Rola kwasów żółciowych w patogenezie chorób jelit
Magdalena Panek-Jeziorna 1 , Agata Mulak 1Abstrakt
Kwasy żółciowe nie tylko warunkują prawidłowe trawienie i wchłanianie lipidów oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, ale wywierają także istotny wpływ na funkcje motoryczne, sensoryczne i sekrecyjne jelit, przepuszczalność bariery jelitowej oraz na regulację odpowiedzi zapalnej. Wyniki najnowszych badań wskazują na złożone interakcje między kwasami żółciowymi a mikroflorą jelitową. Ponadto kwasy żółciowe pełnią funkcję cząsteczek sygnałowych regulujących aktywność szlaków metabolicznych lipidów i glukozy oraz są ligandami czynników transkrypcyjnych. Czynniki genetyczne związane z regulacją syntezy, transportu oraz działania kwasów żółciowych mogą istotnie wpływać na funkcje przewodu pokarmowego i predysponować do wystąpienia biegunki związanej z zaburzeniami wchłaniania kwasów żółciowych. W diagnostyce zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych stosuje się test retencji kwasu homotaurocholowego znakowanego selenem 75, oznaczanie stężenia C4 i czynnika wzrostu fibroblastów FGF-19 w surowicy oraz stężenia kwasów żółciowych w kale. W pracy omówiono najnowsze doniesienia dotyczące roli kwasów żółciowych w patogenezie zespołu jelita nadwrażliwego, nieswoistych zapaleń jelit oraz raka jelita grubego. Przedstawiono także postępy w leczeniu zaburzeń wchłaniania i syntezy kwasów żółciowych. Dokładne poznanie molekularnych mechanizmów działania kwasów żółciowych może mieć również zastosowanie w prewencji raka jelita grubego.
Wykaz skrótów
AASLD – Amerykańskie Towarzystwo Badań Chorób Wątrobą (AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases); ASBT – szczytowe białko transportowe zależne od sodu (Apical Sodium-Dependent Bile Acid Transporter); BSEP – pompa eksportu soli kwasów żółciowych (Bile Salt Export Pump); C4 – 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one; EASL – Europejskie Towarzystwo Badań nad Wątrobą (European Association for the Study of the Liver); FGF – czynnik wzrostu fibroblastów (Fibroblast Growth Factor); FXR – farnezoidowy receptor X (Farnesoid X Receptor); GLP-1 – glukagonopodobny peptyd 1 (Glucagon-like Peptide-1); IBABP – białko wiążące kwasy żółciowe w jelicie krętym (Ileal Bile Acid Binding Protein); IBAM – idiopatyczny zespół zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych (Idiopathic Bile Acid Malabsorption); IBD – nieswoiste zapalenia jelit (Inflammatory Bowel Diseases); IBS – zespół jelita nadwrażliwego (Irritable Bowel Syndrome); NTCP – kotransporter Na+/ kwas żółciowy (Sodium-taurocholate Cotransporting Polypeptide); OCA – kwas obeticholowy (Obeticholic Acid); OSTα/β – transporter α/β organicznych substancji rozpuszczonych i steroidów (Organic Solute and Steroid Transporter α and β); PSC – pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (Primary Sclerosing Cholangitis); SeHCAT – kwas homotaurocholowy znakowany selenem 75 (75Selenium-Homotaurocholic Acid); SHP – białko SHP (Short Heterodimer Partner); TGR5 – receptor błonowy sprzężony z białkiem G (G Protein-Coupled Bile Acid Receptor); TNF-α – czynnik martwicy nowotworów α (Tumor Necrosis Factor-α); UDCA – kwas ursodeoksycholowy (Ursodeoxycholic Acid).
Wstęp
Kwasy żółciowe jako główny składnik żółci warunkują prawidłowe trawienie i wchłanianie lipidów oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Jako substancje powierzchniowo czynne mogą emulgować tłuszcze. Dzięki obecności kilku hydrofilowych grup –OH oraz polarnej grupy karboksylowej są rozpuszczalne w wodzie. Odpowiedni stosunek stężenia kwasów żółciowych i cholesterolu w żółci zapobiega wytrącaniu się cholesterolu i tworzeniu złogów w pęcherzyku żółciowym. Utrata kwasów żółciowych zwiększa ryzyko kamicy cholesterolowej. Ponadto kwasy żółciowe pełnią funkcję cząsteczek sygnałowych regulujących aktywność szlaków metabolicznych lipidów i glukozy [27]. Wykazano także ich istotny wpływ na funkcje motoryczne, sensoryczne i sekrecyjne jelit oraz na regulację odpowiedzi zapalnej, a także skład mikroflory jelitowej [2]. Kwasy żółciowe są także ligandami czynników transkrypcyjnych, które modulują ekspresję genów zaangażowanych w ich przemiany. Uwzględniając złożone mechanizmy działania kwasów żółciowych mogą one odgrywać istotną rolę nie tylko w patogenezie chorób układu pokarmowego, ale także w regulacji wielu procesów metabolicznych (ryc. 1). W artykule przedstawiono mechanizmy regulujące syntezę, transport i działanie kwasów żółciowych. Omówiono także najnowsze doniesienia dotyczące roli kwasów żółciowych w patogenezie zespołu jelita nadwrażliwego, nieswoistych zapaleń jelit oraz raka jelita grubego, z uwzględnieniem implikacji terapeutycznych.
