovarian cancer. Reprod.Sci., 2009; 16: 1103-1111
  Google Scholar
• 55. Kasagi S., Kawano S., Kumagai S.: PD-1 and autoimmunity. Crit.Rev. Immunol., 2011; 31: 265-295
  Google Scholar
• 56. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H.: PD-1 and itsligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol., 2008;26: 677-704
  Google Scholar
• 57. Keir M.E., Liang S.C., Guleria I., Latchman Y.E., Qipo A., AlbackerL.A., Koulmanda M., Freeman G.J., Sayegh M.H., Sharpe A.H.:Tissue expression of PD-L1 mediates peripheral T cell tolerance.J. Exp. Med., 2006; 203: 883-895
  Google Scholar
• 58. Kinter A.L., Godbout E.J., McNally J.P., Sereti I., Roby G.A.,O’Shea M.A., Fauci A.S.: The common g-chain cytokines IL-2, IL-7,IL-15, and IL-21 induce the expression of programmed death-1 andits ligands. J. Immunol., 2008; 181: 6738-6746
  Google Scholar
• 59. Kiyasu J., Miyoshi H., Hirata A., Arakawa F., Ichikawa A., NiinoD., Sugita Y., Yufu Y., Choi I., Abe Y., Uike N., Nagafuji K., OkamuraT., Akashi K., Takayanagi R. i wsp.: Expression of programmed celldeath ligand 1 is associated with poor overall survival in patientswith diffuse large B-cell lymphoma. Blood, 2015; 126: 2193-2201
  Google Scholar
• 60. Konishi J., Yamazaki K., Azuma M., Kinoshita I., Dosaka-AkitaH., Nishimura M.: B7-H1 expression on non-small cell lung cancercells and its relationship with tumor-infiltrating lymphocytesand their PD-1 expression. Clin. Cancer Res., 2004; 10: 5094-5100
  Google Scholar
• 61. Kristjansdottir H., Steinsson K., Gunnarsson I., Gröndal G.,Erlendsson K., Alarcón-Riquelme M.E.: Lower expression levels ofthe programmed death 1 receptor on CD4+CD25+ T cells and correlationwith the PD-1.3A genotype in patients with systemic lupuserythematosus. Arthritis. Rheum., 2010; 62: 1702-1711
  Google Scholar
• 62. Ladoire S., Arnould L., Mignot G., Coudert B., Rébé C., ChalminF., Vincent J., Bruchard M., Chauffert B., Martin F., FumoleauP., Ghiringhelli F.: Presence of Foxp3 expression in tumor cellspredicts better survival in HER2-overexpressing breast cancer patientstreated with neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res.Treat., 2011; 125: 65-72
  Google Scholar
• 63. Le Bouteiller P., Mallet V.: HLA-G and pregnancy. Rev. Reprod.,1997; 2: 7-13
  Google Scholar
• 64. Leleu X., Le Friec G., Facon T., Amiot L., Fauchet R., HennacheB., Coiteux V., Yakoub-Agha I., Dubucquoi S., Avet-Loiseau H., MathiotC., Bataille R., Mary J.Y.: Total soluble HLA class I and solubleHLA-G in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Clin. Cancer Res., 2005; 11: 7297-7303
  Google Scholar
• 65. Le Maoult J., Le Discorde M., Rouas-Freiss N., Moreau P., MenierC., McCluskey J., Carosella E.D.: Biology and functions of humanleukocyte antigen-G in health and sickness. Tiss. Antig. 2003;62: 273-284
  Google Scholar
• 66. Li B.L., Lin A., Zhang X.J., Zhang X., Zhang J.G., Wang Q., ZhouW.J., Chen H.X., Wang T.J., Yan W.H.: Characterization of HLA-Gexpression in renal cell carcinoma. Tiss. Antig. 2009; 74: 213-221
  Google Scholar
• 67. Li S., Liao W., Chen M., Shan S., Song Y., Zhang S., Song H., YuanZ.: Expression of programmed death-1 (PD-1) on CD4+ and CD8+T cells in rheumatoid arthritis. Inflammation, 2014; 37: 116-121
  Google Scholar
