Abstrakt

Dane literaturowe wskazują na znaczącą rolę melatoniny w regulowaniu układu immunologicznego. Funkcję tę może pełnić bezpośrednio, oddziałując na komórki układu odpornościowego zawierające receptory dla melatoniny, ale również za pośrednictwem endogennych opioidów, cytokin czy innych hormonów, których stężenie jest przez nią modulowane.Mimo dużej liczby przeprowadzonych badań jej wpływ na odporność nadal budzi wiele kontrowersji. Melatonina moduluje przebieg reakcji odpornościowej, działając zarówno jako aktywator jak i inhibitor reakcji zapalnej. Pełni rolę tzw. „buforu immunologicznego”, który pobudza procesy odpornościowe, zwłaszcza w stanach ich upośledzenia w wyniku immunosupresji, stresu czy zaawansowanego wieku, ale również je hamuje w przypadku nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. Melatonina pośredniczy w komunikacji między układem neurohormonalnym a immunologicznym, tworząc tzw. oś szyszynkowo-odpornościową działającą na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Oś łączy rozwój reakcji odpornościowych z regulacją funkcji szyszynki przez endogenne mediatory reakcji zapalnej.Sezonowe i dobowe wahania stężenia melatoniny i związane z tym zmiany parametrów immunologicznych mogą odgrywać rolę w etiopatogenezie niektórych chorób infekcyjnych i autoimmunologicznych. Rośnie liczba publikacji, które sugerują, że melatonina może znaleźć szerokie zastosowanie w leczeniu chorób o podłożu zapalnym.W pracy przedstawiono usystematyzowane wiadomości na temat mechanizmów działania melatoniny i jej wpływu na czynność komórek zaangażowanych w proces zapalny – neutrofilów i monocytów.

Wprowadzenie

Szyszynka jest gruczołem, którego czynność wewnątrzwydzielnicza przebiega zgodnie z rytmem biologicznym związanym z dobowymi i sezonowymi zmianami natę- żenia oświetlenia. Głównym hormonem wydzielanym przez szyszynkę jest melatonina, która poza podstawową rolą, jaką jest kontrola rytmów biologicznych, wykazuje również właściwości immunoregulacyjne [35].

Sugestia istnienia związku między melatoniną a układem odpornościowym po raz pierwszy pojawiła się w 1926 r. po zaobserwowaniu zwiększenia odporności na infekcje u kociąt karmionych ekstraktem z szyszynek młodych byków [7]. W wielu publikacjach opisywano immunostymulujące, antyoksydacyjne, przeciwzapalne, a także onkostatyczne właściwości melatoniny [12,14,23,32,50,63]. Uważa się, że przyczyną upośledzenia funkcji immunologicznych organizmu i związanego z tym zwiększenia podatności na infekcje i choroby nowotworowe u osób w podeszłym wieku jest postępujący z wiekiem spadek syntezy melatoniny [33,72].

Przeciwstawne wyniki innych autorów sugerują, iż zwiększona zachorowalność na niektóre choroby infekcyjne w okresie jesienno-zimowym może być skutkiem wydłużenia okresu podwyższonych stężeń melatoniny prowadzącego do obniżenia odporności [15]. Coraz czę- ściej wskazuje się również na istnienie ujemnego sprzę- żenia zwrotnego między czynnością komórek układu immunologicznego a czynnością szyszynki [11,49,60]. Pomimo licznych dowodów wskazujących na rolę melatoniny jako immunomodulatora niewyjaśniony jest mechanizm jej oddziaływania na układ odpornościowy. W artykule przedstawiono stan aktualnej wiedzy dotyczącej mechanizmów działania melatoniny oraz jej powiązań funkcjonalnych z układem odpornościowym i skutków immunomodulacyjnych wywieranych w stosunku do komórek procesu zapalnego.

Melatonina – biosynteza i metabolizm

Głównym miejscem syntezy melatoniny jest szyszynka, ale wytwarzają ją także komórki przewodu pokarmowego, siatkówki oka, skóry oraz komórki układu odpornościowego, takie jak: limfocyty, komórki tuczne czy płytki krwi [46,56]. Melatonina powstaje z L-tryptofanu, który następnie jest przekształcany do serotoniny. Dalsza synteza MLT polega na acetylacji i metylacji serotoniny z udziałem aryloalkiloamino-N-acetyltransferazy (AA-NAT) i transferazy hydroksyindolo-O-metylowej (HIOMT) [56].

Synteza i uwalnianie melatoniny przez szyszynkę podlega wahaniom dobowym, regulowanym przez światło. Informacja o warunkach oświetlenia dociera do szyszynki szlakiem wieloneuronalnym. Impulsy świetlne odbierane przez siatkówkę po przekształceniu w impulsy elektryczne są przekazywane do jąder nadskrzyżowaniowych podwzgórza (SCN, suprachiasmatic nuclei), a następnie współczulnymi włóknami zazwojowymi do szyszynki. Z zakończeń włókien jest uwalniana noradrenalina (NA), która uruchamiając wiele procesów biochemicznych, zwiększa syntezę enzymu AA-NAT i melatoniny [83]. W ciągu dnia stężenie hormonu jest niewielkie (5-20 pg/ml), natomiast wyraźnie zwiększa się w godzinach nocnych (80-120 pg/ml) [35]. Dobowy rytm wydzielania melatoniny przez szyszynkę zależy również od okołodobowej aktywności SCN. W dzień duża aktywność neuronów tej struktury hamuje wydzielanie NA, natomiast w nocy, kiedy neurony SCN są mniej aktywne, dochodzi do pobudzenia zakończeń współ- czulnych szyszynki, a przez to do zwiększonej syntezy i uwalniania melatoniny. Natomiast MLT, będąc dla organizmu źródłem informacji o ciemności, hamuje aktywność neuronów SCN na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, czego konsekwencją jest powstanie rytmu zegara biologicznego. Melatonina pochodzenia pozaszyszynkowego nie wykazuje rytmiki dobowej i jest wytwarzana niezależnie od zegara biologicznego [83].

