Abstrakt

Mięśnie szkieletowe są główną tkanką odpowiedzialną za insulinozależny wychwyt glukozy. Spożywanie diety bogatej w tłuszcze i otyłość wiążą się z wewnątrzmięśniową akumulacją lipidów, co doprowadza do insulinooporności (IRes) i cukrzycy typu 2 (T2D). Sposób w jaki aktywne biologicznie lipidy indukują IRes nie został dotąd w pełni wyjaśniony. Początkowo przypuszczano, że za proces ten odpowiedzialna jest wewnątrzmięśniowa akumulacja triacylogliceroli (TAG). Obecnie uwaga skupia się na aktywnych biologicznie lipidach: długołańcuchowych estrach acylo-CoA (LCACoA), ceramidzie (Cer) i diacyloglicerolach (DAG). Stwierdzono, że mięśniowa akumulacja każdej z wyżej wymienionych grup lipidów w negatywny sposób wpływa na działanie szlaku insulinowego. Nie wyjaśniono jeszcze, która z grup lipidów pełni najistotniejszą rolę w insulinooporności mięśniowej indukowanej dietą bogatą w tłuszcze. W pracy omówieno udział tkanki tłuszczowej i kwasów tłuszczowych w indukowaniu insulinooporności mięśni.

Wstęp

Otyłość i zdrowotne komplikacje z niej wynikajace (insulinooporność – IRes, cukrzyca typu 2 – T2D, nadciśnienie tętnicze, choroby serca, pewne typy nowotworów) stały się jednym z głównych powodów śmiertelności w krajach rozwiniętych. Przyczyną wzrastającej liczby ludzi otyłych jest sposób odżywiania (dieta bogata w tłuszcze i węglowodany) oraz siedzący tryb życia [26]. Spożywanie diety bogatej w tłuszcze (HFD) oraz otyłość wiążą się ze zwiększonym stężeniem wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) w osoczu. Powoduje to wzrost wychwytu FFA przez inne tkanki, m.in. mięśnie szkieletowe, wątrobę, tkankę tłuszczową. Zwiększony napływ FFA przewyż- szający zdolności oksydacyjne komórek prowadzi do akumulacji wewnątrzkomórkowych lipidów. Wzrost zawartości lipidów w tkankach negatywnie wpływa na ich funkcję metaboliczną. To, w jaki sposób lipidy ingerują w metabolizm komórkowy zależy od rodzaju tkanki. Dostępne dane wskazują, że mięśniowa akumulacja lipidów wpływa na indukowanie IRes mięśni szkieletowych. Insulinooporność to stan osłabionej odpowiedzi insulinowrażliwych tkanek (mięśni szkieletowych, wątroby, tkanki tłuszczowej) na insulinę. IRes jest głównym kryterium w diagnozowaniu zespołu metabolicznego, czyli zespołu wzajemnie powiązanych czynników ryzyka, takich jak otyłość, hiperlipidemia i nadciśnienie tętnicze, sprzyjających rozwojowi T2D, miażdżycy oraz powikłań naczyniowych. Mięśnie szkieletowe odgrywają główną rolę w metabolizmie glukozy i lipidów. W warunkach fizjologicznych transport glukozy do komórek mięśniowych jest aktywowany w wyniku połączenia insuliny z błonowym receptorem insulinowym (IR), a to uruchamia wewnątrzkomórkową kaskadę sygnalizacyjną. Stymulacja receptora insulinowego wywołuje autofosforylację IR, co w następstwie prowadzi do fosforylacji reszty tyrozynowej substratu receptora insulinowego 1/2 (IRS1/2), a następnie aktywacji 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI-3K) [20]. Następnym etapem kaskady insulinowej jest aktywacja atypowej kinazy białkowej C (aPKC) i kinazy białkowej B (PKB), która jest odpowiedzialna za fosforylację substratu kinazy biał- kowej B – białka AS160 [14,21]. Białka AS160 i aPKC są bezpośrednio odpowiedzialne za translokację GLUT4 do błony komórkowej, zwiększając wychwyt glukozy przez mięśnie [14,31] (ryc. 1). Zahamowanie kaskady sygnałowej na którymkolwiek etapie uniemożliwia translokację GLUT4 do błony komórkowej, osłabiając zależny od insuliny dokomórkowy transport glukozy. Ponieważ mięśnie szkieletowe są główną tkanką odpowiedzialną za insulinozależny transport glukozy, dlatego też metaboliczne zmiany hamujące translokację glukotransporterów do błony komórkowej wpływają na indukowanie IRes [16].

