Związki łuszczycy z otyłością i nadwagą
Agnieszka Owczarczyk-Saczonek 1 , Waldemar Placek 1Abstrakt
Liczne badania epidemiologiczne potwierdzają związek otyłości i łuszczycy, a obecnie uważa się, że otyłość jest niezależnym czynnikiem jej rozwoju i wiąże się z gorszym rokowaniem. Ponadto redukcja masy ciała za pomocą diety niskokalorycznej w połączeniu z ćwiczeniami fizycznymi, łagodzi przebieg łuszczycy.Tkanka tłuszczowa trzewna jest największym narządem endokrynnym, wytwarzającym cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-6, IL-17) oraz adipokiny (adiponektyna, omentyna, chemeryna). Biorą one udział w rozwoju dyslipidemii, insulinooporności, cukrzycy, aż do rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Szczególną rolę przypisuje się makrofagom tkanki tłuszczowej trzewnej, których liczba znacznie zwiększa się w otyłości. Są odpowiedzialne za rozwój stanu zapalnego w tkance tłuszczowej i wytwarzanie cytokin prozapalnych (TNF alfa, IL-6, -8, -17, -18, MCP-1) oraz pozostałe adipokiny: rezystynę, wisfatynę, białko wiążące retinol-4. Tłumaczy to koncepcję – «marszu łuszczycowego» i obserwacje częstego współistnienia łuszczycy z otyłością. Ogólnoustrojowy stan zapalny towarzyszący chorobie, podsycany przez cytokiny prozapalne i adipokiny wywołuje insulinooporność, uszkadza komórki śródbłonka. Dysfunkcja endotelium predysponuje do powstawania blaszek miażdżycowych i szybszego rozwoju incydentów sercowo-naczyniowych.Powikłaniem otyłości jest rozwój niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenie wątroby (NAFLD), które stwierdza się dwukrotnie częściej u pacjentów z łuszczycą plackowatą i jest związane z ciężkością przebiegu choroby. Może wystąpić depresja, prawdopodobnie cytokiny prozapalne mogą uczestniczyć w interakcjach neuromediatorów.Otyłość ma także istotny wpływ na terapię łuszczycy, zwiększając ryzyko wystąpienia niepożądanych działań leków ogólnoustrojowych, obniżając skuteczność leków biologicznych, których dawka powinna być dostosowana do masy pacjenta. Jest czynnikiem odpowiedzialnym za zwiększoną objętość dystrybucji, co powoduje zmniejszenie stężenia leku.
Wykaz skrótów
Otyłość to wzrost tkanki tłuszczowej, zwiększającej masę ciała o 25% całkowitej masy ciała u mężczyzn i 30% u kobiet. Prostym wskaźnikiem oceny otyłości jest BMI, czyli wskaźnik Queteleta. Wartości 25,0-29,9 odpowiadają nadwadze, 30,0-39,0 otyłości, a powyżej 40,0 oty- łości olbrzymiej wg WHO [31]. Częstość występowania otyłości w łuszczycy według różnych autorów wynosi 15,8-20,7% [78].
Liczne badania epidemiologiczne potwierdzają związek otyłości i łuszczycy, a nawet uważa się, że otyłość jest niezależnym czynnikiem rozwoju łuszczycy i wiąże się z gorszym rokowaniem przebiegu choroby [44]. Wskaźnik BMI 26-29 nieznacznie zwiększa ryzyko wystąpienia łuszczycy, natomiast otyłość (BMI >29) podnosi to ryzyko prawie dwukrotnie [75]. Natomiast redukcja masy ciała łagodzi przebieg choroby [41,44]. Udowodniono, że zwiększa się ryzyko rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów wraz ze wzrostem BMI [67]. Część badań jednak wskazuje, że otyłość może być bardziej następstwem łuszczycy aniżeli czynnikiem ryzyka choroby [46,66,96].
Epidemiologia
Pierwsze prace, dowodzące związku łuszczycy z otyłością, to skandynawskie badania epidemiologiczne z 1986 r. [15,66]. Potwierdzeniem tych obserwacji było badanie kohortowe, przeprowadzone wśród 78 626 pielęgniarek w Stanach Zjednoczonych z 14-letnią obserwacją, z aktualizacją BMI co 2 lata, które dowiodło, że wzrost tkanki tłuszczowej i przyrost masy ciała są silnym czynnikiem rozwoju łuszczycy [94]. Podobne wyniki przyniosły obserwacje brytyjskie pacjentów zarejestrowanych w General Practice Research: w przypadku łuszczycy ciężkiej korelacja była większa (OR 1,8), niż w łagodnych postaciach choroby (OR 1,3) [7,15]. Herron i wsp. potwierdzili częstsze występowanie otyłości u chorych (34%) w porównaniu z grupą kontrolną (15%), ale nie znaleziono związku otyłości z rozwojem łuszczycowego zapalenia stawów [46]. Badania Gottlieb wykazały dwukrotnie częstszą korelację otyłości u chorych w porównaniu z grupą kontrolną, zwłaszcza z ciężkim przebiegiem łuszczycy [41,46,78]. Natomiast Wolk i wsp. obliczyli, że wzrost BMI o jedną jednostkę był związany ze wzrostem ryzyka wystąpienia choroby o 9% z jednoczesnym wzrostem PASI o 7%. Otyłość (BMI ≥ 30) wiązała się z dwukrotnie większym ryzykiem wystąpienia łuszczycy [14]. Metaanaliza 16 badań obserwacyjnych ujawniła, że iloraz szans współistnienia otyłości (BMI ≥ 30) wśród pacjentów z łuszczycą wyniósł 1,66 w porównaniu do osób zdrowych: w łagodnej postaci 1,46, a w ciężkiej aż 2,23. Oznacza to, że choroba zwiększa ryzyko otyłości o ponad 50% [107].
Podobne wyniki obserwacji dotyczą dzieci: ryzyko wystąpienia choroby rośnie wraz ze wzrostem BMI. W jednym z badań podano, że otyłość występowała 1,7 razy częściej u dzieci chorych na łuszczycę niż w grupie kontrolnej. Ponadto u tych dzieci częściej występowała dyslipidemia i nadciśnienie tętnicze [59]. Duńskie badanie oceniające występowanie otyłości u dzieci chorych na łuszczycę wykazało istotny związek między nasileniem choroby i BMI u 12- i 13-letnich dziewczynek. Otyłość poprzedzała jej wystąpienie. Przypada to na okres pierwszej miesiączki, a estrogeny mogą wpływać na reakcje mediowane przez Th1 i Th2 za pośrednictwem cytokin i chemokin, w tym białka chemotaktycznego monocytów-1 [17]. W wieloośrodkowym badaniu dzieci z łagodnym przebiegiem choroby wykazano, że niezależnie od masy ciała, częściej stwierdza się u nich otyłość centralną [84]. Wyniki przekrojowego badania amerykańskiego dzieci i młodzieży z umiarkowaną i ciężką postacią łuszczycy wykazują, że korelacja współistnienia choroby z otyłością jest znacznie większa niż u osób dorosłych [71]. Rozpoznanie otyłości u dzieci jest zwią- zane z wieloma powikłaniami w przyszłości, takimi jak bezdech senny, oporność na insulinę oraz wzrost śmiertelności sercowo-naczyniowej w wieku dorosłym [71]. Stwierdzenie otyłości w wieku 18 lat szczególnie zwiększa ryzyko zachorowania na PsA. Zapobieganie i wczesne jej leczenie może zmniejszać ryzyko zajęcia stawów u osób predysponowanych [99].
Metaanaliza wpływu operacji bariatrycznych u pacjentów otyłych z towarzyszącą łuszczycą bezsprzecznie dowodzi ich związku. U prawie dwóch trzecich z nich zaobserwowano pooperacyjną redukcję zmian skórnych. Prawdopodobnie zmniejszenie zapalenia ogólnoustrojowego, związanego z otyłością, ma podstawowe znaczenie. Po zabiegach bariatrycznych obserwuje się obniżenie TNF-α w tkance tłuszczowej [48].