Melatonina uwalniana do krwiobiegu jest wychwytywana przez wszystkie tkanki. W wątrobie szybko ulega hydroksylacji i sprzężeniu z kwasem siarkowym i glukuronowym [56]. Około 30% MLT jest utleniane i przekształcane w pochodne kynuraminowe: N1-acetylo-N2-formylo-5-metoksykynuraminę (AFMK) i N1-acetylo-5-metoksykynuraminę (AMK) [18]. Proces utleniania melatoniny zachodzi wewnątrzkomórkowo pod wpływem mieloperoksydazy (MPO, myeloperoxidase), 2,3-dioksygenazy indolowej (IDO, indoleamine 2,3-dioxygenase), peroksydazy eozynofilowej (EPPO, eosinophil peroxidase) i katalazy (CAT, catalase) [18,70,77]. Melatonina może także podlegać nieenzymatycznemu utlenianiu, zachodzącemu wewnątrz- i pozakomórkowo pod wpływem reaktywnych form tlenu czy azotu [56].

Melatonina – receptorowy i pozareceptorowy mechanizm działania

Podstawową rolą melatoniny jest koordynacja rytmów biologicznych, przede wszystkim rytmu sen–czuwanie [84]. Pełni rolę „zegara” i „kalendarza” biologicznego organizmu. Podwyższone stężenie MLT informuje o panującej ciemności i czasie jej trwania. Sygnałem zbli- żających się miesięcy jesienno-zimowych i wiosenno- -letnich jest odpowiednie wydłużenie lub skrócenie okresu podwyższonych stężeń melatoniny [67]. Oprócz działania chronobiologicznego uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego krwi i funkcji nerek, termoregulacji, w funkcjonowaniu przewodu pokarmowego, a także modulowaniu procesów odpornościowych [56].

Wielokierunkowość działania melatoniny wynika z jej zdolności do wiązania się z receptorami komórkowymi, oddziaływania na białka i wewnątrzkomórkowe przekaź- niki sygnału oraz wchodzenia w interakcje z reaktywnymi formami tlenu (ROS, reactive oxygen species) [61]. Melatonina wykazuje powinowactwo do swoistych melatoninowych receptorów błonowych – MT1, MT2 oraz retinoidowych receptorów jądrowych ROR/RZR. Poza ośrodkowym układem nerwowym receptory melatoniny są umiejscowione w większości komórek i tkanek organizmu, m.in. w przewodzie pokarmowym, gonadach, układzie krążenia, a także w narządach i komórkach układu immunologicznego [57]. Melatonina wpływa na poziom wielu wtórnych przekaźników informacji, takich jak: cAMP, cGMP, Ca2+ czy IP3 zaangażowanych w transdukcję sygnału z pobudzonych receptorów [61]. Swobodnie dyfundując przez błony komórkowe, może oddziaływać w cytoplazmie z różnymi białkami, m.in. kalmoduliną i modyfikować procesy komórkowe przebiegające z udziałem jonów Ca2+. Przypuszcza się, że interakcja ta jest odpowiedzialna za niedawno opisane właściwości prooksydacyjne melatoniny oraz jej działanie antyproliferacyjne [5,65]. Ponadto moduluje procesy wewnątrzkomórkowe także w sposób pozareceptorowy, wynikający z jej wielopierścieniowej budowy, która umożliwia peł- nienie funkcji donora elektronów. Pierwsze doniesienia o interakcji melatoniny z ROS pojawiły się w latach 90. ub.w. Tan i wsp. wykazali, że MLT neutralizuje silnie toksyczny rodnik hydroksylowy (• OH) [76]. W wyniku bezpośredniej reakcji z wolnymi rodnikami „zmiata” m.in. rodnik hydroksylowy (• OH), anion ponadtlenkowy (O2 •−), tlenek azotu (NO• ), nadtlenoazotyn (ONOO– ) czy rodnik nadtlenkowy (LOO• ). Produktami tych reakcji są 2-, 3-, 6-, 7-hydroksymelatonina, cykliczna 2- i 3-hydroksymelatonina, AMK i AFMK [14,40,51,55,85]. Zdolność eliminowania wolnych rodników wykazują także metabolity melatoniny, potęgując jej działanie antyoksydacyjne [78].

Rola melatoniny w układzie immunologicznym

Jednym z dowodów potwierdzających oddziaływanie melatoniny na układ odpornościowy są obserwowane dobowe i sezonowe zmiany parametrów układu immunologicznego, które korelują z syntezą i sekrecją melatoniny w szyszynce. Już w latach 80. ub.w. zaobserwowano, że nocny szczyt wydzielania melatoniny pokrywa się ze szczytem proliferacji komórek szeregu granulocytarno- -makrofagowego [39]. Było to pierwsze doniesienie świadczące o oddziaływaniu fotoperiodu, tj. długości trwania ciemności i światła w rytmie dobowym na układ immunologiczny. Publikacji dotyczących wpływu czasu oświetlenia na układ immunologiczny człowieka jest niewiele, częściej prowadzono doświadczenia na zwierzętach. Badania przeprowadzone na ludzkich komórkach wykazały, że aktywność mikrobójcza neutrofilów i związany z nią „wybuch oddechowy” oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC) są większe latem niż zimą [27,37]. Stężenia cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, IFN-α i IFN-γ są natomiast wyższe zimą [36,44]. Uważa się, że sezonowe i dobowe wahania stężenia melatoniny oraz związane z tym zmiany stężeń czy aktywno- ści poszczególnych składowych układu odpornościowego mogą być odpowiedzialne za rozwój i/lub sezonowe nasilenie występowania niektórych chorób infekcyjnych [15] oraz autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów [73] czy stwardnienie rozsiane [52].

Wpływ melatoniny na czynność układu odpornościowego jest bezsporny, choć niejednoznaczny. Skutki jej działania zależą od wielu czynników, m.in.: gatunku badanego zwierzęcia, jego płci, wieku, pory dnia czy sezonu, dawki i sposobu podania melatoniny [7]. Uważa się, że melatonina pełni rolę „buforu immunologicznego”, który pobudza procesy odpornościowe, zwłaszcza w stanach ich upośledzenia, np. w wyniku immunosupresji, stresu czy zaawansowanego wieku, ale również je hamuje w przypadku nadmiernej aktywacji układu odpornościowego [8].