Insulinooporność często jest związana z otyłością. Mimo że tkanka tłuszczowa odpowiada jedynie za niewielką część insulinozależnego wychwytu glukozy, to właśnie ta tkanka wydaje się pełnić nadrzędną rolę w indukowaniu insulinooporności organizmu. Oty- łość definiuje się jako nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej w organizmie (zarówno podskórnej jak i trzewnej), przekraczające jego fizjologiczne potrzeby. Tkanka tłuszczowa długo była postrzegana jedynie przez pryzmat jej funkcji magazynowej, lecz dzięki badaniom ostatnich dwudziestu lat, okazało się, że pełni ważną rolę endokrynną. Tkanka tłuszczowa odpowiada za syntezę i wydzielanie wielu aktywnych biologicznie związków, z których część istotnie wpływa na wydzielanie i działanie insuliny [3,24,46] oraz na metabolizm lipidowy komórki [34]. Do związków tych należą: adiponektyna, leptyna, rezystyna, czynnik martwicy nowotworu (TNF-α) oraz interleukina-6 (IL-6). Ponieważ tkanka tłuszczowa to główne miejsce magazynowania kwasów tłuszczowych w postaci triacylogliceroli (TAG), to wzrost masy tkanki tłuszczowej wiąże się z ogólnym wzrostem zawartości zestryfikowanych kwasów tłuszczowych w adipocytach. Hydroliza TAG powoduje uwolnienie kwasów tłuszczowych do osocza, stąd też wzrost ilości tkanki tłuszczowej wiąże się ze zwiększonym stężeniem FFA w osoczu. To natomiast stymuluje wychwyt kwasów tłuszczowych przez tkanki obwodowe i doprowadza do akumulacji lipidów tkankowych, m.in. w mięśniach szkieletowych. Początkowo przypuszczano, że to mięśniowa akumulacja TAG obserwowana u osób otyłych pociąga za sobą powstawanie insulinooporności tkanki mięśniowej [22]. Obecnie uwaga badaczy skupia się na aktywnych biologicznie lipidach, takich jak: ceramid (Cer), diacyloglicerol (DAG) oraz estry długołańcuchowych acyolo-CoA (LCACoA). Mechanizm indukowania insulinooporności mię- śniowej związanej z otyłością nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Celem pracy jest przedstawienie dotychczasowej wiedzy na temat udziału akumulacji tkanki tłuszczowej w indukowaniu insulinooporności mięśni szkieletowych.

Tkanka tłuszczowa a insulinooporność mięśni szkieletowych

Tkanka tłuszczowa ma unikalne zdolności gromadzenia kwasów tłuszczowych w postaci triacylogliceroli. Na skutek działania obecnej w adipocytach lipazy hormonowrażliwej (HSL) TAG ulegają hydrolizie, uwalniając kwasy tłuszczowe. Źródłem wolnych kwasów tłuszczowych może być zarówno tkanka podskórna (SAT) jak i tkanka trzewna (VAT) [4]. Ze względu na większą aktywność lipolityczną adipocytów trzewnej tkanki tłuszczowej, uwalnianie z niej FFA odbywa się szybciej niż z podskórnej tkanki tłuszczowej, zarówno u osób szczupłych, zdrowych jak i u otyłych [5]. Zwiększona masa tkanki tłuszczowej objawia się zwiększoną objętością adipocytów (komórek tkanki tłuszczowej) i zwiększoną akumulacją TAG. Wzrost zawartości tkanki tłuszczowej często jest związany z indukcją insulinooporności także w samej tkance tłuszczowej. W warunkach fizjologicznych insulina hamuje aktywność HSL. Insulinooporność tkanki tłuszczowej ujawnia się spadkiem zdolności hamowania aktywności HSL przez insulinę i wzrostem tempa uwalniania kwasów tłuszczowych do osocza [4]. Akumulacja tkanki tłuszczowej wiąże się nie tylko ze wzrostem zawartości TAG w adipocytach, ale również aktywnych biologicznie lipidów. Nieliczne dane literaturowe wskazują, że aktywne biologicznie lipidy są prawdopodobnie odpowiedzialne nie tylko za indukowanie insulinooporności mięśniowej, ale również za insulinooporność tkanki tłuszczowej [6,9,11,13,29,35,44,45]. Badania przeprowadzone na hodowlach komórkowych wykazały, że ceramid hamuje ekspresję i translokację GLUT4 do błony komórkowej, uniemożliwiając w ten sposób wychwyt glukozy przez adipocyty 3T3-L1 [35]. Stwierdzono, że w tkance tłuszczowej pochodzącej od otyłych ludzi i myszy wzrasta ekspresja wszystkich głównych enzymów uczestniczących w metabolizmie ceramidu [9,45]. Najnowsze doniesienia wykazały silną pozytywną korelację między całkowitą zawartością ceramidu w podskórnej tkance tłuszczowej a HOMA-IR [7]. Zaobserwowano również istnienie zależności między zawartością ceramidu w podskórnej tkance tłuszczowej a stężeniem adiponektyny w osoczu [9]. Badania przeprowadzone w grupie osób otyłych insulinoopornych i otyłych insulinowrażliwych wykazały wzrost całkowitej zawartości ceramidu, DAG oraz LCACoA w podskórnej tkance tłuszczowej w obu grupach otyłych w porównaniu z grupą kontrolną (szczupłe, zdrowe osoby) [6]. Brak jest wciąż danych dotyczących zawartości aktywnych biologicznie lipidów w trzewnej tkance tłuszczowej. Wyniki uzyskane z podskórnej i nasierdziowej tkanki tłuszczowej są jedynie sygnałem, że lipidy wpływają na rozwój oporności na insulinę, jednak nadal nie wiadomo jaki jest wpływ akumulacji aktywnych lipidów w tkance tłuszczowej na rozwój insulinooporności organizmu. Zaobserwowana korelacja między zawartością ceramidu w tkance tłuszczowej a stężeniem adiponektyny w osoczu sugeruje, że aktywne lipidy mogą regulować ekspresję i/lub wydzielanie syntetyzowanych w tkance tłuszczowej adipocytokin. Oprócz magazynowania kwasów tłuszczowych, tkanka tłuszczowa pełni ważną rolę w regulacji metabolizmu lipidów i węglowodanów. W tkance tłuszczowej są syntetyzowane i wydzielane związki pełniące ważne funkcje endokrynne. Do związków tych należą: adipokiny: adiponektyna, która wpływa na zwiększenie insulinowrażliwości przez hamowanie aktywności wątrobowej karboksylazy acetyl-CoA (główny enzym syntezy de novo kwasów tłuszczowych) i hamowanie glukoneogenezy w wątrobie. W mięśniach natomiast adiponektyna powoduje wzrost zużycia glukozy i oksydacji kwasów tłuszczowych, który odbywa się za pośrednictwem aktywacji kinazy AMP (AMPK). Zmiany te prowadzą do spadku stężenia FFA i TAG w osoczu [3]. Leptyna, białkowy hormon anoreksygeniczny, dostosowuje ilość spożywanego pokarmu do zawartości tkanki tłuszczowej. Wzrost stężenia leptyny w osoczu zwiększa się wraz z rosnącą masą tkanki tłuszczowej, a maleje ze spadkiem masy ciała i w czasie stosowania diety niskotłuszczowej [51]. Innym aktywnym biologicznie związkiem wydzielanym przez tkankę tłuszczową jest rezystyna, która aktywuje enzymy glukoneogenezy i nasila glikogenolizę, której skutkiem jest zwiększenie wątrobowej i mięśniowej oporności na insulinę. Fizjologiczną rolą rezystyny jest podtrzymywanie glikemii podczas głodu, a patologiczny skutek wiąże się z indukowaniem insulinooporności w wyniku nagromadzenia nadmiernej ilo- ści tkanki tłuszczowej [28].

