Abstrakt

Receptor α7-nACh jest jednym z głównych podtypów cholinergicznych receptorów nikotynowych obecnych w mózgu. Ulega ekspresji w neuronach hipokampu oraz kory mózgowej, które są ważnymi regionami w formowaniu się pamięci. Receptory α7-nACh mogą uczestniczyć w klasycznej neurotransmisji jako receptory postsynaptyczne, zazwyczaj modulują jednak uwalnianie innych neurotransmiterów m.in. glutaminianu, kwasu γ-aminomasłowego, dopaminy i noradrenaliny, jako receptory presynaptyczne, co może mieć potencjalne znaczenie w wielu funkcjach neurobiologicznych. W ciągu ostatnich lat wykazano, że wiele agonistów i pozytywnych allosterycznych modulatorów α7-nAChRs poprawia funkcje uczenia się i pamięci. Jednocześnie myszy pozbawione genu chrna7 (kodującego białko receptora α7-nACh) wykazują deficyty pamięci. Uważa się, że obniżona ekspresja chrna7 i funkcja receptora α7-nACh jest związana z wieloma chorobami, m.in. schizofrenią, chorobą dwubiegunową, zaburzeniami uczenia się, zespołem nadpobudliwości z deficytem uwagi (ADHD), chorobą Alzheimera, autyzmem i padaczką. Wśród potencjalnych możliwości terapii chorób przebiegających z upośledzeniem funkcji poznawczych, szczególne miejsce zajmują agoniści i pozytywne allosteryczne modulatory α7-nAChRs. W ostatnich latach prowadzono wiele doświadczeń na zwierzętach oraz badań klinicznych z wykorzystaniem ligandów α7-nAChRs. Wydaje się, że receptory oraz ich ligandy są jednym z najbardziej obiecujących kierunków badań w terapii deficytów i zaburzeń poznawczych.

Wykaz skrótów:

Aβ – β-amyloid; AChE – acetylocholinoesterazy; AMPAR – receptor kwasu α-amino-3-hydroksy- 5-metylizoksazolo-4-propionowego; APP – białko prekursorowe amyloidu; AUN – autonomiczny układ nerwowy; α7-nAChR – cholinergiczny receptor nikotynowy zbudowany z podjednostek α7; BgTx – α-bungarotoksyna; GABA – kwas γ-aminomasłowy; GABAR – receptor kwasu γ-aminomasłowego; MLA – metyllykakonityna; nAchRs – receptory cholinergiczne nikotynowe; NMDAR – receptor kwasu N-metylo-D-asparaginowego; NORT – test rozpoznawania nowego obiektu (novel object recognition task), OUN – ośrodkowy układ nerwowy; PAMs – pozytywne allosteryczne modulatory; VTA – obszar brzuszny nakrywki (ventral tegmental area).

Charakterystyka receptorów nikotynowych

Cholinergiczne receptory nikotynowe (nAchRs) należą do rodziny receptorów jonotropowych, do której zalicza się również receptory gabaergiczne typu A (GABA-A), glicynowe oraz serotoninowe 5-HT3 [80]. nAchRs są pierwszymi zidentyfikowanymi kanałami jonowymi bramkowanymi ligandem. Po raz pierwszy wyizolowano je w latach 60 ub.w. z organu elektrycznego ryby Electrophorus electricus [15]. Receptory te są pentamerami, których podjednostki tworzą ściany kanału dla kationów. Każda z podjednostek jest zbudowana z zewnątrzkomórkowej domeny N-końcowej, czterech segmentów transbłonowych oraz zewnątrzkomórkowej domeny C-końcowej. Ogólnie wśród nAChRs wyróżnia się receptory typu mięśniowego oraz typu neuronalnego. Receptory typu mięśniowego uczestniczą w transmisji nerwowo-mięśniowej. Natomiast typ neuronalny pośredniczy w wielu funkcjach układu nerwowego.

Neuronalne receptory nikotynowe acetylocholiny są zaangażowane w wiele funkcji zarówno ośrodkowego (OUN), jak i autonomicznego układu nerwowego (AUN) [80]. Biorą udział m.in. w procesach poznawczych, uczenia się, pamięci, odczuwaniu bólu, regulacji temperatury ciała, kontroli funkcji układu krążenia i rozwoju uzależnień. Są obecne nie tylko w neuronach, ale również w komórkach mikrogleju oraz astrocytach, a także makrofagach [101,115].

Dotąd zidentyfikowano 12 podjednostek receptora nACh, w tym dziewięć typów podjednostek α (α2-α10) i trzy podjednostki β (β2-β4) [86]. Na neuronach są umiejscowione dwie klasy nAChRs, heteromeryczne i homomeryczne, które różnią się od siebie właściwościami farmakologicznymi i pełnionymi funkcjami fizjologicznymi. Heteromeryczne nAChRs są złożone z pojednostek α oraz β (np. α4β2), natomiast homomeryczne nAChRs są zbudowane tylko z podjednostek α (np. α7). Skład podjednostek determinuje wiele cech danego receptora np.: kinetykę kanału, swoistość ligandów i ich powinowactwo. Najczęściej występującymi receptorami nikotynowymi umiejscowionymi ośrodkowo są zbudowane z podjednostek α7 (α7-nACh) oraz z podjednostek α4 i β2 (α4β2-nACh). Inne podjednostki występują rzadziej i tylko w wybranych rejonach OUN [86].

Receptory nikotynowe mogą funkcjonować w trzech konformacjach: spoczynku (zamknięcia), aktywnej (otwarcia) i w stanie desensytyzacji [80]. Ligandy, które wiążą się z receptorem i stabilizują stan aktywny to agoniści, podczas gdy antagoniści stabilizują stan zamknięcia (tab. 1). Niezależnie od rodzaju receptora nikotynowego jego agoniści (np. acetylocholina i nikotyna) przyłączając się do zewnątrzkomórkowego miejsca wiązania powodują zmiany konformacyjne poru kanału, powodując dokomórkowy napływ jonów Na⁺ , jak również Ca²⁺. Każdy receptor nikotynowy ma co najmniej dwa miejsca wiązania agonisty (ryc. 1). Duże stężenie agonsty może spowodować wydłużone lub powtarzające się pobudzenie receptora, co powoduje obniżenie lub utratę jego funkcji. Zjawisko określa się mianem desensytyzacji i przebiega ze zmniejszeniem liczby aktywnych receptorów, m.in. w wyniku ich fosforylacji, internalizacji i nasilonego rozkładu. Charakterystyka kinetyczna różnych stanów nAChR zależy od składu podjednostek [80].

Ryc. 1. Budowa i właściwości receptora nikotynowego z wyróżnieniem α7-nAChR

Szczególnie dużo uwagi w ostatnich latach poświęca się wyjątkowej grupie ligandów receptorów nikotynowych: pozytywnym allosterycznym modulatorom (positive allosteric modulators – PAMs) (tab. 1), których zsyntetyzowanie otworzyło nowe możliwości badawcze i terapeutyczne. PAMs funkcjonują tylko w obecności endogennego agonisty (lub egzogennego w warunkach doświadczalnych) zachowując jednocześnie czasową i przestrzenną integralność neurotransmisji. W przeciwieństwie do agonisty nie wywołują przedłużającej się desensytyzacji, która redukuje funkcję receptora. Tradycyjny agonista przyłącza się do miejsca ortosterycznego między dwoma podjednostkami. Natomiast PAMs przyłączają się do allosterycznego miejsca wiązania, czyli innego niż ortosteryczne, potęgując działanie endogennego agonisty. Wyróżnia się dwa typy PAMs: typ I oraz II. PAMs typu I nasilają odpowiedź receptora mając minimalny wpływ na desensytyzację, natomiast typ II w dużym stopniu redukuje lub znosi indukowaną przez agonistę desensytyzację [33] (tab. 1). PAMs receptorów nikotynowych są grupą substancji, której poświęcono wiele badań klinicznych.

Tabela 1. Ligandy receptorów cholinergicznych nikotynowych zawierających podjednostkę α7 (α7-nAChR)

Charakterystyka receptorów nikotynowych zbudowanych z podjednostek α7

Podjednostka α7 jest kodowana przez gen chrna7 na chromosomie 15 człowieka [102]. Gen chrna7 ulega ekspresji zarówno w OUN, jak i AUN [102]. Receptory α7-nACh mogą uczestniczyć w klasycznej neurotransmisji jako receptory postsynaptyczne, zazwyczaj modulują jednak uwalnianie innych neurotransmiterów jako receptory presynaptyczne (ryc. 3). Biorą również udział w regulacji wzrostu, przetrwania i śmierci neuronów [125].

Ryc. 3. Możliwe mechanizmy udziału receptora α7-nAChR w transmisji synaptycznej w OUN: a) synapsa cholinergiczna, b) synapsa GABA-ergiczna, c) synapsa adrenergiczna, d) synapsa glutaminergiczna

Wyizolowanie selektywnych antagonistów: MLA (metyllykakonityna) i BgTx (α-bungarotoksyna) (tab. 1) dla receptorów α7-nACh pozwoliło na rozwój badań nad charakterem, właściwościami i mechanizmami zachodzącymi wyłącznie za ich pośrednictwem. W porównaniu do receptorów zbudowanych z innych podjednostek, α7-nAChR mają kilka unikalnych cech. Należy do nich np. wysoka przepuszczalność dla jonów Ca²⁺ [80]. Jest dziesięciokrotnie większa niż w receptorach o budowie heteromerycznej. Dlatego α7-nAChR mogą wpływać w neuronie na wiele procesów zależnych od jonów Ca²⁺, włączając kaskady drugich przekaźników wewnątrzkomórkowych [112]. Większa przepuszczalność dla jonów Ca²⁺ niż w przypadku receptorów kwasu N-metylo- -D-asparaginowego (NMDAR) sugeruje, że receptory α7-nACh mogą regulować uwalnianie neurotransmiterów [98,112]. Potwierdzają to doświadczenia z użyciem komórek nerwowych, w których wykazano, że receptory α7-nACh presynaptycznie modulują uwalnianie neurotransmitera [62]. Inną cechą α7-nACh jest to, że zastosowanie agonisty w dużych dawkach powoduje blokowanie receptora w wyniku desensytyzacji [80].

Do niedawna uważano, że receptor nACh zawierający w swojej budowie podjednostkę α7 może mieć wyłącznie budowę homomeryczną. Podjednostka α7 może jednak tworzyć funkcjonalne receptory nikotynowe również z innymi podjednostkami np. β2 (receptory α7β2-nACh) [124]. Możliwość tworzenia receptorów o budowie heteromerycznej prawdopodobnie jest powodem tego, że receptor nACh zawierający w budowie podjednostkę α7 charakteryzuje się większą różnorodnością funkcjonalną niż wcześniej przypuszczano.