• 68. Liang S.C., Latchman Y.E., Buhlmann J.E., Tomczak M.F., HorwitzB.H., Freeman G.J., Sharpe A.H.: Regulation of PD-1, PD-L1,and PD-L2 expression during normal and autoimmune responses.Eur. J. Immunol., 2003; 33: 2706-2716
  Google Scholar
• 69. Lim H.W., Hillsamer P., Banham A.H., Kim C.H.: Cutting edge:direct suppression of B cells by CD4+ CD25+ regulatory T cells. J.Immunol., 2005; 175: 4180-4183
  Google Scholar
• 70. Lin A., Chen H.X., Zhu C.C., Zhang X., Xu H.H., Zhang J.G.,Wang Q., Zhou W.J., Yan W.H.: Aberrant human leucocyte antigen-Gexpression and its clinical relevance in hepatocellular carcinoma.J. Cell Mol. Med., 2010; 14: 2162-2171
  Google Scholar
• 71. Lin A., Zhu C.C., Chen H.X., Chen B.F., Zhang X., Zhang J.G.,Wang Q., Zhou W.J., Hu W., Yang H.H., Xu H.H., Yan W.H.: Clinicalrelevance and functional implications for human leucocyte antigen-gexpression in non-small-cell lung cancer. J. Cell Mol. Med.,2010; 14: 2318-2329
  Google Scholar
• 72. Lin H., Mosmann T.R., Guilbert L,. Tuntipopipat S., WegmannT.G.: Synthesis of T helper 2-type cytokines at the maternal-fetalinterface. J. Immunol., 1993; 151: 4562-4573
  Google Scholar
• 73. Liu J., Hamrouni A., Wolowiec D., Coiteux V., Kuliczkowski K.,Hetuin D., Saudemont A., Quesnel B.: Plasma cells from multiplemyeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expressionafter stimulation with IFN-g and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-,and MEK-dependent pathway. Blood, 2007; 110: 296-304
  Google Scholar
• 74. Locafaro G., Amodio G., Tomasoni D., Tresoldi C., Ciceri F.,Gregori S.: HLA-G expression on blasts and tolerogenic cells inpatients affected by acute myeloid leukemia. J. Immunol. Res.,2014; 2014: 636292
  Google Scholar
• 75. Miracco C., Mourmouras V., Biagioli M., Rubegni P., MannucciS., Monciatti I., Cosci E., Tosi P., Luzi P.: Utility of tumour-infiltratingCD25+FOXP3+ regulatory T cell evaluation in predicting localrecurrence in vertical growth phase cutaneous melanoma. Oncol.Rep., 2007; 18: 1115-1122
  Google Scholar
• 76. Myklebust J.H., Irish J.M., Brody J., Czerwinski D.K., Houot R.,Kohrt H.E., Timmerman J., Said J., Green M.R., Delabie J., KolstadA., Alizadeh A.A., Levy R.: High PD-1 expression and suppressedcytokine signaling distinguish T cells infiltrating follicular lymphomatumors from peripheral T cells. Blood, 2013; 121: 1367-1376
  Google Scholar
• 77. Nagaraj S., Youn J.I., Gabrilovich D.I.: Reciprocal relationshipbetween myeloid-derived suppressor cells and T cells. J. Immunol.,2013; 191: 17-23
  Google Scholar
• 78. Naji A., Menier C., Maki G., Carosella E.D., Rouas-Freiss N.:Neoplastic B-cell growth is impaired by HLA-G/ILT2 interaction.Leukemia, 2012; 26: 1889-1892
  Google Scholar
• 79. Nie J., Li Y.Y., Zheng S.G., Tsun A., Li B.: FOXP3(+) Treg cells andgender bias in autoimmune diseases. Front. Immunol., 2015; 6: 493
  Google Scholar
• 80. Nishimura H., Agata Y., Kawasaki A., Sato M., Imamura S., MinatoN., Yagita H., Nakano T., Honjo T.: Developmentally regulatedexpression of the PD-1 protein on the surface of double-negative(CD4-CD8-) thymocytes. Int. Immunol., 1996; 8: 773-780
  Google Scholar
• 81. Nishimura H., Honjo T., Minato N.: Facilitation of β selection and modification of positive selection in the thymus of PD-1-deficientmice. J. Exp. Med., 2000; 191: 891-898