Patofizjologia otyłości w łuszczycy
Czynniki genetyczne
Spośród ponad 20 znanych loci genów związanych z podatnością na łuszczycę, tzw. PSORS, kilka z nich (PSORS2, PSORS3, PSORS4) predysponuje również do rozwoju zespołu metabolicznego, cukrzycy typu 2, hiperlipidemii rodzinnej i chorób sercowo-naczyniowych [7]. W badaniu populacji chińskiej obecność allelu HLA-Cw6 u otyłych zwiększa ryzyko rozwoju łuszczycy 35-krotnie w porównaniu z osobami szczupłymi i bez tego antygenu [53].
Od niedawna stwierdzono częstsze występowanie otyłości wśród chorych na łuszczycę, szczególnie z ciężkim przebiegiem, połączoną z częstszym występowaniem polimorfizmu genu FTO rs9930506, związanego z wysokim indeksem masy ciała (BMI) [24].
Ocena predyspozycji genetycznych, zarówno dla otyłości jak i występowania łuszczycy u chorych i ich rodzeństwa (ale nie bliźniąt jednojajowych) wykazała, że związek ten obserwuje się wśród rodzeństwa tej samej płci, zwłaszcza u kobiet [73].
Rola tkanki tłuszczowej trzewnej
Tkanka tłuszczowa trzewna jest największym narządem endokrynnym, wytwarzającym cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-6, -17) oraz bioaktywne czynniki, zwane adipokinami [36]. Uczestniczą w rozwoju dyslipidemii, insulinooporności i cukrzycy, doprowadzając do rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [42,43,72,83].
Szczególną rolę przypisuje się makrofagom tkanki tłuszczowej trzewnej, ich liczba znacznie zwiększa się w otyłości. Prawdopodobnie wydzielanie w adipocytach białka MCP-1 może być skorelowane z masą ciała. Przyczynia się do rekrutacji i przenikania ze szpiku kostnego monocytów, które przekształcają się w makrofagi tkanki tłuszczowej. Mogą stanowić nawet do 60% komórek całej jej masy, wytwarzając prozapalne cząsteczki [18,25]. Są odpowiedzialne za rozwój przewlekłego stanu zapalnego w tkance tłuszczowej i dalsze wytwarzanie cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-6, -8, -17, -18 i MCP-1 oraz pozostałych adipokin: rezystyny, wisfatyny, białka wiążącego retinol-4 [25,60]. Makrofagi wytwarzają także składowe układu renina-angiotensyna i czynnik uwalniający aldosteron z warstwy kłębkowej kory nadnerczy, co tłumaczy rozwój nadciśnienia tętniczego w otyłości [74]. Inne czynniki, wytwarzane przez adipocyty i makrofagi, wpływają na zwiększone wydzielanie cząsteczek odpowiedzialnych za adhezję komórek do śródbłonka, takich jak ICAM-1, PECAM-1 [18]. Po zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych anty-TNF-α, następuje zahamowanie stanu zapalnego w tkance tłuszczowej [42,43]. TNF-α, IL-6 i IL-17 są bardzo ważnymi cytokinami biorącymi udział w rozwoju zapalenia występującego w łuszczycy nie tylko w wykwitach, ale również w całym ustroju. Wyjaśnia to koncepcję „marszu łuszczycowego” i częstego współistnienia łuszczycy z otyłością [14].
Rola adipokin
Adipocyty są źródłem adipokin, substancji bioaktywnych, które powodują zaburzenia metaboliczne lub działają protekcyjnie. Mogą również nasilać zmiany łuszczycowe [36,83,88]. Stężenia protekcyjnie działających adipokin: adiponektyny i omentyny, zwykle są obniżone u chorych z ciężkim przebiegiem choroby [51,101]. Natomiast stwierdza się wyższe stężenia leptyny, chemeryny [40], wisfatyny i rezystyny, a ich stężenie obniża się wraz z ustępowaniem zmian na skórze [36,37,101]. Albanesi i wsp. stwierdzili zwiększoną ekspresję chemeryny w skórze właściwej świeżych wykwitów łuszczycowych, a u osób zdrowych i w niezmienionej skórze osób z łuszczycą jej ekspresja była wyższa w naskórku [2]. Gisondi i wsp. obserwowali normalizację stężenia chemeryny i rezystyny pod wpływem leczenia anty-TNF-α [40].
Wprawdzie rezystynę uważa się za cytokinę powodującą rozwój otyłości w cukrzycy, to hipoteza ta, ze względu na niejednolite wyniki badań, nie została potwierdzona. Cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α, IL-1-β, IL-6 oraz lipopolisacharydy, zwiększają jej ekspresję [18,34,54], a to wpływa na proliferację i migrację komórek śródbłonka oraz zwiększenie ekspresji receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego – VEGF i metaloproteinaz [54].
Wysokie stężenia leptyny predysponują do rozwoju miażdżycy, a niektórzy autorzy sugerują, że jest niezależnym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Receptory wiążące leptynę znajdują się m.in. na śródbłonkach naczyń, komórkach mięśni gładkich [10]. Leptyna zaburza czynności śródbłonka, pobudza reakcje zapalne, stres oksydacyjny, agregację płytek krwi, proliferację i przerost mięśni gładkich naczyń [10].
Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że leptyna przyspiesza tworzenie się skrzeplin w naczyniach krwionośnych, które zostały uszkodzone z powodu stanu zapalnego [18,25,107]. Ma również silne działanie immunomodulujące [32]. Wykazano, że odpowiedź limfocytów Th1 jest stymulowana przez monocyty inkubowane w obecności leptyny. Potwierdza to hipotezę, że bierze udział w regulacji procesów zapalnych [112]. Niektórzy autorzy sugerują, że leptyna może służyć jako marker do nasilenia przebiegu łuszczycy. Stymuluje angiogenezę i proliferację keratynocytów [18,25,54].
Nie należy zapominać, że tkanka tłuszczowa trzewna jest źródłem najważniejszej cytokiny prozapalnej w łuszczycy, jaką jest TNF-α. Jej wydzielanie stymulują wolne kwasy tłuszczowe, przez aktywację kinaz Janusowych, które działając autokrynnie/parakrynnie, przyczyniają się do dalszego rozwoju zapalenia i tworzy się mechanizm „błędnego koła” [22]. Wolne kwasy tłuszczowe aktywują wytwarzanie adipokin w adipocytach [79] oraz makrofagów w wyniku pobudzenia receptorów Toll- -like (TLR-4), nasilając ich aktywność prozapalną [79]. Mogą także zwiększać stres oksydacyjny, zjawisko tak istotne w rozwoju zapalenia [33]. TNF-α zwiększa autokrynnie wytwarzanie TNF-α (przez adipocyty) oraz IL-6, rezystyny, wisfatyny i MCP-1. Prowadzi to jednak do zwrotnego hamowania stężeń leptyny i adiponektyny wytwarzanej przez adipocyty [18,109]. Badania in vitro wykazały, że TNF-α może odgrywać główną rolę w regulacji adipokin w adipocytach.
TNF-α jest również odpowiedzialny za rozwój insulinooporności, częściej występującej w łuszczycy, zwłaszcza o ciężkim przebiegu. Zaburza działanie insuliny przez inhibicję kinazy tyrozynowej jej receptora, hamuje transport dokomórkowy glukozy, blokuje wytwarzanie białka transportowego GLUT-4, bezpośrednio hamuje sekrecję insuliny w trzustce oraz przeciwzapalnej adiponektyny z adipocytów, odpowiedzialnej za insulinowrażliwość [14,42,43,82,83]. Ponadto TNF-α zaburza działanie insuliny przez aktywację receptorów PPARδ. Receptor δ sprzyja proliferacji naskórka i moduluje adipogenezę [7]. Istotnym działaniem TNF-α jest hamowanie ekspresji genów kodujących enzymy w adipocytach (karboksylazę acetylo-CoA, lipazę lipoproteinową, dehydrogenazę glicerolofosforanową), regulujących wychwyt przez nie kwasów tłuszczowych z krwi. Pod wpływem tych procesów zwiększa się stężenie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) i triglicerydów we krwi czyli aterogenna dyslipidemia [82,83,102].