Rozmieszczenie receptorów α7-nACh w różnych strukturach mózgu i ich udział w procesach pamięci

Ośrodkowa lokalizacja receptorów α7-nACh

Receptor α7-nACh jest jednym z głównych podtypów receptorów nikotynowych obecnych w mózgu oprócz α4β2-nACh oraz α3β4-nACh (ryc. 1). α7-nAChRs u gryzoni występują najpowszechniej w korze mózgu oraz w hipokampie, ale są obecne również w prążkowiu, podwzgórzu, ciele migdałowatym, istocie czarnej, polu brzusznym nakrywki, jądrze międzykonarowym i móżdżku (ryc. 2) [86]. Natomiast nie są obecne lub ulegają niskiej ekspresji w regionach wzgórza i zwojów podstawnych (jądra podstawy) [86]. Receptory α7-nACh u człowieka są umiejscowione w hipokampie (m.in. regiony CA1, CA2, CA3, CA4, warstwa promienista, podpora hipokampa, kora śródwęchowa, zakręt zębaty), sródmózgowiu (m.in. jądro czerwienne, istota szara okołowodociągowa, istota czarna), korze mózgu, przodomózgowiu, wzgórzu, podwzgórzu, zwojach podstawy i móżdżku [35,68].

α7-nAChRs rozmieszczone w układzie limbicznym i korze czołowej pełnią ważną rolę w funkcjach poznawczych. Udział receptorów α7-nACh kory czołowej w pamięci operacyjnej i referencyjnej potwierdzili Chan i wsp. [14]. Wykazali, że silny selektywny agonista receptorów α7-nACh – PNU-28298 poprawia, zależnie od dawki, oba rodzaje pamięci, natomiast jego swoisty antagonista – MLA znosi to działanie. α7-nAChRs umiejscowione w hipokampie wydają się kluczowe dla efektów uczenia się. Lokalna infuzja MLA, zarówno do części brzusznej, jak i grzbietowej hipokampa, znacząco upośledza pamięć operacyjną u szczurów w testach labiryntu promienistego [7,57,77].

Ryc. 2. Rozmieszczenie receptorów α7-nAch w mózgu szczura

Interakcje α7-nAChRs z innymi układami neurotransmisyjnymi w mózgu

Receptory α7-nAChRs są umiejscowione zarówno postsynaptycznie, jak i presynaptycznie, gdzie modulują uwalnianie neurotransmiterów, m.in. glutaminianu, GABA (kwas γ-aminomasłowy), dopaminy i noradrenaliny (ryc. 3), co może mieć potencjalne znaczenie w funkcjach neurobiologicznych [4,86,98].

α7-nAChRs znajdują się w śródmózgowiu na ciele neuronów dopaminergicznych w obszarze brzusznym nakrywki (ventral tegmental area, VTA) i jąder podwzgórza, presynaptycznie na neuronach dopaminergicznych w prążkowiu, jądrze półleżącym i korze czołowej, jak również na neuronach glutaminergicznych i GABA-ergicznych, które docierają do regionów i zakończeń dopaminergicznych [128]. Badania wskazują, że aktywacja α7-nAChR może zwiększać uwalnianie dopaminy w prążkowiu, obszarze brzusznym nakrywki, jądrze półleżącym oraz w części grzbietowo-bocznej kory przedczołowej [128]. Pobudzenie presynaptycznego α7-nAChR może zwiększyć postsynaptyczne prądy odkomórkowe przebiegające za pośrednictwem receptorów AMPA (receptor kwasu α-amino-3-hydroksy- 5-metylizoksazolo-4-propionowego) w VTA oraz w neuronach dopaminergicznych grzbietowo-bocznej części kory przedczołowej. Może również nasilić prądy synaptyczne w neuronach glutaminergicznych hipokampa. W neuronach piramidalnych kory słuchowej presynaptyczne α7-nAChRs również zwiększają uwalnianie glutaminianu działającego bezpośrednio na receptory NMDA położone postsynaptycznie [128]. Kondardsson-Geuken i wsp. [53] udowodnili w badaniach in vivo, że α7nAChR modulują uwalnianie glutaminianu w korze przedczołowej szczura. Aktywacja α7-nAChRs powoduje również uwolnienie GABA z GABA-ergicznych interneuronów w hipokampie [128].

Udział α7-nAChRs w procesach pamięci

Ustalenie mechanizmów zaangażowanych w pobieranie informacji, ich zapisywanie, przechowywanie oraz przywoływanie wspomnień jest jednym z największych wyzwań w dziedzinie neurologii. Nawet częściowe zrozumienie fenomenu leżącego u podstaw tych zjawisk może pomóc w opracowaniu terapii chorób psychicznych, w których przebiegu zaczynają zawodzić zdolności poznawcze i pamięć.

Jak wspomniano, α7-nAChRs w mózgu występują w neuronach hipokampu oraz kory mózgowej, które są ważnymi regionami w formowaniu się pamięci. W ciągu ostatnich lat wykazano, że wielu agonistów i pozytywnych allosterycznych modulatorów α7-nAChRs poprawia funkcje uczenia się i pamięci. Przydatne okazało się wykorzystanie zwierzęcych modeli doświadczalnych obejmujących badania behawioralne. Dzięki temu możliwe było zbadanie funkcji α7-nAChRs w tworzeniu m.in. pamięci krótkotrwałej i długotrwałej oraz w funkcjonowaniu pamięci przestrzennej i socjalnej.

Myszy pozbawione genu chrna7 wykazują deficyty w zakresie pamięci roboczej (angażującej pamięć krótkotrwałą) w teście oceniającym pojemność pamięci roboczej („odour span tasks”) [127]. Wykazano też, że zarówno częściowy agonista α7-nAChRs – A-582941, jak i ich selektywny agonista – AR-R17779, poprawiają krótkotrwałą pamięć socjalną u szczurów [8,110].

Ważnym systemem pamięci długotrwałej jest pamięć epizodyczna (pamięć zdarzeń), w tworzeniu której wykazano także udział receptorów α7-nACh. RG3487, częściowy agonista α7-nAChR, poprawiał wydajność pamięci epizodycznej u szczurów w teście rozpoznawania nowego obiektu (novel object recognition task, NORT) [113]. Inni częściowi agoniści – SSR180711 oraz AZD0328 również polepszali pamięć epizodyczną w tym samym teście zarówno u szczurów jak i u myszy [85,119]. Natomiast SEN12333 (WAY-317538) poprawiał wydajność pamięci epizodycznej w teście rozpoznawania nowych obiektów u szczurów oraz odwracał indukowane dizocylpiną jak i skopolaminą deficyty pamięci [96].

Wspomniany wyżej agonista α7-nAChR – A-582941 poprawiał również pamięć długotrwałą w teście biernego unikania (inhibitory avoidance task) u myszy [8]. Jak wiadomo reakcja biernego unikania angażuje procesy pamięci krótko- i długotrwałej oraz jest powią- zana z uwagą i percepcją. Infuzja MLA (antagonisty α7-nAChR) do hipokampa myszy znacząco upośledzała konsolidację pamięci w teście unikania biernego [10].

Do badania udziału różnych układów neurotransmisyjnych w tworzeniu pamięci przestrzennej (będącej elementem pamięci operacyjnej) służą zwierzęce testy behawioralne: labirynt wodny Morrisa (basen Morrisa) oraz labirynt promienisty. Wykorzystując badania w labiryncie wodnym Morrisa wykazano, że wyciszenie ekspresji α7-nAChR w hipokampie i korze mózgowej szczura zakłóca proces nabywania nowych informacji [17]. Natomiast transfekcja genu chrna7 do neuronów hipokampa myszy znacznie poprawia nabywanie informacji w tym samym teście [93]. Natomiast podanie MLA do podstawno-bocznej części ciała migdałowatego znacząco upośledza pamięć operacyjną u szczurów w teście labiryntu promienistego [2]. Wspomniany wcześniej agonista receptorów α7-nACh – AZD0328 poprawia wydajność przestrzennej pamięci roboczej u makaków królewskich, a jego działanie trwa dłużej niż dwa tygodnie po podaniu [13]. Również PNU-282987 wykazywał pozytywny wpływ na zdolność zapamiętywania u myszy w teście labiryntu wodnego [111]. Natomiast RG3487 odwracał upośledzenie pamięci przestrzennej związane ze starzeniem się, co wykazano również w teście labiryntu Morrisa [113]. Także częściowy agonista S24795 odwraca u myszy deficyty pamięci operacyjnej związane z naturalnym procesem starzenia organizmu [70].

Wykazano też, że agoniści receptora α7-nACh – A-582941, SSR180711 oraz PNU-282987 usprawniają pamięć poznawczą, odwracając indukowane przez skopolaminę deficyty pamięci u myszy. Wykazano to w teście labiryntu Y (test pozwalający na ocenę spontanicznej alternacji gryzonia, która koreluje ze zdolnościami poznawczymi) [92].

Nie mniej ważne od badań nad udziałem α7-nAChRs w różnych typach pamięci są te, które badają skupianie uwagi oraz pamięć w czasie trwania formowania i funkcjonowania śladów pamięciowych, przez porównywanie zachowania na kolejnych etapach doświadczenia, czyli podczas nabywania, konsolidacji i przypominania. Skupienie uwagi jako proces poznawczy jest niezbędne aby skutecznie przyjąć bodziec sensoryczny oraz by mogły nastąpić dalsze etapy jak uczenie się i pamięć. Myszy pozbawione genu kodującego receptor α7-nACh wykazują deficyty w koncentracji uwagi w teście 5-CSRTT (5 Choice Serial Reaction Time Task) oraz teście oceniającym pojemność pamięci roboczej (odour span tasks) [43,127]. Częściowy agonista α7-nAChRs – AZD0328 poprawiał proces skupiania uwagi w teście rozpoznawania nowego obiektu u myszy, a efekt ten znoszony był przez swoistego antagonistę – MLA [104]. AZD0328 za pośrednictwem α7-nAChRs nasila aktywność neuronów dopaminergicznych śródmózgowia, a także zwiększa poziom dopaminy w korze mózgu u szczurów czuwających. Wyniki te sugerują, że selektywni agoniści α7-nAChRs mogą mieć znaczenie terapeutyczne w schorzeniach neurologicznych i psychiatrycznych, w których deficyty poznawcze współistnieją z zaburzeniami czynności neuronów dopaminergicznych [104].

Receptory α7-nACh są zaangażowane także w proces nabywania nowych informacji. Agonista tych receptorów – AR-R 17779 znacząco poprawia nabywanie pamięci przestrzennej u szczurów w labiryncie promienistym (test pozwalający na jednoczesną ocenę pamięci roboczej i referencyjnej) oraz odwraca zaburzenia pamięci roboczej spowodowane przez uszkodzenie strzępka sklepienia [56]. W eksperymentalnej amnezji skopolaminowej u szczura zastosowanie modulatora allosterycznego α7-nAChRs – NS1738 poprawiało nabywanie w teście labiryntu wodnego Morrisa [108].

Po procesie nabywania informacja musi być zapisana w mózgu umożliwiając stałe zmiany w zachowaniu. Receptory α7-nACh biorą udział nie tylko w procesie nabywania, ale również konsolidacji i odtwarzania pamięci. Myszy pozbawione genu chrna7 wykazują deficyty pamięci przestrzennej zarówno w teście labiryntu wodnego Morrisa [27], jak i labiryntu promienistego [60].