Stwierdzono też, że istnieje ścisły związek między stężeniem rezystyny a stopniem insulinooporności. Tkanka tłuszczowa syntetyzuje i wydziela także cytokiny prozapalne, m.in. czynnik martwicy nowotworu (TNF-α). TNF-α w tkance tłuszczowej hamuje aktywność genów związanych z metabolizmem kwasów tłuszczowych i glukozy oraz zmniejsza wydzielanie niektórych adipokin, w tym adiponektyny, co negatywnie wpływa na insulinowrażliwość. TNF-α aktywuje również sfingomielinazy – enzymy odpowiedzialne za powstawanie ceramidu w wyniku hydrolizy sfingomieliny, sfingolipidu wystę- pującego w błonie komórkowej [3,24,25,28]. Akumulacja wewnątrzkomórkowa ceramidu jest związana z indukcją insulinooporności mięśni [53]. Inną cytokiną, która wpływa na indukcję insulinooporności jest interleukina-6 (IL-6). Synteza i wydzielanie IL-6 w tkance trzewnej jest 2–3-krotnie wyższa niż w tkance podskórnej. W tkankach obwodowych IL-6 hamuje ekspresję receptorów insulinowych, zmniejsza adipogenezę i wydzielanie adiponektyny [3,24]. Podsumowując, zarówno zaburzenia w regulacji uwalniania adipocytokin, jak i wynikający z akumulacji tkanki tłuszczowej, wzrost uwalniania kwasów tłuszczowych, mogą wpływać na indukowanie insulinooporności mięśni szkieletowych.

Metabolizm kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych a insulinooporność

Mięśnie szkieletowe są odpowiedzialne za ~80% insulinozależnego wychwytu glukozy z krwi, a jednocześnie odgrywają ważną rolę w metabolizmie lipidów [17]. Przyczyny indukowania IRes są różnorakie, jednak najczęstszą przyczyną jest hiperlipidemia i umiarkowany stan zapalny związany z otyłością. U osób otyłych i/lub insulinoopornych, stężenie wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu jest większe niż u osób szczupłych i zdrowych [4], co często jest wynikiem insulinooporności samej tkanki tłuszczowej i nasileniem lipolizy. Jeśli liczba krążących lipidów przewyższy zdolność tkanki tłuszczowej do wychwytu i gromadzenia kwasów tłuszczowych, wówczas kwasy tłuszczowe ulegają akumulacji w tkankach, do tego nieprzystosowanych, jak wątroba czy mię- śnie szkieletowe. Stwierdzono, że mięśniowa akumulacja lipidów jest związana z występowaniem insulinooporno- ści [16]. Na podstawie badań z wykorzystaniem dożylnej infuzji lipidów zarówno u zwierząt jak i ludzi, Savage i wsp. wysunęli „lipocentryczną” hipotezę indukowania insulinooporności. Stwierdzili, że infuzja lipidów powoduje wzrost stężenia lipidów w osoczu, a następnie prowadzi do akumulacji lipidów w wątrobie i mięśniach szkieletowych [47]. Słuszność hipotezy potwierdzają badania, w których wykorzystano zwierzęta „knock out” niemające genu kodującego ACC2 (podstawowy enzym syntezy de novo kwasów tłuszczowych) [15]. Zahamowanie syntezy de novo kwasów tłuszczowych chroni zwierzęta przed indukowaniem IRes. Badania te potwierdzają dominującą rolę kwasów tłuszczowych w indukowaniu IRes, jednak mechanizm indukcji nie został dokładnie wyjaśniony. Jedną z pierwszych hipotez, które miały wyjaśnić udział kwasów tłuszczowych w indukowaniu IRes była przedstawiona prawie pół wieku temu hipoteza Randla. Według niej zwiększone stężenie FFA w osoczu wywołuje współzawodnictwo między glukozą i kwasami tłuszczowymi jako substratami oksydacyjnymi w mię- śniach [6]. Wynikiem współzawodnictwa, według hipotezy Randla, jest osłabienie metabolizmu glukozy, co prowadzi do indukcji insulinooporności [6]. Jednak badania z wykorzystaniem infuzji lipidów wykazują, że istnieje parogodzinna przerwa między wzrostem stężenia FFA w osoczu, a wystąpieniem insulinooporności [4,10].