Ryc. 1. Funkcje kwasów żółciowych w organizmie
Biosynteza kwasów żółciowych i jej regulacja
Kwasy żółciowe są syntetyzowane w wątrobie jako koń- cowy produkt rozkładu endogennego cholesterolu. W ich biosyntezie bierze udział 17 enzymów. W ciągu doby u dorosłego człowieka około 500 mg cholesterolu ulega przemianie do kwasów żółciowych [33]. Synteza kwasów żółciowych odbywa się szlakiem klasycznym z udziałem 7α-hydroksylazy cholesterolowej (enzym z rodziny cytochromu P-450) kodowanej przez gen CYP7A1 lub szlakiem alternatywnym z udziałem 27-hydroksylazy sterolowej kodowanej przez gen CYP27A1 [48,53,57]. Droga klasyczna odpowiada za syntezę 90-95% pierwotnych kwasów żółciowych – kwasu cholowego i chenodeoksycholowego [72]. Są one sprzęgane z glicyną i tauryną, co zwiększa ich rozpuszczalność w wodzie, a następnie wydzielane razem z żółcią do dróg żółciowych i magazynowane w pęcherzyku [19]. Gdy spożyty pokarm dotrze do dwunastnicy, wydzielana jest cholecystokinina, która stymuluje skurcze pęcherzyka żółciowego i wydzielanie kwasów żółciowych do jelita cienkiego. Po dojściu do jelita krętego, 95% sprzężonych kwasów żółciowych ulega wchłonięciu i z krwią jest transportowane z powrotem do wątroby. Tam kwasy żółciowe ponownie trafiają do żółci, a następnie do jelita. Proces ten nazwano krążeniem jelitowo-wątrobowym. W ciągu doby występuje 5-15 takich cykli (do 4 podczas posiłku) [51]. Wchłanianie zwrotne kwasów żółciowych odbywa się za pośrednictwem transportu aktywnego, za który odpowiada szczytowe białko transportowe enterocytów zależne od sodu (Apical Sodium-Dependent Bile Acid Transporter – ASBT). Po przetransportowaniu do komórek jelita krętego, łączą się one odwracalnie z białkiem wiążącym kwasy żółciowe (Ileal Bile Acid Binding Protein – IBABP) i są wydalane na zewnątrz komórki z udziałem transportera OSTα/β (Organic Solute and Steroid Transporter α and β – OSTα/β) do naczyń [5]. IBABP odgrywa istotną rolę w krążeniu wątrobowo-jelitowym regulując transport kwasów żółciowych. Kwasy żółciowe, które nie zostały zwrotnie wchłonięte w jelicie krętym (około 5% kwasów wydzielonych przez wątrobę) trafiają do światła jelita grubego. Tam pod wpływem bakterii jelitowych, po dekoniugacji i dehydroksylacji, powstają wtórne kwasy żółciowe – kwas deoksycholowy i litocholowy transportowane wyłącznie za pośrednictwem biernej dyfuzji [34,51,62]. Całkowita pula ustrojowa kwasów żółciowych, które stanowią 60% żółci, wynosi 2-4 g. W ciągu doby wytwarzanych jest około 0,6 g kwasów żółciowych, co rekompensuje ich dobową utratę z kałem [72].
W krążeniu wątrobowo-jelitowym uczestniczy kilka mechanizmów molekularnych. Dwa główne receptory aktywowane przez kwasy żółciowe to jądrowy farnezoidowy receptor X (Farnesoid X Receptor – FXR) oraz receptor błonowy TGR5. Głównym regulatorem syntezy kwasów żółciowych jest FXR [45], odkryty w 1995 r., ale dopiero cztery lata później uznany za receptor kwasów żółciowych. Receptor umiejscowiony jest na powierzchni enterocytów i hepatocytów [45]. Najsilniejszym aktywatorem FXR jest kwas chenodeoksycholowy [52,73]. Po związaniu się z kwasami żółciowymi FXR aktywuje transkrypcję genów kodujących enzymy biorące udział w regulacji homeostazy kwasów żółciowych. Są to geny kodujące IBABP, OST α i β, czynnik wzrostu fibroblastów 19 (Fibroblast Growth Factor 19 – FGF19) oraz białko SHP (Short Heterodimer Partner – SHP). Aktywacja FXR stymuluje ekspresję czynnika FGF19 u ludzi (jego odpowiednikiem u myszy jest FGF15 – stąd często jest nazywany FGF15/19). FGF19 jest uwalniany z enterocytów do krążenia wrotnego i hamuje zwrotnie syntezę kwasów żółciowych przez aktywację receptora FGF 4 (FGF-R4) na powierzchni błony komórkowej hepatocytów [37]. Proces ten obejmuje interakcję z białkiem klotho-β na błonie hepatocytów, co powoduje zmniejszenie aktywności α-hydroksylazy cholesterolowej, a więc hamuje syntezę kwasów żółciowych (ryc. 2) [10,39]. Obniżone stężenie FGF19 wskazuje na wzmożoną syntezę kwasów żółciowych w wątrobie, które w nadmiernej ilości przedostają się do okrężnicy i wywołują biegunkę. Oznaczanie FGF19 ma zastosowanie w diagnostyce zaburzeń wchłaniania soli kwasów żółciowych [65,67]. Wykazano, że aktywacja FXR działa przeciwzapalnie oraz uczestniczy w utrzymaniu integralności i funkcji bariery jelitowej zapobiegając m.in. translokacji bakterii w przewodzie pokarmowym [22].
Ryc. 2.
Innym receptorem biorącym udział w regulacji metabolizmu kwasów żółciowych jest receptor błonowy sprzężony z białkiem G – TGR5. Jego najsilniejszym aktywatorem jest kwas litocholowy [47]. Aktywacja TGR5 przez kwasy żółciowe odgrywa rolę w regulacji metabolizmu energetycznego w brązowej tkance tłuszczowej, powoduje rozkurcz i napełnienie pęcherzyka żółciowego oraz wydzielanie glukagonopodobnego peptydu 1 (Glucagon-like peptide-1 – GLP-1) w jelitowych komórkach endokrynnych. Procesy te uczestniczą w utrzymaniu homeostazy kwasów żółciowych, lipidów i glukozy [1]. W badaniach myszy z nadekspresją TGR5 wykazano 2,2-krotne skrócenie czasu pasażu treści pokarmowej przez okrężnicę oraz 2,6-krotny wzrost liczby wypróżnień w porównaniu do myszy pozbawionych tego receptora [1].
Zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych
Nieprawidłowości w krążeniu jelitowo-wątrobowym mogą zwiększać syntezę kwasów żółciowych i zaburzać ich wchłanianie w jelicie krętym. Jest to jeden z mechanizmów leżących u podstaw patofizjologii biegunki występującej m.in. w chorobie Leśniowskiego-Crohna, u pacjentów po resekcji jelita krętego lub w popromiennym zapaleniu jelita krętego. Skutkiem zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych jest ich utrata do światła jelita grubego. W okrężnicy kwasy te stymulują sekrecję elektrolitów i wody, ponadto pobudzają skurcze okrężnicy, a tym samym skracają czas transportu treści jelitowej. Klinicznie objawia się to występowaniem wodnistej biegunki, w cięższych przypadkach z cechami biegunki tłuszczowej, wzdęciem, potrzebą nagłego oddania stolca, a nawet jego nietrzymaniem [72].
Wyróżnia się 3 typy zespołu zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych [50]. Typ I (wtórny) występuje w chorobie Leśniowskiego-Crohna lub po resekcji jelita krętego. Typ II (pierwotny) to idiopatyczny zespół zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych (Idiopathic Bile Acid Malabsorption – IBAM). W typie III zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych są wynikiem innych schorzeń, takich jak choroba trzewna, niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki, zespół rozrostu flory bakteryjnej jelita cienkiego, popromienne zapalenie jelit czy stan po cholecystektomii [72]. Niektórzy autorzy wyróżniają czwartą kategorię zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych, która wynika z nadmiernej syntezy kwasów żółciowych w wątrobie i może występować u pacjentów leczonych biguanidami, np. metforminą w cukrzycy typu 2 [10,60].
W metaanalizie wykazano występowanie zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych u 32% pacjentów z przewlekłą biegunką [70]. Zaburzenia te stwierdzono również u około 1/3 pacjentów z biegunkową postacią zespołu jelita nadwrażliwego (Irritable Bowel Syndrome – IBS) [14].