  Google Scholar
• 82. O’Connor R.A., Anderton S.M.: Inflammation-associated genes:risks and benefits to Foxp3+ Treg function. Immunology, 2015:146: 194-205
  Google Scholar
• 83. Oestreich K.J., Yoon H., Ahmed R., Boss J.M.: NFATc1 regulatesPD-1 expression upon T cell activation. J. Immunol., 2008;181: 4832-4839
  Google Scholar
• 84. Ohigashi Y., Sho M., Yamada Y., Tsurui Y., Hamada K., IkedaN., Mizuno T., Yoriki R., Kashizuka H., Yane K., Tsushima F., OtsukiN., Yagita H., Azuma M., Nakajima Y.: Clinical significance ofProgrammed Death-1Ligand-1 and Programmed Death-1Ligand-2expression in human esophageal cancer. Clin. Cancer Res., 2005;11: 2947-2953
  Google Scholar
• 85. Ohl K., Tenbrock K.: Regulatory T cells in systemic lupus erythematosus.Eur. J. Immunol., 2015; 45: 344-355
  Google Scholar
• 86. Okazaki T., Honjo T.: PD-1 and PD-1 ligands: from discovery toclinical application. Int. Immunol., 2007; 19: 813-824
  Google Scholar
• 87. Ostapchuk E.O., Perfi L’eva Y.V., Talaeva S.Z., Omarbaeva N.A.,Belyaev N.N.: Content of HLA-G+ T cells in the peripheral bloodfrom healthy women and breast cancer patients. Bull. Exp. Biol.Med., 2015; 159: 649-651
  Google Scholar
• 88. Pan Y.Q., Ruan Y.Y., Peng J.B., Han Q.Y., Zhang X., Lin A., YanW.H.: Diagnostic significance of soluble human leukocyte antigen-Gfor gastric cancer. Hum. Immunol., 2016; 77: 317-324
  Google Scholar
• 89. Pauken K.E., Wherry E.J.: Overcoming T cell exhaustion in infectionand cancer. Trends Immunol., 2015; 36: 265-276
  Google Scholar
• 90. Paul P., Cabestre F.A., Ibrahim E.C., Lefebvre S., Khalil-Daher I.,Vazeux G., Quiles R.M., Bermond F., Dausset J., Carosella E.D.: Identificationof HLA-G7 as a new splice variant of the HLA-G mRNA andexpression of soluble HLA-G5, -G6, and -G7 transcripts in humantransfected cells. Hum. Immunol., 2000; 61: 1138-1149
  Google Scholar
• 91. Prokunina L., Castillejo-López C., Oberg F., Gunnarsson I.,Berg L., Magnusson V., Brookes A.J., Tentler D., Kristjansdóttir H.,Gröndal G., Bolstad A.I., Svenungsson E., Lundberg I., Sturfelt G.,Jönssen A. i wsp.: A regulatory polymorphism in PDCD1 is associatedwith susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans.Nat. Genet., 2002; 32: 666-669
  Google Scholar
• 92. Prokunina L., Gunnarsson I., Sturfelt G., Truedsson L., SeligmanV.A., Olson J.L., Seldin M.F., Criswell L.A., Alarcón-RiquelmeM.E.: The systemic lupus erythematosus-associated PDCD1 polymorphismPD1.3A in lupus nephritis. Arthritis Rheum., 2004; 50:327-328
  Google Scholar
• 93. Riley J.L.: PD-1 signaling in primary T cells. Immunol. Rev.,2009; 229: 114-125
  Google Scholar
• 94. Rizzo R., Bortolotti D., Bolzani S., Fainardi E.: HLA-G moleculesin autoimmune diseases and infections. Front Immunol.,2014; 5: 592
  Google Scholar
• 95. Rizzo R., Hviid T.V., Govoni M., Padovan M., Rubini M., MelchiorriL., Stignani M., Carturan S., Grappa M.T., Fotinidi M., FerrettiS., Voss A., Laustrup H., Junker P., Trotta F. i wsp.: HLA-G genotypeand HLA-G expression in systemic lupus erythematosus: HLA-G asa putative susceptibility gene in systemic lupus erythematosus.Tiss. Antig., 2008; 71: 520-529
  Google Scholar
