Neopteryna jako marker komórkowej odpowiedzi immunologicznej
Łukasz Michalak 1 , Magdalena Bulska 2 , Karolina Strząbała 2 , Piotr Szcześniak 2Abstrakt
Neopteryna to pirazyno-pirymidynowy związek należący do grupy pterydyn, to biochemiczny marker związany z komórkową odpowiedzią immunologiczną. Jest wytwarzana przez ludzkie monocyty/makrofagi i komórki dendrytyczne z guanozynotrójfosforanu (GTP) po stymulacji interferonu gamma (IFN-γ), który jest wydzielany przez aktywowane limfocyty T. Neopteryna jest ważnym markerem klinicznym, choć do tej pory jej rola fizjologiczna nie została ostatecznie określona. Jej poziom stężeń odzwierciedla stan aktywności komórkowej odpowiedzi immunologicznej, która odgrywa istotną rolę w patogenezie i progresji różnych schorzeń. Oznaczanie stężenia tego markera w ludzkich płynach ustrojowych jest wykorzystywane we współczesnej medycynie, np. w chorobach zakaźnych, gastroenterologii, transplantologii i transfuzjologii, reumatologii czy onkologii. W chorobach neurologicznych, układu sercowo-naczyniowego oraz autoimmunologicznych, także dochodzi do aktywacji komórkowej odpowiedzi immunologicznej, co potwierdza wzrost stężenia tego markera. Pomiary stężenia neopteryny są również pomocne w monitorowaniu terapii pacjentów zakażonych wirusem HIV lub poddanych terapii immunomodulującej. W wyniku oznaczania stężenia neopteryny u pacjentów z nowotworami układu pokarmowego również wykazano wzrost jej stężenia. Dotychczas jednak oznaczanie to nie znalazło rutynowego zastosowania w praktyce klinicznej.
Wykaz skrótów
BH4 – tetrahydrobiopteryna (tetrahydrobiopterin); GM-CSF – czynnik stymulujący wzrost granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony stimulating factor); GTP – guanozynotrójfosforan (guanosine triphosphate); IFN-γ – interferon gamma (interferon gamma); IL-6 – interleukina-6 (interleukin 6); RFT – reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species); TNF-α – czynnik martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor alpha); VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor).
Wstęp
Neopteryna (gr. pteron=skrzydło) po raz pierwszy została wyizolowana z larw i dorosłych postaci pszczół i pszczelego mleczka w 1963 r. Opisano ją jako jeden z parametrów aktywacji odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego u człowieka. Wykazano jej zwią- zek z odpowiedzią immunologiczną przeciw komórkom nowotworowym lub komórkom, które zostały zainfekowane przez wirusy [70]. Określenie stężenia neopteryny w ludzkich płynach ustrojowych może być użytecznym i innowacyjnym narzędziem do monitorowania chorób związanych z aktywacją odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego. Do prowadzanych oznaczeń wykorzystuje się przeważnie surowicę lub mocz. Główne zastosowanie w praktyce obejmuje wczesne diagnozowanie zakażeń, głównie tych o etiologii wirusowej. Dzieje się tak, ponieważ jej stężenie wzrasta przed pojawieniem się w surowicy wykrywalnych, swoistych przeciwciał oraz przed wystąpieniem objawów chorobowych [16]. Jest też wykorzystywana do monitorowania przebiegu terapii m.in. gruźlicy u dzieci [28] czy terapii antyretrowirusowej u zakażonych wirusem HIV [63]. Badania nad stężeniem neopteryny w surowicy lub moczu prowadzono również u pacjentów z nowotworami m.in. układu pokarmowego. Jak wiadomo, tego typu nowotwory, mimo postępu w wykrywaniu i leczeniu, nadal są znaczącym problemem pod względem klinicznym, epidemiologicznym, społecznym i odznaczają się wysokim odsetkiem śmiertelności [30]. Dlatego też poszukuje się markery pozwalające przede wszystkim na wczesne wykrycie guza. Prowadzone są liczne badania w celu wykorzystania pomiarów stężenia neopteryny w różnych chorobach.
Ryc. 1.
Nazwa chemiczna neopteryny według klasyfikacji IUPAC to: 2-amino-4-hydroksy-6-(D-erythro1´,2´,3´trihydrok sypropylo)pterydyna. Zawiera ona pierścień azotowy pirazyno-(2,3-d)-pirymidynowy. Neopteryna jest aromatycznym związkiem o niskiej masie cząsteczkowej, który należy do grupy związków zwanych pterydynami [46,78].
Neopteryna jest wytwarzana przez monocyty/makrofagi i komórki dendrytyczne po stymulacji przez interferon gamma(IFN-γ), który jest wytwarzany przez pobudzone limfocyty T (ryc. 2) [27]. IFN-γ jest głównym mediatorem syntezy tego markera. Pobudzenie jej wytwarzania może też następować pośrednio przez cytokiny, takie jak: czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), czynnik stymulujący wzrost granulocytów i makrofagów (GM-CSF), interleukiny, liposacharydy i czynniki powodujące fagocytozę, które uaktywniają IFN-γ [74]. Interleukiny takie jak IL-4, -10, -12 są inhibitorami wydzielania neopteryny [34].
Ryc. 2. Wydzielanie neopteryny przez monocyty/makrofagi
W organizmie ludzkim neopteryna jest syntetyzowana z guanozynotrójfosforanu (GTP). Reakcja jest katalizowana przez enzym GTP-cyklohydrolazę-1. Produktem tej reakcji jest trifosforan 7,8-dihydroneopteryny, z którego w wyniku kolejnych przekształceń powstaje neopteryna albo 5,6,7,8-tetrahydrobiopteryna (BH4).
Ta ostatnia jest syntezowana przez większość komórek. Wyjątkiem są tu monocyty/makrofagi, u których po hydrolizie i utlenianiu trifosforanu 7,8-dihydroneopteryny wytwarzana jest neopteryna.. Dzieje się tak dlatego,że w tych komórkach występuje niedobór enzymu syntetazy 6-pirogronianowo tetrahydropterynowej (PTPS), która przekształca 7,8-dihydroneopterynę do 5,6,7,8- tetrahydrobiopteryny (BH4) (ryc. 3) [26].
Ryc. 3. Schemat syntezy neopteryny
Rola fizjologiczna
Nie poznano jeszcze i niesprecyzowano dokładnie funkcji fizjologicznej neopteryny. Zgodnie z aktualnymi publikacjami istnieje zależność między syntezą neopteryny a cytotoksycznymi zdolnościami makrofagów m.in do wytwarzania reaktywnych form tlenu (RFT).