Interleukina-6 również jest uważana za jeden z najważniejszych mediatorów stanu zapalnego, wytwarzana nie tylko przez fibroblasty, komórki śródbłonka i monocyty, ale również komórki tkanki tłuszczowej (około 30% krążącej IL-6) [18]. U pacjentów z otyłością ekspresja i wydzielanie IL-6 pochodzącej z tkanki tłuszczowej trzewnej bezpośrednio koreluje ze wzrostem BMI i jej objętością. Jest odpowiedzialna za rozwój insulinooporności [97]. Inne działania IL-6 obejmują regulację wytwarzania białka ostrej fazy CRP, inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu-1 i fibrynogenu. IL-6 jest ważnym łącznikiem między tkanką tłuszczową i stanem zapalnym [14,35,42,43].
Przewlekłe zapalenie doprowadza również do wytwarzania w skórze i krwi pacjentów z łuszczycą insulinopodobnego czynnika wzrostu-2. Sprzyja też proliferacji naskórka, a także jest zaangażowany w rozwój miażdżycy [7].
Tkanka tłuszczowa trzewna jest również źródłem substancji o działaniu przeciwzapalnym, ograniczającej dalszy przyrost tkanki tłuszczowej, prawdopodobnie uwalnianej w wyniku kompensacji. Należy do nich adiponektyna, omentyna, waspina oraz IL-10.
Adiponektyna wykazuje działanie przeciwzapalne przez hamowanie wydzielania prozapalnego TNF-α, IL-6 i ICAM-1 przez makrofagi, a także indukcję wydzielania przeciwzapalnych cytokin: IL-10 i antagonisty receptora IL-1 (IL-1Ra). Ponadto stwierdzono, że zwiększone stężenie adiponektyny może obniżać CRP [22,25,26]. Ma również działanie antyaterogenne przez hamowanie proliferacji i migrację komórek mięśni gładkich oraz przekształcanie makrofagów w komórki piankowate [57]. Adiponektyna zmniejsza insulinooporność przez obniżenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych lub bezpośrednią stymulację wychwytu glukozy przez adipocyty i miocyty [81,82]. Niskie stężenie adiponektyny jest związane z nadmiarem tkanki tłuszczowej trzewnej u osób z dyslipidemią, insulinoopornością, chorobami sercowo-naczyniowymi i nadciśnieniem tętniczym [22,32,81].
Omentyna jest jeszcze mało poznaną adipokiną, prawdopodobnie chroni przed rozwojem zaburzeń metabolicznych, towarzyszących otyłości. Niestety, wraz ze wzrostem masy ciała zmniejsza się jej wydzielanie [28,81].
Waspinie, pochodzącej z tkanki tłuszczowej – proteazie serynowej, przypisywana jest również rola protekcyjna.
W badaniach doświadczalnych po jej podaniu obserwowano poprawę tolerancji glukozy i insulinowrażliwości. Ekspresja waspiny w tkance tłuszczowej wisceralnej wzrasta wraz z BMI, stężeniem insuliny i glukozy w drugiej godzinie po podaniu doustnym. Jest to prawdopodobnie mechanizm kompensacyjny, występujący jako reakcja na wzrost masy ciała i insulinooporność [110].
W wielu badaniach potwierdzono, że adipokiny, oprócz związku z rozwojem zaburzeń metabolicznych, wpływają również na nasilenie procesu łuszczycowego [88]. Prowadzone obserwacje wskazują na istniejący związek między zwiększonym stężeniem niektórych adipokin o działaniu promiażdżycowym, takich jak chemeryna, wisfatyna czy rezystyna, z ciężkim przebiegiem choroby oraz obniżaniem się ich stężenia wraz z ustępowaniem zmian skórnych [37,40,101]. Natomiast stężenia adipokin o działaniu przeciwzapalnym (adiponektyna, omentyna i waspina) są obniżone w surowicy chorych z ciężką postacią choroby w porównaniu z pacjentami z łagodnymi postaciami łuszczycy [51,90,101]. Wpływ adipokin na łuszczycę potwierdzono stwierdzeniem obniżenia stężenia adipokin prozapalnych pod wpływem leczenia anty-TNF-α [40].
Wydaje się, że ocena stężenia adipokin wytwarzanych przez tkankę tłuszczową trzewną u chorych na łuszczycę może służyć monitorowaniu ciężkości choroby oraz towarzyszących zaburzeń metabolicznych.
Tabela 1. Rola cząsteczek wydzielanych przez adipocyty w łuszczycy [2,8,36]
Rola układu immunologicznego
Ważnym odkryciem było stwierdzenie w tkance tłuszczowej obecności limfocytów, które przyczyniają się do rozwoju stanu zapalnego [18,105]. Ponadto IL-6, wydzielana w nadmiarze przez makrofagi tkanki tłuszczowej trzewnej, wpływa na różnicowanie naiwnych limfocytów T do Th17 [1,105]. Dlatego też u otyłych kobiet obserwuje się podwyższone stężenie cytokin zależnych od limfocytów Th 17 (IL-17 i -23), ale bez wzrostu stężenia cytokin związanych z limfocytami Th 1 (IL-12, IFN-γ) [100].
Ważna wydaje się rola IL-17, wytwarzanej przez limfocyty Th 17. Obecnie liczne badania dowodzą roli tej cytokiny w zaburzeniach metabolicznych, ale nie jest jeszcze dokładnie poznana, a wyniki badań budzą kontrowersje. Wykazano jednak hamujący wpływ IL-17 na adipogenezę i metabolizm glukozy u myszy. Jej niedobór zwiększa otyłość indukowaną dietą, przyspiesza akumulację tkanki tłuszczowej [114]. Wiele badań sugeruje, że Th17 i IL-17 tworzą brakujące ogniwo między stanem zapalnym, reakcją autoimmunologiczną a otyłością [69,105]. Stężenia TNF-α i IL-17 ściśle wiążą się ze sobą [20], ponadto IL-6 i IL-17A regulują różnicowanie adipocytów i ich zdolności do wydzielania adipokin i chemokin [1].
Istotna jest rola IL-10, która tłumi procesy zapalne wywoływane przez TNF-α, IL-6 i IL-1 i działa ochronnie na śródbłonek naczyń u chorych na cukrzycę [55]. Jednak IL-10 hamuje aktywność Th17 i wytwarzanie przez nie cytokin. Niewielkie stężenie IL-10 jest zwią- zane z zespołem metabolicznym, wzrostem BMI oraz insulinoopornością i cukrzycą typu 2 [13]. Obserwowano wzrost stężenia IL-10 u otyłych wraz z redukcją masy ciała. Tak więc blokowanie wydzielania IL-10 być może predysponuje do otyłości [55].
U osób otyłych wykazano obniżoną liczbę komórek NK (natural killers) w porównaniu z osobami szczupłymi. Również ich podtyp iNKT jest obniżony we krwi, ale kumuluje się w sieci większej. Po stymulacji komórki iNKT mogą szybko wytworzyć wiele cytokin prozapalnych, które kierują odpowiedź immunologiczną w kierunku Th1 lub Th17. Uczestniczą w patogenezie różnych chorób związanych z otyłością, w tym łuszczycy, nowotworów i zapaleń stawów [47]. Dowodem na to jest korzystny wpływ leczenia łuszczycy za pomocą GLP-1 ze współistniejącą otyłością i cukrzycą typu 2 [47].
Nie wyjaśniono jeszcze dokładnie roli białka S100A7(S100 calcium-binding protein A7), określanego mianem psoriazyna. Przypuszczalnie odgrywa rolę w dojrzewaniu komórek naskórka, procesie zapalnym, obronie przeciwko drobnoustrojom i karcynogenezie [106]. Najnowsze badania potwierdzają związek psoriazyny z otyłością i łuszczycą, szczególnie w przypadku BMI powyżej 30 [91].