Wyniki sugerują, że za indukowanie insulinooporności odpowiadają metabolity kwasów tłuszczowych, a nie same kwasy tłuszczowe. Otyłość wiąże się z akumulacją lipidów nie tylko w tkance tłuszczowej, ale również w mięśniach, wątrobie, komórkach β trzustki. Uwolnione z tkanki tłuszczowej bądź z pożywienia kwasy tłuszczowe (FA) dostają się do komórki w wyniku dyfuzji bądź za pośrednictwem białek transportujących [1,10,23]. Wyróżnić można trzy zasadnicze grupy białek uczestniczących w transporcie kwasów tłuszczowych do komórki: translokaza kwasów tłuszczowych (FAT/CD36) [1], białko wiążące kwasy tłuszczowe (FABPpm) [50] oraz rodzina białek transportujących kwasy tłuszczowe (FATP1-6). Dane literaturowe wskazują, że komórkowe umiejscowienie transporterów kwasów tłuszczowych odgrywa znaczącą rolę w obserwowanym wzroście wychwytu FA w mięśniach szkieletowych zwierząt karmionych dietą bogatotłuszczową [43], osób z T2D [12] i osób otyłych [52]. Po wejściu do komórki FA ulegają aktywacji przez przyłączenie koenzymu A (CoA) w reakcji katalizowanej przez syntetazę acylo-CoA (ACS), w wyniku której otrzymuje się długołańcuchowe estry acylo-CoA (LCACoA). Kwasy tłuszczowe w postaci LCACoA są substratami w syntezie de novo innych lipidów lub też ulegają β-oksydacji w mitochondriach [27] (ryc. 1). Przypuszcza się, że nadmiar acylo-CoA doprowadza do przekroczenia zdolności oksydacyjnych mitochondrium i do nadmiernego wytwarzania wewnątrzmięśniowych lipidów (IMCL). Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe dostają się do mitochondrium na zasadzie dyfuzji biernej, natomiast długołańcuchowe kwasy tłuszczowe są aktywnie transportowane do ich wnętrza dzięki tzw. czółenku karnitynowemu, w którym główną rolę odgrywa palmitylotransferaza karnitynowa 1 (CPT-1) [37]. CPT-1 obecna w zewnętrznej błonie mitochondrialnej, katalizuje transfer grupy acylowej z LCACoA na karnitynę tworząc acylokarnityny. Acylokarnityny przenikając wewnętrzną błonę mitochondrialną są następnie przenoszone do wnętrza mitochondrium dzięki translokazie acylokarnityny, umożliwiając transport kwasów tłuszczowych z cytoplazmy do mitochondrium [42]. Zmniejszona ekspresja CPT-1 jest obserwowana w mięśniach szkieletowych osób otyłych, co sugeruje, że w otyłości proces β-oksydacji może być osłabiony. Stwierdzono również, że nadekspresja CPT wzmaga proces β-oksydacji i chroni komórki przed indukowaną kwasami tłuszczowymi insulinoopornością [13,41]. Malonylo-CoA (główny zwią- zek pośredni w syntezie de novo kwasów tłuszczowych) hamuje aktywność CPT-1 i w ten sposób także mitochondrialną β-oksydację. Nadmiar wewnątrzkomórkowych lipidów doprowadza do dysfunkcji mitochondrium i do powstania stresu oksydacyjnego związanego z nadmiernym wytwarzaniem reaktywnych form tlenu (ROS). Nadmierne wytwarzanie ROS w mitochondriach również jest związane z indukcją IRes [33]. ROS prowadzą do uszkodzeń DNA, białek i lipidów. Mechanizm udziału ROS w indukowaniu insulinooporności mięśni szkieletowych nie jest w pełni poznany. Zaburzenie równowagi między nadmiernym dokomórkowym transportem FA a zdolno- ścią do ich utleniania w mitochondrium powoduje akumulację nie tylko inertnych TAG, lecz także aktywnych biologicznie lipidów: Cer [1,3,6,9], DAG [14] i LCACoA [5,7,8]. Lipidy te bezpośrednio wpływają na hamowanie szlaku insulinowego w mięśniach, zapobiegając translokacji glukotransportera 4 (GLUT4) do błony komórkowej, hamując tym samym wychwyt glukozy.