Badania nad udziałem receptora α7-nACh w procesach związanych z tworzeniem pamięci zapoczątkowały nowe kierunki w poszukiwaniach przyczyn zaburzeń pamięci związanych z chorobami i możliwości poprawy tych funkcji w warunkach patologii.

Udział receptora α7-nACh w patologii chorób ośrodkowego układu nerwowego

Uważa się, że obniżona ekspresja chrna7 i funkcja receptora α7-nACh są związane z wieloma chorobami, m.in. schizofrenią, chorobą dwubiegunową, zaburzeniami uczenia się, zespołem nadpobudliwości z deficytem uwagi (ADHD), chorobą Alzheimera, autyzmem i padaczką [102]. Szeroko zakrojone badania genetyczne doprowadziły do wykrycia mikrodelecji 15q13.3 w genie chrna7. Zespół delecji 15q13.3 jest związany z kilkoma zaburzeniami neuropsychiatrycznymi w tym padaczką idiopatyczną uogólnioną, upośledzeniem umysłowym oraz z autyzmem i schizofrenią [22].

Okazuje się, że powszechnie stosowane plastry nikotynowe poprawiają umiejętność skupienia uwagi u pacjentów z chorobą Alzheimera [121], deficyty uwagi u osób z ADHD [32,59] oraz u osób chorych na schizofrenię [21,47,61]. Pozytywnie wpływają również na pamięć zdrowych dorosłych osób [58] i polepszają pamięć osłabioną z powodu wieku [122].

Rola receptora α7-nACh w patologii choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się utratą neuronów oraz synaps, szczególnie cholinergicznych, w wielu obszarach mózgu, takich jak kora śródwęchowa, hipokamp, przodomózgowie podstawne, prążkowie brzuszne, jak również kora nowa [34,39]. Do głównych cech neuropatologicznych tej choroby należą akumulacja zewnątrzkomókowych blaszek amyloidowych złożonych z β-amyloidu (Aβ) oraz zwyrodnienia włókienkowe zapoczątkowane przez hiperfosforylowane białko tau. W chorobie Alzheimera obserwuje się degenerację układu cholinergicznego, co wiąże się z pogorszeniem funkcji poznawczych [83,86].

Dane dotyczące ekspresji receptorów α7-nACh u osób cierpiących na chorobę Alzheimera są rozbieżne. Wevers i wsp. [120] wykazali, że w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera dystrybucja oraz liczba neuronów korowych, w których ulega ekspresji gen chrna7 jest taka sama jak u zdrowych osób. W innych badaniach wykazano podwyższony poziom mRNA α7-nAChR w hipokampie (post mortem) [42]. W innej pracy zarówno in vitro (wyniki z autopsji mózgów) jak i in vivo (tomografia – positron emission tomography (PET)) zaobserwowano znaczący spadek nAChRs w korze i hipokampie u pacjentów z chorobą Alzheimera [76], w tym spadek poziomu białka dla podjednostki α7 [38,120]. Feher i wsp. [26] badali zwią- zek między α7 nAChR i niektórymi rodzajami demencji. Zaobserwowali, że u osób cierpiących na chorobę Alzheimera oraz demencję z ciałami Lewy’ego znacznie częściej występuje delecja 2bp w genie kodującym podjednostki α7-nAChR.

Dotychczas przeprowadzono wiele badań dotyczących mechanizmów leżących u podstaw choroby Alzheimera. Jednak opinie czy α7-nAChRs mają charakter neuroprotekcyjny, czy neurodegeneracyjny są podzielone.

Jedną z charakterystycznych zmian, które występują w chorobie Alzheimera jest utrata aktywności acetylocholinoesteraz (AChE) w neuronach mózgu [100], jednocześnie obserwuje się zwiększoną aktywność AChE wokół samych blaszek amyloidowych [97]. W związku z tym, jak również z deficytem cholinergicznym, podstawową formą terapii choroby Alzheimera o udowodnionej skuteczności jest podawanie inhibitorów acetylocholinesterazy (m.in. donepezil, galantamina), które zapobiegają degradacji acetylocholiny i przedłużają jej aktywność w synapsie. Galantamina jest stosowana w słabej i umiarkowanej demencji spowodowanej chorobą Alzheimera. Okazuje się, że ten inhibitor acetylocholiesterazy działa również jako pozytywny modulator allosteryczny niektórych podtypów receptorów nikotynowych, m.in. α7-nAChRs [67]. Stąd też teza, że poprawa funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera w trakcie terapii galantaminą może wynikać nie tylko z hamowania funkcji acetylocholinesteraz, ale również ze zwiększonej aktywności układu cholinergicznego. Donepezil również może modulować α7-nAChRs umiejscowione w neuronach dopaminergicznych substancji czarnej oraz neuronów korowych, co może być istotne w neuroprotekcji oraz poprawie funkcji poznawczych [99]. Donepezil i galantamina chronią również neurony kory mózgowej przed neurotoksycznością glutaminianu. Co ważne, efekt spowodowany przez galantaminę jest znoszony przez antagonistę α7-nAChRs – MLA [105].

Peptydy Aβ podnoszą poziom acetylocholinesteraz wokół blaszek amyloidowych przez zwiększanie wewnątrzkomórkowego Ca²⁺ w neuronach [97]. W pierwotnych neuronach korowych wzrost acetylocholinesteraz indukowany przez Aβ jest spowodowany bezpośrednio przez agonistyczne właściwości tego peptydu w stosunku do α7-nAChRs. Przemawia za tym to, że efekt ten był hamowany przez antagonistę α7-nAChRs [29]. Jednocześnie agoniści tego receptora, jak nikotyna i cholina, podnosili aktywność acetylocholinesteraz [29].

Jednak nikotyna oraz jej mimetyki chronią neurony przed neurotoksycznym wpływem glutaminianu oraz Aβ [3]. Protekcyjne działanie nikotyny jest blokowane przez antagonistów receptorów nikotynowych, takich jak dihydro-β-erytroidyna (antagonista α4β2-nAChRs), mekamylamina [3,50] i α-bungarotoksyna (antagonista α7-nAChRs) [45]. Nikotyna działa neuroprotekcyjnie poprzez α7-nAChRs za pośrednictwem szlaku sygnałowego angażującego kinazę PI3-Akt [45].

Aktywację α7-nAChRs łączy się również z patologią białka tau. Selektywny agonista receptorów z podjednostką α7 – A-582941 hamuje enzym GSK3β (β-kinaza syntazy glikogenu 3) – podstawową kinazę odpowiedzialną za hiperfosforylację białka tau, której skutkiem działania jest rozwój neuropatologii w mózgu myszy [9]. Nie obserwuje się tego u myszy pozbawionych genu kodującego α7-nAChRs. Ponadto A-582941 obniża fosforylację białka tau we włóknach mszystych hipokampa (CA3) oraz motoneuronach rdzeniowych w mysim modelu choroby Alzheimera [9]. Natomiast w ludzkich komórkach neuroblastomy, jak również synaptosomach hipokampa (ludzkich i zwierzęcych) Aβ₄₂ przez działanie na α7-nAChRs powoduje fosforylację białka tau. Odbywa się to za pośrednictwem aktywacji ERKs oraz JNK-1 (dwie potencjalne kinazy białka tau) [54,116].

Obszary mózgu charakteryzujące się największą ekspresją α7-nAChRs są bardziej podatne na neuropatologie związane z chorobą Alzheimera [120]. Jak wiadomo receptory α7-nACh występują w sąsiedztwie płytek amyloidowych [116,117]. W badaniach immunocytochemicznych neuronów mózgów pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdzono kolokalizację Aβ z α7-nAChRs [75]. β-amyloid wiąże się do α7-nAChRs, a następnie taki kompleks ulega internalizacji, co może doprowadzić do tworzenia się wewnątrzkomórkowego β-amyloidu, wpływając znacząco na funkcjonowanie neuronu [75]. Akumulację egzogennego Aβ obserwowano w komórkach neuroblastomy z wyindukowaną nadekspresją α7-nAChRs. Poziom i zasięg internalizacji Aβ był bezpo- średnio związany z poziomem białka α7-nAChRs; internalizacja była efektywnie blokowana przez antagonistę α7-nAChRs α-bungarotoksynę [75].

Aβ1-42 ulega koimmunoprecypitacji wraz z α7-nAChRs w ludzkim mózgu, natomiast neuronalne linie komórkowe, w których nadekspresji ulegają α7-nAChRs mogą wiązać Aβ1-42 silniej od komórek, w których te receptory są nieobecne [116]. Powstawanie wiązania jest blokowane przez α-bungarotoksynę.

W neuronach hipokampu (kultury komórkowe) i skrawkach hipokampu peptydy Aβ hamowały funkcję α7-nAChRs [65,84]. W synaptosomach mózgu napływ jonów Ca²⁺ odbywający się za pośrednictwem nAChRs również był hamowany przez peptydy Aβ [54,118]. Inne badania wskazują, że Aβ1-42 nie hamuje wiązania receptora z jego swoistymi ligandami w homogenacie mózgu i skrawkach mózgu szczura, jak również nie współzawodniczy o miejsce wiązania z α-bungarotoksyną w komórkach SH-SY5Y, w których α7-nAChRs ulegają stałej ekspresji [103].

U myszy transgenicznych z nadekspresją zmutowanego ludzkiego białka prekursorowego amyloidu (APP), mimo obecności dużego poziomu APP i deponowania amyloidu, brak podjednostki α7 chronił przed dysfunkcją synaptyczną oraz upośledzeniem uczenia się i pamięci [24]. W przypadku myszy, u których ulegał ekspresji APP oraz wystąpiła delecja podjednostki α7, test labiryntu wodnego Morrisa wypadł lepiej niż u myszy tylko z nadekspresją APP, a właściwie porównywalnie do zwierząt typu dzikiego. Ponadto okazało się że delecja podjednostki α7 chroni mózg przed utratą synaptofizyny (marker synaptyczny) i MAP2 (białko związane mikrotubulami, stabilizujące dendryty) oraz redukuje glejozę [24].

Rola receptora α7-nACh w patologii schizofrenii

Schizofrenia jest chorobą psychiczną, której towarzyszą m.in zaburzenia behawioralne, autyzm, urojenia, amotywacja, ale także trudności w skupianiu uwagi i deficyty poznawcze. Mimo niejednorodnych objawów jakich doświadczają pacjenci, większość z nich pali papierosy (wg różnych źródeł 40-90%) [82,128]. Związana jest z tym hipoteza „samoleczenia” (self-medication hypothesis), która zakłada, że pacjenci palą papierosy dla złagodzenia objawów dysfunkcji poznawczych, co wydaje się mieć uzasadnienie w związku z nikotyną zawartą w dymie papierosowym [128]. Wśród 50 tys. szwedzkich poborowych, wykazano liniową zależność między liczbą wypalanych papierosów, a niższym ryzykiem wystąpienia objawów schizofrenii [129]. Dostępna farmakoterapia schizofrenii skupia się głównie na leczeniu halucynacji i urojeń, a nie na poprawie deficytów poznawczych [128].