Melatonina jest hormonem pośredniczącym w komunikacji między układem neurohormonalnym a immunologicznym, tworząc tzw. oś szyszynkowo-odpornościową (Immune-Pineal Axis) działającą na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Układ immunologiczny jest jednym z pozagruczołowych źródeł melatoniny, która jest niezbędna do optymalnej stymulacji komórek układu odpornościowego. Jednak aktywacja układu immunologicznego obniża syntezę melatoniny w szyszynce i zmienia dobowy profil jej uwalniania [49].

O bezpośrednim wpływie melatoniny na układ immunologiczny świadczy obecność receptorów błonowych MT1 i MT2 oraz jądrowych ROR/RZR w komórkach szpiku i komórkach układu odpornościowego, takich jak: neutrofile, monocyty, limfocyty T i komórki NK [4,41,62]. Melatonina może modulować czynność układu odpornościowego za pośrednictwem endogennych opioidów – MIIO (melatonin induced immuno-opioids), cytokin – IFN-γ, IL-2, -1, -6 i -12 oraz przez wpływ na hormonalne osie regulacyjne, m.in. oś podwzgórzowo-przysadkowo- -nadnerczową i oś podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalną, których hormony modulują czynność układu immunologicznego [29].

Wpływ melatoniny na proces zapalny

Według Radogny i wsp. melatonina moduluje przebieg reakcji zapalnej, działając zarówno jako jej aktywator jak i inhibitor [65]. MLT w zależności od fazy zapalenia w zróżnicowany sposób moduluje syntezę cytokin prozapalnych, aktywność fosfolipazy A2 i lipooksygenazy oraz reguluje przeżywalność leukocytów. Aktywując syntezę mediatorów zapalenia, takich jak IL-1, TNF-α i metabolity kwasu arachidonowego, nasila reakcję zapalną w jej wczesnej fazie, a następnie doprowadza do jej wygaszenia. Jej działanie przeciwzapalne wynika z supresji syntezy cytokin i mediatorów zapalenia, a także właściwości przeciwutleniających, które zapobiegają uszkodzeniom komórek przez ROS [63].

W ostatnich latach zespół prof. Markus przedstawił hipotezę, która łączy rozwój reakcji odpornościowych z regulacją funkcji szyszynki przez endogenne mediatory reakcji zapalnej. Koncepcja zakłada istnienie osi regulacyjnej zwanej osią szyszynkowo-odpornościową. W świetle tej teorii cytokiny, uwalniane w początkowej fazie zapalenia, hamują syntezę melatoniny w szyszynce, co umożliwia migrację komórek odpornościowych do miejsca objętego procesem zapalnym i sprzyja uruchomieniu mechanizmów obronnych [11,49]. Wykazano, że nocny szczyt melatoniny hamuje rozwój reakcji zapalnej [43]. A zatem „wyłączenie” szyszynki w początkowej fazie zapalenia umożliwia rozwój reakcji zapalnej adekwatnej do bodźca ją wywołującego, niezależnie od pory dnia. Jednocześnie w miejscu zapalenia pobudzone leukocyty syntetyzują melatoninę, która blokuje aktywację czynnika NF-κB w komórkach układu odpornościowego i pinealocytach, przywracając syntezę melatoniny w szyszynce [48]. MLT syntetyzowana przez komórki układu odpornościowego, działając auto-, para- i intrakrynnie, dzięki właściwościom immunomodulującym, cytoprotekcyjnym i antyoksydacyjnym łagodzi przebieg zapalenia, przyczyniając się do jego wygaszenia [11,49].

W wielu publikacjach wykazano, że melatonina moduluje przebieg ostrego i przewlekłego procesu zapalnego [26,32,68,74,79,81]. Jej zdolność do blokowania syntezy cytokin prozapalnych zaobserwowano na zwierzęcym modelu szoku septycznego [9,80,86]. Carrillo-Vico i wsp. wykazali, że wpływ MLT na przebieg wstrząsu septycznego jest złożony i nie ogranicza się tylko do supresji syntezy cytokin – IL-12, TNF-α i IFN-γ. Działa także immunomodulująco, przeciwutleniająco i antyapoptotycznie [9]. U zdrowych ochotników wykazano, że melatonina podana przed wywołaniem endotoksemii obniża stężenie IL-1β, nie wpływając na stężenie produktów peroksydacji lipidów będą- cych wskaźnikiem stresu oksydacyjnego [1]. W badaniach przeprowadzonych na noworodkach w stanie sepsy wykazano, że melatonina zwiększa ich przeżycie. Po jej podaniu zaobserwowano znaczące obniżenie stężenia produktów peroksydacji lipidów oraz białka CRP będącego markerem stanu zapalnego [28]. W badaniach przeprowadzonych niedawno w Polsce wykazano, że melatonina podana grupie noworodków z rozpoznaną sepsą istotnie obniża stężenie białka CRP, ale nie wpływa na wartość całkowitego potencjału antyoksydacyjnego [38].

Wpływ melatoniny na monocyty/makrofagi

Melatonina stymuluje proces hemopoezy przez wpływ na wytwarzanie komórek progenitorowych szpiku linii granulocytarnej i monocytarnej, CFU-GM (colony forming unit – granulocyte/macrophage) [45]. W badaniach in vivo MLT stymuluje wytwarzanie monocytów w szpiku kostnym, co może być skutkiem jej bezpośredniego oddziaływania z receptorami melatoninowymi znajdującymi się na powierzchni komórek progenitorowych lub pośredniego działania związanego z uwrażliwieniem monocytów na działanie stymulatorów, takich jak: IL-3, IL-4, IL-6 czy GM-CSF [17].

Wpływ melatoniny na monocyty jest zależny od stanu ich aktywacji. Pobudza spoczynkowe monocyty i indukując sekrecję IL-1 i ROS, wzmaga ich aktywność cytotoksyczną [54]. Stymuluje również syntezę IL-6, IL-12 i TNF-α [4,23,24]. W stymulowanych LPS monocytach i makrofagach melatonina obniża syntezę TNF-α i IL-12 [13,20]. Hormon ten hamuje za pośrednictwem receptorów TLR3 i TLR4 aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB w pobudzonych makrofagach Raw 264.7, czego wynikiem jest zmniejszenie syntezy TNF-α, IL-1β, -6, -8, -10 [31,82].