„Marsz łuszczycowy”
Analizując profil cytokin prozapalnych w łuszczycy i otyłości wykazano, że część z nich jest wspólna dla obu tych procesów. Ponadto obydwa schorzenia powodują szybszy rozwój miażdżycy. Dlatego zaproponowano pojęcie „marszu łuszczycowego” do wyjaśnienia wpływu ciężkich postaci łuszczycy na rozwój chorób sercowo-naczyniowych [14]. Ogólnoustrojowy stan zapalny, towarzyszący łuszczycy, podsycany przez cytokiny prozapalne i adipokiny wytwarzane przez tkankę tłuszczową trzewną, doprowadza do rozwoju insulinooporności i uszkodzenia komórek śródbłonka. Dysfunkcja śródbłonka predysponuje do powstawania blaszek miażdżycowych i szybszego rozwoju incydentów sercowo-naczyniowych [14]. W związku z tym przydatne byłoby wprowadzenie nowego terminu „metaflammation”, czyli metabolicznie wywołanego stanu zapalnego przez substancje odżywcze i nadwyżki metaboliczne [49].
Wpływ stylu życia
Istnieją różne koncepcje próbujące wyjaśnić, jak łuszczyca może prowadzić do otyłości. Nadmierny wzrost masy ciała w łuszczycy może być spowodowany zmniejszeniem aktywności fizycznej, wywołanej uczuciem napiętnowania społecznego, współistnieniem łuszczycowego zapalenia stawów, depresją, zwiększonym spożyciem alkoholu [4,41]. W kilku badaniach potwierdzono, że średnia zawartość tłuszczu, białka i kalorii w diecie chorych na łuszczycę są powyżej zalecanych norm [98,111]. Natomiast zastosowanie diety niskokalorycznej, redukującej, wpływa na znaczącą klinicznie poprawę PASI i jakości życia pacjentów (obniżenie DLQI) [52,89]. Redukcja masy ciała pod wpływem diety i ćwiczeń fizycznych zmniejsza nasilenie zmian skórnych, nawet u osób, które nie osiągnęły poprawy po 4 tygodniach leczenia ogólnego [76]. Niestety, stosowanie diety wydaje się niewystarczającym czynnikiem do utrzymania remisji choroby u pacjentów otyłych, mimo lepszej odpowiedzi na leczenie metotreksatem [27].
Dieta niskokaloryczna obniża podaż kwasu arachidonowego, zmniejszając wytwarzanie prozapalnego leukotrienu B4. Na czczo obserwuje się obniżenie aktywności limfocytów CD 4+, a wzrost wytwarzania działającej przeciwzapalnie w łuszczycy IL-4. Dieta obniża także liczbę wolnych rodników, a rola stresu oksydacyjnego w patogenezie łuszczycy jest bardzo istotna [108].
Ważny jest wpływ zaburzeń odżywiania na rozwój otyłości i zespołu metabolicznego w łuszczycy. U chorych częściej pojawiają się napady gwałtownego objadania się (BED) [5]. Może to być spowodowane lękiem i depresją, częściej dotykających chorych na łuszczycę, co powoduje nieprawidłowe nawyki żywieniowe [5,61].
Skutki otyłości w łuszczycy
Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA)
Według badań epidemiologicznych chorzy na łuszczycowe zapalenie stawów mają średnią BMI wyższą niż pacjenci z łuszczycą bez zajęcia stawów i osoby zdrowe. Ponadto różnica ma związek ze zdrowiem fizycznym [12]. Zapalenie związane z otyłością przyczynia się do zajęcia stawów [12,65]. Badania amerykańskie wykazały, że ryzyko rozwoju PsA koreluje ze wzrostem z BMI, obwodu talii i bioder u kobiet z łuszczycą [65]. Otyłość częściej współistnieje z łuszczycowym zapaleniem stawów niż z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Może to wynikać z podobnego profilu cytokin wspólnego dla otyłości i PsA (TNF-α, IL-6) [62].
Zespół metaboliczny
Na podstawie licznych badań epidemiologicznych i klinicznych podkreśla się rolę otyłości brzusznej w rozwoju zespołu metabolicznego. Na podstawie tych spostrze- żeń zdefiniowano zespół metaboliczny wg IDF z 2005 r.: warunkiem wstępnym rozpoznania jest zwiększony obwód tali u kobiet ≥ 80 cm, a u mężczyzn ≥ 94 cm (dla Europejczyków) [3].
Istnieje ścisłe powiązanie między otyłością i wyższą śmiertelnością, jak również zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią, chorobami układu sercowo-naczyniowego, a nawet nowotworami [33]. Najnowsze badania podkre- ślają także, że stan ten predysponuje do rozwoju chorób autoimmunologicznych (rola Th17 i IL-17A) [1].
Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby
Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) charakteryzuje się stopniowym stłuszczeniem, zapaleniem oraz postępującym włóknieniem i jest ściśle związane z zaburzeniami metabolicznymi, zależnymi od insulinooporności [38,86,103]. NAFLD stwierdza się dwukrotnie częściej u pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą i jest bardzo związane z ciężkością przebiegu choroby [38,86]. NAFLD może się aktywnie przyczynić do nasilenia łuszczycy przez uwalnianie mediatorów zapalnych z wątroby, m.in. reaktywnych form tlenu, CRP, IL-6 [38].
Istnieje coraz więcej dowodów, że NAFLD może być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych w przyszłości, niezależnie od tradycyjnych czynników ryzyka [38,103].
Choroby autoimmunologiczne
Najnowsze badania sugerują, że łuszczyca jest schorzeniem autoimmunologicznym, współistniejącym częściej z innymi chorobami z tego kręgu. Badania duńskie podkreślają, że predyspozycje do rozwoju chorób autoimmunologicznych, głównie sarkoidozy i cukrzycy typu 1, są u kobiet związane ze wzrostem BMI [45]. Może to być spowodowane hiperestrogenizmem u kobiet otyłych, który wywołuje zjawiska autoimmunologiczne.
Związki łuszczycy z otyłością oraz chorobami autoimmunologicznymi nie są dokładnie zbadane, ale odkryto pewne wspólne ich elementy patofizjologiczne. Należą do nich limfocyty Th17, które są bardziej skuteczne w indukowaniu zapalenia niż limfocyty Th1, uznawane do tej pory za „głównego sprawcę” chorób autoimmunologicznych. U osób otyłych stwierdza się zwiększone stężenie IL-6, wydzielanej przez adipocyty i makrofagi tkanki tłuszczowej trzewnej, która wywołuje ekspansję linii Th17 [105]. Oprócz decydującej roli w zapaleniu łuszczycowym, biorą udział w rozwoju chorób autoimmunologicznych. Podobną rolę pełni IL-17, wydzielana przez Th17, której obecność stwierdzana jest także w zapaleniu towarzyszącym otyłości, alergii i nowotworach [113].
Innym czynnikiem łączącym łuszczycę, otyłość i schorzenia autoimmunologiczne jest IL-18 [93]. Zwiększoną jej ekspresję obserwuje się w keratynocytach ze zmian łuszczycowych, co koreluje z czasem trwania choroby i jej nasileniem [87]. Ponadto sugeruje się, że pełni rolę adipogenną. Jej zwiększoną ekspresję stwierdza się przy nadmiarze tkanki tłuszczowej [87]. Nie jest wyjaśniona jej rola, ponieważ u myszy z niedoborem IL-18 obserwuje się otyłość, zaburzenia lipidowe, insulinooporność i szybko rozwijającą się miażdżycę. Prawdopodobnie działa jako regulator homeostazy [30]. Interleukina-18 zwiększa wytwarzanie IFN-γ, więc blokowanie aktywności IL-18 w chorobach autoimmunologicznych jest atrakcyjnym celem terapeutycznym (choroba Crohna) [30].