Ceramid

Ceramidy to aktywne biologicznie lipidy należące do grupy sfingolipidów. W budowie chemicznej ceramidu wyróżnić można aminoalkohol – sfingozynę oraz kwas tłuszczowy połączony ze sfingozyną wiązaniem N-acylowym. Jest wtórnym przekaźnikiem sygnału sfingomielinowego szlaku transmisji i może aktywować bądź hamować aktywność różnych enzymów i czynników transkrypcyjnych, uczestnicząc w regulacji takich procesów komórkowych jak proliferacja różnicowanie komórkowe i apoptoza [30,36,40]. Niedawne doniesienia wskazują na udział ceramidu w patogenezie wielu chorób m.in. chorobie niedokrwiennej serca, insulinooporności i cukrzycy typu 2 (T2D). Udział ceramidu w indukowaniu insulinooporności polega na hamowaniu aktywności kinazy białkowej B (PKB/Akt) dzięki stymulacji fosfatazy 2A (PP2A) (ryc. 2). Fosfataza utrzymuje w stanie nieufosforylowanym PKB/Akt, co hamuje szlak insulinowy na tym etapie uniemożliwiając translokację GLUT4 do błony komórkowej. Zmniejsza to dokomórkowy transport glukozy. Wykazano również, że mięśniowa zawartość ceramidu znacząco koreluje ze stę- żeniem kwasów tłuszczowych w osoczu [2]. Zwiększoną zawartość ceramidu obserwowano w mięśniach szkieletowych insulinoopornych zwierząt [55], ludzi poddanych infuzji lipidów [53] oraz otyłych i insulinoopornych [2]. Stwierdzono również, że dieta bogata w nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA) w odmienny sposób wpływa na metabolizm ceramidu w mięśniach szkieletowych [7]. Z danych literaturowych wynika, że stosowanie diety bogatej w wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 u osób otyłych poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, zwiększa ekspresję genów regulujących metabolizm glukozy w mięśniach szkieletowych oraz wpływa na obniżenie zawartości aktywnych biologicznie lipidów w mięśniach szkieletowych [32]. Czynnikiem łączą- cym korzystny wpływ diety bogatej w kwasy omega-3 na insulinowrażliwość tkanek może być spadek zawartości ceramidu w mięśniach obserwowany u zwierząt otrzymujących kwasy omega-3 [32].

DAG

Inną grupą lipidów, która jest odpowiedzialna za indukowanie insulinooporności mięśniowej są diacyloglicerole (DAG). DAG należące do grupy glicerolipidów składają się z cząsteczki glicerolu i dwóch reszt kwasów tłuszczowych. Powstawać mogą w wyniku rozpadu fosfolipidów błonowych w reakcji katalizowanej przez fosfolipazę C, hydrolizy triacylogliceroli lub de novo przez estryfikację glicerolo-3-fosforanu dwoma cząsteczkami LCACoA [54]. Związki te od dawna są znane jako aktywne biologicznie lipidy pełniące rolę wtórnych przekaźników sygnału. W komórkowym szlaku transmisji sygnału, DAG aktywuje kinazę białkową C. Badania ostatnich lat dowiodły, że DAG są jedną z grup lipidów, których akumulacja komórkowa indukuje insulinooporność mięśniową. Mię- śniową akumulację DAG zaobserwowano u zwierząt karmionych HFD [39,49]. Wykazano, że wzrost stężenia DAG w mięśniach uaktywnia PKCθ i PKCε, które są odpowiedzialne za katalizowanie reakcji fosforylacji reszt serynowych i/lub treoninowych receptora insulinowego (IR) oraz substratu receptora insulinowego IRS1/2. Fosforylacja reszt serynowych i/lub treoninowych zamiast reszt tyrozynowych, prowadzi do zahamowania insulinowego szlaku transmisji sygnałów na etapie aktywacji IR oraz substratu IRS1/2. U zwierząt karmionych HFD stwierdzono w mięśniach aktywację PKCε i PKCθ, która korelowała z mięśniowym stężeniem DAG [49]. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że infuzja intralipidu powoduje trzykrotny wzrost zawartości DAG w komórkach i prowadzi do zahamowania insulinowego szlaku transmisji sygnału w wyniku aktywacji kinazy PKCθ [56].

LCACoA

LCACoA to aktywowana postać kwasów tłuszczowych, powstająca w wyniku reakcji katalizowanej przez syntazy acylo-CoA (ACS). LCACoA, jako cząsteczki aktywne biologicznie bezpośrednio hamują insulinowy szlak transmisji sygnałów, a pośrednio jest substratem w syntezie de novo innych aktywnych biologicznie lipidów, w tym ceramidu i DAG. Wyniki badań wskazują, że akumulacja LCACoA i DAG hamuje szlak insulinowy na tym samym poziomie, aktywując swoiste, serynowo/treoninowe postaci PKC [48,56]. Zwiększoną zawartość LCACoA i osłabiony insulinozależny wychwyt glukozy zaobserwowano u osób otyłych [18] oraz u zwierząt karmionych dietą bogatotłuszczową [19]. W badaniach, w których doprowadzono do dużego spadku zawartości LCACoA u karmionych dietą bogatotłuszczową zwierząt stwierdzono wzrost insulinozależnego wychwytu glukozy przez mięśnie, co negatywnie korelowało z zawartością LCACoA [38]. Badania ostatnich lat wskazują, że akumulacja estrów acylo-CoA wpływa na indukcję insulinooporności nie tylko w mięśniach szkieletowych, lecz również w tkance tłuszczowej.

Akumulacja każdej z wymienionych grup lipidów hamuje szlak insulinowy w mięśniach szkieletowych oraz zwiększa tempo glukoneogenezy wątrobowej. Z tego powodu wysunięto „lipocentryczną” hipotezę insulinoopornosci wskazującą na dominującą rolę kwasów tłuszczowych w indukowaniu stanu insulinooporności [47]. Mimo wieloletnich badań, dokładny mechanizm udziału kwasów tłuszczowych w procesie indukowania insulinooporno- ści nie został jeszcze wyjaśniony. Nie wiadomo też, która z tych grup lipidów spełnia najistotniejszą rolę w procesie indukowania insulinooporności. Konieczne są dalsze badania które w pełni wyjaśnią zależność między wystę- powaniem otyłości a mięśniową akumulacją LCACoA, DAG i Cer oraz wpływ każdej z tych grup lipidów na dzia- łanie szlaku insulinowego.