Inne badania prowadzone na pobudzonych LPS komórkach Raw 264.7 wykazały, że melatonina, blokując czynnik NF-κB, hamuje aktywność iNOS, czego skutkiem jest zmniejszenie syntezy NO [10,50]. Ponadto obniża generację ONOO– i O2 •− w monocytach [3,25]. Obniżenie generacji ROS przez MLT wynika z jej właściwości antyoksydacyjnych związanych przede wszystkim ze zdolnością do „wymiatania” wolnych rodników, a także ze zwiększeniem aktywności enzymów antyoksydacyjnych oraz hamowaniem aktywności enzymów prooksydacyjnych [3,10,56].

W badaniach innych autorów wykazano, że melatonina stymuluje wewnątrzkomórkową generację ROS w monocytach [2,54,64]. Niektórzy autorzy sugerują, że nie jest to wynikiem bezpośredniej aktywności oksydacyjnej melatoniny (lub jej metabolitów), ale skutkiem działania na aktywację enzymów zaangażowanych w wewnątrzkomórkową syntezę ROS – lipoksygenazy, cyklooksygenazy, syntazy NO czy oksydazy NADPH [2]. Radogna i wsp. wykazali, że melatonina, wiążąc się z kalmoduliną, aktywuje fosfolipazę A2 (PLA2) i 5-lipoksygenazę (5-LOX). Ich aktywacja uwalnia i utlenia kwas arachidonowy do leukotrienu A4 (LTA4) i kwasów 5-hydroksyeikozatetraenowych (5-HETEs), czemu towarzyszy generacja ROS [65]. Według niektórych autorów indukowane przez melatoninę ROS mogą odgrywać rolę w promowaniu odpowiedzi zapalnej [63].

Wpływ melatoniny na neutrofile

Melatonina oddziałuje na proces migracji neutrofilów do miejsca objętego procesem zapalnym, a także wpływa na ich zdolność do chemotaksji, fagocytozy i „wybuchu oddechowego”. W eksperymentalnych modelach zapaleń wykazano, że melatonina ogranicza migrację neutrofilów do ogniska zapalnego [6,32,81] oraz obniża ekspresję wewnątrzkomórkowej cząstki adhezyjnej (ICAM-1) i cząstki adhezyjnej komórek śródbłonka (PECAM-1) [75]. Dobowe zmiany stężenia MLT wpływają na zdolność neutrofilów do przylegania do komórek śródbłonka, a w związku z tym na liczbę komó- rek migrujących do miejsca zapalenia [47]. Melatonina w sposób zależny od receptorów MT1/MT2 hamuje etap toczenia się (rolling) leukocytów i ich adhezji do komó- rek śródbłonka [42] oraz zmniejsza złuszczanie L-selektyn z powierzchni ludzkich neutrofilów [66]. Moduluje proces chemotaksji ludzkich neutrofilów, z jednej strony ją indukuje [58], a jednocześnie obniża syntezę mediatorów zapalenia o właściwościach chemotaktycznych – IL-8 i TNF-α [71].

Wpływ melatoniny na aktywność fagocytarną neutrofilów człowieka jest niejednoznaczny. Istnieją dane sugerujące, że jej fizjologiczną rolą jest utrzymanie prawidłowej aktywności fagocytarnej neutrofilów [53]. Czynnościowa pinealektomia wywołana długotrwałą ekspozycją na światło obniża dobową aktywność fagocytarną neutrofilów, a podanie melatoniny in vivo ją przywraca [30]. Jednak w badaniach in vitro nie wykazano wpływu melatoniny na aktywność fagocytarną neutrofilów [69].

Melatonina reguluje aktywność mikrobójczą neutrofilów, wpływając na „wybuch oddechowy” w zależności od dawki. Jej niskie stężenie nasila generację reaktywnych form tlenu, podczas gdy wysokie ogranicza ten proces [59]. Przypuszcza się, że MLT, aktywując kinazę białkową C, stymuluje wewnątrzkomórkowy potencjał tlenowy neutrofilów, natomiast zahamowanie generacji ROS może być wynikiem bezpośredniego oddziaływania melatoniny na potencjał błonowy neutrofilów [59,66].

Fischer i wsp. wykazali, że melatonina dzięki zdolno- ściom wymiatania wolnych rodników obniża poziom ROS indukowany promieniowaniem UVB w stymulowanych IL-3 neutrofilach [19]. Natomiast Espino i wsp. zaobserwowali, że zmniejsza wewnątrzkomórkową generację ROS w neutrofilach stymulowanych fMLP [16]. Wpływ melatoniny na aktywność mikrobójczą neutrofilów jest niejednoznaczny. França i wsp. ujawnili, że melatonina stymulując „wybuch oddechowy” fagocytów, nasila aktywność mikrobójczą neutrofilów względem enteropatogennego szczepu E. coli (EPEC). Autorzy stwierdzili, że neutrofile stymulowane melatoniną w obecności bakterii uwalniają aniorodnik ponadtlenkowy na poziomie odpowiadającym stymulowanym PMA neutrofilom [21]. Silva i wsp zauważyli, że wysokie stężenie melatoniny obniża aktywność mikrobójczą neutrofilów wobec S. areus, co wiąże się z hamowaniem syntezy HOCl [69]. Melatonina będąca inhibitorem kompetycyjnym mieloperoksydazy (MPO) w obecności H2 O2 i O2 .- tworzy z nią nieaktywne kompleksy, co powoduje utratę aktywności katalitycznej enzymu i upośledza syntezę HOCl, związku o silnych właściwościach mikrobójczych [22,69]. Wpływ melatoniny na czynność komórek zaangażowanych w proces zapalny przedstawiono na rycinie 1.