W mózgach pobranych post mortem od pacjentów ze schizofrenią zaobserwowano zredukowany poziom białka dla receptora α7-nACh w zakręcie zębatym i regionie CA3 hipokampa, ale nie w regionie CA1. Zredukowana ekspresja nie była w tym przypadku związana ze stopniem dysfunkcji poznawczych u tych pacjentów [71].

Zaobserwowano również zredukowane wiązanie się radioligandów do α7-nAChR w jądrze siatkowatym wzgórza, hipokampie, korze zakrętu obręczy (część układu limbicznego) i korze czołowej w mózgach post mortem pacjentów ze schizofrenią [16,30,37,72]. Zredukowana ekspresja α7-nACh jako receptorów regulujących uwalnianie innych neurotransmiterów może mieć znaczenie w objawach schizofrenii. Istnieją hipotezy mówiące, że choroba jest związana z aktywnością innych układów neurotransmiterowych (hipoteza dopaminowa, serotoninowa, GABA-ergiczna i glutaminianergiczna [25]).

U pacjentów cierpiących na schizofrenię i chorobę Alzheimera obserwuje się deficyty hamowania przedsygnałowego (prepulse inhibition, PPI) ujawniające się niezdolnością do odfiltrowania zbędnych informacji. Są związane z nieprawidłowościami bramkowania sensomotorycznego. Podawanie tropisetronu, agonisty receptorów α7-nACh, będącego jednocześnie antagonistą receptorów dla serotoniny 5-HT3 , przez 14 dni poprawia wyniki testu NORT (novel object recognition test, test rozpoznawanie nowego obiektu) u myszy z deficytami poznawczymi w modelu schizofrenii indukowanej subchronicznym podawaniem fencyklidyny (antagonista kanałów NMDA) [40]. Tropisetron znosi indukowane przez apomorfinę (agonista receptorów dopaminergicznych D2) osłabienie bramkowania sensomotorycznego (model skuteczności przeciwpsychotycznych leku), a efekt ten jest blokowany przez MLA, czyli jest to zależne od α7-nAChR [52].

Myszy th(tk-)/th(tk-) mają wiele cech rozwojowych, anatomicznych i biochemicznych charakterystycznych dla schizofrenii. U myszy tych selektywny agonista α7-nAChR – TC-5619 zarówno sam, jak i synergistycznie z antypsychotyczną klozapiną, poprawiał zaburzenia PPI i pozytywnie wpływał na zachowania społeczne (test rezydent-intruz, resident-intrudertest) [41]. Efekty przeciwpsychotyczne i poprawiające funkcje poznawcze TC-5619 oceniano również u szczurów. Podobnie do wyników otrzymanych u transgenicznych myszy TC-5619 odwracał u nich indukowane przez apomorfinę deficyty PPI. U szczurów TC-5619 powodował długotrwałe wzmacnianie pamięci w szerokim zakresie dawek [41]. Badania kliniczne leków działających na α7-nAChR (m.in. TC-5619) wskazywały na poprawę pojemności uwagi u pacjentów cierpiących na schizofrenię [63,78].

Rola receptora α7-nACh w patologii choroby Parkinsona

Choroba Parkinsona charakteryzuje się selektywną degeneracją neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej oraz utratą dopaminy w prążkowiu. Powyższe zmiany dają obraz choroby w postaci drżenia spoczynkowego, bradykinezji z czasem przechodzącej w akinezję, niestabilnej postawy, jak również spowolnienia procesów psychicznych, osłabienia pamięci i zdolności przypominania. Oprócz dopaminy w transmisji synaptycznej w istocie czarnej bierze udział wiele innych neurotransmiterów np. glutaminian, serotonina, noradrenalina, GABA, kannabinoidy, opioidy oraz wiele neuropeptydów, z których każdy może się przyczyniać do regulacji aktywności neuronów dopaminergicznych [90]. Jednym z ważniejszych mechanizmów regulacji uwalniania dopaminy jest jednak układ cholinergiczny, a dokładniej receptory nikotynowe.

Już w latach 60 ub.w. w badaniach epidemiologicznych wykazano, że istnieje ujemna korelacja między paleniem tytoniu, a występowaniem choroby Parkinsona [18,74]. Wiele badań epidemiologicznych potwierdziło, że choroba Parkinsona rzadko występuje u palaczy [49]. α7-nAChR jest jednym z podtypów receptorów nikotynowych, które ulegają ekspresji na zakończeniach nerwów dopaminergicznych w prążkowiu myszy [36]. Poza tym α7-nAChRs są zaangażowane w uwalnianie dopaminy z prążkowia i kory przedczołowej u szczurów [66]. W tkance mózgowej uzyskanej od pacjentów z chorobą Parkinsona poziom cholinergicznych receptorów nikotynowych o budowie heterodimerycznej spada, natomiast α7-nAChRs (budowa homomeryczna) selektywnie rośnie [11,46]. Możliwe, że obserwowana up-regulacja tych receptorów występuje jako mechanizm kompensacyjny w celu utrzymania odpowiedniego poziomu dopaminy podczas progresji choroby Parkinsona.

Rola receptora α7-nACh w patologii autyzmu

Autyzm jest zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się zaburzeniami socjalno-behawioralnymi, sensomotorycznymi, poznawczymi i językowymi. Wiele regionów mózgu w tym kora, móżdżek i pień mózgu oraz układ limbiczny, a także układów neuroprzekaźnikowych (m.in. cholinergiczny) jest zaangażowanych w rozwój autyzmu [91].

Jak już wspomniano ekspresja chrna7 może być nieprawidłowa w niektórych zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Heterozygotyczna mikrodelecja fragmentu chromosomu 15 w regionie 15q13.3, która obejmuje kilka genów, w tym chrna7, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia autyzmu i schizofrenii [22]. Ponadto poziom mRNA receptora α7-nACh jest znacznie niższy w korze mózgowej pacjentów z autyzmem (pobrane post mortem) [126]. Przypuszcza się, że zmniejszenie ekspresji chrna7 przyczynia się do zmian w czynności mózgu obserwowanych w tych zaburzeniach.

Adams i wsp. zbadali wpływ zmniejszonej ekspresji genu chrna7 na układ hamujący w hipokampie myszy typu dzikiego (chrna7 +/+) i heterozygot (Het) (chrna7 +/-) szczepu C3H obu płci. Poziom enzymu syntetyzującego GABA – dekarboksylazy glutaminianowej był znacznie zmniejszony u samców i samic myszy α7 Het C3H, a liczba receptorów GABA A została znacząco zredukowana tylko u samców myszy α7 Het C3H. Nie wykryto natomiast zmian w poziomie GABA i pęcherzykowego transportera GABA 1 [1]. Dane te wskazują, że obniżona ekspresja chrna7 może się przyczyniać do zaburzeń w układach hamujących w hipokampie występujących w przebiegu autyzmu, ale również schizofrenii i padaczki oraz że jest to związane z płcią [1].

Potencjalne zastosowanie kliniczne agonistów α7-nAChRs – bezowocne poszukiwania czy realne widoki na przyszłość?

Ligandy α7-nAChRs są jednymi z najbardziej obiecujących substancji o potencjalnym zastosowaniu w terapii choroby Alzheimera oraz schizofrenii. Świadczy o tym duża liczba badań klinicznych agonistów i pozytywnych allosterycznych modulatorów tych receptorów [82,86]. Poniżej zestawiono ligandy najlepiej zbadane pod kątem terapeutycznym.

TC-5619 – jak wspomniano wyżej, poprawiał pamięć i korzystnie wpływał na funkcje poznawcze i symptomy schizofrenii w modelu zwierzęcym (szczur) [41,73]. TC-5619 u myszy transgenicznych z cechami schizofrenii również poprawiał pamięć i działał przeciwpsychotycznie [41]. Próby kliniczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że związek ten jest dobrze tolerowany [63,109]. Jednak w badaniach klinicznych II fazy nie wykazano skuteczności TC-5619 w leczeniu negatywnych objawów lub poprawie funkcji poznawczych w schizofrenii [114]. Natomiast wyniki testów klinicznych I i II fazy dotyczące pacjentów z chorobą Alzheimera oraz ADHD nie zostały jeszcze opublikowane (ClinicalTrials. gov NCT01472991, NCT01254448, NCT01124708).

ABT-418 wiąże się z dużym powinowactwem do α4β2, α2β2 oraz α7-nAChRs [6,81]. W badaniach z zastosowaniem modeli zwierzęcych (szczury i małpy) agonista ten poprawiał aktywność lokomotoryczną i usprawniał uczenie się lepiej niż nikotyna [20]. Wstępne badania kliniczne na zdrowych osobach wskazywały, że ABT-418 jest dobrze tolerowany, a najczęściej występującymi niekorzystnymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy oraz mdłości [123]. Dalsze próby u pacjentów z chorobą Alzheimera wykazały, że podanie tego leku polepsza funkcje poznawcze, takie jak „nauka werbalna”, przestrzenna i rozpoznawanie [87]. Niestety te obiecujące wyniki nie zostały potwierdzone w II fazie badań klinicznych, co wiązało się ze słabą farmakokinetyką oraz tolerancją tego agonisty [106].

GTS-21 będący analogiem anabazyny, znany również pod nazwą DMXB-A, będący częściowym agonistą α7-nAChRs, przeszedł I fazę badań klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera i schizofrenią [51]. U zdrowych ochotników GTS-21 spowodował znaczącą poprawę funkcji poznawczych (skupianie uwagi, pamięci roboczej, pamięci epizodycznej) w porównaniu do placebo [51]. W II fazie badań klinicznych u pacjentów ze schizofrenią otrzymujących długotrwale większe dawki GTS-21 zaobserwowano znaczącą poprawę skupiania uwagi i pamięci operacyjnej w stosunku do placebo [31].

ABT-107 jest silnym, selektywnym agonistą receptora nikotynowego α7 w fazie badań nad skutecznością w leczeniu choroby Alzheimera i zaburzeń funkcji poznawczych związanych ze schizofrenią. Okazał się bezpieczny i dobrze tolerowany przez pacjentów w zastosowanym zakresie dawek. Farmakokinetyka, bezpieczeństwo i tolerowanie ABT-107 predysponuje go do dalszych badań [79].

PNU-120596 podawany sam lub z innymi agonistami α7-nAChRs reguluje uwalnianie dopaminy i glutaminianu w mózgu szczura [66]. Gdy podawany jest z donepezilem nasila jego działanie, co obserwowano w testach badających proces uczenia się i pamięci u zwierząt zdrowych oraz z deficytami związanymi ze starzeniem się [12]. Można więc przypuszczać, że PAMs selektywne dla α7-nAChRs mogą w przyszłości mieć zastosowanie jako środki wspomagające działanie inhibitorów acetylocholinesterazy w terapii zaburzeń pamięci towarzyszących chorobie Alzheimera jak i niezwiązanych z wiekiem.

JN403 jest silnym częściowym agonistą, który hamuje tworzenie kompleksów Aβ z α7-nAChR w warunkach in vivo [5,64]. Natomiast S24795 (także będący agonistą tego receptora) ułatwia uwolnienie Aβ z istniejącego już kompleksu i przez to przywraca funkcję receptora α7-nACh [118].