Makrofagi pełnią rolę komórek fagocytujących w odpowiedzi immunologicznej. Zabijają wewnątrzkomórkowo drobnoustroje poprzez mechanizmy tlenowe, jak i beztlenowe. Jednak wytwarzane w nadmiernej ilości RFT mogą uszkadzać komórki i tkanki organizmu. Reaktywne formy tlenu (RFT) odgrywają ważną rolę w patogenezie chorób układu krążenia o podłożu zapalnym i nowotworów. Utrzymanie równowagi między wytwarzaniem a detoksykacją RFT przez organizm jest możliwe dzięki występowaniu przeciwutleniających mechanizmów obronnych [15]. Dlatego też postuluje się wpływ neopteryny na modulację stresu oksydacyjnego [45]. Ponadto jest ona inhibitorem oksydazy ksantynowej oraz oksydazy NADPH [71]. Dodatkowo w przeprowadzonym badaniu chemiluminescencyjnym wykazano, że neopteryna potęguje działanie nadtlenku wodoru i chloraminy [72]. U pacjentów występuje istotna zależność między stę- żeniem neopteryny a IFN-γ. Także leczenie IFN-α może zwiększać stężenie neopteryny. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C zależność między neopteryną a IFN-γ istniała, dopóki pacjenci nie zostali poddani leczeniu wysokimi dawkami IFN-α. Po ukończeniu terapii ponownie obserwowano zależność poziomu neopteryny i IFN-γ. Dlatego też u chorych z wzw C leczonych przewlekle IFN-α2b następuje wzrost stężenia neopteryny bez jednoczesnego zwiększenia poziomu IFN-γ [19].
Zastosowanie kliniczne neopteryny
Aktywacja układu immunologicznego odgrywa ważną rolę w wielu schorzeniach, takich jak: infekcje, choroby autoimmunologiczne, nowotwory, czy przy transplantacji narządów. Pomiary stężenia neopteryny w płynach ustrojowych uważa się za czuły parametr w monitorowaniu komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Zatem oznaczanie jej stężenia sprzyja postawieniu diagnozy, prognozowaniu i przewidywaniu progresji choroby. Płyny ustrojowe wykorzystywane do oznaczeń to nie tylko surowica, osocze i mocz, ale także płyn mózgowo-rdzeniowy, sok trzustkowy, płyn stawowy [1] oraz ślina. Wartość poniżej 10 nmol/l jest przyjmowana jako fizjologiczne stężenie tego parametru w osoczu. Pomiaru w surowicy dokonuje się stosując immunoenzymatyczny test ELISA, metodę radioimmunologiczną (RIA) bądź wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC). Do oznaczeń neopteryny w moczu wykorzystuje się technikę HPLC [64]. Jej poziom w moczu jest skorelowany z kreatyniną i wyraża się go w postaci współczynnika µmol/mol kreatyniny. Wartości dla zdrowych osób wahają się w granicach 50-250 µmol/mol kreatyniny, zależą od wieku i stanu pacjenta. Wzrost stężenia zaobserwowano u dzieci i osób starszych [44]. Neopteryna jest wydalana z organizmu drogą nerkową w postaci niezmienionej [78].
Choroby zakaźne
Odporność typu komórkowego jest aktywowana w wyniku infekcji organizmu wirusami, bakteriami wewnątrzkomórkowymi, pasożytami lub grzybami. Podwyższone stężenie neopteryny obserwuje się w zakażeniach wirusem HIV, cytomegalii [31], zapaleniu wątroby typu B i C [23,47], różyczce [80], odrze [22] i wstrząsie septycznym. Pomiary stężeń mogą być pomocniczym wskaźnikiem pozwalającym na różnicowanie chorób o etiologii bakteryjnej bądź wirusowej [14,46]. W zakażeniach bakteryjnych wzrost stężenia jest nieznaczny lub nie występuje wcale. Następuje jednak w przypadku zakażeń bakteriami namnażającymi się wewnątrzkomórkowo, gdyż to właśnie one wywołują odpowiedź typu komórkowego. Związek między stężeniem neopteryny i stopniem zaawansowania choroby umożliwia wykorzystywanie jej oznaczeń w monitorowaniu przebiegu i aktywności choroby. Podczas infekcji wirusowej stężenie neopteryny wzrasta zanim wystąpią pierwsze objawy oraz przed wystąpieniem swoistych przeciwciał [16]. Po przebytej infekcji obserwuje się spadek stężenia neopteryny do wartości wyjściowych. Inaczej jest w przypadku zakażenia wirusem HIV, gdzie stężenie neopteryny wzrasta wraz z postępem choroby, osiągając maksimum w pełnoobjawowym AIDS. Zaobserwowano odwrotną korelację między jej stężeniem a liczbą limfocytów CD4 w tej chorobie. Już we wczesnym stadium zakażenia neopteryna osiąga wysokie wartości [47,77].
U pacjentów z odrą maksymalne stężenie neopteryny stwierdzono w czasie 1-3 dni po pojawieniu się wysypki. Powrót do wartości wyjściowych następował dopiero po 2-3 tygodniach [22]. Znaczący wzrost stężenia markera stwierdzono także w badaniu dzieci w wieku 1-6 lat zainfekowanych wirusem grupy typu A [50].
W zespole ostrej, ciężkiej niewydolności oddechowej (SARS) również możliwe jest zastosowanie oznaczeń stężenia neopteryny. W przeprowadzonym badaniu potwierdzono zależność stężenia od wystąpienia gorączki i progresji choroby [83].
W przebiegu malarii podwyższone stężenie neopteryny po skutecznym leczeniu powraca do wartości wyjściowych [63]. Podobnie u pacjentów z płucną postacią gruźlicy [64]. Nawet u dzieci, stężenie neopteryny jest związane ze stopniem zaawansowania i aktywnością choroby [28].