Podsumowanie

Rola melatoniny w regulowaniu funkcji układu immunologicznego jest niezaprzeczalna. Moduluje przebieg procesu zapalnego, wpływając na funkcje komórek układu odpornościowego. Większość badań dotyczących jej wpływu na odporność przeprowadzono na modelu zwierzęcym, jednak wyniki sugerują, że melatonina może znaleźć zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych, infekcji bakteryjnych i wirusowych czy chorób autoimmunologicznych u ludzi. Wydaje się zasadne dokładniejsze poznanie skutków dzia- łania melatoniny na czynność komórek zaangażowanych w reakcję zapalną, a także określenie dawki niezbędnej do zoptymalizowania odpowiedzi odpornościowej.

Przypisy

• 1. Alamili M., Bendtzen K., Lykkesfeldt J., Rosenberg J., Gögenur I.:Melatonin suppresses markers of inflammation and oxidative damagein a human daytime endotoxemia model. J. Crit. Care, 2014; 29:184.e9-184.e13
  Google Scholar
• 2. Albertini M.C., Radogna F., Accorsi A., Uguccioni F., PaternosterL., Cerella C., De Nicola M., D’Alessio M., Bergamaschi A., Magrini A.,Ghibelli L.: Intracellular pro-oxidant activity of melatonin deprivesU937 cells of reduced glutathione without affecting glutathione peroxidaseactivity. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2006; 1091: 10-16
  Google Scholar
• 3. Bagchi M., Balmoori J., Ye X., Bagchi D., Ray S.D., Stohs S.J.: Protectiveeffect of melatonin on naphthalene-induced oxidative stressand DNA damage in cultured macrophage J774A.1 cells. Mol. Cell.Biochem., 2001; 221: 49-55
  Google Scholar
• 4. Barjavel M.J., Mamdouh Z., Raghbate N., Bakouche O.: Differentialexpression of the melatonin receptor in human monocytes. J.Immunol., 1998; 160: 1191-1197
  Google Scholar
• 5. Blask D.E., Sauer L.A., Dauchy R.T.: Melatonin as a chronobiotic/anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanismsof action and their implications for circadian-based cancer therapy.Curr. Top. Med. Chem., 2002; 2: 113-132
  Google Scholar
• 6. Calvo J.R., Reiter R.J., García J.J., Ortiz G.G., Tan D.X., KarbownikM.: Characterization of the protective effects of melatonin and relatedindoles against alpha-naphthylisothiocyanate-induced liverinjury in rats. J. Cell. Biochem., 2001; 80: 461-470
  Google Scholar
• 7. Carrillo-Vico A., Guerrero J.M., Lardone P.J., Reiter R.J.: A reviewof the multiple actions of melatonin on the immune system. Endocrine,2005; 27: 189-200
  Google Scholar
• 8. Carrillo-Vico A., Lardone P.J., Alvarez-Sánchez N., Rodríguez-RodríguezA., Guerrero J.M.: Melatonin: buffering the immune system.Int. J. Mol. Sci., 2013; 14: 8638-8683
  Google Scholar
• 9. Carrillo-Vico A., Lardone P.J., Naji L., Fernández-Santos J.M., Martín-LacaveI., Guerrero J.M., Calvo J.R.: Beneficial pleiotropic actionsof melatonin in an experimental model of septic shock in mice:regulation of pro-/anti-inflammatory cytokine network, protectionagainst oxidative damage and anti-apoptotic effects. J. PinealRes., 2005; 39: 400-408
  Google Scholar
• 10. Choi E.Y., Jin J.Y., Lee J.Y., Choi J.I., Choi I.S., Kim S.J.: Melatonininhibits Prevotella intermedia lipopolysaccharide-induced productionof nitric oxide and interleukin-6 in murine macrophages by suppressingNF-κB and STAT1 activity. J. Pineal Res., 2011; 50: 197-206
  Google Scholar
• 11. Couto-Moraes R., Palermo-Neto J., Markus R.P.: The immunepinealaxis: stress as a modulator of pineal gland function. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2009; 1153: 193-202
  Google Scholar
• 12. Cutando A., López-Valverde A., Arias-Santiago S., De Vicente J.,De Diego R.G.: Role of melatonin in cancer treatment. AnticancerRes., 2012; 32: 2747-2753
  Google Scholar
• 13. Cutolo M., Villaggio B., Candido F., Valenti S., Giusti M., Felli L.,Sulli A., Accardo S.: Melatonin influences interleukin-12 and nitricoxide production by primary cultures of rheumatoid synovial macrophagesand THP-1 cells. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1999; 876: 246-254
  Google Scholar
• 14. Cuzzocrea S., Zingarelli B., Costantino G., Caputi A.P.: Protectiveeffect of melatonin in a non-septic shock model induced by zymosanin the rat. J. Pineal Res., 1998; 25: 24-33
  Google Scholar
• 15. Dowell S.F.: Seasonal variation in host susceptibility and cyclesof certain infectious diseases. Emerg. Infect. Dis., 2001; 7: 369-374
  Google Scholar
• 16. Espino J., Bejarano I., Paredes S.D., Barriga C., Rodríguez A.B.,Pariente J.A.: Protective effect of melatonin against human leukocyteapoptosis induced by intracellular calcium overload: relation withits antioxidant actions. J. Pineal Res., 2011; 51: 195-206
  Google Scholar
• 17. Espino J., Pariente J.A., Rodríguez A.B.: Oxidative stress and immunosenescence:therapeutic effects of melatonin. Oxid. Med. Cell.Longev., 2012; 2012: 670294
  Google Scholar
• 18. Ferry G., Ubeaud C., Lambert P.H., Bertin S., Cogé F., ChomaratP., Delagrange P., Serkiz B., Bouchet J.P., Truscott R.J., BoutinJ.A.: Molecular evidence that melatonin is enzymatically oxidizedin a different manner than tryptophan: investigations with bothindoleamine 2,3-dioxygenase and myeloperoxidase. Biochem. J.,2005; 388: 205-215