R3487/MEM3454 (znany również jako R3487, RG3487 lub MEM3454, a także RO5313534) zwiększa uwalnianie dopaminy oraz acetylocholiny w korze mózgowej oraz hipokampie szczura. Związek okazał się skutecznym w kilku testach behawioralnych zarówno u młodych gryzoni, jak i w wieku zaawansowanym [94]. Nowsze wyniki sugerują, że zwiększa uwalnianie dopaminy przez stymulację receptorów nikotynowych, podczas gdy nasilenie uwalniania acetylocholiny odbywa się przez antagonizowanie receptorów 5-HT₃ . Uważa się, że R3487/MEM3454 sam lub z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi może poprawiać upośledzone funkcje poznawcze u pacjentów ze schizofrenią [44]. Obecnie są prowadzone badania kliniczne II fazy nad bezpieczeństwem i skutecznością MEM 3454 w leczeniu wspomagającym jednoczesną terapię lekami przeciwpsychotycznymi u chorych z zaburzeniami poznawczymi związanymi ze schizofrenią (ClinicalTrials.gov NCT00604760).

W badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z łagodną postacią choroby Alzheimera po podaniu R3487/ MEM3454 obserwowano znaczną poprawę funkcji poznawczych [109] (ClinicalTrials.gov NCT00884507). Badania kliniczne I fazy dotyczące wpływu memantyny na farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerowanie pojedynczej dawki RO5313534 u zdrowych ochotników zostały już ukończone, jednak wyników jeszcze nie opublikowano (ClinicalTrials.gov NCT01196065), podobnie jak wyników badań skuteczności podawania RO5313534 razem z donepezilem w leczeniu chorych z Alzheimerem (ClinicalTrials.gov NCT00884507).

EVP-6124 przywraca funkcje pamięci u szczurów, którym podawano wcześniej skopolaminę, jak również potęguje działanie donepezilu w przywracaniu funkcji pamięci u szczurów w tym samym modelu doświadczalnym [89]. Najnowsze badania kliniczne pacjentów ze schizofrenią przyjmujących leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji wykazały, że EVP-6124 jest dobrze tolerowany [88]. Pozytywny wpływ na funkcje poznawcze po podaniu EVP-6124 zaobserwowano w uczeniu się niewerbalnym, pamięci i funkcjach wykonawczych. Bazując na tych obiecujących wynikach podjęto badania kliniczne I i II fazy dotyczące właściwości prokognitywnych EVP-6124 u pacjentów ze schizofrenią przewlekłą (ClinicalTrials.gov odpowiednio NCT01556763 i NCT00968851) [88]. Jednocześnie planuje się następne (ClinicalTrials.gov NCT01714713, NCT01716975 i NCT01714661) mające na celu określenie czy EVP-6124 poprawia zdolności poznawcze osób chorych na schizofrenię, poddanych jednoczesnej stabilnej terapii lekami przeciwpsychotycznymi. Ten najbardziej obiecujący agonista poddawany był również próbom klinicznym fazy II (NCT01073228), fazy III (ClinicalTrials.gov NCT01969136 oraz NCT01969123, NCT02004392) bezpieczeństwa i skuteczności (wpływu na funkcje poznawcze) leku u pacjentów z łagodną i umiarkowaną chorobą Alzheimera. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych i proponowanego mechanizmu działania, EVP-6124 wydaje się skutecznym w terapii choroch na Alzheimera w połączeniu z inhibitorami cholinesterazy [19].

Podsumowanie

Proces poznawczy jest złożoną funkcją OUN, która obejmuje uwagę, uczenie się, pamięć oraz procesy wykonawcze. Poszczególne choroby mogą dotyczyć jednego z wyżej wymienionych procesów (np. ADHD – deficyty uwagi) lub charakteryzować się globalnym upośledzeniem poznawczym (np. w schizofrenii).

Poszukiwania leków wspomagających funkcje poznawcze obejmują czynniki wspomagające neurotransmisję (np. inhibitory acetylocholinesterazy) stymulujące lub hamujące kluczowe receptory w mózgu (np. agoniści receptorów nikotynowych oraz antagoniści receptorów 5-HT₆ ), jak też aktywujące wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne (np. inhibitory fosfodiesteraz). Wśród wielu możliwości potencjalnych terapii chorób przebiegających z upośledzeniem funkcji poznawczych, szczególne miejsce zajmują agoniści i pozytywne allosteryczne modulatory α7-nAChRs. Wydaje się, że receptory te oraz ich ligandy są jednym z najbardziej obiecujących kierunków badań w terapii deficytów i zaburzeń poznawczych charakterystycznych dla choroby Alzheimera, schizofrenii czy ADHD. Są obiektem zainteresowania farmakologów, zwłaszcza że niektórzy agoniści α7-nAChRs charakteryzują się dobrym przenikaniem tkanki mózgowej, łatwo przechodząc barierę krew-mózg i często są skuteczne po podaniu doustnym (np. JN403) [28,55].