Choroby o podłożu autoimmunologicznym i zapalnym
Choroby autoimmunologiczne należą do grupy chorób, w których układ immunologiczny wytwarza przeciwciała, które są skierowane przeciwko własnym tkankom. W wyniku tego dochodzi do przewlekłego zapalenia, co w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia tkanek. Wiadomo, że odpowiedź immunologiczna typu komórkowego bierze udział w patogenezie tej grupy chorób [46]. Wysokie stężenia neopteryny i istnienie korelacji ze stopniem zaawansowania choroby zaobserwowano w chorobach autoimmunologicznych, takich jak: reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów [1], toczeń układowy [36,56], autoimmunologiczne zapalenie tarczycy [4], ziarniniak Wegenera [43] oraz we wczesnym stadium cukrzycy typu 1 [46,76]. Do diagnostyki RZS wykorzystywany jest płyn maziowy, wahania stężenia neopteryny najlepiej wkazują nasilenie występującego tam procesu zapalnego [1]. W chorobach zapalnych jelit, takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego na podstawie stężenia neopteryny kontrolowana jest zarówno aktywność choroby, jak i skuteczność leczenia [10]. Po wprowadzeniu odpowiedniej bezglutenowej diety u dzieci z celiakią nastę- puje gwałtowny spadek stężenia neopteryny [18]. Także u pacjentów z cukrzycą zwiększa się poziom markerów zapalnych, takich jak TNF-α i neopteryna [7]. Ocena stężenia różnych markerów zapalenia, m.in. neopteryny może pomóc we wczesnym diagnozowaniu nefropatii u pacjentów z cukrzycą typu 2 [5].
Choroby układu sercowo-naczyniowego
Wzrostowi liczby i zwiększeniu aktywności leukocytów w chorobach układu sercowo-naczyniowego, np.: niestabilna choroba wieńcowa [20], zawał serca [57], miażdżyca [61] czy niewydolność serca [75] towarzyszy również wzrost stężenia neopteryny. Ponadto występuje istotna zależność między jej poziomem a rozwojem choroby
Neopteryna, jako wykładnik reakcji zapalnej może dostarczyć dodatkowych informacji o stopniu zaawansowania miażdżycowych zmian, co wynika z roli makrofagów i monocytów w tworzeniu się blaszek [76]. Neopteryna jest istotna w ocenie stabilności blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych i naczyniach wieńcowych [61].
Neopteryna jako mediator reakcji zapalnej uczestniczy również w wytwarzaniu aktywnych związków tlenowych. Może także w komórkach mięśni gładkich pobudzać syntezę indukowanego enzymu tlenku azotu (INOS), który odgrywa znaczącą rolę w rozwoju miażdżycy. I tak wzrost NOS przy niedoborze zbędnych kofaktorów (tetrahydrobiopteryny) prowadzi do zwiększenia wytwarzania anionu ponadtlenkowego w stosunku do NO (tlenku azotu). Takie działanie neopteryny odpowiada za istotną zależność między stężeniem neopteryny w organizmie a ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej [6,39].
Wiele ostatnich badań i doniesień wskazuje, że neopteryna może być użytecznym narzędziem w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego, zarówno u zdrowych ludzi, jak i pacjentów ze stabilną i niestabilną dusznicą bolesną [17].
Transplantologia i transfuzjologia
Odrzucenie przeszczepu i infekcja, to główne komplikacje ze strony układu immunologicznego po zabiegach transplantacji. Wśród chorych po przeszczepie narządów takich jak: nerki [9], szpik [58] czy serce [42], ale także wątroba i trzustka, również znajduje zastosowanie oznaczanie stężenia neopteryny. Oznaczenie poziomu w soku trzustkowym czy żółci charakteryzuje się większą czułością niż badanie próbek z surowicy. Zwiększone stężenie neopteryny występuje też u chorych dializowanych. Wynika to z upośledzenia czynności nerek i zmniejszonej eliminacji markera. W czasie dializ uwalniane są różne cytokiny oraz dochodzi do zwiększonej częstości infekcji, co dodatkowo zwiększa stężenie neopteryny w surowicy [3,21].
Ponadto oznaczanie jej stężenia u dawców krwi może zmniejszyć ryzyko zakażeń biorców potencjalnymi patogenami [46].
Neuroborelioza
W płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych z neuroboreliozą zaobserwowano bardzo wysokie stężenie neopteryny, związane z miejscowym procesem zapalnym. Po wdrożeniu terapii zauważono systematyczny spadek stężenia, aż do osiągnięcia początkowych wartości [24].
Choroby neurodegeneracyjne
U zdrowych ludzi starszych dochodzi do zwiększenia stężenia neopteryny. Choroby neurodegeneracyjne wiążą się ze wzrostem stresu oksydacyjnego i stymulacją układu odpornościowego. Dlatego też, u chorych na Alzheimera zaobserwowano wzrost stężenia neopteryny. Istnieje zależność między jej stężeniem a progresywnym spadkiem zdolności intelektualnych [53]. Podobnie jest u pacjentów z chorobą Huntingtona: wzrost stężenia neopteryny jest związany z pogorszeniem funkcji kognitywnych i krótszym czasem przeżycia [46,59].
Choroby nerek
Zwiększone stężenie neopteryny obserwuje się również w surowicy lub moczu w chorobach nerek. Należą do nich: zespół nerczycowy, przewlekła i schyłkowa niewydolność nerek [35], nefropatia cukrzycowa [5,73] czy kłębuszkowe zapalenie nerek. Wzrost jest zależny od dwóch różnych mechanizmów. Zarówno zmniejszone wydalanie spowodowane pogorszeniem funkcji nerek, jak i zwiększone wytwarzanie w czasie zapalenia powodują wzrost jej stężenia.
W przewlekłej i schyłkowej niewydolności nerek wykazano istnienie korelacji z innymi parametrami klinicznymi, takimi jak: poziom kreatyniny, hemoglobiny czy stężenie albumin w surowicy [35].
W kłębuszkowym zapaleniu nerek z zespołem nerczycowym stężenie neopteryny wzrasta bez względu na wystę- powanie lub nie proliferacji komórek mezangium. Badania potwierdzają spadek neopteryny po skutecznej terapii steroidami u pacjentów z tego rodzaju schorzeniami [49].
Inne zastosowania
Oznaczanie stężenia neopteryny w ślinie znalazło również zastosowanie w zapalnych chorobach przyzębia.
Jego wzrost istotnie koreluje ze stopniem zaawansowania choroby i liczbą zaatakowanych zębów [69].
Wzrost stężenia neopteryny, jako wykładnika stanu zapalnego, stwierdzono również u kobiet z zagrożoną wcześniejszym porodem ciążą w porównaniu do tych z ciążą niezagrożoną. Łącznie ze wzrostem chitotroizydazy, która również jest markerem aktywności makrofagów, sugerują aktywację komórkowej odpowiedzi immunologicznej u ciężarnych zagrożonych przedwczesnym porodem [32].