Czynniki genetyczne związane z regulacją syntezy, transportu i działania kwasów żółciowych mogą istotnie wpływać na funkcje przewodu pokarmowego i predysponować do wystąpienia biegunki związanej z zaburzeniem wchłaniania kwasów żółciowych. Do genów biorących udział w regulacji syntezy kwasów żółciowych należą: Klotho B (KLB), ASBT, FGFR4, OST-alpha, OST-beta, SHP i CYP7A1 [74]. U chorych z biegunkową postacią IBS wykazano korelację czasu pasażu jelitowego z polimorfizmem genów związanych z syntezą kwasów żółciowych KLB (rs17618244) i FGFR4 (rs351855, rs1966265) oraz genem receptora kwasów żółciowych TGR5 (rs11554825) [11,12,74].
Rola mikroflory
Kwasy żółciowe są istotnym modulatorem mikroflory jelitowej, natomiast bakterie wpływają na skład i wielkość puli kwasów żółciowych [54]. Mikroflora jelita grubego uczestniczy w metabolizmie kwasów żółciowych wytwarzając wtórne kwasy żółciowe [76]. Ponieważ kwasy żółciowe hamują wzrost bakterii, wytworzenie przez bakterie komensalne enzymów umożliwiających ich dekoniugację i transformację jest ważnym mechanizmem adaptacyjnym. Natomiast pierwotne kwasy żółciowe dzięki antybakteryjnym i immunomodulują- cym właściwościom zapobiegają nadmiernej kolonizacji jelita cienkiego [35].
Dekoniugacja pierwotnych kwasów żółciowych w jelicie grubym odbywa się pod wpływem bakteryjnej 7α-dehydroksylazy. Aktywność tego enzymu wykazano u Clostridium leptum, Clostridium bifermentans, Clostridium sordellii, Eubacterium sp., Escherichia coli, Bacteroides sp. Mikroflora jelitowa reguluje także ekspresję FGF15 u myszy (odpowiednik ludzkiego FGF19) oraz CYP7A1 w wątrobie przez mechanizmy zależne od FXR [58]. Badania u myszy wykazały, że sprzężone kwasy żółciowe działają jako antagoniści FXR, ale po dekoniugacji stają się jego agonistami [58].
Stężenie pierwotnych kwasów żółciowych w kale zwiększa się w czasie biegunki tłuszczowej. Może się to wiązać ze zmniejszeniem liczby bakterii Bifidobacteria i Clostridium leptum oraz zwiększeniem liczby Escherichia coli [24].
Wyniki niedawnych badań wskazują także na istotną rolę wtórnych kwasów żółciowych wytwarzanych przez bakterie w prewencji rozwoju zakażenia Clostridium difficile przez bezpośredni wpływ na ich cykl życiowy [66]. Wykazano, że zmiany w składzie jelitowej puli kwasów żółciowych obserwowane po transplantacji mikroflory jelitowej u chorych z opornym na leczenie zakażeniem C. difficile w dużej mierze determinują sukces terapeutyczny tej metody [71].
Diagnostyka zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych
Złotym standardem w diagnostyce zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych jest pomiar stężenia kwasów żółciowych w kale. Najczęściej wykonywanym testem jest test retencji kwasu homotaurocholowego znakowanego selenem 75 (75Selenium–Homotaurocholic Acid – SeHCAT). Polega on na doustnym podaniu syntetycznych kwasów żółciowych znakowanych radioaktywnie, które uczestniczą w krążeniu jelitowo-wątrobowym, a następnie pomiarze ich retencji, zwykle po 7 dniach [14,65]. Zmniejszony poziom retencji odzwierciedla zwiększone wydalanie kwasów żółciowych z kałem. Czu- łość testu w wykrywaniu biegunki zależnej od kwasów żółciowych wynosi 100%, a swoistość 94% [65]. Innym testem wykorzystywanym w diagnostyce jest test oddechowy z użyciem glikocholanu znakowanego14C, który jest rzadko stosowany ze względu na ograniczoną przydatność kliniczną [26]. Markerem stosowanym w diagnostyce zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych jest także C4 (7α-hydroxy-4-cholesten-3-one). Stężenie C4 w surowicy odpowiada stężeniu syntetyzowanych kwasów żółciowych i wzrasta w odpowiedzi na straty kwasów żółciowych w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Pomiar C4 wymaga wysokosprawnej chromatografii cieczowej lub spektrometrii masowej. Czułość badania wynosi 90%, a swoistość 78% [65]. Istnieją również testy służące do bezpośredniego pomiaru stężenia kwasów żółciowych w kale. Są to testy enzymatyczne i chromatograficzne. Ze względu na dobową zmienność ich wydalania, pobranie jednorazowej próbki kału jest niewystarczające do oceny wydalania kwasów żółciowych z kałem. W związku z tym przeprowadza się 48-godzinną zbiórkę próbek stolca.
W diagnostyce zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych wykorzystuje się również oznaczenie stężenia FGF19 w surowicy krwi metodą ELISA. Stężenie FGF19 w surowicy jest obniżone w zaburzeniach wchłaniania kwasów żółciowych [67,68].
Kwasy żółciowe a zespół jelita nadwrażliwego
Zespół jelita nadwrażliwego jest jedną z najczęstszych chorób układu pokarmowego [17]. Etiologia schorzenia nie jest w pełni poznana. Wiadomo, że w złożonej patogenezie IBS istotną rolę odgrywają zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, nadwrażliwość trzewna, zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej, zaburzenia składu mikroflory jelitowej oraz osi mózgowo-jelitowej [13,56]. Wyniki badań wskazują również na rolę kwasów żółciowych w patogenezie IBS [4,61]. Ocenia się, że nawet u 1/3 pacjentów z biegunkową postacią IBS mogą występować zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych [14,70]. Wydaje się, że jest to spowodowane upośledzeniem zwrotnego hamowania syntezy przez FGF19, co prowadzi do nadmiernego wytwarzania kwasów żółciowych [74]. Ekspozycja jelita grubego na zwiększoną ilość kwasów żółciowych objawia się zwiększoną aktywnością motoryczną oraz wydzielniczą okrężnicy i w konsekwencji biegunką czynnościową.