• 96. Robert C., Long G.V., Brady B., Dutriaux C., Maio M., MortierL., Hassel J.C., Rutkowski P., McNeil C., Kalinka-Warzocha E., SavageK.J., Hernberg M.M., Lebbé C., Charles J., Mihalcioiu C. i wsp.:Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation.N. Engl. J. Med., 2015; 372: 320-330
  Google Scholar
• 97. Rouas-Freiss N., Goncalves R.M., Menier C., Dausset J., CarosellaE.D.: Direct evidence to support the role of HLA-G in protectingthe fetus from maternal uterine natural killer cytolysis. Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1997; 94: 11520-11525
  Google Scholar
• 98. Rouas-Freiss N., Moreau P., LeMaoult J., Carosella E.D.: Thedual role of HLA-G in cancer. J. Immunol. Res., 2014; 2014: 359748
  Google Scholar
• 99. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M., Itoh M., Toda M.: Immunologicself-tolerance maintained by activated T cells expressingIL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanismof self-tolerance causes various autoimmune diseases. J. Immunol.,1995; 155: 1151-1164
  Google Scholar
• 100. Schiering C., Krausgruber T., Chomka A., Fröhlich A., AdelmannK., Wohlfert E.A., Pott J., Griseri T., Bollrath J., Hegazy A.N.,Harrison O.J., Owens B.M., Löhning M., Belkaid Y., Fallon P.G. i wsp.:The alarmin IL-33 promotes regulatory T-cell function in the intestine.Nature, 2014; 513: 564-568
  Google Scholar
• 101. Shimauchi T., Kabashima K., Nakashima D., Sugita K., YamadaY., Hino R., Tokura Y.: Augmented expression of programmeddeath-1 in both neoplastic and non-neoplastic CD4+ T-cells in adultT-cell leukemia/lymphoma. Int. J. Cancer, 2007; 121: 2585-2590
  Google Scholar
• 102. Speiser D.E., Utzschneider D.T., Oberle S.G., Münz C., RomeroP., Zehn D.: T cell differentiation in chronic infection and cancer:functional adaptation or exhaustion? Nat. Rev. Immunol., 2014;14: 768-774
  Google Scholar
• 103. Tao H., Mimura Y., Aoe K., Kobayashi S., Yamamoto H., MatsudaE., Okabe K., Matsumoto T., Sugi K., Ueoka H.: Prognosticpotential of FOXP3 expression in non-small cell lung cancer cellscombined with tumor-infiltrating regulatory T cells. Lung Cancer,2012; 75: 95-101
  Google Scholar
• 104. Thompson R.H., Gillett M.D., Cheville J.C., Lohse C.M., DongH., Webster W.S., Krejci K.G., Lobo J.R., Sengupta S., Chen L., ZinckeH., Blute M.L., Strome S.E., Leibovich B.C., Kwon E.D.: CostimulatoryB7-H1 in renal cell carcinoma patients: Indicator of tumoraggressiveness and potential therapeutic target. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2004; 101: 17174-17179
  Google Scholar
• 105. Tzankov A., Meier C., Hirschmann P., Went P., Pileri S.A.,Dirnhofer S.: Correlation of high numbers of intratumoral FOXP3+regulatory T cells with improved survival in germinal center-likediffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma and classicalHodgkin’s lymphoma. Haematologica, 2008; 93: 193-200
  Google Scholar
• 106. Vigano S., Perreau M., Pantaleo G., Harari A.: Positive andnegative regulation of cellular immune responses in physiologicconditions and diseases. Clin. Dev. Immunol., 2012; 2012: 485781
  Google Scholar