Część adipokin wytwarzanych w tkance tłuszczowej trzewnej wpływa nie tylko na łuszczycę, ale również na rozwój schorzeń autoimmunologicznych. Leptyna może kontrolować tolerancję immunologiczną przez modulację limfocytów regulatorowych Treg [85].
Depresja
W sposób niezależny zarówno łuszczyca jak i otyłość znacznie obciążają fizycznie i psychosocjalnie osoby nimi dotkniętymi. Chorzy na łuszczycę mają znacznie zwiększone ryzyko depresji: częstość jej występowania wynosi około 30% u chorych leczonych ambulatoryjnie, a nawet do 60% wśród pacjentów hospitalizowanych. W wyniku zaburzeń depresyjnych stwierdzono większy odsetek samobójstw – myśli samobójcze występowały u 10-17% chorych [56]. Towarzysząca otyłość dodatkowo znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia tego problemu. Metaanaliza 15 badań obserwacyjnych wykazała dwukierunkowy związek między depresją i otyłością w czasie trwania choroby [68].
Najnowsze badanie amerykańskie potwierdza, że chorzy na łuszczycę z podwyższonym wskaźnikiem BMI wykazywali tendencję do gorszego oceniania swojego ogólnego stanu zdrowia wierząc, że choroba jest przyczyną nadmiernej masy ciała. Ponadto mieli problemy ze snem, wykazywali większe zakłopotanie zmianami skórnymi oraz mieli znacznie obniżoną samoocenę [58].
Według Sheltona schorzenia z towarzyszącym wzrostem cytokin prozapalnych (takich jak IL-6, TNF-α, CRP) powodują zwiększone ryzyko wystąpienia depresji. Prawdopodobnie mogą wchodzić w interakcje metabolizmu neuroprzekaźników, funkcji neuroendokrynnych i plastyczności synaptycznej [95].
W wielu badaniach epidemiologicznych stwierdzono negatywny związek między występowaniem zaburzeń nastroju, zwłaszcza depresji, a konsumpcją ryb i innych pokarmów zawierających kwasy omega-3 [95].
Otyłość a leczenie chorych łuszczycowych
Otyłość ma także istotny wpływ na terapię chorych z łuszczycą, zwiększając ryzyko wystąpienia niepożądanych działań konwencjonalnych leków ogólnoustrojowych, obniżając skuteczność leczenia lekami biologicznymi, w których dawka powinna być dostosowana do masy pacjenta [18,86]. Skutkiem otyłości jest stłuszczenie wątroby i rozwój zespołu metabolicznego ze wszystkimi jego konsekwencjami (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia aterogenna), co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych bądź nawet dyskwalifikować z określonych terapii.
Metotreksat
Skutkiem otyłości jest rozwój niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, które przyczynia się do hepatotoksyczności metotreksatu [19,64]. Otyłość stanowi większy współczynnik ryzyka niż alkohol, przebycie wirusowego zapalenia wątroby lub kumulacyjna dawka metotreksatu, zwłaszcza w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak cukrzyca. Stąd stłuszczenie wątroby u pacjentów otyłych powinno być wskazaniem do ściślejszego monitorowania wskaźników wątrobowych [11,19].
Jednak leczenie metotreksatem obniża ryzyko chorób układu krążenia i zawału serca, zwłaszcza gdy jest podawany w małych dawkach z kwasem foliowym [50]. Miażdżyca jest chorobą zapalną, a skutki metotreksatu ograniczające rozwój chorób układu krążenia mogą wynikać z bezpośredniego wpływu na tworzenie blaszek miażdżycowych lub w wyniku obniżenia zapalenia ogólnoustrojowego [104].
Cyklosporyna
Cyklosporyna jest lekiem bardzo lipofilnym i wiąże się z lipoproteinami. W otyłości zwykle dochodzi do rozwoju aterogennej dyslipidemii, a to zakłóca jej farmakokinetykę [18,50]. Ponadto otyłość jest czynnikiem ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego, zwiększając prawdopodobieństwo pojawienia się tego objawu niepożądanego w czasie terapii, jak również nefrotoksyczności [50,70].
Zmniejszenie masy ciała o 5-10% poprawia odpowiedź terapeutyczną zmian łuszczycowych na leczenie cyklosporyną A u pacjentów otyłych. Dlatego zastosowanie niskokalorycznej diety może być uzupełnieniem terapii chorych na łuszczycę [39]. Zatem proponuje się ścisłe monitorowanie stężenia leku w surowicy krwi, nadci- śnienia, funkcji wątroby i dyslipidemii u otyłych pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną A [18].
Acytretyna
Hipercholesterolemia z obniżeniem HDL i hipertriglicerydemią jest powszechnym działaniem niepożądanym u chorych na łuszczycę leczonych acytretyną, zwłaszcza w cukrzycy, otyłości czy uzależnieniu od alkoholu [18,50].
Jednak Corbetta i wsp., badając wpływ tego leku na metabolizm lipidów i glukozy stwierdzili, że obserwowane zmiany w tolerancji glukozy i metabolizmu lipidów były przemijające i nie wiązały się ze zmianami w BMI, a także stężeniem adipokin związanych z otyłością (TNF-α, rezystyną, adiponektyną) [23].
Leki biologiczne
Zwiększona masa ciała jest przyczyną zmiany dawkowania leków biologicznych. Ustekinumab musi być stosowany w dawkach dwukrotnie większych u pacjentów z masą ciała powyżej 90 kg. Podobnie dawkę infliximabu ustala się w przeliczeniu na kilogram masy ciała (5 mg/ kg m.c.). Jednak leki biologiczne mogą być mniej skuteczne u pacjentów z nadwagą [77,86].
Nadmierna masa ciała jest czynnikiem odpowiedzialnym za zwiększoną objętość dystrybucji i skutkuje zmniejszeniem stężenia leku biologicznego [21]. Tkanka tłuszczowa trzewna jest źródłem m.in. TNF-α, którego wytwarzanie w otyłości jest znacznie zwiększone. Ponieważ rolą inhibitorów TNF-α jest wyeliminowanie jego nadmiaru z krążenia oraz wykwitów łuszczycowych, leki te w rzeczywistości mogą być mniej skuteczne u pacjentów otyłych [16,76]. W badaniu Naldi i wsp. stwierdzono, że odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 zmniejszała się wraz ze wzrostem BMI, niezależnie od płci, nasilenia zmian chorobowych i wcześniejszego leczenia [76]. Navarini i wsp. ustalili, że dopiero dawka nasycająca 160 mg, następnie 80 mg adalimumabu powoduje skuteczną remisję choroby u otyłych pacjentów z łuszczycą [77]. Masa ciała jest również czynnikiem predykcyjnym długoterminowych wyników skuteczności leczenia anty-TNF-α [29]. Natomiast w wynikach hiszpańskich badań podano, że otyłość nie ma wpływu na skuteczność adalimumabu [63].
Innym problemem jest wzrost masy ciała u pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α. Uważa się, że hamowanie tej cytokiny, która odpowiada za wydzielanie leptyny, powoduje spadek jej wydzielania, czego następstwem jest zwiększenie apetytu [18,83,92]. Ponadto, stymulując podwzgórze i zwiększając aktywność układu współczulnego, TNF-α pobudza termogenezę, przez co zwiększa wydatek energetyczny [82]. Wpływa także na zmniejszenie masy mięśniowej (aktywacja ubikwityny i nieenzymatyczna proteoliza białek mięśni) [82]. W tkance tłuszczowej natomiast obserwuje się pobudzenie lipolizy i hamowanie lipogenezy oraz obniżenie syntezy anabolicznie działającego IGF-1 [9,43,82]. Jednak TNF-α jest odpowiedzialny za zjawiska sprzyjające otyłości, takie jak powstawanie insulinooporności (hamowanie aktywności receptora insulinowego i białek transportujących glukozę GLUT-4) oraz wtórny, kompensacyjny wzrost stężenia insuliny, pobudzający ośrodek głodu [82].