Przypisy

• 1. Abumrad N., Harmon C., Ibrahimi A.: Membrane transport oflong-chain fatty acids: evidence for a facilitated process. J. LipidRes., 1998; 39: 2309-2318
  Google Scholar
• 2. Adams J.M., Pratipanawatr T., Berria R., Wang E., DeFronzo R.A.,Sullards M.C., Mandarino L.J.: Ceramide content is increased in skeletalmuscle from obese insulin-resistant humans. Diabetes, 2004;53: 25-31
  Google Scholar
• 3. Axelsson J., Heimbürger O., Lindholm B., Stenvinkel P.: Adiposetissue and its relation to inflammation: the role of adipokines. J. Ren.Nutr., 2005; 15: 131-136
  Google Scholar
• 4. Belfort R., Mandarino L., Kashyap S., Wirfel K., Pratipanawatr T.,Berria R., Defronzo R.A., Cusi K.: Dose-response effect of elevated plasmafree fatty acid on insulin signaling. Diabetes, 2005; 54: 1640-1648
  Google Scholar
• 5. Björntorp P.: Metabolic implications of body fat distribution.Diabetes Care, 1991; 14: 1132-1143
  Google Scholar
• 6. Błachnio-Zabielska A.U., Baranowski M., Hirnle T., Zabielski P.,Lewczuk A., Dmitruk I., Górski J.: Increased bioactive lipids contentin human subcutaneous and epicardial fat tissue correlates withinsulin resistance. Lipids, 2012; 47: 1131-1141
  Google Scholar
• 7. Blachnio-Zabielska A., Baranowski M., Zabielski P., Gorski J.: EffectPiśmiennictwoof high fat diet enriched with unsaturated and diet rich in saturatedfatty acids on sphingolipid metabolism in rat skeletal muscle. J.Cell.Physiol., 2010; 225: 786-791
  Google Scholar
• 8. Blachnio-Zabielska A.U., Koutsari C., Tchkonia T., Jensen M.D.:Sphingolipid content of human adipose tissue: relationship to adiponectinand insulin resistance. Obesity, 2012; 20: 2341-2347
  Google Scholar
• 9. Błachnio-Zabielska A.U., Pułka M., Baranowski M., Nikołajuk A.,Zabielski P., Górska M., Górski J.: Ceramide metabolism is affectedby obesity and diabetes in human adipose tissue. J. Cell. Physiol.,2012; 227: 550-557
  Google Scholar
• 10. Bonen A., Miskovic D., Kiens B.: Fatty acid transporters (FABPpm,FAT, FATP) in human muscle. Can. J. Appl. Physiol., 1999; 24: 515-523
  Google Scholar
• 11. Bonzón-Kulichenko E., Schwudke D., Gallardo N., Moltó E., Fernández-AgullóT., Shevchenko A., Andrés A.: Central leptin regulatestotal ceramide content and sterol regulatory element bindingprotein-1C proteolytic maturation in rat white adipose tissue. Endocrinology,2009; 150: 169-178
  Google Scholar
• 12. Bruce C.R., Anderson M.J., Carey A.L., Newman D.G., Bonen A.,Kriketos A.D., Cooney G.J., Hawley J.A.: Muscle oxidative capacityis a better predictor of insulin sensitivity than lipid status. J. Clin.Endocrinol. Metab., 2003; 88: 5444-5451
  Google Scholar
• 13. Bruce C.R., Brolin C., Turner N., Cleasby M.E., van der Leij F.R.,Cooney G.J., Kraegen E.W.: Overexpression of carnitine palmitoyltransferaseI in skeletal muscle in vivo increases fatty acid oxidationand reduces triacylglycerol esterification. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2007; 292: E1231-E1237
  Google Scholar
• 14. Chang L., Chiang S.H., Saltiel A.R.: Insulin signaling and the regulationof glucose transport. Mol Med., 2004; 10: 65-71
  Google Scholar
• 15. Choi C.S., Savage D.B., Abu-Elheiga L., Liu Z.X., Kim S., KulkarniA., Distefano A., Hwang Y.J., Reznick R.M., Codella R., Zhang D., ClineG.W., Wakil S.J., Shulman G.I.: Continuous fat oxidation in acetyl-CoAcarboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure,reduces fat mass, and improves insulin sensitivity. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2007; 104: 16480-16485
  Google Scholar
• 16. Consitt L.A., Bell J.A., Houmard J.A.: Intramuscular lipid metabolism,insulin action, and obesity. IUBMB Life, 2009; 61: 47-55
  Google Scholar
• 17. DeFronzo R.A., Jacot E., Jequier E., Maeder E., Wahren J., FelberJ.P.: The effect of insulin on the disposal of intravenous glucose.Results from indirect calorimetry and hepatic and femoral venouscatheterization. Diabetes, 1981; 30: 1000-1007
  Google Scholar
• 18. Dohm G.L., Tapscott E.B., Pories W.J., Dabbs D.J., FlickingerE.G., Meelheim D., Fushiki T., Atkinson S.M., Elton C.W., Caro J.F.:An in vitro human muscle preparation suitable for metabolic studies.Decreased insulin stimulation of glucose transport in musclefrom morbidly obese and diabetic subjects. J. Clin. Invest., 1988;82: 486-494
  Google Scholar