Badania pacjentów z biegunkową postacią IBS wykazują wzrost stężenia pierwotnych kwasów żółciowych w kale w porównaniu do osób zdrowych [24]. Jest to związane ze zwiększoną częstością wypróżnień oraz luźniejszą konsystencją stolca. Ponadto u pacjentów tych stwierdzono dysbiozę w postaci wzrostu liczby Escherichia coli oraz zmniejszenie Clostridium leptum i Bifidobacterium, co może wpływać na proces dekoniugacji pierwotnych kwasów żółciowych [24]. Dior i wsp. [23] porównywali skład mikroflory i profil kwasów żółciowych w kale pacjentów z IBS. Całkowita liczba bakterii u pacjentów z biegunkową i zaparciową postacią IBS oraz w grupie kontrolnej była podobna, jednak wykazano różnice w składzie mikroflory między grupami. U pacjentów z postacią biegunkową IBS stwierdzono większą liczbę E. coli niż w grupie kontrolnej, u pacjentów z postacią zaparciową stwierdzono więcej bakterii Bacteroides i Bifidobacterium. Średnie całkowite stężenie kwasów żółciowych w kale było podobne w trzech grupach, ale u pacjentów z IBS stężenie pierwotnych kwasów żółciowych było wyższe niż w grupie kontrolnej, a w postaci biegunkowej IBS stwierdzono spadek stężenia wtórnych kwasów żółciowych [23]. Obserwacja ta wskazuje na nowe możliwości interwencji terapeutycznej u pacjentów z IBS przez bezpośrednią modyfikację składu kwasów żółciowych lub pośrednio przez zastosowanie probiotyków.
W badaniu Bajora i wsp. [4] oceniono wpływ kwasów żółciowych na nasilenie objawów u pacjentów z IBS. U wszystkich pacjentów z grupy badanej i kontrolnej wykonano test SeHCAT, pomiar stężeń C4 i FGF19 w surowicy. Pacjentów z wynikiem testu SeHCAT <20% leczono kolestypolem. W porównaniu z grupą kontrolną, pacjenci z IBS wykazywali niższe wartości SeHCAT i wyż- sze C4. Stężenie FGF19 w grupie badanej i kontrolnej było porównywalne. Pacjenci z IBS z SeHCAT <10% mieli zwiększoną liczbę wypróżnień, przyspieszony pasaż tre- ści jelitowej, wyższe stężenie C4 i niższe FGF19. Leczenie kolestypolem znacząco zmniejszyło nasilenie objawów. Badacze dowiedli, iż zwiększona ekspozycja jelita grubego na kwasy żółciowe wiąże się z patogenezą objawów IBS [4].
Aziz i wsp. [3] wykazali, że wśród pacjentów z biegunkową postacią IBS u 23,7% chorych biegunka jest związana z zaburzeniami wchłaniania kwasów żółciowych, co potwierdzono na podstawie wyniku testu SeHCAT [3]. Autorzy podkreślają znaczenie diagnostyki różnicowej w kierunku zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych u chorych z biegunką i podejrzeniem IBS.
Kwasy żółciowe a nieswoiste zapalenia jelit
Zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych są często występującym, ale niedocenianym objawem towarzyszącym nieswoistym zapaleniom jelit (Inflammatory Bowel Diseases – IBD). Zaburzenia wytwarzania FGF19 po resekcji jelita krętego lub w przypadku stanu zapalnego mogą być jedną z przyczyn zaburzonego wchłaniania kwasów żółciowych i związanej z tym biegunki. Ponadto zespół zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych może wynikać ze zmian w aktywacji FXR, która ujemnie koreluje z aktywnością stanu zapalnego. [28]. Niemniej zaburzenia krążenia i metabolizmu kwasów żółciowych oraz objawy z nimi związane pod postacią biegunki wodnistej lub tłuszczowej, wzdęcia, nagłego parcia na stolec mogą występować także w czasie remisji choroby podstawowej [66].
Wyniki badań doświadczalnych wykazały istotny wpływ cytokin prozapalnych na metabolizm kwasów żółciowych [16]. Cytokiny takie jak interleukina 1 i 6 oraz TNF-α zaburzają oś FXR – FGF19 i hamują ekspresję genu kodującego ASBT (odpowiada za aktywne wchłanianie kwasów żółciowych w jelicie krętym), co potwierdza związek między aktywnością choroby a stopniem nasilenia zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna bez resekcji jelita krętego. Jung i wsp. [41] na podstawie badań wycinków z jelita krętego wykazali zmniejszoną ekspresję ASBT u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w porównaniu do osób zdrowych. W innym badaniu stwierdzono, że zmniejszona ekspresja ASBT utrzymuje się u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna także w czasie remisji oraz w zaostrzeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego [38]. W badaniach u szczurów wykazano, że ekspresja ASBT wzrasta podczas stosowania glikokortykosteroidów [49]. Jung i wsp. [41] w badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników potwierdzili, że 21-dniowa terapia budezonidem powodowała 34% wzrost ekspresji ASBT w bioptatach jelita krętego. Wyniki te wskazują, że stosowanie budezonidu poza redukcją stanu zapalnego w aktywnej postaci choroby, prawdopodobnie zwiększa także wchłanianie kwasów żółciowych.
Wykazano, że nie tylko w chorobie Leśniowskiego-Crohna, ale także we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego dochodzi do spadku stężenia kwasów żółciowych w surowicy i wzrostu ich stężenia w stolcu [29]. Zwiększona ilość kwasów żółciowych w okrężnicy wydaje się mieć związek ze wzrostem przepuszczalno- ści bariery jelitowej, co odgrywa rolę w patogenezie biegunki u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego [29].
Kwasy żółciowe a rak jelita grubego
Wyniki badań przeprowadzonych u chorych z rozpoznanym gruczolakiem lub rakiem jelita grubego potwierdziły związek między stężeniem kwasów żółciowych w kale (zwłaszcza kwasu deoksycholowego i jego stosunku do kwasu litocholowego) a zachorowalnością na raka jelita grubego [36]. Wykazano także związek stosowania diety bogatotłuszczowej z ryzykiem raka jelita grubego [6]. Dieta z dużą zawartością tłuszczu została powiązana z wysokim stężeniem kwasów żółciowych w okrężnicy [63]. U osób stosujących dietę zachodnią z dużą zawartością tłuszczów, stwierdzono zwiększone stężenie wtórnych kwasów żółciowych w kale, tak jak u pacjentów z rozpoznanym rakiem okrężnicy [46]. Wtórne kwasy żółciowe wpływają na martwicę komó- rek, hiperplazję i prokancerogenną aktywność w jelicie indukując uszkodzenia DNA i apoptozę [7,21]. Podejrzewa się cytotoksyczne działanie kwasów żółciowych na komórki nabłonka jelitowego, po którym następuje nadmierna proliferacja komórek [69]. Z tych powodów kwasy żółciowe uznano za czynnik promujący rozwój nowotworów jelita grubego [7]. W związku z tym istotne są wyniki badań dotyczących zastosowania kwasu ursodeoksycholowego w prewencji raka jelita grubego u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i współistniejącym pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (Primary Sclerosing Cholangitis – PSC). Kwas ursodeoksycholowy (Ursodeoxycholic Acid – UDCA) jest naturalnym kwasem żółciowym, który stanowi 1-3% puli wszystkich kwasów żółciowych. Jest szeroko stosowany w cholestatycznych chorobach wątroby, m.in. w PSC. Udowodniono, że UDCA może wykazywać działanie ochronne na błonę śluzową okrężnicy przez zmniejszenie ilości wtórnych kwasów żółciowych i ich wpływu na jelito. Jednak wyniki dotyczące stosowania UDCA u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie są jednoznaczne. Przypuszcza się, iż ma to związek z różnym dawkowaniem UDCA. Dawki UDCA 10-15 mg/kg m.c./dobę poprawiały wyniki badań laboratoryjnych, a nawet powodowały korzystne zmiany histopatologiczne w wątrobie w przebiegu PSC [8]. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone wśród pacjentów z PSC i nieswoistym zapaleniem jelit, którzy przyjmowali UDCA w dawce 17-23 mg/kg m.c./dobę, wykazały podobną częstotliwość występowania raka jelita grubego w grupie badanej i kontrolnej [44]. Stosowanie UDCA w dawce 28-30 mg/ kg m.c./dobę poprawiało parametry laboratoryjne, ale było związane z działaniami niepożądanymi, częstszym występowaniem marskości wątroby, żylaków przełyku i raka dróg żółciowych [43]. Stosowanie UDCA i prewencja raka jelita grubego u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i współistniejącym PSC nadal jest przedmiotem dyskusji. Europejskie Towarzystwo Badań nad Wątrobą (EASL) dopuszcza stosowanie UDCA w tej grupie chorych, a Towarzystwo Amerykańskie (AASLD) nie zaleca takiego postępowania [15,25]. Zalecenia polskie są oparte na wytycznych europejskich [31,32].