W chińskim badaniu przeprowadzonym wśród dzieci ze zdiagnozowanym autyzmem stwierdzono zwiększone stężenie neopteryny, sugerując tym samym istnienie zależności między jej poziomem a stopniem zaawansowania choroby [82].
Badanie przeprowadzone u pacjentów z pokrzywką i atopowym zapaleniem skóry wskazało wzrost stężenia neopteryny w surowicy. Neopteryna może być biomarkerem aktywacji immunologicznej u pacjentów z tymi schorzeniami [12].
Odpowiedź immunologiczna i zapalenie odgrywa główną rolę w niedokrwiennym udarze mózgu. W badaniu oceniającym wartość prognostyczną 6-miesięcznego przeżycia pacjentów oceniano stężenie neopteryny w surowicy. Wykazano, że może stanowić niezależne narzędzie diagnostyczne w ocenie półrocznego przeżycia chorych po udarze niedokrwiennym [81].
Rola neopteryny w nowotworach
Neopteryna, podobnie jak interleukina 6 (IL-6) czy białko CRP, jest wczesnym markerem zapalenia. Markery te są związane z potencjalnym wzrostem złośliwości nowotworów. Stymulacja makrofagów odgrywa podwójną rolę w chorobach nowotworowych: hamują wzrost guza przez uwalnianie pewnych cytokin, natomiast nasilają ten proces przez stymulację czynników wzrostu, które promują angiogenezę. Do tych czynników należą: czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), interleukina 8 (IL 8) i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Wykazano również istnienie zależności między ilością neopteryny syntetyzowaną przez aktywowane monocyty/makrofagi a ich zdolnością do uwalniania reaktywnych form tlenu (RFT). RFT odgrywają ważną rolę w inicjacji, promocji i progresji nowotworu [45]. Neopteryna może nasilać toksyczne efekty indukowane przez RFT. Mutacje punktowe powodowane przez reaktywne formy tlenu mogą aktywować onkogeny m.in. Ras lub inaktywować geny supresorowe np. p53. Białko p53 kodowane przez gen p53 przez hamowanie wzrostu, różnicowania i proliferacji komórek pełni istotną rolę w supresji procesów nowotworowej transformacji. Białko to jest regulatorem procesów transkrypcji oraz indukuje procesy naprawy DNA. Podsumowując jego supresja sprzyja proliferacji nowotworu [62]. Reaktywne formy tlenu mogą także promować wzrost guza przez zwiększenie poziomu cytosolowego wapnia. Dzieje się tak wskutek bezpośredniej regulacji transkrypcji genów biorących udział w proliferacji komórek. Przykładem takiego genu jest protoonkogen c-Fos [66]. Zarówno reaktywne formy tlenu jak i neopteryna pobudzają transkrypcję czynnika NF-κB, który wykazuje zdolność do hamowania apoptozy, indukcji proliferacji oraz nasilania procesu angiogenezy. Wpływa to na rozwój onkogenezy i progresję nowotworu [25,60].
Wzrost stężenia neopteryny występuje w przebiegu większości typów nowotworów. Oznaczanie jej stężenia ma zastosowanie w diagnostyce, jednak nie jest ona na tyle markerem swoistym umożliwiającym postawienie diagnozy. Szczególnie przydatna jest jednak w monitorowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Po przeprowadzonej terapii monitorowanie stężenia neopteryny pozwala na wcześniejsze wykrycie nawrotu nowotworu. Zwiększenie stężenia neopteryny jest czynnikiem predykcyjnym w progresji rozwoju guza, wystąpienia przerzutów i śmiertelności pacjentów w różnego rodzaju nowotworach. U 90% chorych z nowotworem układu krwiotwórczego, 80% z guzem jajnika, 70% pacjentów z nowotworem trzustki, 55% z nowotworem szyjki macicy, 40-60% z nowotworem oskrzela, jelita grubego i wątroby oraz 20-40% z guzem piersi, stercza, głowy i szyi wykazują podwyższone stężenie neopteryny już w chwili diagnozy [46]. Wzrost jej stężenia jest związany także z gorszym rokowaniem. Wynika to z nasilenia komórkowej odpowiedzi immunologicznej u pacjentów z bardziej agresywnym guzem. U tych z nowotworem wątroby, układu krwiotwórczego, płuc [33], jajnika [52], jelita grubego, szyjki macicy [54], piersi [79] zaobserwowano istnienie zależności między wzrostem stężenia neopteryny a progresją choroby i pogorszeniem rokowania. Istotny wzrost stężenia neopteryny obserwuje się również u pacjentów z guzami tarczycy w porównaniu do tych z niezłośliwymi zmianami [29].
Występująca u pacjentów z nowotworem kacheksja i anemia może być następstwem stymulacji immunologicznej. Odwrotna korelacja między stężeniem neopteryny a stężeniem hemoglobiny jest jedną z hipotez występowania anemii w przebiegu nowotworów. Dzieje się tak ze względu na niedobór erytropoetyny, co jest jednym z głównych czynników rozwoju niedokrwistości w chorobach nowotworowych [51,60].
Rola neopteryny w nowotworach układu pokarmowego
W Polsce około 20% przypadków zachorowań na nowotwory to nowotwory układu pokarmowego. Najbliższe prognozy wskazują na ciągły wzrost liczby zachorowań. W związku z tym nieustannie poszukuje się nowych czynników prognostycznych i predykcyjnych, które pozwoliłyby na wczesne wykrycie, wybór optymalnych sposobów leczenia i umożliwiłyby lepszą ocenę stanu zaawansowania choroby. Do diagnostyki wykorzystuje się badania obrazowe, biopsję oraz pomiar stężeń markerów nowotworowych, te ostatnie pełnią jedynie rolę pomocniczą [30].
W nowotworach układu pokarmowego badania nad stężeniem neopteryny najintensywniej były prowadzone u pacjentów z nowotworem jelita grubego i odbytnicy. W badaniu przeprowadzonym przez Melichar i wsp. obejmującym pacjentów poddanych chemioterapii z zaawansowanym guzem lub z obecnymi przerzutaminowotworem jelita grubego lub odbytnicy, również wykazano znaczący wzrost stężenia neopteryny. Był jednak znacząco niższy w porównaniu do pacjentów z zapalnymi chorobami jelit [40]. W badaniu kliniczno-kontrolnym wśród pacjentów z nowotworem okrężnicy i z nowotworem odbytnicy potwierdzono istotną rolę pomiaru stężenia neopteryny w tego typu schorzeniach. Neopteryna, jako biomarker komórkowej aktywności immunologicznej działający plejotropowo na starzenie się komórek, stres oksydacyjny i zapalenie, wywiera istotny wpływ na rozwój nowotworu okrężnicy i odbytnicy [2].