• 19. Ellis B.A., Poynten A., Lowy A.J., Furler S.M., Chisholm D.J., KraegenE.W., Cooney G.J.: Long-chain acyl-CoA esters as indicators oflipid metabolism and insulin sensitivity in rat and human muscle.Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000; 279: E554-E560
  Google Scholar
• 20. Folli F., Saad M.J., Backer J.M., Kahn C.R.: Insulin stimulation ofphosphatidylinositol 3-kinase activity and association with insulinreceptor substrate 1 in liver and muscle of the intact rat. J. Biol.Chem., 1992; 267: 22171-22177
  Google Scholar
• 21. Frøsig C., Rose A.J., Treebak J.T., Kiens B., Richter E.A., WojtaszewskiJ.F.: Effects of endurance exercise training on insulin signalingin human skeletal muscle: interactions at the level of phosphatidylinositol3-kinase, Akt, and AS160. Diabetes, 2007; 56: 2093-2102
  Google Scholar
• 22. Goodpaster B.H., Kelley D.E.: Skeletal muscle triglyceride: markeror mediator of obesity-induced insulin resistance in type 2 diabetesmellitus? Curr. Diab. Rep., 2002; 2: 216-222
  Google Scholar
• 23. Hamilton J.A.: Fatty acid transport: difficult or easy? J. LipidRes., 1998; 39: 467-481
  Google Scholar
• 24. Hotamisligil G.S.: Molecular mechanisms of insulin resistanceand the role of the adipocyte. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2000;4, 24 Suppl.: S23-S27
  Google Scholar
• 25. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M.: Adipose expressionof tumor necrosis factor-α: direct role in obesity-linked insulinresistance. Science, 1993; 259: 87-91
  Google Scholar
• 26. Ipavec-Levasseur S., Croci I., Choquette S., Byrne N.M., CowinG., O’Moore-Sullivan T.M., Prins J.B., Hickman I.J.: Effect of 1-h moderate-intensityaerobic exercise on intramyocellular lipids in obesemen before and after a lifestyle intervention. Appl. Physiol. Nutr.Metab., 2015; 40: 1262-1268
  Google Scholar
• 27. Jeukendrup A.E.: Regulation of fat metabolism in skeletal muscle.Ann. N.Y. Acad. Sci., 2002; 967: 217-235
  Google Scholar
• 28. Kershaw E.E., Flier J.S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J.Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 2548-2556
  Google Scholar
• 29. Kolak M., Westerbacka J., Velagapudi V.R., Wågsäter D., YetukuriL., Makkonen J., Rissanen A., Häkkinen A.M., Lindell M., BergholmR., Hamsten A., Eriksson P., Fisher R.M., Oresic M., Yki-Järvinen H.:Adipose tissue inflammation and increased ceramide content characterizesubjects with high liver fat content independent of obesity.Diabetes, 2007; 56: 1960-1968
  Google Scholar
• 30. Kolesnick R., Fuks Z.: Radiation and ceramide-induced apoptosis.Oncogene, 2003; 22: 5897-5906
  Google Scholar
• 31. Kramer H.F., Witczak C.A., Taylor E.B., Fujii N., Hirshman M.F.,Goodyear L.J.: AS160 regulates insulin- and contraction-stimulatedglucose uptake in mouse skeletal muscle. J. Biol. Chem., 2006; 281:31478-31485
  Google Scholar
• 32. Lanza I.R., Blachnio-Zabielska A., Johnson M.L., Schimke J.M.,Jakaitis D.R., Lebrasseur N.K., Jensen M.D., Nair K.S., Zabielski P.: Influenceof fish oil on skeletal muscle mitochondrial energetics andlipid metabolites during high-fat diet. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2013; 304: E1391-E1403
  Google Scholar
• 33. Lefort N., Glancy B., Bowen B., Willis W.T., Bailowitz Z., De FilippisE.A., Brophy C., Meyer C., Højlund K., Yi Z., Mandarino L.J.:Increased reactive oxygen species production and lower abundanceof complex I subunits and carnitine palmitoyltransferase 1B proteindespite normal mitochondrial respiration in insulin-resistant humanskeletal muscle. Diabetes, 2010; 59: 2444-2452
  Google Scholar
• 34. Lin J., Choi Y.H., Hartzell D.L., Li C., Della-Fera M.A., Baile C.A.: CNSmelanocortin and leptin effects on stearoyl-CoA desaturase-1 and resistinexpression. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 311: 324-328
  Google Scholar
• 35. Long S.D., Pekala P.H.: Lipid mediators of insulin resistance:ceramide signalling down-regulates GLUT4 gene transcription in3T3-L1 adipocytes. Biochem. J., 1996; 319: 179-184
  Google Scholar
• 36. MacRae V.E., Burdon T., Ahmed S.F., Farquharson C.: Ceramideinhibition of chondrocyte proliferation and bone growth is IGF-Iindependent. J. Endocrinol., 2006; 191: 369-377
  Google Scholar
• 37. McGarry J.D., Brown N.F.: The mitochondrial carnitine palmitoyltransferasesystem. From concept to molecular analysis. Eur. J.Biochem., 1997; 244: 1-14
  Google Scholar