Uwzględniając regulację metabolizmu kwasów żółciowych podejrzewa się, że istotną rolę w rozwoju raka jelita grubego może odgrywać FXR. FXR utrzymując stężenie kwasów żółciowych w fizjologicznych granicach, zapobiega ich działaniu cytotoksycznemu. De Gottardi i wsp. [20] wykazali, że poziom ekspresji FXR jest skorelowany ze stopniem złośliwości nowotworu okrężnicy i że istnieje związek przyczynowy między zaburzeniami ekspresji FXR i procesem kancerogenezy. Ponadto wykazano, że w sytuacji niedoboru FXR, liczba i rozmiary guzów jelita znacząco wzrosły u myszy. Jeśli FXR ulega aktywacji w zróżnicowanych enterocytach i w komórkach raka jelita grubego, indukowana jest apoptoza, a genetycznie zmienione komórki są usuwane [22]. Zatem indukcja ekspresji FXR może być celem terapeutycznym w przypadku nowotworów jelita grubego.
Wpływ bakterii na metabolizm kwasów żółciowych może się także wiązać z patogenezą raka jelita grubego. Lidbeck i wsp. [42] wykazali, że spożywanie przez pacjentów z rakiem okrężnicy fermentowanego mleka zawierającego szczep Lactobacillus acidophilus, obniżało stężenie rozpuszczalnych soli kwasów żółciowych w kale. W innym badaniu stwierdzono, że podawanie pacjentom z gruczolakiem okrężnicy szczepów L. acidophilus i Bifidobacterium bifidum przez 3 miesiące obniżało pH w jelicie grubym i zmniejszało proliferację komórek rakowych, co mogło się wiązać ze zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w kale i obniżeniem ich cytotoksyczności [9].
Modulacja wchłaniania i syntezy kwasów żółciowych w leczeniu biegunki i zaparcia
W przypadku ustalenia etiologii zaburzeń wchłaniania kwasów żółciowych (np. choroba Leśniowskiego-Crohna) stosuje się, o ile to możliwe, leczenie przyczynowe. U wielu pacjentów stwierdza się jednak idiopatyczne zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych. Podstawą leczenia biegunki spowodowanej zaburzeniami wchłaniania kwasów żółciowych są leki z grupy żywic jonowymiennych. Substancje te wiążą w jelicie kwasy żółciowe tworząc z nimi nierozpuszczalne kompleksy i zwiększając ich wydalanie z kałem. Najstarszym lekiem z tej grupy jest cholestyramina, którą stosuje się od ponad 50 lat u pacjentów z hiperlipidemią i po resekcji jelita krę- tego. Badania potwierdzają, że lek ten spowalnia transport treści jelitowej w jelicie cienkim oraz okrężnicy i zmniejsza liczbę wypróżnień [64]. Jego skuteczność w zmniejszeniu objawów biegunki wśród pacjentów z zaburzeniami wchłaniania kwasów żółciowych oceniono na 70% [72]. Do działań niepożądanych cholestyraminy należą: bóle brzucha, wzdęcie, nudności, wymioty lub zaparcie. Ponadto wszystkie żywice jonowymienne, w tym cholestyramina, zmniejszają wchłanianie niektórych leków (m.in. warfaryny, digoksyny, diuretyków i β-blokerów) oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach [59]. Z tego powodu inne leki powinny być przyjmowane godzinę przed lub 4-6 godzin po przyjęciu substancji wiążących kwasy żółciowe. Alternatywą dla pacjentów nietolerujących cholestyraminy może być kolestypol, także lek z grupy żywic jonowymiennych. Smith i wsp. [62] stwierdzili, że kolestypol wykazuje podobną skuteczność do cholestyraminy, a jest lepiej tolerowany przez pacjentów, choć może powodować bóle brzucha i biegunkę. Nowszym lekiem wiążą- cym kwasy żółciowe jest kolesewelam. Po rozpuszczeniu w przewodzie pokarmowym tworzy żel polimerowy i jest dzięki temu lepiej tolerowany przez pacjentów [72].
W leczeniu chorych z biegunką związaną z zaburzeniami wchłaniania kwasów żółciowych stosowany jest również kwas obeticholowy (Obeticholic Acid – OCA). Jest to półsyntetyczny kwas żółciowy o właściwościach silnego agonisty FXR [10,75]. Wykazano, że zwiększa on ekspresję FGF19 i hamuje syntezę kwasów żółciowych wpływając na zmniejszenie częstotliwości wypróżnień oraz poprawę ich konsystencji. Najczęstszym zgłaszanym działaniem niepożądanym jest zaparcie. Innym celem terapeutycznym może być wykorzystywanie bezpośrednich agonistów receptora FGF4 w celu ograniczenia syntezy kwasów żółciowych.
Modulacja wchłaniania kwasów żółciowych może mieć także zastosowanie w leczeniu przeciwstawnego problemu jakim jest zaparcie. Elobiksibat, jako selektywny inhibitor transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBABP) zwiększa wydalanie kwasów żółciowych do jelita grubego przyspieszając czas pasażu jelitowego i poprawiając konsystencję stolca [11]. Dalsze randomizowane badania kliniczne zweryfikują skuteczność nowych preparatów stosowanych w celu modulacji wchłaniania i syntezy kwasów żółciowych.
Podsumowanie
Różnorodne aspekty udziału kwasów żółciowych w patogenezie chorób jelit:
- Kwasy żółciowe, poza udziałem w trawieniu tłuszczów, istotnie wpływają na funkcje motoryczne, sensoryczne i sekrecyjne jelit, przepuszczalność bariery jelitowej oraz na regulację odpowiedzi zapalnej.
- Zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych występują u około 30% chorych z przewlekłą biegunką, w tym u około 1/3 pacjentów z biegunkową postacią IBS.
- Zwiększone stężenie kwasów żółciowych w kale stwierdza się zarówno w chorobie Leśniowskiego-Crohna, jak i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.
- U pacjentów z zapaleniem jelita krętego lub po jego resekcji występuje zaburzenie wytwarzania FGF19, który jest głównym czynnikiem hamującym syntezę kwasów żółciowych w wątrobie.
- Zwiększone stężenie wtórnych kwasów żółciowych w kale, ze względu na ich cytotoksyczność, jest czynnikiem ryzyka rozwoju raka jelita grubego.
- Złożone interakcje między kwasami żółciowymi a mikroflorą jelitową mogą mieć istotne implikacje terapeutyczne.
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.
Przypisy
- 1. Alemi F., Poole D.P., Chiu J., Schoonjans K., Cattaruzza F., GriderJ.R., Bunnett N.W., Corvera C.U.: The receptor TGR5 mediates theprokinetic actions of intestinal bile acids and is required for normaldefecation in mice. Gastroenterology, 2013; 144: 145-154
Google Scholar - 2. Appleby R.N., Walters J.R.: The role of bile acids in functional GIdisorders. Neurogastroenterol. Motil., 2014; 26: 1057-1069
Google Scholar - 3. Aziz I., Mumtaz S., Bholah H., Chowdhury F.U., Sanders D.S., FordA.C.: High prevalence of idiopathic bile acid diarrhea among patientswith diarrhea-predominant irritable bowel syndrome basedon Rome III criteria. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2015; 13: 1650-1655
Google Scholar - 4. Bajor A., Törnblom H., Rudling M., Ung K.A., Simrén M.: Increasedcolonic bile acid exposure: a relevant factor for symptoms and treatmentin IBS. Gut, 2015; 64: 84-92
Google Scholar - 5. Ballatori N., Christian W.V., Lee J.Y., Dawson P.A., Soroka C.J., BoyerJ.L., Madejczyk M.S., Li N.: OSTα-OSTβ: a major basolateral bile acidand steroid transporter in human intestinal, renal, and biliary epithelia.Hepatology, 2005; 42: 1270-1279
Google Scholar - 6. Bernstein C., Holubec H., Bhattacharyya A.K., Nguyen H., PayneC.M., Zaitlin B., Bernstein H.: Carcinogenicity of deoxycholate, a secondarybile acid. Arch. Toxicol., 2011; 85: 863-871
Google Scholar - 7. Bernstein H., Bernstein C., Payne C.M., Dvorakova K., Garewal H.:Bile acids as carcinogens in human gastrointestinal cancers. Mutat.Res., 2005; 589: 47-65
Google Scholar - 8. Beuers U., Spengler U., Kruis W., Aydemir U., Wiebecke B., HeldweinW., Weinzierl M., Pape G.R., Sauerbruch T., Paumgartner G.: Ursodeoxycholicacid for treatment of primary sclerosing cholangitis:a placebo-controlled trial. Hepatology, 1992; 16: 707-714
Google Scholar - 9. Biasco G., Paganelli G.M., Brandi G., Brillanti S., Lami F., CallegariC., Gizzi G.: Effect of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacteriumbifidum on rectal cell kinetics and fecal pH. Ital. J. Gastroenterol.,1991; 23: 142
Google Scholar - 10. Camilleri M.: Bile acid diarrhea: prevalence, pathogenesis, and therapy. Gut Liver, 2015; 9: 332-339
Google Scholar - 11. Camilleri M.: Advances in understanding of bile acid diarrhea.Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2014; 8: 49-61
Google Scholar - 12. Camilleri M., Busciglio I., Acosta A., Shin A., Carlson P., Burton D.,Ryks M., Rhoten D., Lamsam J., Lueke A., Donato L.J., Zinsmeister A.R.:Effect of increased bile acid synthesis or fecal excretion in irritablebowel syndrome-diarrhea. Am. J. Gastroenterol., 2014; 109: 1621-1630
Google Scholar - 13. Camilleri M., Katzka D.A.: Irritable bowel syndrome: methods,mechanisms, and pathophysiology. Genetic epidemiology and pharmacogeneticsin irritable bowel syndrome. Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol., 2012; 302: G1075-G1084
Google Scholar - 14. Camilleri M., Nadeau A., Tremaine W.J., Lamsam J., Burton D.,Odunsi S., Sweetser S., Singh R.: Measurement of serum 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one (or 7αC4), a surrogate test for bile acid malabsorptionin health, ileal disease and irritable bowel syndrome using liquidchromatography-tandem mass spectrometry. Neurogastroenterol.Motil., 2009; 21: 734-743
Google Scholar - 15. Chapman R., Fevery J., Kalloo A., Nagorney D.M., Boberg K.M.,Shneider B., Gores G.J., American Association for the Study of LiverDiseases: Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis.Hepatology, 2010; 51: 660-678
Google Scholar - 16. Chen F., Ma L., Sartor R.B., Li F., Xiong H., Sun A.Q., Shneider B.:Inflammatory-mediated repression of the rat ileal sodium-dependentbile acid transporter by c-fos nuclear translocation. Gastroenterology,2002; 123: 2005-2016
Google Scholar - 17. Choung R.S., Locke G.R.3rd: Epidemiology of IBS. Gastroenterol.Clin. North Am., 2011; 40: 1-10
Google Scholar - 18. Corazza G.R., Ciccarelli R., Caciagli F., Gasbarrini G.: Cyclic AMPand cyclic GMP levels in human colonic mucosa before and duringchenodeoxycholic acid therapy. Gut, 1979; 20: 489-492
Google Scholar - 19. Dawson P.A., Lan T., Rao A.: Bile acid transporters. J. Lipid Res.,2009; 50: 2340-2357
Google Scholar - 20. De Gottardi A., Touri F., Maurer C.A., Perez A., Maurhofer O.,Ventre G., Bentzen C.L., Niesor E.J., Dufour J.F.: The bile acid nuclearreceptor FXR and the bile acid binding protein IBABP are differentlyexpressed in colon cancer. Dig. Dis. Sci., 2004; 49: 982-989
Google Scholar - 21. Debruyne P.R., Bruyneel E.A., Li X., Zimber A., Gespach C., MareelM.M.: The role of bile acids in carcinogenesis. Mutat. Res., 2001;480-481: 359-369
Google Scholar - 22. Ding L., Yang L., Wang Z., Huang W.: Bile acid nuclear receptorFXR and digestive system diseases. Acta. Pharm. Sin. B., 2015;5: 135-144
Google Scholar - 23. Dior M., Delagrèverie H., Duboc H., Jouet P., Coffin B., Brot L.,Humbert L., Trugnan G., Seksik P., Sokol H., Rainteau D., Sabate J.M.:Interplay between bile acid metabolism and microbiota in irritablebowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil., 2016; 28: 1330-1340