Także w badaniu przeprowadzonym przez Melichar i wsp. wśród pacjentów z nowotworem dróg żółciowych, żołądka, trzustki, pęcherzyka żółciowego i prze- łyku zaobserwowano znacząco zwiększone stężenie neopteryny. Wykazano, że wzrost ten jest niezależnym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z wyżej wymienionymi nowotworami. Podobne wyniki przedstawiono w badaniu przeprowadzonym przez Conrada i wsp. Istotnie zwiększone stężenie neopteryny zaobserwowano wśród 8 z 9 pacjentów z nowotworem dróg żółciowych [41].
Znaczący wzrost stężenia neopteryny wykazano również u pacjentów z nowotworem wątrobowokomórkowym w badaniu przeprowadzonym przez Tsuda i wsp. Wynik badań sugeruje, że neopteryna może być użytecznym markerem do rozpoznania HCC we wczesnym stadium, ale w połączeniu z pomiarem poziomu innych markerów, takich jak AFP czy proteiną indukowaną deficytem witaminy K, tzw. PIVKA-II [65]. Badanie przeprowadzone przez Obada i wsp. wśród 40 pacjentów z HCC potwierdziło wyniki poprzedniego badania [48].
Znacznie mniej publikacji jest na temat stężenia tego markera u pacjentów z innymi nowotworami układu pokarmowego. Nowotwory żołądka, trzustki, dróg żółciowych występują w Europie znacznie rzadziej niż nowotwory odbytnicy. Przeprowadzone jednak dotychczas badania wykazują istotny wzrost stężenia neopteryny, zarówno u chorych z nowotworami żołądka [67], jak i trzustki [8,38].
W przeciwieństwie jednak do pozostałych nowotworów, w zaawansowanym stadium guza trzustki wzrost stężenia neopteryny jest związany z lepszą prognozą i wydłużeniem czasu przeżycia. Prowadzono także badania nad stężeniem neopteryny w nowotworze płaskonabłonkowym jamy ustnej i przełyku. W tego typu nowotworach również zaobserwowano wzrost stężenia neopteryny [11,44].
Z powyższych badań wynika, że istotny wzrost stężenia neopteryny stwierdzono w większości typów nowotworów układu pokarmowego. Ponadto w większości wykazano istnienie znaczącej korelacji między stężeniem markera a wiekiem pacjentów. Potwierdzeniem tej zależ- ności jest wyższe stężenie neopteryny zaobserwowane u osób starszych, nawet u zdrowych.
Podsumowanie
Neopteryna to nieswoisty marker, którego stężenie wzrasta w czasie pobudzenia odporności immunologicznej typu komórkowego u człowieka. Badanie poziomu jej stężeń może być wykorzystane zarówno do diagnostyki, jak i prognozowania oraz oceny skuteczności przeprowadzonego leczenia w wielu chorobach. Niewątpliwą zaletą jest możliwość oceny stężenia w moczu lub ślinie pacjenta, co nie powoduje dyskomfortu czy bólu chorego w czasie pobierania próbek. Bezbolesne i nieinwazyjne badanie może dostarczyć wielu przydatnych informacji, nawet u najmłodszych. Należy jednak pamiętać, że oznaczone stężenia zależą od stanu nerek. W przypadku ich niewydolności, dochodzi do zwiększenia jej stężenia w surowicy. Mimo potencjalnych możliwości szerokiego wykorzystania, w praktyce najczęściej wykonuje się oznaczenia w infekcjach wirusowych. Mimo potwierdzenia wzrostu jej stężenia w wielu schorzeniach, nie znalazła ona rutynowego zastosowania, głównie ze względu na zbyt niską swoistość.
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.
Przypisy
- 1. Abu Shady M.M., Fathy H.A., Ali A., Youness E.R., Fathy G.A.: Associationof neopterin as a marker of immune system activation andjuvenile rheumatoid arthrits activity. J. Pediatr., 2015; 91: 352-357
Google Scholar - 2. Aleksandrova K., Chuang S.C., Boeing H., Zuo H., Tell G.S., PischonT., Jenab M., Bueno-de-Mesquita B., Vollset S.E., Midttun Ø., UelandP.M., Fedirko V., Johansson M., Weiderpass E., Severi G.. i wsp.: A prospectivestudy of the immune system activation biomarker neopterinand colorectal cancer risk. J. Natl. Cancer Inst., 2015; 107: pii: djv010
Google Scholar - 3. Asci A., Baydar T., Cetinkaya R., Dolgun A., Sahin G.: Evaluationof neopterin levels in patient undergoing hemodialysis. Hemodial. Int., 2010; 14: 240-246
Google Scholar - 4. Balázs C., Türke B., Vámos A.: Determination of serum neopterinlevels in patients with autoimmune thyroid diseases. Orv. Hetil.,2012; 153: 1127-1131
Google Scholar - 5. Bariş N., Erdoğan M., Sezer E., Saygili F, Mert Ozgönül A., TurganN., Ersöz B.: Alterations in L-arginine and inflammatory markers intype 2 diabetic patients with and without microalbuminuria. ActaDiabetol., 2009; 46: 309-316
Google Scholar - 6. Bartold M., Matowicka-Karna J.: Neopterin as a marker of inflammation.Diagn. Lab., 2015; 51: 153-156
Google Scholar - 7. Bertz L., Barani J., Gottsäter A., Nilsson P.M., Mattiasson I., LindbladB.: Are there differences of inflammatory bio-markers beetwendiabetic and non-diabetic patients with critical limb ischemia? Int.Angiol., 2006; 25: 370-377
Google Scholar - 8. Birk D., Gansauge F., Gansauge S., Schwarz A., Beger H.G.: Levelsof serum neopterin are increased in pancreatic cancer patientsand correlate with the prognosis. Eur. J. Med. Res., 1999; 4: 156-160
Google Scholar - 9. Carey B.S, Jain R., Adams L.C., Wong K.Y., Shaw S., Tse W.Y., KaminskiE.R.: Serum neopterin as an indicator of increased risk of renalallograft rejection. Transpl. Immunol., 2013; 28: 81-85
Google Scholar - 10. Ciećko-Michalska I., Fedak D., Mach T.: Neopterin in assessingthe activity of inflammatory bowel diseases: ulcerative colitis andCrohn’s disease. Przegl. Lek., 2010; 67: 1262-1265