• 38. Oakes N.D., Bell K.S., Furler S.M., Camilleri S., Saha A.K., RudermanN.B., Chisholm D.J., Kraegen E.W.: Diet-induced muscle insulinresistance in rats is ameliorated by acute dietary lipid withdrawalor a single bout of exercise: parallel relationship between insulinstimulation of glucose uptake and suppression of long-chain fattyacyl-CoA. Diabetes, 1997; 46: 2022-2028
  Google Scholar
• 39. Oakes N.D., Kennedy C.J., Jenkins A.B., Laybutt D.R., ChisholmD.J., Kraegen E.W.: A new antidiabetic agent, BRL 49653, reduces lipidavailability and improves insulin action and glucoregulation inthe rat. Diabetes, 1994; 43: 1203-1210
  Google Scholar
• 40. Oh H.L., Seok J.Y., Kwon C.H., Kang S.K., Kim Y.K.: Role of MAPKin ceramide-induced cell death in primary cultured astrocytes frommouse embryonic brain. Neurotoxicology, 2006; 27: 31-38
  Google Scholar
• 41. Perdomo G., Commerford S.R., Richard A.M., Adams S.H., CorkeyB.E., O’Doherty R.M., Brown N.F.: Increased β-oxidation in musclecells enhances insulin-stimulated glucose metabolism and protectsagainst fatty acid-induced insulin resistance despite intramyocellularlipid accumulation. J. Biol. Chem., 2004; 279: 27177-27186
  Google Scholar
• 42. Ramsay R.R., Zammit V.A.: Carnitine acyltransferases and theirinfluence on CoA pools in health and disease. Mol. Aspects Med.,2004; 25: 475-493
  Google Scholar
• 43. Roepstorff C., Helge J.W., Vistisen B., Kiens B.: Studies of plasmamembrane fatty acid-binding protein and other lipid-binding proteinsin human skeletal muscle. Proc. Nutr. Soc., 2004; 63: 239-244
  Google Scholar
• 44. Samad F., Badeanlou L., Shah C., Yang G.: Adipose tissue and ceramidebiosynthesis in the pathogenesis of obesity. Adv. Exp. Med.Biol., 2011; 721: 67-86
  Google Scholar
• 45. Samad F., Hester K.D., Yang G., Hannun Y.A., Bielawski J.: Alteredadipose and plasma sphingolipid metabolism in obesity: a potentialmechanism for cardiovascular and metabolic risk. Diabetes,2006; 55: 2579-2587
  Google Scholar
• 46. Samad F., Loskutoff D.J.: Tissue distribution and regulation ofplasminogen activator inhibitor-1 in obese mice. Mol. Med., 1996;2: 568-582
  Google Scholar
• 47. Savage D.B., Petersen K.F., Shulman G.I.: Disordered lipid metabolismand the pathogenesis of insulin resistance. Physiol. Rev.,2007; 87: 507-520
  Google Scholar
• 48. Schmitz-Peiffer C.: Protein kinase C and lipid-induced insulinresistance in skeletal muscle. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2002;967: 146-157
  Google Scholar
• 49. Schmitz-Peiffer C., Browne C.L., Oakes N.D., Watkinson A., ChisholmD.J., Kraegen E.W., Biden T.J.: Alterations in the expressionand cellular localization of protein kinase C isozymes ε and θ areassociated with insulin resistance in skeletal muscle of the high-fat–fed rat. Diabetes, 1997; 46: 169-178
  Google Scholar
• 50. Schwieterman W., Sorrentino D., Potter B.J., Rand J., Kiang C.L.,Stump D., Berk P.D.: Uptake of oleate by isolated rat adipocytes ismediated by a 40-kDa plasma membrane fatty acid binding proteinclosely related to that in liver and gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1988; 85: 359-363
  Google Scholar
• 51. Seufert J.: Leptin effects on pancreatic β-cell gene expressionand function. Diabetes, 2004; 53, Suppl. 1: S152-S158
  Google Scholar
• 52. Simoneau J.A., Veerkamp J.H., Turcotte L.P., Kelley D.E.: Markersof capacity to utilize fatty acids in human skeletal muscle: relation to insulin resistance and obesity and effects of weight loss. FASEBJ., 1999; 13: 2051-2060
  Google Scholar
• 53. Straczkowski M., Kowalska I., Nikolajuk A., Dzienis-StraczkowskaS., Kinalska I., Baranowski M., Zendzian-Piotrowska M., Brzezinska Z.,Gorski J.: Relationship between insulin sensitivity and sphingomyelin signalingpathway in human skeletal muscle. Diabetes, 2004; 53: 1215-1221
  Google Scholar
• 54. Timmers S., Schrauwen P., de Vogel J.: Muscular diacylglycerolmetabolism and insulin resistance. Physiol. Behav., 2008; 94: 242-251
  Google Scholar
• 55. Turinsky J., O’Sullivan D.M., Bayly B.P.: 1,2-Diacylglycerol andceramide levels in insulin-resistant tissues of the rat in vivo. J. Biol.Chem., 1990; 265: 16880-16885
  Google Scholar
• 56. Yu C., Chen Y., Cline G.W., Zhang D., Zong H., Wang Y., BergeronR., Kim J.K., Cushman S.W., Cooney G.J., Atcheson B., White M.F.,Kraegen E.W., Shulman G.I.: Mechanism by which fatty acids inhibitinsulin activation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1)-associatedphosphatidylinositol 3-kinase activity in muscle. J. Biol. Chem., 2002;277: 50230-50236
  Google Scholar

Pełna treść artykułu