Google Scholar - 24. Duboc H., Rainteau D., Rajca S., Humbert L., Farabos D., MaubertM., Grondin V., Jouet P., Bouhassira D., Seksik P., Sokol H., CoffinB., Sabaté J.M.: Increase in fecal primary bile acids and dysbiosisin patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome.Neurogastroenterol. Motil., 2012; 24: 513-520
Google Scholar - 25. European Association for the Study of the Liver: EASL ClinicalPractice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J.Hepatol., 2009; 51: 237-267
Google Scholar - 26. Ferguson J., Walker K., Thomson A.B.: Limitations in the use of14C-glycocholate breath and stool bile acid determinations in patientswith chronic diarrhea. J. Clin. Gastroenterol., 1986; 8: 258-262
Google Scholar - 27. Ferrebee C.B., Dawson P.A.: Metabolic effects of intestinal absorptionand enterohepatic cycling of bile acids. Acta. Pharm. Sin.B., 2015; 5: 129-134
Google Scholar - 28. Glas J., Seiderer J., Fischer D., Tengler B., Pfennig S., Wetzke M.,Beigel F., Olszak T., Weidinger M., Göke B., Ochsenkühn T., FolwacznyM., Müller-Myhsok B., Diegelmann J., Czamara D. i wsp.: Pregnane Xreceptor (PXR/NR1ǀ2) gene haplotypes modulate susceptibility toinflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 2011; 17: 1917-1924
Google Scholar - 29. Gnewuch C., Liebisch G., Langmann T., Dieplinger B., MuellerT., Haltmayer M., Dieplinger H., Zahn A., Stremmel W., Rogler G.,Schmitz G.: Serum bile acid profiling reflects enterohepatic detoxificationstate and intestinal barrier function in inflammatory boweldisease. World J. Gastroenterol., 2009; 15: 3134-3141
Google Scholar - 30. Gracie D.J., Kane J.S., Mumtaz S., Scarsbrook A.F., ChowdhuryF.U., Ford A.C.: Prevalence of, and predictors of, bile acid malabsorptionin outpatients with chronic diarrhea. Neurogastroenterol. Motil.,2012; 24: 983-e538
Google Scholar - 31. Habior A.: Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych –rozpoznawanie i leczenie. Gastroenterol. Klin., 2010; 2: 14-23
Google Scholar - 32. Habior A., Hartleb M., Milkiewicz P., Gutkowski K., Cichoż-LachH., Mach T., Ciećko-Michalska I., Ferenc M., Bobiński T., Raszeja–Wyszomirska J., Prystupa A., Zych W., Wunsch E., Wasilewicz M.i pozostali członkowie Sekcji Hepatologicznej PTG-E: RekomendacjeSekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczącecholestatycznych chorób wątroby – adaptacja wytycznycheuropejskich. Post. N. Med., 2013; 2: 5-38
Google Scholar - 33. Hebanowska A.: Biosynteza kwasów żółciowych i jej regulacja.Postepy Hig. Med. Dosw., 2010; 64: 544-554
Google Scholar - 34. Hofmann A.F.: The continuing importance of bile acids in liverand intestinal disease. Arch. Intern. Med., 1999; 159: 2647-2658
Google Scholar - 35. Hofmann A.F., Eckmann L.: How bile acids confer gut mucosalprotection against bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103:4333-4334
Google Scholar - 36. Imray C.H., Radley S., Davis A., Barker G., Hendrickse C.W., DonovanI.A., Lawson A.M., Baker P.R., Neoptolemos J.P.: Faecal unconjugatedbile acids in patients with colorectal cancer or polyps. Gut,1992; 33: 1239-1245
Google Scholar - 37. Inagaki T., Choi M., Moschetta A., Peng L., Cummins C.L., McDonald J.G., Luo G., Jones S.A., Goodwin B., Richardson J.A., Gerard R.D.,Repa J.J., Mangelsdorf D.J., Kliewer S.A.: Fibroblast growth factor 15functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis.Cell Metab., 2005; 2: 217-225
Google Scholar - 38. Jahnel J., Fickert P., Hauer A.C., Högenauer C., Avian A., TraunerM.: Inflammatory bowel disease alters intestinal bile acid transporterexpression. Drug Metab. Dispos., 2014; 42: 1423-1431
Google Scholar - 39. Jones S.A.: Physiology of FGF15/19. Adv. Exp. Med. Biol., 2012;728: 171-182
Google Scholar - 40. Jonker J.W., Liddle C., Downes M.: FXR and PXR: potential therapeutictargets in cholestasis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2012;130: 147-158
Google Scholar - 41. Jung D., Fantin A.C., Scheurer U., Fried M., Kullak-Ublick G.A.:Human ileal bile acid transporter gene ASBT (SLC10A2) is transactivatedby the glucocorticoid receptor. Gut, 2004; 53: 78-84
Google Scholar - 42. Lidbeck A., Geltner-Allinger U., Orrhage K.M., Ottova L., BrismarB., Gustatsson J.A., Ratter J.J., Nord C.E.: Impact of Lactobacillusacidophilus supplements on the faecal microflora and soluble faecalbile acids in colon cancer patients. Microb. Ecol. Health Dis.,1991; 4: 81-88
Google Scholar - 43. Lindor K.D., Kowdley K.V., Luketic V.A., Harrison M.E., McCashlandT., Befeler A.S., Harnois D., Jorgensen R., Petz J., Keach J.,Mooney J., Sargeant C., Braaten J., Bernard T., King D. i wsp.: Highdoseursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosingcholangitis. Hepatology, 2009; 50: 808-814
Google Scholar - 44. Lindström L., Boberg K.M., Wikman O., Friis-Liby I., HultcrantzR., Prytz H., Sandberg-Gertzén H., Sangfelt P., Rydning A., Folvik G.,Gangsøy-Kristiansen M., Danielsson A., Bergquist A.: High dose ursodeoxycholicacid in primary sclerosing cholangitis does not preventcolorectal neoplasia. Aliment. Pharmacol. Ther., 2012; 35: 451-457
Google Scholar - 45. Makishima M., Okamoto A.Y., Repa J.J., Tu H., Learned R.M., LukA., Hull M.V., Lustig K.D., Mangelsdorf D.J., Shan B.: Identificationof a nuclear receptor for bile acids. Science, 1999; 284: 1362-1365
Google Scholar - 46. McGarr S.E., Ridlon J.M., Hylemon P.B.: Diet, anaerobic bacterialmetabolism, and colon cancer: a review of the literature. J. Clin.Gastroenterol., 2005; 39: 98-109
Google Scholar - 47. Nguyen A., Bouscarel B.: Bile acids and signal transduction: rolein glucose homeostasis. Cell Signal, 2008; 20: 2180-2197
Google Scholar - 48. Norlin M., Wikvall K.: Enzymes in the conversion of cholesterolinto bile acids. Curr. Mol. Med., 2007; 7: 199-218