Google Scholar - 11. Cincibuch J., Melichar B., Studentova H., Kapustova M., MalirovaE., Solichova D., Krcmova L., Kasparova M., Schneiderka P., JuranovaJ., Sramek V., Cwiertka K.: Serum neopterin, retinol and α-tocopherolin patients with the carcinoma of the esophagus. Pteridines, 2009;20: 49-53
Google Scholar - 12. Ciprandi G., De Amici M., Berardi L., Vignini M., Caimmi S.,Marseglia A., Marseglia G., Fuchs D.: Serum neopterin levels inspontaneous urticaria and atopic dermatitis. Clin. Exp. Dermatol.,2011; 36: 85-87
Google Scholar - 13. Datta S.P., Brown R.R., Borden E.C. Sondel P.M., Trump D.L.:Interferon and interleukin-2 induced changes in tryptophan andneopterin metabolism: possible markers for biologically effectivedoses. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1987: 28: 338
Google Scholar - 14. Denz H., Fuchs D., Hausen A., Huber H., Nachbaur D., ReibneggerG., Thaler J., Werner E.R., Wachter H.: Value of urinary neopterinin the differential diagnosis of bacterial and viral infections. Klin.Wochenschr., 1990; 68: 218-222
Google Scholar - 15. Edwards S.W.: The respiratory burst: the generation of reactiveoxygen metabolites and their role in microbial killing. Biochemistryand physiology of the neutrophil. Cambridge University Press,1994; 149-158
Google Scholar - 16. Eisenhut M.: Neopterin in diagnosis and monitoring of infectiousdiseases. J. Biomark., 2013: 2013: 196432
Google Scholar - 17. Fuchs D., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R., Jenny M., ConsuegraSanchezL., Kaski J.C.: The role of neopterin in atherogenesis and cardiovascularrisk assessment. Curr. Med. Chem., 2009; 16: 4644-4653
Google Scholar - 18. Fuchs D., Granditsch G., Hausen A., Reibnegger G., WachterH.: Urinary neopterin excretion in coeliac disease. Lancet, 1983;2: 463-464
Google Scholar - 19. Fuchs D., Norkrans G., Wejstal R., Reibnegger G., Weiss G., WeilandO., Schvarcz R., Fryden A,. Wachter H.: Changes of serum neopterin,β2-microglobulin and interferon g in patients with chronichepatitis C treated with interferon-α2b. Eur. J. Med., 1992; 1: 196-200
Google Scholar - 20. Garcia-Moll X., Coccolo F., Cole D., Kaski J.C.: Serum neopterinand complex stenosis morphology in patients with unstable angina.J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 956-962
Google Scholar - 21. Gomołka M., Niemczyk S., Paczek L.: Cytokiny; mechanizmyprowadzące do wzrostu produkcji cytokin u chorych hemodializowanych.Nefrol. Dial. Pol., 2003; 7: 114-117
Google Scholar - 22. Griffin D., Ward B., Jauregui E., Johnson RT, Vaisberg A.: Immuneactivation during measles: Interferon g and neopterin in plasmaand cerebrospinal fluid in complicated and uncomplicated disease.J. Infect. Dis., 1990; 161: 449-453
Google Scholar - 23. Gruengreiff K., Reinhold D., Ansorge S.: Serum concentrationsof sIL-2R, IL-6, TGF-β1, neopterin and zinc in chronic hepatitis Cpatients treated with interferon-α. Cytokine, 1999; 11: 1076-1080
Google Scholar - 24. Hagberg L., Dotevall L., Norkrans G., Larsson M., Wachter H.,Fuchs D.: Cerebrospinal fluid neopterin concentrations in centralnervous system infection. J. Infect. Dis., 1993; 168: 1285-1288
Google Scholar - 25. Hoffmann G., Schobersberger W., Frede S., Pelzer L., FandreyJ., Wachter H., Fuchs D., Grote J.: Neopterin activates transcriptionfactor nuclear factor-κB in vascular smooth muscle cells. FEBS Lett.,1996; 391: 181-184
Google Scholar - 26. Hoffmann G., Wirleitner B., Fuchs D.: Potential role of immunesystem activation-associated production of neopterin derivativesin humans. Inflamm. Res., 2003; 52: 313-321
Google Scholar - 27. Huber C., Batchelor J., Fuchs D., Hausen A., Lang A., Niederwieser D.,Reibnegger G., Swetly P., Troppmair J., Wachter H.: Immune response-associatedproduction of neopterin. Release from macrophages primarilyunder control of interferon-g. J. Exp. Med., 1984; 160: 310-316
Google Scholar - 28. Immanuel C., Swamy R., Kannapiran M., Vijayalakshmi S., SundaramV., Jagannath K, Paramasivan C.N.: Neopterin as a marker forcell-mediated immunity in patients with pulmonary tuberculosis.Int. J. Tuberc. Lung Dis.,1997; 1: 175-180
Google Scholar - 29. Inancli S.S., Caner S., Balkan F., Tam A.A., Guler G., Ersoy R., CakirB.: Urinary neopterin levels in patients with thyroid cancer. IndianJ. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2014; 66: 302-308
Google Scholar - 30. Jassem J., Krzakowski M.: Nowotwory układu pokarmowego.Praktyczny przewodnik dla lekarzy. Via Medica, Gdańsk 2014
Google Scholar - 31. Jungraithmayr T.C., Reschke M., Grebe S.O., Lange H., RadsakK., Mueller T.F.: Assessment of cytomegalovirus infections usingneopterin and a new immunoblot. Clin. Chim. Acta, 2001; 310: 63-69
Google Scholar - 32. Keskin U., Ulubay M., Kurt Y.G, Fidan U., Koçyiğit Y.K., Honca T.,Aydin F.N., Ergün A.: Increased neopterin level and chitotriosidaseactivity in pregnant women with threatened preterm labor. J. Matern.Fetal Neonatal Med., 2015; 28: 1077-1081
Google Scholar - 33. Kronberger P., Weiss G., Tschmelitsch J., Fuchs D, Salzer G.M.,Wachter H., Reibnegger G.: Predictive value of urinary neopterin inpatients with lung cancer. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1995;33: 831-837
Google Scholar - 34. Ledochowski M., Murr C., Widner B., Fuchs D.: Association betweeninsulin resistance, body mass and neopterin concentrations.Clin. Chim. Acta, 1999; 282: 115-123