Badanie naukowców z Kuwejtu dowodzi, że u pacjentów z niższą masa ciała leczenie inhibitorami TNF-α jest znacznie bardziej skuteczne. Dwustu otyłych pacjentów z łuszczycą, którzy otrzymywali leki biologiczne (infliksimab, etanercept, ustekinumab lub adalimumab) podzielono na dwie grupy: w pierwszej chorzy otrzymywali jedynie 1000 kcal dziennie przez 8 tygodni, a druga nie dostała zaleceń dietetycznych. Poprawa PASI była większa w grupie osób ze zmienioną dietą (84 vs. 69%). Wyniki badania potwierdzają więc, że spadek masy ciała może poprawiać wyniki leczenia pacjentów z łuszczycą [4].
Wnioski
Problem częstszego występowania otyłości u chorych na łuszczycę obliguje dermatologów do holistycznego traktowania pacjentów, zachęcania do prowadzenia zdrowego stylu życia, utrzymania odpowiedniej masy ciała, prawidłowych nawyków żywieniowych i ćwiczeń fizycznych.
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.
Przypisy
- 1. Ahmed M., Gaffen S.L.: IL-17 in obesity and adipogenesis. CytokineGrowth Factor Rev., 2010; 21: 449-453
Google Scholar - 2. Albanesi C., Scarponi C., Pallota S., Daniele R., Bosisio D., MadonnaS., Fortugno P., Gonzalvo-Feo S., Franssen J.D., Parmentier M., DePità O., Girolomoni G.,Sozzani S.: Chemerin expression marks earlypsoriatic skin lesion and correlates with plasmacytoid dendritic cellrecruitment. J. Exp. Med., 2008; 206: 249-258
Google Scholar - 3. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., Cleeman J.I.,Donato K.A., Fruchart J.C., James W.P., Loria C.M., Smith S.C. Jr., InternationalDiabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention;Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American HeartAssociation; World Heart Federation, International AtherosclerosisSociety, International Association for the Study of Obesity: Harmonizingthe metabolic syndrome. Circulation, 2009; 120: 1640-1645
Google Scholar - 4. Al-Mutairi N., Nour T.: The effect of weight reduction on treatmentoutcomes in obese patients with psoriasis on biologic therapy:a randomized controlled prospective trial. Expert. Opin. Biol. Ther.,2014; 14: 749-756
Google Scholar - 5. Altunay I., Demirci G.T., Ates B., Kucukunal A., Aydın C.,Karamustafalıoglu O., Altuntas Y.: Do eating disorders accompanymetabolic syndrome in psoriasis patients? Results of a preliminarystudy. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol., 2011; 4: 139-143
Google Scholar - 6. Armstrong A.W., Harskamp C.T., Armstrong E.J.: The associationbetween psoriasis and obesity: a systematic review and meta-analysisof observational studies. Nutr. Diabetes., 2012; 2: e54
Google Scholar - 7. Azfar R.S., Gelfand J.M.: Psoriasis and metabolic disease: epidemiologyand pathophysiology. Curr. Opin. Rheumatol., 2008; 20: 416-422
Google Scholar - 8. Baran A., Flisiak I., Chodynicka B.: Znaczenie wybranych adipokinw łuszczycy. Przegl. Dermatol., 2011; 98: 422-428
Google Scholar - 9. Bardazzi F., Balestri R., Baldi E., Antonucci A., De Tommaso S.,Patrizi A.: Correlation between BMI and PASI in patients affected bymoderate to severe psoriasis undergoing biological therapy. Dermatol.Ther., 2010; 23: S14-S19
Google Scholar - 10. Beltowski J.: Leptin and atherosclerosis. Atherosclerosis, 2006;189: 47-60
Google Scholar - 11. Berends M.A., Snoek J., de Jong E.M., van de Kerkhof P.C., vanOijen M.G., van Krieken J.H., Drenth J.P.: Liver injury in long-termmethotrexate treatment in psoriasis is relatively infrequent. Alment. Pharmacol. Ther., 2006; 24: 805-811
Google Scholar - 12. Bhole V.M., Choi H.K., Burns L.C., Vera Kellet C., Lacaille D.V.,Gladman D.D., Dutz J.P.: Differences in body mass index among individualswith PsA, psoriasis, RA and the general population. Rheumatology,2012; 51: 552-556
Google Scholar - 13. Blüher M., Fasshauer M., Tönjes A., Kratzsch J., Schön M.R.,Paschke R.: Association of interleukin-6, C-reactive protein, interleukin-10and adiponectin plasma concentrations with measuresof obesity, insulin sensitivity and glucose metabolism. Exp. Clin.Endocrinol. Diabetes, 2005; 113: 534-537
Google Scholar - 14. Boehncke W.H., Boehncke S., Tobin A.M., Kirby B.: The “psoriaticmarch”: a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascularcomorbidity. Exp. Dermatol., 2011; 20: 303-307
Google Scholar - 15. Bremmer S., Van Voorhees A.S., Hsu S., Korman N.J., LebwohlM.G., Young M., Bebo B.F. Jr., Blauvelt A., National Psoriasis Foundation:Obesity and psoriasis: from the Medical Board of the NationalPsoriasis Foundation. J. Am. Acad. Dermatol., 2010; 63: 1058-1069
Google Scholar - 16. Briot K., Garnero P., Le Henanff A., Dougados M., Roux C.: Bodyweight, body composition, and bone turnover changes in patientswith spondyloarthropathy receiving antitumour necrosis factor αtreatment. Ann. Rheum. Dis., 2005; 64: 1137-1140
Google Scholar - 17. Bryld L.E., Sørensen T.I., Andersen K.K., Jemec G.B., Baker J.L.:High body mass index in adolescent girls precedes psoriasis hospitalization.Acta Derm. Venereol., 2010; 90: 488-493
Google Scholar - 18. Carrascosa J.M., Rocamora V., Fernandez-Torres R.M., JimenezPuyaR., Moreno J.C., Coll-Puigserver N., Fonseca E.: Obesity andpsoriasis: inflammatory nature of obesity, relationship between psoriasisand obesity, and therapeutic implications. Actas Dermosifiliogr.,2014; 105: 31-44
Google Scholar - 19. Carretero G., Puig L., Dehesa L., Carrascosa J.M., Ribera M., Sánchez-RegañaM., Daudén E., Vidal D., Alsina M., Muñoz-Santos C.,López-Estebaranz J.L., Notario J., Ferrandiz C., Vanaclocha F., García-BustinduyM. i wsp.: Guidelines on the use of methotrexate inpsoriasis. Actas Dermosifiliogr., 2010; 101: 600-613
Google Scholar - 20. Charles K.A., Kulbe H., Soper R., Escorcio-Correia M., LawrenceT., Schultheis A., Chakravarty P., Thompson R.G., Kollias G., SmythJ.F., Balkwill F.R., Hagemann T.: The tumor-promoting actions ofTNF-α involve TNFR1 and IL-17 in ovarian cancer in mice and humans.J. Clin. Invest., 2009: 119: 3011-3023
Google Scholar - 21. Clark L., Lebwohl M.: The effect of weight on the efficacy ofbiologic therapy in patients with psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol.,2008; 58: 443-446
Google Scholar - 22. Cnop M.: Fatty acids and glucolipotoxicity in the pathogenesisof type 2 diabetes. Biochem. Soc. Trans., 2008; 36: 348-352
Google Scholar - 23. Corbetta S., Angioni R., Cattaneo A., Beck-Peccoz P., Spada A.:Effects of retinoid therapy on insulin sensitivity, lipid profile andcirculating adipocytokines. Eur. J. Endocrinol., 2006; 154: 83-86
Google Scholar - 24. Coto-Segura P., González-Lara L., Eiris N., Santos-Juanes J.,Queiro R., Coto E.: Effect of the FTO rs9930506 polymorphism onobesity and the main clinical outcomes in patients with psoriasis.Br. J. Dermatol., 2014; 171: 917-919