Przypisy

• 1. Adams C.E., Yonchek J.C., Schulz K.M., Graw S.L., Stitzel J., Teschke P.U., Stevens K.E.: Reduced Chrna7 expression in mice is associated with decreases in hippocampal markers of inhibitory function: implications for neuropsychiatric diseases. Neuroscience, 2012; 207: 274-282
  Google Scholar
• 2. Addy N.A., Nakijama A., Levin E.D.: Nicotinic mechanisms of memory: effects of acute local DHβE and MLA infusions in the basolateral amygdala. Brain Res. Cogn. Brain Res., 2003; 16: 51-57
  Google Scholar
• 3. Akaike A., Takada-Takatori Y., Kume T., Izumi Y.: Mechanisms of neuroprotective effects of nicotine and acetylcholinesterase inhibitors: role of α4 and α7 receptors in neuroprotection. J. Mol. Neurosci., 2010; 40: 211-216
  Google Scholar
• 4. Albuquerque E.X., Pereira E.F., Alkondon M., Rogers S.W.: Mammalian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function. Physiol. Rev., 2009; 89: 73-120
  Google Scholar
• 5. Arias H.R., Gu R.X., Feuerbach D., Wei D.Q.: Different interaction between the agonist JN403 and the competitive antagonist methyllycaconitine with the human α7 nicotinic acetylcholine receptor. Biochemistry, 2010; 49: 4169-4180
  Google Scholar
• 6. Arneric S.P., Sullivan J.P., Briggs C.A., Donnelly-Roberts D., Anderson D.J., Raszkiewicz J.L., Hughes M.L., Cadman E.D., Adams P., Garvey D.S.: (S)-3-methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyl) isoxazole (ABT 418): a novel cholinergic ligand with cognition-enhancing and anxiolytic activities: I. In vitro characterization. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994; 270: 310-318
  Google Scholar
• 7. Bettany J.H., Levin E.D.: Ventral hippocampal α7 nicotinic receptor blockade and chronic nicotine effects on memory performance in the radial-arm maze. Pharmacol. Biochem. Behav., 2001; 70: 467-474
  Google Scholar
• 8. Bitner R.S., Bunnelle W.H., Anderson D.J., Briggs C.A., Buccafusco J., Curzon P., Decker M.W., Frost J.M., Gronlien J.H., Gubbins E., Li J., Malysz J., Markosyan S., Marsh K., Meyer M.D. i wsp.: Broad- -spectrum efficacy across cognitive domains by α7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlates with activation of ERK1/2 and CREB phosphorylation pathways. J. Neurosci., 2007; 27: 10578-10587
  Google Scholar
• 9. Bitner R.S., Nikkel A.L., Markosyan S., Otte S., Puttfarcken P., Gopalakrishnan M.: Selective α7 nicotinic acetylcholine receptor activation regulates glycogen synthase kinase3β and decreases tau phosphorylation in vivo. Brain Res., 2009; 1265: 65-74
  Google Scholar
• 10. Boccia M.M., Blake M.G., Krawczyk M.C., Baratti C.M.: Hippocampal α7 nicotinic receptors modulate memory reconsolidation of an inhibitory avoidance task in mice. Neuroscience, 2010; 171: 531-543
  Google Scholar
• 11. Bordia T., Grady S.R., McIntosh J.M., Quik M.: Nigrostriatal damage preferentially decreases a subpopulation of α6β2* nAChRs in mouse, monkey, and Parkinson’s disease striatum. Mol. Pharmacol., 2007; 72: 52-61
  Google Scholar
• 12. Callahan P.M., Hutchings E.J., Kille N.J., Chapman J.M., Terry A.V. Jr.: Positive allosteric modulator of α7 nicotinic-acetylcholine receptors, PNU-120596 augments the effects of donepezil on learning and memory in aged rodents and non-human primates. Neuropharmacology, 2013; 67: 201-212
  Google Scholar
• 13. Castner S.A., Smagin G.N., Piser T.M., Wang Y., Smith J.S., Christian E.P., Mrzljak L., Williams G.V.: Immediate and sustained improvements in working memory after selective stimulation of α7 nicotinic acetylcholine receptors. Biol. Psychiatry, 2011; 69: 12-18
  Google Scholar
• 14. Chan W.K., Wong P.T., Sheu F.S.: Frontal cortical α7 and α4β2 nicotinic acetylcholine receptors in working and reference memory. Neuropharmacology, 2007; 52: 1641-1649
  Google Scholar
• 15. Changeux J.P.: The nicotinic acetylcholine receptor: the founding father of the pentameric ligand-gated ion channel superfamily. J. Biol. Chem., 2012; 287: 40207-40215
  Google Scholar
• 16. Court J., Spurden D., Lloyd S., McKeith I., Ballard C., Cairns N., Kerwin R., Perry R., Perry E.: Neuronal nicotinic receptors in dementia with Lewy bodies and schizophrenia: α-bungarotoxin and nicotine binding in the thalamus. J. Neurochem., 1999; 73: 1590-1597
  Google Scholar
• 17. Curzon P., Anderson D.J., Nikkel A.L., Fox G.B., Gopalakrishnan M., Decker M.W., Bitner R.S.: Antisense knockdown of the rat α7 nicotinic acetylcholine receptor produces spatial memory impairment. Neurosci. Lett., 2006; 410: 15-19
  Google Scholar
• 18. Dani J.A.: Overview of nicotinic receptors and their roles in the central nervous system. Biol. Psychiatry, 2001; 49: 166-174
  Google Scholar
• 19. Deardorff W.J., Shobassy A., Grossberg G.T.: Safety and clinical effects of EVP-6124 in subjects with Alzheimer’s disease currently or previously receiving an acetylcholinesterase inhibitor medication. Expert Rev. Neurother., 2015; 15: 7-17
  Google Scholar
• 20. Decker M.W., Brioni J.D., Sullivan J.P., Buckley M.J., Radek R.J., Raszkiewicz J.L., Kang C.H., Kim D.J., Giardina W.J., Wasicak J.T.: (S)- -3-methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)isoxazole (ABT 418): a novel cholinergic ligand with cognition-enhancing and anxiolytic activities: II. In vivo characterization. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994; 270: 319-328
  Google Scholar
• 21. Dépatie L., O’Driscoll G.A., Holahan A.L., Atkinson V., Thavundayil J.X., Kin N.N., Lal S.: Nicotine and behavioral markers of risk for schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Neuropsychopharmacology, 2002; 27: 1056-1070
  Google Scholar
• 22. Deutsch S.I., Burket J.A., Benson A.D., Urbano M.R.: The 15q13.3 deletion syndrome: Deficient α7 -containing nicotinic acetylcholine receptor-mediated neurotransmission in the pathogenesis of neurodevelopmental disorders. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2016; 64: 109-117
  Google Scholar
• 23. Dinklo T., Shaban H., Thuring J.W., Lavreysen H., Stevens K.E., Zheng L., Mackie C., Grantham C., Vandenberk I., Meulders G., Peeters L., Verachtert H., De Prins E., Lesage A.S.: Characterization of 2-[[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]-4-(4-pyridinyl)- -5-thiazolemethanol (JNJ-1930942), a novel positive allosteric modulator of the α7 nicotinic acetylcholine receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011; 336: 560-574
  Google Scholar
• 24. Dziewczapolski G., Glogowski C.M., Masliah E., Heinemann S.F.: Deletion of the α7 nicotinic acetylcholine receptor gene improves cognitive deficits and synaptic pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci., 2009; 29: 8805-8815
  Google Scholar
• 25. Faludi G., Dome P., Lazary J.: Origins and perspectives of schizophrenia research. Neuropsychopharmacol. Hung., 2011; 13: 185-192
  Google Scholar
• 26. Fehér A., Juhász A., Rimanóczy A., Csibri E., Kálmán J., Janka Z.: Association between a genetic variant of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor subunit and four types of dementia. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009; 28: 56-62
  Google Scholar
• 27. Fernandes C., Hoyle E., Dempster E., Schalkwyk L.C., Collier D.A.: Performance deficit of α7 nicotinic receptor knockout mice in a delayed matching-to-place task suggests a mild impairment of working/episodic-like memory. Genes Brain Behav., 2006; 5: 433-440
  Google Scholar
• 28. Feuerbach D., Lingenhoehl K., Olpe H.R., Vassout A., Gentsch C., Chaperon F., Nozulak J., Enz A., Bilbe G., McAllister K., Hoyer D.: The selective nicotinic acetylcholine receptor α7 agonist JN403 is active in animal models of cognition, sensory gating, epilepsy and pain. Neuropharmacology, 2009; 56: 254-263
  Google Scholar
• 29. Fodero L.R., Mok S.S., Losic D., Martin L.L., Aguilar M.I., Barrow C.J., Livett B.G., Small D.H.: α7-nicotinic acetylcholine receptors mediate an Aβ1-42-induced increase in the level of acetylcholinesterase in primary cortical neurones. J. Neurochem., 2004; 88: 1186-1193
  Google Scholar
• 30. Freedman R., Hall M., Adler L.E., Leonard S.: Evidence in postmortem brain tissue for decreased numbers of hippocampal nicotinic receptors in schizophrenia. Biol. Psychiatry, 1995; 38: 22-33
  Google Scholar
• 31. Freedman R., Olincy A., Buchanan R.W., Harris J.G., Gold J.M., Johnson L., Allensworth D., Guzman-Bonilla A., Clement B., Ball M.P., Kutnick J., Pender V., Martin L.F., Stevens K.E., Wagner B.D., Zerbe G.O., Soti F., Kem W.R.: Initial phase 2 trial of a nicotinic agonist in schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 2008; 165: 1040-1047
  Google Scholar
• 32. Gehricke J.G., Hong N., Whalen C.K., Steinhoff K., Wigal T.L.: Effects of transdermal nicotine on symptoms, moods, and cardiovascular activity in the everyday lives of smokers and nonsmokers with attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychol. Addict. Behav., 2009; 23: 644-655
  Google Scholar
• 33. Gill J.K., Chatzidaki A., Ursu D., Sher E., Millar N.S.: Contrasting properties of α7-selective orthosteric and allosteric agonists examined on native nicotinic acetylcholine receptors. PLoS One, 2013; 8: e55047
  Google Scholar
• 34. Gómez-Isla T., Hollister R., West H., Mui S., Growdon J.H., Petersen R.C., Parisi J.E., Hyman B.T.: Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Ann. Neurol., 1997; 41: 17-24
  Google Scholar
• 35. Gotti C., Clementi F.: Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology. Prog. Neurobiol., 2004; 74: 363-396
  Google Scholar
• 36. Grady S.R., Salminen O., Laverty D.C., Whiteaker P., McIntosh J.M., Collins A.C., Marks M.J.: The subtypes of nicotinic acetylcholine receptors on dopaminergic terminals of mouse striatum. Biochem. Pharmacol., 2007; 74: 1235-1246
  Google Scholar
• 37. Guan Z.Z., Zhang X., Blennow K., Nordberg A.: Decreased protein level of nicotinic receptor alpha7 subunit in the frontal cortex from schizophrenic brain. Neuroreport, 1999; 10: 1779-1782
  Google Scholar
• 38. Guan Z.Z., Zhang X., Ravid R., Nordberg A.: Decreased protein levels of nicotinic receptor subunits in the hippocampus and temporal cortex of patients with Alzheimer’s disease. J. Neurochem., 2000; 74: 237-243
  Google Scholar
• 39. Hardy J.: A hundred years of Alzheimer’s disease research. Neuron, 2006; 52: 3-13
  Google Scholar
• 40. Hashimoto K., Fujita Y., Ishima T., Hagiwara H., Iyo M.: Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of tropisetron: role of α7 nicotinic receptors. Eur. J. Pharmacol., 2006; 553: 191-195
  Google Scholar
• 41. Hauser T.A., Kucinski A., Jordan K.G., Gatto G.J., Wersinger S.R., Hesse R.A., Stachowiak E.K., Stachowiak M.K., Papke R.L., Lippiello P.M., Bencherif M.: TC-5619: an alpha7 neuronal nicotinic receptor- -selective agonist that demonstrates efficacy in animal models of the positive and negative symptoms and cognitive dysfunction of schizophrenia. Biochem. Pharmacol., 2009; 78: 803-812
  Google Scholar
• 42. Hellström-Lindahl E., Mousavi M., Zhang X., Ravid R., Nordberg A.: Regional distribution of nicotinic receptor subunit mRNAs in human brain: comparison between Alzheimer and normal brain. Brain Res. Mol. Brain Res., 1999; 66: 94-103
  Google Scholar
• 43. Hoyle E., Genn R.F., Fernandes C., Stolerman I.P.: Impaired performance of alpha7 nicotinic receptor knockout mice in the five-choice serial reaction time task. Psychopharmacology, 2006; 189: 211-223