Google Scholar - 49. Nowicki M.J., Shneider B.L., Paul J.M., Heubi J.E.: Glucocorticoidsupregulate taurocholate transport by ileal brush-border membrane.Am. J. Physiol., 1997; 273: G197-G203
Google Scholar - 50. Pattni S., Walters J.R.: Recent advances in the understanding ofbile acid malabsorption. Br. Med. Bull., 2009; 92: 79-93
Google Scholar - 51. Pavlidis P., Powell N., Vincent R.P., Ehrlich D., Bjarnason I., HayeeB.: Systematic review: bile acids and intestinal inflammation – luminalaggressors or regulators of mucosal defence? Aliment. Pharmacol.Ther., 2015; 42: 802-817
Google Scholar - 52. Pellicciari R., Costantino G., Fiorucci S.: Farnesoid X receptor:from structure to potential clinical applications. J. Med. Chem., 2005;48: 5383-5403
Google Scholar - 53. Pikuleva I.A.: Cytochrome P450s and cholesterol homeostasis.Pharmacol. Ther., 2006; 112: 761-773
Google Scholar - 54. Ridlon J.M., Alves J.M., Hylemon P.B., Bajaj J.S.: Cirrhosis, bileacids and gut microbiota: unraveling a complex relationship. GutMicrobes, 2013; 4: 382-387
Google Scholar - 55. Ridlon J.M., Kang D.J., Hylemon P.B., Bajaj J.S.: Bile acids andthe gut microbiome. Curr. Opin. Gastroenterol., 2014: 30: 332-338
Google Scholar - 56. Ringel Y., Ringel-Kulka T.: The intestinal microbiota and irritablebowel syndrome. J. Clin. Gastroenterol., 2015; 49: S56-S59
Google Scholar - 57. Russell D.W.: The enzymes, regulation, and genetics of bile acidsynthesis. Annu. Rev. Biochem., 2003; 72: 137-174
Google Scholar - 58. Sayin S.I., Wahlström A., Felin J., Jäntti S., Marschall H.U., BambergK., Angelin B., Hyötyläinen T., Orešič M., Bäckhed F.: Gut microbiotaregulates bile acid metabolism by reducing the levels oftauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist.Cell Metab., 2013; 17: 225-235
Google Scholar - 59. Scaldaferri F., Pizzoferrato M., Ponziani F.R., Gasbarrini G., GasbarriniA.: Use and indications of colestyramine and bile acid sequestrants.Intern. Emerg. Med., 2013; 8: 205-210
Google Scholar - 60. Scarpello J.H., Hodgson E., Howlett H.C.: Effect of metformin onbile salt circulation and intestinal motility in type 2 diabetes mellitus.Diabet. Med., 1998; 15: 651-656
Google Scholar - 61. Shin A., Camilleri M., Vijayvargiya P., Busciglio I., Burton D.,Ryks M., Rhoten D., Lueke A., Saenger A., Girtman A., ZinsmeisterA.R.: Bowel functions, fecal unconjugated primary and secondarybile acids, and colonic transit in patients with irritable bowel syndrome.Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2013; 11: 1270-1275
Google Scholar - 62. Smith M.J., Cherian P., Raju G.S., Dawson B.F., Mahon S., BardhanK.D.: Bile acid malabsorption in persistent diarrhoea. J. R. Coll.Physicians Lond., 2000; 34: 448-451
Google Scholar - 63. Stamp D.H.: Three hypotheses linking bile to carcinogenesisin the gastrointestinal tract: certain bile salts have properties thatmay be used to complement chemotherapy. Med. Hypotheses, 2002;59: 398-405
Google Scholar - 64. Stotzer P.O., Abrahamsson H., Bajor A., Sadik R.: Effect of cholestyramineon gastrointestinal transit in patients with idiopathicbile acid diarrhea: a prospective, open-label study. Neuroenterology,2013; 2: 235657
Google Scholar - 65. Vijayvargiya P., Camilleri M., Shin A., Saenger A.: Methods fordiagnosis of bile acid malabsorption in clinical practice. Clin. Gastroenterol.Hepatol., 2013; 11: 1232-1239
Google Scholar - 66. Vitek L.: Bile acid malabsorption in inflammatory bowel disease.Inflamm. Bowel Dis., 2015; 21: 476-483
Google Scholar - 67. Walters J.R.: Bile acid diarrhoea and FGF19: new views on diagnosis,pathogenesis and therapy. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.,2014; 11: 426-434
Google Scholar - 68. Walters J.R., Tasleem A.M., Omer O.S., Brydon W.G., Dew T., leRoux C.W.: A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedbackinhibition of bile acid biosynthesis. Clin. Gastroenterol. Hepatol.,2009; 7: 1189-1194
Google Scholar - 69. Wasilewska E., Złotkowska D., Pijagin M.E.: Rola mikroflory jelitoweji bakterii probiotycznych w profilaktyce i rozwoju raka jelitagrubego. Postepy Hig. Med. Dosw., 2013; 67: 837-847
Google Scholar - 70. Wedlake L., A’Hern R., Russell D., Thomas K., Walters J.R., AndreyevH.J.: Systematic review: the prevalence of idiopathic bileacid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patientswith diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment.Pharmacol. Ther., 2009; 30: 707-717
Google Scholar - 71. Weingardern A.R., Dosa P.I., DeWinter E., Steer C.J., ShaughnessyM.K., Johnson J.R., Khoruts A., Sadowsky M.J.: Changes in colonicbile acid composition following fecal microbiota transplantation aresufficient to control Clostridium difficile germination and growth.PLoS One, 2016; 11: e0147210
Google Scholar - 72. Wilcox C., Turner J., Green J.: Systematic review: the managementof chronic diarrhea due to bile acid malabsorption. Aliment.Pharmacol. Ther., 2014; 39: 923-939
Google Scholar - 73. Winston J.A., Theriot C.M.: Impact of microbial derived secondarybile acids on colonization resistance against Clostridium difficilein the gastrointestinal tract. Anaerobe, 2016; 41: 44-50
Google Scholar - 74. Wong B.S., Camilleri M., Carlson P.J., Guicciardi M.E., Burton D.,McKinzie S., Rao A.S., Zinsmeister A.R., Gores G.J.: A Klothoβ variantmediates protein stability and associates with colon transit inirritable bowel syndrome with diarrhea. Gastroenterology, 2011;140: 1934-1942
Google Scholar - 75. Zhang Z.H., Nolan J.D., Kennie S.L., Johnston I.M., Dew T., DixonP.H., Williamson C., Walters J.R.: Potent stimulation of fibroblastgrowth factor 19 expression in the human ileum by bile acids. Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2013; 304: 940-948
Google Scholar - 76. Zhao Y., Wu J., Li J.V., Zhou N.Y., Tang H., Wang Y.: Gut microbiotacomposition modifies fecal metabolic profiles in mice. J. ProteomeRes., 2013; 12: 2987-2999
Google Scholar