Google Scholar - 25. Davidovici B.B., Sattar N., Prinz J., Jörg P.C., Puig L, Emery P.,Barker J.N., van de Kerkhof P., Ståhle M., Nestle F.O., Girolomoni G.,Krueger J.G.: Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potentialmechanistic links between skin disease and co-morbid conditions.J. Invest. Dermatol., 2010; 130: 1785-1796
Google Scholar - 26. Dąbrowska M., Szydlarska D., Bar-Andziak E.: Adiponektynaa insulinooporność i miażdżyca. Endokr. Otyłość Zaburz. Przem.Mat., 2011; 7: 186-191
Google Scholar - 27. Del Giglio M., Gisondi P., Tessari G., Girolomoni G.: Weight reductionalone may not be sufficient to maintain disease remissionin obese patients with psoriasis: a randomized, investigator-blindedstudy. Dermatology, 2012; 224: 31-37
Google Scholar - 28. De Souza Batista C.M., Yang R.Z., Lee M.J., Glynn N.M., Yu D.Z.,Pray J., Ndubuizu K., Patil S., Schwartz A., Kligman M., Fried S.K.,Gong D.W., Shuldiner A.R., Pollin T.I., McLenithan J.C.: Omentin plasmalevels and gene expression are decreased in obesity. Diabetes,2007; 56: 1655-1661
Google Scholar - 29. Di Lernia V., Tasin L., Pellicano R., Zumiani G., Albertini G.: Impactof body mass index on retention rates of anti-TNF-alpha drugsin daily practice for psoriasis. J. Dermatolog. Treat., 2012; 23: 404-409
Google Scholar - 30. Dinarello C.A., Novick D., Kim S., Kaplanski G.: Interleukin-18and IL-18 binding protein. Front. Immunol.: 2013; 4: 289
Google Scholar - 31. Duarte G.V., Follador I., Cavalheiro C.A., Silva T.S., de OliveiraM.F.: Psoriasis and obesity: literature review and recommendationsfor management. An. Bras. Dermatol., 2010; 85: 355-360
Google Scholar - 32. Fantuzzi G.: Adiponectin and inflammation: consensus and controversy.J. Allergy Clin. Immunol., 2008; 121: 326-330
Google Scholar - 33. Farías M.M., Serrano V., de la Cruz C.: Psoriasis and obesity: a reviewand practical recommendations. Actas Dermosifiliogr., 2011;102: 505-509
Google Scholar - 34. Filková M., Haluzík M., Gay S., Senolt L.: The role of resistin asa regulator of inflammation: Implications for various human pathologies.Clin. Immunol., 2009; 133: 157-170
Google Scholar - 35. Fontana L., Eagon J.C., Trujillo M.E., Scherer P.E., Klein S.: Visceralfat adipokine secretion is associated with systemic inflammationin obese humans. Diabetes, 2007; 56: 1010-1013
Google Scholar - 36. Gerdes S., Rostami-Yazdi M., Mrowietz U.: Adipokines and psoriasis.Exp. Dermatol., 2011; 20: 81-87
Google Scholar - 37. Gerkowicz A., Pietrzak A., Szepietowski J.C., Radej S., ChodorowskaG.: Biochemical markers of psoriasis as a metabolic disease.Folia Histochem. Cytobiol., 2012; 50: 155-170
Google Scholar - 38. Gisondi P., Del Giglio M., Cozzi A., Girolomoni G.: Psoriasis, the liver,and the gastrointestinal tract. Dermatol. Ther., 2010; 23: 155-159
Google Scholar - 39. Gisondi P., Del Giglio M., Di Francesco V., Zamboni M., GirolomoniG.: Weight loss improves the response of obese patients withmoderate-to-severe chronic plaque psoriasis to low-dose cyclosporinetherapy: a randomized, controlled, investigator-blinded clinicaltrial. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 88: 1242-1247
Google Scholar - 40. Gisondi P., Lora V., Bonauguri C., Russo A., Lippi G., GirolomoniG.: Serum chemerin is increased in patients with chronic plaquepsoriasis and normalizes following treatment with infliximab. Br.J. Dermatol., 2013; 168: 749-755
Google Scholar - 41. Gottlieb A.B., Dann F.: Comorbidities in patients with psoriasis.Am. J. Med., 2009; 122: 1150.e1-1150.e9
Google Scholar - 42. Gustafson B.: Adipose tissue, inflammation and atherosclerosis.J. Atheroscler. Thromb., 2010; 17: 332-341
Google Scholar - 43. Gustafson B., Hammarstedt A., Andersson C.X., Smith U.: Inflamedadipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome andathetosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2007; 27: 2276-2283
Google Scholar - 44. Hamminga E.A., van der Lely A.J., Neumann H.A., Thio H.B.: Chronicinflammation in psoriasis and obesity: implications for therapy.Med. Hypotheses., 2006; 67: 768-773
Google Scholar - 45. Harpsøe M.C., Basit S., Andersson M., Nielsen N.M., Frisch M.,Wohlfahrt J., Nohr E.A., Linneberg A., Jess T.: Body mass index andrisk of autoimmune diseases: a study within the Danish NationalBirth Cohort. Int. J. Epidemiol., 2014; 43: 843-855
Google Scholar - 46. Herron M.D., Hinckley M., Hoffman M.S., Papenfuss J., HansenC.B., Callis K.P., Krueger G.G.: Impact of obesity and smokingon psoriasis presentation and management. Arch. Dermatol., 2005;141: 1527-1534
Google Scholar - 47. Hogan A.E., Tobin A.M., Ahern T., Corrigan M.A., Gaoatswe G.,Jackson R., O’Reilly V., Lynch L., Doherty D.G., Moynagh P.N., KirbyB., O’Connell J., O’Shea D.: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and theregulation of human invariant natural killer T cells: lessons fromobesity, diabetes and psoriasis. Diabetol., 2011; 54: 2745-2754
Google Scholar - 48. Hossler E.W., Wood G.C., Still C.D., Mowad C.M., Maroon M.S.:The effect of weight loss surgery on the severity of psoriasis. Br. J.Dermatol 2013; 168: 660-661
Google Scholar - 49. Hotamisligil G.S.: Inflammation and metabolic disorders. Nature,2006; 444: 860-867
Google Scholar - 50. Hugh J., Van Voorhees A.S., Nijhawan R.I., Bagel J., Lebwohl M.,Blauvelt A., Hsu S., Weinberg J.M., From the Medical Board of theNational Psoriasis Foundation: The risk of cardiovascular diseasein individuals with psoriasis and the potential impact of currenttherapies. J. Am. Acad. Dermatol., 2014; 70: 168-177
Google Scholar - 51. Ismail S.A., Mohamed S.A.: Serum levels of visfatin and omentin-1in patients with psoriasis and their relation to disease severity.Br. J. Dermatol., 2012; 167: 436-439
Google Scholar - 52. Jensen P., Zachariae C., Christensen R., Geiker N.R., Schaadt B.K.,Stender S., Hansen P.R., Astrup A., Skov L.: Effect of weight loss onthe severity of psoriasis: a randomized clinical study. JAMA Dermatol.,2013; 149: 795-801
Google Scholar - 53. Jin Y., Zhang F., Yang S., Kong Y., Xiao F., Hou Y., Fan X., ZhangX.: Combined effects of HLA-Cw6, body mass index and waist–hipratio on psoriasis vulgaris in Chinese Han population. J. Dermatol.Sci., 2008; 52: 123-129
Google Scholar - 54. Johnston A., Arnadottir S., Gudjonsson J.E., Aphale A., SigmarsdottirA.A., Gunnarsson S.I., Steinsson J.T., Elder J.T., ValdimarssonH.: Obesity in psoriasis: leptin and resistin as mediators of cutaneousinflammation. Br. J. Dermatol., 2008; 159: 342-350