  Google Scholar
• 44. Huang M., Felix A.R., Kwon S., Lowe D., Wallace T., Santarelli L., Meltzer H.Y.: The alpha-7 nicotinic receptor partial agonist/5-HT3 antagonist RG3487 enhances cortical and hippocampal dopamine and acetylcholine release. Psychopharmacology, 2014; 231: 2199-2210
  Google Scholar
• 45. Huang X., Cheng Z., Su Q., Zhu X., Wang Q., Chen R., Wang X.: Neuroprotection by nicotine against colchicine-induced apoptosis is mediated by PI3-kinase – Akt pathways. Int. J. Neurosci., 2012; 122: 324-332
  Google Scholar
• 46. Janhunen S., Ahtee L.: Differential nicotinic regulation of the nigrostriatal and mesolimbic dopaminergic pathways: implications for drug development. Neurosci. Biobehav. Rev., 2007; 31: 287-314
  Google Scholar
• 47. Jubelt L.E., Barr R.S., Goff D.C., Logvinenko T., Weiss A.P., Evins A.E.: Effects of transdermal nicotine on episodic memory in nonsmokers with and without schizophrenia. Psychopharmacology, 2008; 199: 89-98
  Google Scholar
• 48. Kalappa B.I., Uteshev V.V.: The dual effect of PNU-120596 on α7 nicotinic acetylcholine receptor channels. Eur. J. Pharmacol., 2013; 718: 226-234
  Google Scholar
• 49. Kawamata J., Suzuki S., Shimohama S.: α7 nicotinic acetylcholine receptor mediated neuroprotection in Parkinson’s disease. Curr. Drug Targets, 2012; 13: 623-630
  Google Scholar
• 50. Kihara T., Shimohama S., Sawada H., Honda K., Nakamizo T., Shibasaki H., Kume T., Akaike A.: α7 nicotinic receptor transduces signals to phosphatidylinositol 3-kinase to block Aβ-amyloid-induced neurotoxicity. J. Biol. Chem., 2001; 276: 13541-13546
  Google Scholar
• 51. Kitagawa H., Takenouchi T., Azuma R., Wesnes K.A., Kramer W.G., Clody D.E., Burnett A.L.: Safety, pharmacokinetics, and effects on cognitive function of multiple doses of GTS-21 in healthy, male volunteers. Neuropsychopharmacology, 2003; 28: 542-551
  Google Scholar
• 52. Kohnomi S., Suemaru K., Goda M., Choshi T., Hibino S., Kawasaki H., Araki H.: Ameliorating effects of tropisetron on dopaminergic disruption of prepulse inhibition via the α7 nicotinic acetylcholine receptor in Wistar rats. Brain Res., 2010; 1353: 152-158
  Google Scholar
• 53. Konradsson-Geuken A., Gash C.R., Alexander K., Pomerleau F., Huettl P., Gerhardt G.A., Bruno J.P.: Second-by-second analysis of alpha 7 nicotine receptor regulation of glutamate release in the prefrontal cortex of awake rats. Synapse, 2009; 63: 1069-1082
  Google Scholar
• 54. Lee D.H., Wang H.Y.: Differential physiologic responses of α7 nicotinic acetylcholine receptors to β-amyloid1-40 and β-amyloid1-42. J. Neurobiol., 2003; 55: 25-30
  Google Scholar
• 55. Leiser S.C., Bowlby M.R., Comery T.A., Dunlop J.: A cog in cognition: how the α7 nicotinic acetylcholine receptor is geared towards improving cognitive deficits. Pharmacol. Ther., 2009; 122: 302-311
  Google Scholar
• 56. Levin E.D., Bettegowda C., Blosser J., Gordon J.: AR-R17779, and alpha7 nicotinic agonist, improves learning and memory in rats. Behav. Pharmacol., 1999; 10: 675-680
  Google Scholar
• 57. Levin E.D., Bradley A., Addy N., Sigurani N.: Hippocampal α7 and α4β2 nicotinic receptors and working memory. Neuroscience, 2002; 109: 757-65
  Google Scholar
• 58. Levin E.D., Conners C.K., Silva D., Hinton S.C., Meck W.H., March J., Rose J.E.: Transdermal nicotine effects on attention. Psychopharmacology, 1998; 140: 135-141
  Google Scholar
• 59. Levin E.D., Conners C.K., Sparrow E., Hinton S.C., Erhardt D., Meck W.H., Rose J.E., March J.: Nicotine effects on adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychopharmacology, 1996; 123: 55-63
  Google Scholar
• 60. Levin E.D., Petro A., Rezvani A.H., Pollard N., Christopher N.C., Strauss M., Avery J., Nicholson J., Rose J.E.: Nicotinic α7- or β2- containing receptor knockout: effects on radial-arm maze learning and long-term nicotine consumption in mice. Behav. Brain Res., 2009; 196: 207-213
  Google Scholar
• 61. Levin E.D., Wilson W., Rose J.E., McEvoy J.: Nicotine-haloperidol interactions and cognitive performance in schizophrenics. Neuropsychopharmacology, 1996; 15: 429-436
  Google Scholar
• 62. Li X., Rainnie D.G., McCarley R.W., Greene R.W.: Presynaptic nicotinic receptors facilitate monoaminergic transmission. J. Neurosci., 1998; 18: 1904-1912
  Google Scholar
• 63. Lieberman J.A., Dunbar G., Segreti A.C., Girgis R.R., Seoane F., Beaver J.S., Duan N., Hosford D.A.: A randomized exploratory trial of an α-7 nicotinic receptor agonist (TC-5619) for cognitive enhancement in schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 2013; 38: 968-975
  Google Scholar
• 64. Lilja A.M., Porras O., Storelli E., Nordberg A., Marutle A.: Functional interactions of fibrillar and oligomeric amyloid-β with α7 nicotinic receptors in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis., 2011; 23: 335-347
  Google Scholar
• 65. Liu Q., Kawai H., Berg D.K.: β-Amyloid peptide blocks the response of α7-containing nicotinic receptors on hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 4734-4739
  Google Scholar
• 66. Livingstone P.D., Srinivasan J., Kew J.N., Dawson L.A., Gotti C., Moretti M., Shoaib M., Wonnacott S.: α7 and non-α7 nicotinic acetylcholine receptors modulate dopamine release in vitro and in vivo in the rat prefrontal cortex. Eur. J. Neurosci., 2009; 29: 539-550
  Google Scholar
• 67. Lopes C., Pereira E.F., Wu H.Q., Purushottamachar P., Njar V., Schwarcz R., Albuquerque E.X.: Competitive antagonism between the nicotinic allosteric potentiating ligand galantamine and kynurenic acid at α7* nicotinic receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007; 322: 48-58
  Google Scholar
• 68. Machaalani R., Kashi P.K., Waters K.A.: Distribution of nicotinic acetylcholine receptor subunits α7 and β2 in the human brainstem and hippocampal formation. J. Chem. Neuroanat., 2010; 40: 223-231
  Google Scholar
• 69. Malysz J., Gronlien J.H., Timmermann D.B., Hakerud M., Thorin-Hagene K., Ween H., Trumbull J.D., Xiong Y., Briggs C.A., Ahring P.K., Dyhring T., Gopalakrishnan M.: Evaluation of α7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and positive allosteric modulators using the parallel oocyte electrophysiology test station. Assay Drug Dev. Technol., 2009; 7: 374-390
  Google Scholar
• 70. Marighetto A., Valerio S., Desmedt A., Philippin J.N., Trocmé-Thibierge C., Morain P.: Comparative effects of the α7 nicotinic partial agonist, S 24795, and the cholinesterase inhibitor, donepezil, against aging-related deficits in declarative and working memory in mice. Psychopharmacology, 2008; 197: 499-508
  Google Scholar
• 71. Martin-Ruiz C.M., Haroutunian V.H., Long P., Young A.H., Davis K.L., Perry E.K., Court J.A.: Dementia rating and nicotinic receptor expression in the prefrontal cortex in schizophrenia. Biol. Psychiatry, 2003; 54: 1222-1233
  Google Scholar
• 72. Marutle A., Zhang X., Court J., Piggott M., Johnson M., Perry R., Perry E., Nordberg A.: Laminar distribution of nicotinic receptor subtypes in cortical regions in schizophrenia. J. Chem. Neuroanat., 2001; 22: 115-126
  Google Scholar
• 73. Mazurov A.A., Kombo D.C., Hauser T.A., Miao L., Dull G., Genus J.F., Fedorov N.B., Benson L., Sidach S., Xiao Y., Hammond P.S., James J.W., Miller C.H., Yohannes D.: Discovery of (2S,3R)-N-[2-(pyridin-3-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]benzo[b]furan-2-carboxamide (TC-5619), a selective α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist, for the treatment of cognitive disorders. J. Med. Chem., 2012; 55: 9793-9809
  Google Scholar
• 74. Morens D.M., Grandinetti A., Reed D., White L.R., Ross G.W.: Cigarette smoking and protection from Parkinson’s disease: false association or etiologic clue? Neurology, 1995; 45: 1041-1051
  Google Scholar
• 75. Nagele R.G., D’Andrea M.R., Anderson W.J., Wang H.Y.: Intracellular accumulation of β-amyloid1-42 in neurons is facilitated by the α7 nicotinic acetylcholine receptor in Alzheimer’s disease. Neuroscience, 2002; 110: 199-211
  Google Scholar
• 76. Nordberg A.: Nicotinic receptor abnormalities of Alzheimer’s disease: therapeutic implications. Biol. Psychiatry, 2001; 49: 200-210
  Google Scholar
• 77. Nott A., Levin E.D.: Dorsal hippocampal α7 and α4β2 nicotinic receptors and memory. Brain Res., 2006; 1081: 72-78
  Google Scholar
• 78. Olincy A., Harris J.G., Johnson L.L., Pender V., Kongs S., Allensworth D., Ellis J., Zerbe G.O., Leonard S., Stevens K.E., Stevens J.O., Martin L., Adler L.E., Soti F., Kem W.R., Freedman R.: Proof-of-concept trial of an α7 nicotinic agonist in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 2006; 63: 630-638
  Google Scholar
• 79. Othman A.A., Lenz R.A., Zhang J., Li J., Awni W.M., Dutta S.: Single- and multiple-dose pharmacokinetics, safety, and tolerability of the selective α7 neuronal nicotinic receptor agonist, ABT-107, in healthy human volunteers. J. Clin. Pharmacol., 2011; 51: 512-526
  Google Scholar
• 80. Papke R.L.: Merging old and new perspectives on nicotinic acetylcholine receptors. Biochem. Pharmacol., 2014; 89: 1-11
  Google Scholar
• 81. Papke R.L., Thinschmidt J.S., Moulton B.A., Meyer E.M., Poirier A.: Activation and inhibition of rat neuronal nicotinic receptors by ABT-418. Br. J. Pharmacol., 1997; 120: 429-438
  Google Scholar
• 82. Parikh V., Kutlu M.G., Gould T.J.: nAChR dysfunction as a common substrate for schizophrenia and comorbid nicotine addiction: Current trends and perspectives. Schizophr. Res., 2016; 171: 1-15
  Google Scholar
• 83. Perry E.K., Morris C.M., Court J.A., Cheng A., Fairbairn A.F., McKeith I.G., Irving D., Brown A., Perry R.H.: Alteration in nicotine binding sites in Parkinson’s disease, Lewy body dementia and Alzheimer’s disease: possible index of early neuropathology. Neuroscience, 1995; 64: 385-395
  Google Scholar
• 84. Pettit D.L., Shao Z., Yakel J.L.: β-Amyloid1-42 peptide directly modulates nicotinic receptors in the rat hippocampal slice. J. Neurosci., 2001; 21: RC120
  Google Scholar
• 85. Pichat P., Bergis O.E., Terranova J.P., Urani A., Duarte C., Santucci V., Gueudet C., Voltz C., Steinberg R., Stemmelin J., Oury-Donat F., Avenet P., Griebel G., Scatton B.: SSR180711, a novel selective α7 nicotinic receptor partial agonist: (II) efficacy in experimental models predictive of activity against cognitive symptoms of schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 2007; 32: 17-34
  Google Scholar
• 86. Posadas I., López-Hernández B., Cena V.: Nicotinic receptors in neurodegeneration. Curr. Neuropharmacol., 2013; 11: 298-314
  Google Scholar
• 87. Potter A., Corwin J., Lang J., Piasecki M., Lenox R., Newhouse P.A.: Acute effects of the selective cholinergic channel activator (nicotinic agonist) ABT-418 in Alzheimer’s disease. Psychopharmacology, 1999; 142: 334-342
  Google Scholar
• 88. Preskorn S.H., Gawryl M., Dgetluck N., Palfreyman M., Bauer L.O., Hilt D.C.: Normalizing effects of EVP-6124, an α-7 nicotinic partial agonist, on event-related potentials and cognition: a proof of concept, randomized trial in patients with schizophrenia. J. Psychiatr. Pract., 2014; 20: 12-24
  Google Scholar
• 89. Prickaerts J., van Goethem N.P., Chesworth R., Shapiro G., Boess F.G., Methfessel C., Reneerkens O.A., Flood D.G., Hilt D., Gawryl M., Bertrand S., Bertrand D., König G.: EVP-6124, a novel and selective α7 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, improves memory performance by potentiating the acetylcholine response of α7 nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology, 2012; 62: 1099-1110