• 107. Wastowski I.J., Simões R.T., Yaghi L., Donadi E.A., Pancoto J.T.,Poras I., Lechapt-Zalcman E., Bernaudin M., Valable S., Carlotti C.G.Jr, Flajollet S., Jensen S.S., Ferrone S., Carosella E.D., KristensenB.W. i wsp.: Human leukocyte antigen-G is frequently expressed inglioblastoma and may be induced in vitro by combined 5-aza-2’-deoxycytidine and interferon-γ treatments: results from a multicentricstudy. Am. J. Pathol., 2013; 182: 540-552
  Google Scholar
• 108. Weinstock M., McDermott D.: Targeting PD-1/PD-L1 in thetreatment of metastatic renal cell carcinoma. Ther. Adv. Urol.,2015; 7: 365-377
  Google Scholar
• 109. Wherry E.J., Kurachi M.: Molecular and cellular insights intoT cell exhaustion. Nat. Rev. Immunol., 2015; 15: 486-499
  Google Scholar
• 110. Własiuk P., Niedzielski A., Skorka K., Karczmarczyk A., ZaleskaJ., Zajac M., Putowski M., Pac-Kozuchowska E., Giannopoulos K.: Accumulationof CD5+CD19+ B lymphocytes expressing PD-1 and PD-1Lin hypertrophied pharyngeal tonsils. Clin. Exp. Med., 2015 (w druku)
  Google Scholar
• 111. Własiuk P., Stec A., Piechnik A., Kaminska W., DmoszynskaA., Ksiazek A., Giannopoulos K.: Expression of soluble HLA-G inmultiple myeloma patients and patients with renal failure. Leuk.Res., 2012; 36: 881-883
  Google Scholar
• 112. Własiuk P., Steć A., Świder R., Durlik M., Giannopoulos K.,Książek A.: Association between increased levels of regulatory Tcells and soluble human leukocyte antigen G with the prevalenceof cancer in kidney transplant recipients. Pol. Arch. Med. Wewn.,2015; 125: 779-782
  Google Scholar
• 113. Własiuk P., Tomczak W., Zając M., Dmoszyńska A., GiannopoulosK.: Total expression of HLA-G and TLR-9 in chronic lymphocyticleukemia patients. Hum. Immunol., 2013; 74: 1592-1597
  Google Scholar
• 114. Xerri L., Chetaille B., Serriari N., Seriari N., Attias C., GuillaumeY., Arnoulet C., Olive D.: Programmed death 1 is a markerof angioimmunoblastic T-cell lymphoma and B-cell small lymphocyticlymphoma/chronic lymphocytic leukemia. Hum. Pathol.,2008; 39: 1050-1058
  Google Scholar
• 115. Yamazaki T., Akiba H., Iwai H., Matsuda H., Aoki M., Tanno Y.,Shin T., Tsuchiya H., Pardoll D.M., Okumura K., Azuma M., YagitaH.: Expression of Programmed Death 1 ligands by murine T cellsand APC. J. Immunol., 2002; 169: 5538-5545
  Google Scholar
• 116. Yan M., Jene N., Byrne D., Millar E.K., O’Toole S.A., McNeilC.M., Bates G.J., Harris A.L., Banham A.H., Sutherland R.L., FoxS.B.: Recruitment of regulatory T cells is correlated with hypoxiainducedCXCR4 expression, and is associated with poor prognosis in basal-like breast cancers. Breast Canc. Res., 2011; 13: R47
  Google Scholar
• 117. Yang Z.Z., Novak A.J., Stenson M.J., Witzig T.E., Ansell S.M.:Intratumoral CD4+CD25+ regulatory T-cell-mediated suppressionof infiltrating CD4+ T cells in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood,2006; 107: 3639-3646
  Google Scholar
• 118. Zajac A.J., Blattman J.N., Murali-Krishna K., Sourdive D.J.,Suresh M., Altman J.D., Ahmed R.: Viral immune evasion due topersistence of activated T cells without effector function. J. Exp.Med., 1998; 188: 2205-2213
  Google Scholar
• 119. Zhang X., Schwartz J.C., Guo X., Bhatia S., Cao E., Lorenz M.,Cammer M., Chen L., Zhang Z.Y., Edidin M.A., Nathenson S.G., AlmoS.C.: Structural and functional analysis of the costimulatory receptorprogrammed death-1. Immunity, 2004; 20: 337-347
  Google Scholar

Pełna treść artykułu