  Google Scholar
• 19. Fischer T.W., Scholz G., Knöll B., Hipler U.C., Elsner P.: Melatoninreduces UV-induced reactive oxygen species in a dose-dependentmanner in IL-3-stimulated leukocytes. J. Pineal Res., 2001; 31: 39-45
  Google Scholar
• 20. Fjaerli O., Lund T., Osterud B.: The effect of melatonin on cellularactivation processes in human blood. J. Pineal Res., 1999; 26: 50-55
  Google Scholar
• 21. Franca E., Junior A., de Oliveira S., Honório-Franca A.: Chronoimmunomodulationof melatonin on bactericidal activity of humanblood phagocytes. Internet J. Microbiol., 2008; 6: 1-7
  Google Scholar
• 22. Galijasevic S., Abdulhamid I., Abu-Soud H.M.: Melatonin is a potentinhibitor for myeloperoxidase. Biochemistry, 2008; 47: 2668-2677
  Google Scholar
• 23. García-Mauriño S., Gonzalez-Haba M.G., Calvo J.R., Rafii-El-IdrissiM., Sanchez-Margalet V., Goberna R., Guerrero J.M.: Melatoninenhances IL-2, IL-6, and IFN-gamma production by human circulatingCD4+ cells: a possible nuclear receptor-mediated mechanisminvolving T helper type 1 lymphocytes and monocytes. J. Immunol.,1997; 159: 574-581
  Google Scholar
• 24. García-Mauriño S., Pozo D., Carrillo-Vico A., Calvo J.R., GuerreroJ.M.: Melatonin activates Th1 lymphocytes by increasing IL-12production. Life Sci., 1999; 65: 2143-2150
  Google Scholar
• 25. Gilad E., Cuzzocrea S., Zingarelli B., Salzman A.L., Szabó C.: Melatoninis a scavenger of peroxynitrite. Life Sci., 1997; 60: PL169-PL174
  Google Scholar
• 26. Gilad E., Wong H.R., Zingarelli B., Virág L., O’Connor M., SalzmanA.L., Szabó C.: Melatonin inhibits expression of the inducible isoformof nitric oxide synthase in murine macrophages: role of inhibitionof NFκB activation. FASEB J., 1998; 12: 685-693
  Google Scholar
• 27. Giordano M., Vermeulen M., Palermo M.S.: Seasonal variationsin antibody-dependent cellular cytotoxicity regulation by melatonin.FASEB J., 1993; 7: 1052-1054
  Google Scholar
• 28. Gitto E., Karbownik M., Reiter R.J., Tan D.X., Cuzzocrea S., ChiurazziP., Cordaro S., Corona G., Trimarchi G., Barberi I.: Effects of melatonintreatment in septic newborns. Pediatr. Res., 2001; 50: 756-760
  Google Scholar
• 29. Haldar C., Singh S.S., Rai S., Skwarło-Sońta K., Pawlak J.,Singaravel M.: Melatonin and Immunomodulation: Involvementof the Neuroendocrine Network. W: Experimental Endocrinologyand Reproductive Biology, red.: Haldar C., Singaravel M.,Pandi-Perumal S.R., Cardinali D.P., Science Publisher, Enfield,USA 2008, 297-314
  Google Scholar
• 30. Hriscu M.L.: Modulatory factors of circadian phagocytic activity.Ann. N.Y. Acad. Sci., 2005; 1057: 403-430
  Google Scholar
• 31. Huang S.H., Cao X.J., Wei W.: Melatonin decreases TLR3-mediatedinflammatory factor expression via inhibition of NF-κB activationin respiratory syncytial virus-infected RAW264.7 macrophages. J.Pineal Res., 2008; 45: 93-100
  Google Scholar
• 32. Jaworek J., Szklarczyk J., Jaworek A.K., Nawrot-Porąbka K., Leja–Szpak A., Bonior J., Kot M.: Protective effect of melatonin on acutepancreatitis. Int. J. Inflam., 2012; 2012: 173675
  Google Scholar
• 33. Karasek M.: Melatonin, human aging, and age-related diseases.Exp. Gerontol., 2004; 39: 1723-1729
  Google Scholar
• 34. Karasek M.: Znaczenie kliniczne melatoniny. Post. Nauk Med.,2007; 10: 395-398
  Google Scholar
• 35. Karasek M., Winczyk K.: Melatonin in humans. J. Physiol. Pharmacol.,2006; 57 (Suppl. 5): 19-39
  Google Scholar
• 36. Katila H., Cantell K., Appelberg B., Rimón R.: Is there a seasonalvariation in the interferon-producing capacity of healthy subjects?J. Interferon Res., 1993; 13: 233-234
  Google Scholar
• 37. Klink M., Bednarska K., Blus E., Kiełbik M., Sułowska Z.: Seasonalchanges in activities of human neutrophils in vitro. Inflamm.Res., 2012; 61: 11-16
  Google Scholar
• 38. Kornacka A., Schroeder G., Eitner K., Szczapa J., Puchalska M.:Wpływ melatoniny na procesy antyoksydacyjne u noworodkówz sepsą – wyniki wstępne. Pediatr. Pol., 2012; 87: 262-267
  Google Scholar
• 39. Kuci S., Becker J., Veit G., Handgretinger R., Attanasio A.,Bruchelt G., Treuner J., Niethammer D., Gupta D.: Circadian variationsin the immunomodulatory role of the pineal gland. Neuroendocrinol.Lett., 1988; 10: 65-79
  Google Scholar
• 40. Li X.J., Zhang L.M., Gu J., Zhang A.Z., Sun F.Y.: Melatonin decreasesproduction of hydroxyl radical during cerebral ischemiareperfusion.Acta Pharmacol. Sin., 1997; 18: 394-396
  Google Scholar
• 41. Lopez-Gonzalez M.A., Calvo J.R., Segura J.J., Guerrero J.M.: Characterizationof melatonin binding sites in human peripheral bloodneutrophils. Biotechnol. Ther., 1993; 4: 253-262
  Google Scholar
• 42. Lotufo C.M., Lopes C., Dubocovich M.L., Farsky S.H., Markus R.P.:Melatonin and N-acetylserotonin inhibit leukocyte rolling and adhesionto rat microcirculation. Eur. J. Pharmacol., 2001; 430: 351-357
  Google Scholar
• 43. Lotufo C.M., Yamashita C.E., Farsky S.H., Markus R.P.: Melatonineffect on endothelial cells reduces vascular permeability increaseinduced by leukotriene B4. Eur. J. Pharmacol., 2006; 534: 258-263