Google Scholar - 35. Lhee H.Y., Kim H., Joo K.J., Jung S.S., Lee K.B.: The clinical significanceof serum and urinary neopterin levels in several renaldiseases. J. Korean Med. Sci., 2006; 21: 678-682
Google Scholar - 36. Lim K.L., Jones A.C., Brown N.S., Powell R.J.: Urine neopterinas a parameter of disease activity in patients with systemic lupuserythematosus: comparisons with serum sIL-2R and antibodies todsDNA, erythrocyte sedimentation rate, and plasma C3, C4, and C3degradation products. Ann. Rheum. Dis., 1993; 52: 429-435
Google Scholar - 37. Maloney E.M., Brown L.M., Kurman C.C., Fuchs D., Nelson D.L.,Wachter H., Blattner W.A., Tollerud D.J.: Temporal variability in immunologicalparameters: peripheral blood mononuclear cell subsets,serum immunoglobulins and soluble markers of immune systemactivation. J. Clin. Lab. Anal., 1997; 11: 190-195
Google Scholar - 38. Manes G., Spada O.A., Rabitti P.G., Feola B., Misso S., Minerva A.,Uomo G.: Neopterin serum levels in pancreatic adenocarcinoma. Int.J. Pancreatol., 1999; 25: 31-37
Google Scholar - 39. Mangge H., Becker K., Fuchs D., Gostner J.M.: Antioxidants, inflammationand cardiovascular disease. World J. Cardiol., 2014; 6:462-477
Google Scholar - 40. Melichar B., Solichová D., Melicharová K.., Malírová E., CermanováM., Zadák Z.: Urinary neopterin in patients with advanced colorectalcarcinoma. Int. J. Biol. Markers, 2006; 21: 190-198
Google Scholar - 41. Melichar B., Solichová D., Svobodová I., Urbánek L., MelicharováK.: Urinary neopterin in patients with upper gastrointestinal, biliaryand pancreatic carcinomas. Pteridines, 2006; 17: 20-24
Google Scholar - 42. Muller T., Vogl M., Neumann M., Lange H., Grimm M., MüllerM.M.: Noninvasive monitoring using serum amyloid A and serumneopterin in cardiac transplantation. Clin. Chim. Acta, 1998; 276:63-74
Google Scholar - 43. Muller Kobold A.C., Kallenberg C.G., Tervaert J.W.: Monocyteactivation in patients with Wegener’s granulomatosis. Ann. Rheum.Dis., 1999; 58: 237-245
Google Scholar - 44. Murr C., Berchtold J., Norer B., Waldhart E., Wachter H., FuchsD.: Neopterin as a prognostic parameter in patients with squamous–cell carcinomas of the oral cavity. Int. J. Cancer, 1998; 79: 476-480
Google Scholar - 45. Murr C., Fuith L., Widner B., Wirleitner B., Baier-Bitterlich G.,Fuchs D.: Increased neopterin concentrations in patients with cancer:indicator of oxidative stress? Anticancer Res., 1991; 19: 1721-1728
Google Scholar - 46. Murr C., Widner, B., Wirleitner B., Fuchs D.: Neopterin as a markerfor immune system activation. Curr. Drug Metab., 2002; 3: 175-187
Google Scholar - 47. Nübling C.M., Chudy M., Volkers P., Lőwer J.: Neopterin levels duringthe early phase of human immunodeficiency virus, hepatitis Cvirus, or hepatitis B virus infection. Transfusion, 2006; 46: 1886-1891
Google Scholar - 48. Obada M., Helal M., Abd El Hakeem T., Abd El Hady H., Raouf A.:The value of serum neopterin as a potential marker of hepatocellularcarcinoma. Egyptian Liver J., 2013, 3: 97-102
Google Scholar - 49. Oda K., Arai T., Nagase M.: Increased serum and urinary neopterinin nephrotic syndrome indicate cell-mediated immune dysfunction.Am. J. Kidney Dis., 1999; 34: 611-617
Google Scholar - 50. Okumura A., Takemoto K.., Ozaki T.: Serum β-2-microglobulinand neopterin levels in children with febrile illness: their relationto influenza and febrile seizures. J. Pediatr. Neurol., 2003; 1: 35-38
Google Scholar - 51. Pagel H., Fandrey J., Schobersberger W., Fuchs D., Jelkmann W.:Effects of neopterin and 7,8-dihydroneopterin on hypoxia-inducedrenal erythropoietin production. Eur. J. Haematol., 1999; 62: 341-345
Google Scholar - 52. Park I.S., Lee Y.S., Kim J.C., Hwang S.G.: Serum neopterin levelsin ovarian tumors. Int. J. Gynaecol. Obstet., 1995; 51: 229-234
Google Scholar - 53. Parker D.C., Mielke M.M., Yu Q., Rosenberg P.B., Jain A., LyketsosC.G., Fedarko N.S., Oh E.S.: Plasma neopterin level as a marker of peripheralimmune activation in amnestic mild cognitive impairmentand Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2013; 28: 149-154
Google Scholar - 54. Reibnegger G.J., Bichler A.H., Dapunt O., Fuchs D.N., Fuith L.C.,Hausen A., Hetzel H.M., Lutz H., Werner E.R., Wachter H.: Neopterinas a prognostic indicator in patients with carcinoma of the uterinecervix. Cancer Res., 1986; 46: 950-955
Google Scholar - 55. Sahin T.T., Yuksel O., Girgin G., Sipahi H., Dikmen K., Azili C.,Taneri F., Baydar T.: Is neopterin level a predictive and differentialbiomarker in patients with thyroid disorders? J. Endocrinol. Invest.,2009; 32: 147-149
Google Scholar - 56. Samsonov M.Y., Tilz G.P., Egorova O., Reibnegger G., BalabanovaR.M., Nassonov E.L., Nassonova V.A., Wachter H., Fuchs D.: Serum solublemarkers of immune activation and disease activity in systemiclupus erythematosus. Lupus, 1995; 4: 29-32
Google Scholar - 57. Schumacher M., Halwachs G., Tatzber F., Fruhwald F.M., ZweikerR., Watzinger N., Eber B., Wilders-Truschnig M., Esterbauer H., KleinW.: Increased neopterin in patients with chronic and acute coronarysyndromes. J. Am. Coll. Cardiol., 1997; 30, 703-707
Google Scholar - 58. Shumakov V.I., Shevchenko O.P., Kazakov E.N., Orlova O.V., GureevS.V., Makarova L.V.: Prognostic value of C-reactive protein andneopterin in autologous bone marrow cells transplantation. Kardiologiia,2006; 46: 19-26