  Google Scholar
• 90. Quik M., Huang L.Z., Parameswaran N., Bordia T., Campos C., Perez X.A.: Multiple roles for nicotine in Parkinson’s disease. Biochem. Pharmacol., 2009; 78: 677-685
  Google Scholar
• 91. Ray M.A., Graham A.J., Lee M., Perry R.H., Court J.A., Perry E.K.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunits in autism: an immunohistochemical investigation in the thalamus. Neurobiol. Dis., 2005; 19: 366-377
  Google Scholar
• 92. Redrobe J.P., Nielsen E.O., Christensen J.K., Peters D., Timmermann D.B., Olsen G.M.: α7 nicotinic acetylcholine receptor activation ameliorates scopolamine-induced behavioural changes in a modified continuous Y-maze task in mice. Eur. J. Pharmacol., 2009; 602: 58-65
  Google Scholar
• 93. Ren K., Thinschmidt J., Liu J., Ai L., Papke R.L., King M.A., Hughes J.A., Meyer E.M.: α7 Nicotinic receptor gene delivery into mouse hippocampal neurons leads to functional receptor expression, improved spatial memory-related performance, and tau hyperphosphorylation. Neuroscience, 2007; 145: 314-322
  Google Scholar
• 94. Rezvani A.H., Eddins D., Slade S., Hampton D.S., Christopher N.C., Petro A., Horton K., Johnson M., Levin E.D.: Neonatal 6-hydroxydopamine lesions of the frontal cortex in rats: persisting effects on locomotor activity, learning and nicotine self-administration. Neuroscience, 2008; 154: 885-897
  Google Scholar
• 95. Rezvani A.H., Kholdebarin E., Brucato F.H., Callahan P.M., Lowe D.A., Levin E.D.: Effect of R3487/MEM3454, a novel nicotinic α7 receptor partial agonist and 5-HT3 antagonist on sustained attention in rats. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2009; 33: 269-275
  Google Scholar
• 96. Roncarati R., Scali C., Comery T.A., Grauer S.M., Aschmi S., Bothmann H., Jow B., Kowal D., Gianfriddo M., Kelley C., Zanelli U., Ghiron C., Haydar S., Dunlop J., Terstappen G.C.: Procognitive and neuroprotective activity of a novel α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist for treatment of neurodegenerative and cognitive disorders. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009; 329: 459-468
  Google Scholar
• 97. Sberna G., Sáez-Valero J., Beyreuther K., Masters C.L., Small D.H.: The amyloid β-protein of Alzheimer’s disease increases acetylcholinesterase expression by increasing intracellular calcium in embryonal carcinoma P19 cells. J. Neurochem., 1997; 69: 1177-1184
  Google Scholar
• 98. Schicker K.W., Dorostkar M.M., Boehm S.: Modulation of transmitter release via presynaptic ligand-gated ion channels. Curr. Mol. Pharmacol., 2008; 1: 106-129
  Google Scholar
• 99. Shen H., Kihara T., Hongo H., Wu X., Kem W.R., Shimohama S., Akaike A., Niidome T., Sugimoto H.: Neuroprotection by donepezil against glutamate excitotoxicity involves stimulation of α7 nicotinic receptors and internalization of NMDA receptors. Br. J. Pharmacol., 2010; 161: 127-139
  Google Scholar
• 100. Shinotoh H., Namba H., Fukushi K., Nagatsuka S., Tanaka N., Aotsuka A., Ota T., Tanada S., Irie T.: Progressive loss of cortical acetylcholinesterase activity in association with cognitive decline in Alzheimer’s disease: a positron emission tomography study. Ann. Neurol., 2000; 48: 194-200
  Google Scholar
• 101. Shytle R.D., Mori T., Townsend K., Vendrame M., Sun N., Zeng J., Ehrhart J., Silver A.A., Sanberg P.R., Tan J.: Cholinergic modulation of microglial activation by α7 nicotinic receptors. J. Neurochem., 2004; 89: 337-343
  Google Scholar
• 102. Sinkus M.L., Graw S., Freedman R., Ross R.G., Lester H.A., Leonard S.: The human CHRNA7 and CHRFAM7A genes: a review of the genetics, regulation, and function. Neuropharmacology, 2015; 96: 274-288
  Google Scholar
• 103. Small D.H., Maksel D., Kerr M.L., Ng J., Hou X., Chu C., Mehrani H., Unabia S., Azari M.F., Loiacono R., Aguilar M.I., Chebib M.: The β-amyloid protein of Alzheimer’s disease binds to membrane lipids but does not bind to the α7 nicotinic acetylcholine receptor. J. Neurochem., 2007; 101: 1527-1538
  Google Scholar
• 104. Sydserff S., Sutton E.J., Song D., Quirk M.C., Maciag C., Li C., Jonak G., Gurley D., Gordon J.C., Christian E.P., Doherty J.J., Hudzik T., Johnson E., Mrzljak L., Piser T. i wsp.: Selective α7 nicotinic receptor activation by AZD0328 enhances cortical dopamine release and improves learning and attentional processes. Biochem. Pharmacol., 2009; 78: 880-888
  Google Scholar
• 105. Takada-Takatori Y., Kume T., Sugimoto M., Katsuki H., Niidome T., Sugimoto H., Fujii T., Okabe S., Akaike A.: Neuroprotective effects of galanthamine and tacrine against glutamate neurotoxicity. Eur. J. Pharmacol., 2006; 549: 19-26
  Google Scholar
• 106. Terry A.V. Jr, Decker M.W.: Neurobiology of nAChRs and cognition: a mini review of Dr. Jerry J. Buccafusco’s contributions over a 25 year career. Biochem. Pharmacol., 2011; 82: 883-890
  Google Scholar
• 107. Tietje K.R., Anderson D.J., Bitner R.S., Blomme E.A., Brackemeyer P.J., Briggs C.A., Browman K.E., Bury D., Curzon P., Drescher K.U., Frost J.M., Fryer R.M., Fox G.B., Gronlien J.H., Hakerud M. i wsp.: Preclinical characterization of A-582941: a novel α7 neuronal nicotinic receptor agonist with broad spectrum cognition-enhancing properties. CNS Neurosci. Ther., 2008; 14: 65-82
  Google Scholar
• 108. Timmermann D.B., Gronlien J.H., Kohlhaas K.L., Nielsen E.O., Dam E., Jorgensen T.D., Ahring P.K., Peters D., Holst D., Christensen J.K., Malysz J., Briggs C.A., Gopalakrishnan M., Olsen G.M.: An allosteric modulator of the α7 nicotinic acetylcholine receptor possessing cognition-enhancing properties in vivo. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007; 323: 294-307
  Google Scholar
• 109. Toyohara J., Wu J., Hashimoto K.: Recent development of radioligands for imaging α7 nicotinic acetylcholine receptors in the brain. Curr. Top Med. Chem., 2010; 10: 1544-1557
  Google Scholar
• 110. Van Kampen M., Selbach K., Schneider R., Schiegel E., Boess F., Schreiber R.: AR-R 17779 improves social recognition in rats by activation of nicotinic α7 receptors. Psychopharmacology, 2004; 172: 375-383
  Google Scholar
• 111. Vicens P., Ribes D., Torrente M., Domingo J.L.: Behavioral effects of PNU-282987, an alpha7 nicotinic receptor agonist, in mice. Behav Brain Res, 2011; 216: 341-348
  Google Scholar
• 112. Vijayaraghavan S., Pugh P.C., Zhang Z.W., Rathouz M.M., Berg D.K.: Nicotinic receptors that bind α-bungarotoxin on neurons raise intracellular free Ca2+. Neuron, 1992; 8: 353-362
  Google Scholar
• 113. Wallace T.L., Callahan P.M., Tehim A., Bertrand D., Tombaugh G., Wang S., Xie W., Rowe W.B., Ong V., Graham E., Terry A.V. Jr, Rodefer J.S., Herbert B., Murray M., Porter R., Santarelli L., Lowe D.A.: RG3487, a novel nicotinic α7 receptor partial agonist, improves cognition and sensorimotor gating in rodents. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011; 336: 242-253
  Google Scholar
• 114. Walling D., Marder S.R., Kane J., Fleischhacker W.W., Keefe R.S., Hosford D.A., Dvergsten C., Segreti A.C., Beaver J.S., Toler S.M., Jett J.E., Dunbar G.C.: Phase 2 trial of an alpha-7 nicotinic receptor agonist (TC-5619) in negative and cognitive symptoms of schizophrenia. Schizophr. Bull., 2016; 42: 335-343
  Google Scholar
• 115. Wang H., Yu M., Ochani M., Amella C.A., Tanovic M., Susarla S., Li J.H., Wang H., Yang H., Ulloa L., Al-Abed Y., Czura C.J., Tracey K.J.: Nicotinic acetylcholine receptor α7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature, 2003; 421: 384-388
  Google Scholar
• 116. Wang H.Y., Lee D.H., D’Andrea M.R., Peterson P.A., Shank R.P., Reitz A.B.: β-Amyloid1-42 binds to αa7 nicotinic acetylcholine receptor with high affinity. Implications for Alzheimer’s disease pathology. J. Biol. Chem., 2000; 275: 5626-5632
  Google Scholar
• 117. Wang H.Y., Lee D.H., Davis C.B., Shank R.P.: Amyloid peptide Aβ1-42 binds selectively and with picomolar affinity to α7 nicotinic acetylcholine receptors. J. Neurochem., 2000; 75: 1155-1161
  Google Scholar
• 118. Wang H.Y., Stucky A., Liu J., Shen C., Trocme-Thibierge C., Morain P.: Dissociating β-amyloid from α7 nicotinic acetylcholine receptor by a novel therapeutic agent, S 24795, normalizes α7 nicotinic acetylcholine and NMDA receptor function in Alzheimer’s disease brain. J. Neurosci., 2009; 29: 10961-10973
  Google Scholar
• 119. Werkheiser J.L., Sydserff S., Hubbs S.J., Ding M., Eisman M.S., Perry D., Williams A.J., Smith J.S., Mrzljak L., Maier D.L.: Ultra-low exposure to alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor partial agonists elicits an improvement in cognition that corresponds with an increase in alpha-7 receptor expression in rodents: implications for low dose clinical efficacy. Neuroscience, 2011; 186: 76-87
  Google Scholar
• 120. Wevers A., Monteggia L., Nowacki S., Bloch W., Schütz U., Lindstrom J., Pereira E.F., Eisenberg H., Giacobini E., de Vos R.A., Steur E.N., Maelicke A., Albuquerque E.X., Schröder H.: Expression of nicotinic acetylcholine receptor subunits in the cerebral cortex in Alzheimer’s disease: histotopographical correlation with amyloid plaques and hyperphosphorylated-tau protein. Eur. J. Neurosci., 1999; 11: 2551-2565
  Google Scholar
• 121. White H.K., Levin E.D.: Four-week nicotine skin patch treatment effects on cognitive performance in Alzheimer’s disease. Psychopharmacology, 1999; 143: 158-165
  Google Scholar
• 122. White H.K., Levin E.D.: Chronic transdermal nicotine patch treatment effects on cognitive performance in age-associated memory impairment. Psychopharmacology, 2004; 171: 465-471
  Google Scholar
• 123. Wilens T.E., Biederman J., Spencer T.J., Bostic J., Prince J., Monuteaux M.C., Soriano J., Fine C., Abrams A., Rater M., Polisner D.: A pilot controlled clinical trial of ABT-418, a cholinergic agonist, in the treatment of adults with attention deficit hyperactivity disorder. Am. J. Psychiatry, 1999; 156: 1931-1937
  Google Scholar
• 124. Wu J., Liu Q., Tang P., Mikkelsen J.D., Shen J., Whiteaker P., Yakel J.L.: Heteromeric α7β2 nicotinic acetylcholine receptors in the brain. Trends Pharmacol. Sci., 2016; 37: 562-574
  Google Scholar
• 125. Wu J., Lukas R.J.: Naturally-expressed nicotinic acetylcholine receptor subtypes. Biochem. Pharmacol., 2011; 82: 800-807
  Google Scholar
• 126. Yasui D.H., Scoles H.A., Horike S., Meguro-Horike M., Dunaway K.W., Schroeder D.I., Lasalle J.M.: 15q11.2-13.3 chromatin analysis reveals epigenetic regulation of CHRNA7 with deficiencies in Rett and autism brain. Hum. Mol. Genet., 2011; 20: 4311-4323
  Google Scholar
• 127. Young J.W., Crawford N., Kelly J.S., Kerr L.E., Marston H.M., Spratt C., Finlayson K., Sharkey J.: Impaired attention is central to the cognitive deficits observed in alpha 7 deficient mice. Eur. Neuropsychopharmacol., 2007; 17: 145-155
  Google Scholar
• 128. Young J.W., Geyer M.A.: Evaluating the role of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Biochem. Pharmacol., 2013; 86: 1122-1132
  Google Scholar
• 129. Zammit S., Allebeck P., Dalman C., Lundberg I., Hemmingsson T., Lewis G.: Investigating the association between cigarette smoking and schizophrenia in a cohort study. Am. J. Psychiatry, 2003; 160: 2216-2221
  Google Scholar

Pełna treść artykułu