  Google Scholar
• 44. Maes M., Stevens W., Scharpé S., Bosmans E., De Meyer F.,D’Hondt P., Peeters D., Thompson P., Cosyns P., De Clerck L., BridtsC., Neels H., Wauters A., Cooreman W.: Seasonal variation in peripheralblood leukocyte subsets and in serum interleukin-6, and solubleinterleukin -2 and -6 receptor concentrations in normal volunteers.Experientia, 1994; 50: 821-829
  Google Scholar
• 45. Maestroni G.J., Conti A., Lissoni P.: Colony-stimulating activityand hematopoietic rescue from cancer chemotherapy compoundsare induced by melatonin via endogenous interleukin 4. CancerRes., 1994; 54: 4740-4743
  Google Scholar
• 46. Maldonado M.D., Mora-Santos M., Naji L., Carrascosa-SalmoralM.P., Naranjo M.C., Calvo J.R.: Evidence of melatonin synthesis andrelease by mast cells. Possible modulatory role on inflammation.Pharmacol. Res., 2010; 62: 282-287
  Google Scholar
• 47. Marcola M., da Silveira Cruz-Machado S., Fernandes P.A., MonteiroA.W., Markus R.P., Tamura E.K.: Endothelial cell adhesiveness isa function of environmental lighting and melatonin level. J. PinealRes., 2013; 54: 162-169
  Google Scholar
• 48. Markus R.P., Cecon E., Pires-Lapa M.A.: Immune-pineal axis:nuclear factor κB (NF-κB) mediates the shift in the melatonin sourcefrom pinealocytes to immune competent cells. Int. J. Mol. Sci., 2013;14: 10979-10997
  Google Scholar
• 49. Markus R.P., Ferreira Z.S., Fernandes P.A., Cecon E.: The immunepinealaxis: a shuttle between endocrine and paracrine melatoninsources. Neuroimmunomodulation, 2007; 14: 126-133
  Google Scholar
• 50. Mayo J.C., Sainz R.M., Tan D.X., Hardeland R., Leon J., RodriguezC., Reiter R.J.: Anti-inflammatory actions of melatonin and its metabolites,N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine (AFMK) andN1-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK), in macrophages. J. Neuroimmunol.,2005; 165: 139-149
  Google Scholar
• 51. Mayo J.C., Tan D.X., Sainz R.M., Lopez-Burillo S., Reiter R.J.: Oxidativedamage to catalase induced by peroxyl radicals: functionalprotection by melatonin and other antioxidants. Free Radic. Res.,2003; 37: 543-553
  Google Scholar
• 52. Melamud L., Golan D., Luboshitzky R., Lavi I., Miller A.: Melatonindysregulation, sleep disturbances and fatigue in multiple sclerosis.J. Neurol. Sci., 2012; 314: 37-40
  Google Scholar
• 53. Melchart D., Martin P., Hallek M., Holzmann M., Jurcic X., WagnerH.: Circadian variation of the phagocytic activity of polymorphonuclearleukocytes and of various other parameters in 13 healthymale adults. Chronobiol. Int., 1992; 9: 35-45
  Google Scholar
• 54. Morrey K.M., McLachlan J.A., Serkin C.D., Bakouche O.: Activationof human monocytes by the pineal hormone melatonin. J. Immunol.,1994; 153: 2671-2680
  Google Scholar
• 55. Noda Y., Mori A., Liburdy R., Packer L.: Melatonin and its precursorsscavenge nitric oxide. J. Pineal Res., 1999; 27: 159-163
  Google Scholar
• 56. Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Maestroni G.J., Cardinali D.P.,Poeggeler B., Hardeland R.: Melatonin: Nature’s most versatile biologicalsignal? FEBS J., 2006; 273: 2813-2838
  Google Scholar
• 57. Pandi-Perumal S.R., Trakht I., Srinivasan V., Spence D.W., MaestroniG.J., Zisapel N., Cardinali D.P.: Physiological effects of melatonin:role of melatonin receptors and signal transduction pathways.Prog. Neurobiol., 2008; 85: 335-353
  Google Scholar
• 58. Peña C., Rincon J., Pedreanez A., Viera N., Mosquera J.: Chemotacticeffect of melatonin on leukocytes. J. Pineal Res., 2007; 43: 263-269
  Google Scholar
• 59. Pieri C., Recchioni R., Moroni F., Marcheselli F., Marra M., Marinoni S., Di Primio R.: Melatonin regulates the respiratory burst ofhuman neutrophils and their depolarization. J. Pineal Res., 1998;24: 43-49
  Google Scholar
• 60. Pontes G.N., Cardoso E.C., Carneiro-Sampaio M.M., Markus R.P.:Pineal melatonin and the innate immune response: the TNF-α increaseafter cesarean section suppresses nocturnal melatonin production.J. Pineal Res., 2007; 43: 365-371
  Google Scholar
• 61. Popławski P., Derlacz R.A.: Jak działa melatonina. Postępy Biochem.,2003; 49: 9-17
  Google Scholar
• 62. Pozo D., Garcia-Maurino S., Guerrero J.M., Calvo J.R.: mRNAexpression of nuclear receptor RZR/RORα, melatonin membranereceptor MT1, and hydroxindole-O-methyltransferase in differentpopulations of human immune cells. J. Pineal Res., 2004; 37: 48-54
  Google Scholar
• 63. Radogna F., Diederich M., Ghibelli L.: Melatonin: A pleiotropicmolecule regulating inflammation. Biochem. Pharmacol., 2010; 80:1844-1852
  Google Scholar
• 64. Radogna F., Paternoster L., De Nicola M., Cerella C., AmmendolaS., Bedini A., Tarzia G., Aquilano K., Ciriolo M., Ghibelli L.: Rapid andtransient stimulation of intracellular reactive oxygen species bymelatonin in normal and tumor leukocytes. Toxicol. Appl. Pharmacol.,2009; 239: 37-45
  Google Scholar