Google Scholar - 59. Stoy N., Mackay G.M., Forrest C.M., Christofides J., Egerton M.,Stone T.W., Darlington L.G.: Tryptophan metabolism and oxidativestress in patients with Huntington’s disease. J. Neurochem., 2005;93: 611-623
Google Scholar - 60. Sucher R., Schroecksnadel K., Weiss G., Margreiter R., Fuchs D.,Brandacher G.: Neopterin, a prognostic marker in human malignancies.Cancer Lett., 2010; 287: 13-22
Google Scholar - 61. Sugioka K., Naruko T., Matsumura Y., Shirai N., Hozumi T., Yoshiyama M., Ueda M.: Neopterin and atherosclerotic plaque instabilityin coronary and carotid arteries. J. Atheroscler. Thromb., 2010;17: 1115-1121
Google Scholar - 62. Sznarkowska A., Olszewski R., Zawacka-Pankau J.: Pharmacologicalactivation of tumor suppressor, wild-type p53 as a promisingstrategy to fight cancer. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 396-407
Google Scholar - 63. te Witt R., van Wolfswinkel M.E., Petit P.L., van Hellemond J.J.,Koelewijn R., van Belkum A., van Genderen P.J.: Neopterin and procalcitoninare suitable biomarkers for exclusion of severe Plasmodiumfalciparum disease at the initial clinical assessment of travellers withimported malaria. Malar. J., 2010; 9: 255
Google Scholar - 64. Tomšíková H., Solich P., Nováková L.: Sample preparation andUHPLC-FD analysis of pteridines in human urine. J. Pharm. Biomed.Anal., 2014; 95: 265-272
Google Scholar - 65. Tsuda Y., Fukuda A., Kobayashi H., Itou D., Yoshimoto S., IwataK., Hanafusa T.: Serum neopterin as a marker for screening of hepatocellularcarcinoma. Pteridines, 2004; 15: 161-169
Google Scholar - 66. Turgut T., Akbulut H., Deveci F., Kacar C., Muz M.H.: Serum interleukin-2and neopterin levels as useful markers for treatment of activepulmonary tuberculosis. Tohoku J. Exp. Med., 2006; 209: 321-328
Google Scholar - 67. Unal B., Kocer B., Altun B., Surmeli S.,Aksaray S., Balci M., OzluB., Cengiz O.: Serum neopterin as a prognostic indicator in patientswith gastric carcinoma. J. Invest. Surg., 2009; 22: 419-425
Google Scholar - 68. Überall F., Werner-Felmayer G., Schubert C., Grunicke H.H.,Wachter H., Fuchs D.: Neopterin derivatives together with cyclicguanosine monophosphate induce c-fos gene expression. FEBS Lett.,1994; 352: 11-14
Google Scholar - 69. Vrecko K., Staedtler P., Mischak I., Maresch L., Reibnegger G.:Periodontitis and concentrations of the cellular immune activationmarker neopterin in saliva and urine. Clin. Chim. Acta, 1997;268: 31-40
Google Scholar - 70. Wachter H., Hausen A., Grassmayr K.: Erhöhte Ausscheidungvon Neopterin im Harn von Patienten mit malignen Tumoren undmit Viruserkrankungen. Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem.,1979; 360:1957-1960
Google Scholar - 71. Wede I., Altindag Z., Widner B., Wahter H., Fuchs D.: Inhibitionof xanthine oxidase by pterins. Free Radic Res., 1998; 29: 331-338
Google Scholar - 72. Weiss G., Fuchs D., Hausen A., Reibnegger G., Werner E.R., Werner-FelmayerG., Semenitz E., Dierich M.P., Wachter H.: Neopterinmodulates toxicity mediated by reactive oxygen and chloride species.FEBS Lett., 1993; 321: 89-92
Google Scholar - 73. Weiss M.F., Rodby R.A., Justice A.C., Hricik D.E.: Free pentosidineand neopterin as markers of progression rate in diabetic nephropathy.Kidney Int., 1998; 54: 193-202
Google Scholar - 74. Werner-Felmayer G., Werner E.R., Fuchs D., Hausen A., ReibneggerG., Wachter H.: Tumour necrosis factor-α and lipopolysaccharideenhance interferon-induced tryptophan degradation andpteridine synthesis in human cells. Biol. Chem. Hoppe Seyler, 1989;370: 1063-1069
Google Scholar - 75. Wietlicka I., Korzeniowska K., Bogdański P., Kazmierczak M.,Chmara E., Musialik K., Jabłecka A.: The assessment of neopterinconcentration in patients with heart failure. Pol. Merkur. Lekarski,2010; 28: 256-259
Google Scholar - 76. Wietlicka I., Korzeniowska K., Jabłecka A.: Neopteryna. FarmacjaWspółczesna, 2008; 1: 241-247
Google Scholar - 77. Wirleitner B., Schroecksnadel K., Winkler C., Fuchs D.: Neopterinin HIV-1 infection. Mol. Immunol., 2005; 42: 183-194
Google Scholar - 78. Yanchun L., Zhidong H.: Significance of humoral neopterin inclinical diagnostics and prognosis. J. Med. Coll. PLA, 2011; 26: 45-51
Google Scholar - 79. Yildirim Y., Gunel N., Coskun U., Pasaoglu H., Aslan S., Cetin A.:Serum neopterin levels in patients with breast cancer. Med Oncol.,2008; 25: 403-407
Google Scholar - 80. Zaknun D., Weiss G., Glatzl J., Wachter H., Fuchs D.: Neopterinlevels during acute rubella in children. Clin. Infect. Dis., 1993; 17:521-522
Google Scholar - 81. Zeng X,. Zhang G., Yang B., Zhang B., Zhang L., Ni Y., Liu C., LuoY.: Neopterin as a predictor of functional outcome and mortalityin Chinese patients with acute ischemic stroke. Mol. Neurobiol.,2016; 53: 3939-3947
Google Scholar - 82. Zhao H.X., Yin S.S., Fan J.G.: High plasma neopterin levels inChinese children with autism spectrum disorders. Int. J. Dev. Neurosci.,2015; 41: 92-97
Google Scholar - 83. Zheng B., Cao K., Chan C., Choi J.W., Leung W., Leung M., DuanZ.H., Gao Y., Wang M., Di B., Hollidt J.M., Bergmann A., Lehmann M.,Renneberg I., Tam J.S. i wsp.: Serum neopterin for early assessmentof severity of severe acute respiratory syndrome. Clin. Immunol.,2005; 116: 18-26
Google Scholar