• 65. Radogna F., Sestili P., Martinelli C., Paolillo M., Paternoster L.,Albertini M.C., Accorsi A., Gualandi G., Ghibelli L.: Lipoxygenasemediatedpro-radical effect of melatonin via stimulation of arachidonicacid metabolism. Toxicol. Appl. Pharmacol., 2009; 238: 170-177
  Google Scholar
• 66. Recchioni R., Marcheselli F., Moroni F., Gáspár R., DamjanovichS., Pieri C.: Melatonin increases the intensity of respiratory burstand prevents L-selectin shedding in human neutrophils in vitro. Biochem.Biophys. Res. Commun., 1998; 252: 20-24
  Google Scholar
• 67. Reiter R.J.: The melatonin rhythm: both a clock and a calendar.Experientia, 1993; 49: 654-664
  Google Scholar
• 68. Shin I.S., Shin N.R., Park J.W., Jeon C.M., Hong J.M., Kwon O.K.,Kim J.S., Lee I.C., Kim J.C., Oh S.R., Ahn K.S.: Melatonin attenuatesneutrophil inflammation and mucus secretion in cigarette smokeinducedchronic obstructive pulmonary diseases via the suppressionof Erk-Sp1 signaling. J. Pineal Res., 2015; 58: 50-60
  Google Scholar
• 69. Silva S.O., Carvalho S.R., Ximenes V.F., Okada S.S., Campa A.:Melatonin and its kynurenin-like oxidation products affect the microbicidalactivity of neutrophils. Microbes Infect., 2006; 8: 420-425
  Google Scholar
• 70. Silva S.O., Rodrigues M.R., Carvalho S.R., Catalani L.H., CampaA., Ximenes V.F.: Oxidation of melatonin and its catabolites, N1-acetyl-N2 -formyl-5-methoxykynuramine and N1-acetyl-5-methoxykynuramine,by activated leukocytes. J. Pineal Res., 2004; 37:171-175
  Google Scholar
• 71. Silva S.O., Rodrigues M.R., Ximenes V.F., Bueno-da-Silva A.E.,Amarante-Mendes G.P., Campa A.: Neutrophils as a specific targetfor melatonin and kynuramines: effects on cytokine release. J. Neuroimmunol.,2004; 156: 146-152
  Google Scholar
• 72. Srinivasan V., Spence D.W., Trakht I., Pandi-Perumal S.R., CardinaliD.P., Maestroni G.J.: Immunomodulation by melatonin: itssignificance for seasonally occurring diseases. Neuroimmunomodulation,2008; 15: 93-101
  Google Scholar
• 73. Sulli A., Maestroni G.J., Villaggio B., Hertens E., Craviotto C.,Pizzorni C., Briata M., Seriolo B., Cutolo M.: Melatonin serum levelsin rheumatoid arthritis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2002; 966: 276-283
  Google Scholar
• 74. Tahan G., Gramignoli R., Marongiu F., Aktolga S., Cetinkaya A.,Tahan V., Dorko K.: Melatonin expresses powerful anti-inflammatoryand antioxidant activities resulting in complete improvementof acetic-acid-induced colitis in rats. Dig. Dis. Sci., 2011; 56: 715-720
  Google Scholar
• 75. Tamura E.K., Fernandes P.A., Marçola M., da Silveira Cruz-MachadoS., Markus R.P.: Long-lasting priming of endothelial cells byplasma melatonin levels. PLoS One, 2010; 5: e13958
  Google Scholar
• 76. Tan D.X., Chen L.D., Poeggeler B., Manchester L.C., Reiter R.J.:Melatonin: a potent, endogenous hydroxyl radical scavenger. Endocr.J., 1993; 1: 57-60
  Google Scholar
• 77. Tan D.X., Manchester L.C., Terron M.P., Flores L.J., Reiter R.J.:One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatoninwith reactive oxygen and nitrogen species? J. Pineal Res.,2007; 42: 28-42
  Google Scholar
• 78. Tan D.X., Reiter R.J., Manchester L.C., Yan M.T., El-Sawi M., SainzR.M., Mayo J.C., Kohen R., Allegra M., Hardeland R.: Chemical andphysical properties and potential mechanisms: melatonin as a broadspectrum antioxidant and free radical scavenger. Curr. Top. Med.Chem., 2002; 2: 181-197
  Google Scholar
• 79. Veneroso C., Tuñón M.J., González-Gallego J., Collado P.S.: Melatoninreduces cardiac inflammatory injury induced by acute exercise.J. Pineal Res., 2009; 47: 184-191
  Google Scholar
• 80. Wu J.Y., Tsou M.Y., Chen T.H., Chen S.J., Tsao C.M., Wu C.C.:Therapeutic effects of melatonin on peritonitis-induced septic shockwith multiple organ dysfunction syndrome in rats. J. Pineal Res.,2008; 45: 106-116
  Google Scholar
• 81. Wu W.S., Chou M.T., Chao C.M., Chang C.K., Lin M.T., Chang C.P.:Melatonin reduces acute lung inflammation, edema, and hemorrhagein heatstroke rats. Acta Pharmacol. Sin., 2012; 33: 775-782
  Google Scholar
• 82. Xia M.Z., Liang Y.L., Wang H., Chen X., Huang Y.Y., Zhang Z.H.,Chen Y.H., Zhang C., Zhao M., Xu D.X., Song L.H.: Melatonin modulatesTLR4-mediated inflammatory genes through MyD88- and TRIF-dependentsignaling pathways in lipopolysaccharide-stimulatedRAW264.7 cells. J. Pineal Res., 2012; 53: 325-334
  Google Scholar
• 83. Zawilska J., Nowak J.: Rytmika okołodobowa i zegar biologiczny.Sen, 2002; 2: 127-136
  Google Scholar
• 84. Zawilska J.B., Skene D.J., Arendt J.: Physiology and pharmacologyof melatonin in relation to biological rhythms. Pharmacol. Rep.,2009; 61: 383-410
  Google Scholar
• 85. Zhang H., Squadrito G.L., Pryor W.A.: The reaction of melatoninwith peroxynitrite: formation of melatonin radical cation andabsence of stable nitrated products. Biochem. Biophys. Res. Commun.,1998; 251: 83-87
  Google Scholar
• 86. Zhong L.Y., Yang Z.H., Li X.R., Wang H., Li L.: Protective effectsof melatonin against the damages of neuroendocrine-immune inducedby lipopolysaccharide in diabetic rats. Exp. Clin. Endocrinol.Diabetes, 2009; 117: 463-469
  Google Scholar

Pełna treść artykułu