Google Scholar - 55. Jung S.H., Park H.S., Kim K.S., Choi W.H., Ahn C.W., Kim B.T., KimS.M., Lee S.Y., Ahn S.M., Kim Y.K., Kim H.J., Kim D.J., Lee K.W.: Effectof weight loss on some serum cytokines in human obesity: increasein IL-10 after weight loss. J. Nutr. Biochem., 2008; 19: 371-375
Google Scholar - 56. Kanikowska A., Pawlaczyk M.: Narzędzia wykorzystywane dooceny jakości życia chorych na łuszczycę. Dermatol. Klin., 2006;8: 132-136
Google Scholar - 57. Kawano J., Arora R.: The role of adiponectin in obesity, diabetes,and cardiovascular disease. J. Cardiometab. Syndr., 2009; 4: 44-49
Google Scholar - 58. Kim G.E., Seidler E., Kimball A.B.: The relative impact of psoriasisand obesity on socioeconomic and medical outcomes in psoriasispatients. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2014; 28: 216-221
Google Scholar - 59. Koebnick C., Black M.H., Smith N., Der-Sarkissian J.K., PorterA.H., Jacobsen S.J., Wu J.J.: The association of psoriasis and elevatedblood lipids in overweight and obese children. J. Pediatr., 2011;159: 577-583
Google Scholar - 60. Kowalska I., Strączkowski M.: Tkanka tłuszczowa jako gruczołwydzielania wewnętrznego. W: Endokrynologia wieku rozwojowego- co nowego? red.: Otto-Buczkowska E. Cornetis, Wrocław 2008;92-102
Google Scholar - 61. Kurd S.K., Troxel A.B., Crits-Christoph P., Gelfand J.M.: The riskof depression, anxiety and suicidality in patients with psoriasis:a population-based cohort study. Arch. Dermatol., 2010; 146: 891-895
Google Scholar - 62. Labitigan M., Bahče-Altuntas A., Kremer J.M., Reed G., GreenbergJ.D., Jordan N., Putterman C, Broder A.: Higher rates and clusteringof abnormal lipids, obesity, and diabetes mellitus in psoriaticarthritis compared with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res.,2014; 66: 600-607
Google Scholar - 63. Lafuente-Urrez R.F., Pérez-Pelegay J.: Impact of obesity on theeffectiveness of adalimumab for the treatment of psoriasis: a retrospectivestudy of 30 patients in daily practice. Eur. J. Dermatol.,2014; 24: 217-223
Google Scholar - 64. Langman G., Hall P.M., Todd G.: Role of non-alcoholic steatohepatitisin methotrexate-induced liver injury. J. Gastroenterol. Hepatol.,2001; 16: 1395-1401
Google Scholar - 65. Li W., Han J., Qureshi A.A.: Obesity and risk of incident psoriaticarthritis in US women. Ann. Rheum. Dis., 2012; 71: 1267-1272
Google Scholar - 66. Lindegard B.: Diseases associated with psoriasis in a generalpopulation of 159,200 middle-aged, urban, native Swedes. Dermatologica,1986; 172: 298-304
Google Scholar - 67. Love T.J., Zhu Y., Zhang Y., Wall-Burns L., Ogdie A., Gelfand J.M.,Choi H.K.: Obesity and the risk of psoriatic arthritis: a populationbasedstudy. Ann. Rheum. Dis., 2012; 71: 1273-1277
Google Scholar - 68. Luppino F.S., de Wit L.M., Bouvy P.F., Stijnen T., Cuijpers P., PenninxB.W., Zitman F.G.: Overweight, obesity, and depression: a systematicreview and meta-analysis of longitudinal studies. Arch. Gen.Psychiatry, 2010; 67: 220–229
Google Scholar - 69. Łuczyński W., Szypowska A., Bossowski A., Stasiak-BarmutaA.: Ocena komórek CD4+CD161+ we krwi obwodowej dzieci z cukrzycątypu 1 oraz dzieci z otyłością centralną. Endokrynol. Ped.,2011; 4: 37-44
Google Scholar - 70. Maza A., Montaudié H., Sbidian E., Gallini A., Aractingi S., AubinF., Bachelez H., Cribier B., Joly P., Jullien D., Le Maître M., MiseryL., Richard M.A., Ortonne J.P., Paul C.: Oral cyclosporin in psoriasis:a systematic review on treatment modalities, risk of kidney toxicityand evidence for use in non-plaque psoriasis. J. Eur. Acad. Dermatol.Venereol., 2011; 25: 19-27
Google Scholar - 71. Mercy K.M., Paller A.S.: The relationship between obesity andpsoriasis in the pediatric population: implicationsand future directions.Cutis., 2013; 92: 107-109
Google Scholar - 72. Mrozikiewicz-Rakowska B.: Otyłość – induktorem stanu zapalnego.Nowa Klin., 2008; 15: 27-33
Google Scholar - 73. Murray M.L., Bergstresser P.R., Adams-Huet B., Cohen J.B.: Relationshipof psoriasis severity to obesity using same-gender siblingsas controls for obesity. Clin. Exp. Dermatol., 2009; 34: 140-144
Google Scholar - 74. Nagase M., Yoshida S., Shibata S., Nagase T., Gotoda T., Ando K.,Fujita T.: Enhanced aldosterone signaling in the early nephropathy ofrats with metabolic syndrome: possible contribution of fat-derivedfactors. J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: 3438-3446
Google Scholar - 75. Naldi L., Addis A., Chimenti S., Giannetti A., Picardo M., TominoC., Maccarone M., Chatenoud L., Bertuccio P., Caggese E., Cuscito R.:Impact of body mass index and obesity on clinical response to systemictreatment for psoriasis. Evidence from the Psocare project.Dermatology, 2008; 217: 365-373
Google Scholar - 76. Naldi L., Conti A., Cazzaniga S., Patrizi A., Pazzaglia M., LanzoniA., Veneziano L., Pellacani G.; Psoriasis Emilia Romagna Study Group:Diet and physical exercise in psoriasis: a randomized controlled trial.Br. J. Dermatol., 2014; 170: 634-642
Google Scholar - 77. Navarini A.A., Muster M.A., Kolios A.G., Fritsche P., Glatz M.,French L.E., Trüeb R.M.: Weight-based adaptation of TNF-antagonistinduction versus maintenance dose. Case Rep. Dermatol., 2011; 3:124-129
Google Scholar - 78. Neimann A.L., Shin D.B., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B., GelfandJ.M.: Prevalence of cardiovascular risk factors in patient withpsoriasis. J. Am. Acad. Dermatol., 2006; 55: 829-835
Google Scholar - 79. Nguyen M.T., Favelyukis S., Nguyen A.K., Reichart D., Scott P.A.,Jenn A., Liu-Bryan R., Glass C.K., Neels J.G., Olefsky J.M.: A subpopulationof macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue andis activated by free fatty acids via Toll-like receptors 2 and 4 andJNK-dependent pathways. J. Biol. Chem., 2007; 282: 35279–35292
Google Scholar - 80. Nguyen M.T., Satoh H., Favelyukis S., Babendure J.L., ImamuraT., Sbodio J.I., Zalevsky J., Dahiyat B.I., Chi N.W., Olefsky J.M.: JNK andtumor necrosis factor-α mediate free fatty acid-induced insulin resistancein 3T3-L1 adipocytes. J. Biol. Chem., 2005; 280: 35361-35371
Google Scholar - 81. Olszanecka-Glinianowicz M., Kocełak P., Orlik B., Handzlik G.,Juszczyk Ł.: Nowe adipokiny – korzystne czy niekorzystne w aspekciepatogenezy insulinooporności? Endokrynol. Otył. Zab. Przem.Mat., 2009; 5: 236-244
Google Scholar - 82. Olszanecka-Glinianowicz M., Zahorska-Markiewicz B., ŻurakowskiA., Glinianowicz B.: Rola czynnika martwicy nowotworów (TNF-α)w kontroli metabolizmu. Wiad. Lek., 2005; 58: 670-674
Google Scholar - 83. Owczarczyk-Saczonek A., Placek W., Rybak-d’Obyrn J., WygonowskaE.: Influence of ustekinumab on body weight of patients withpsoriasis: an initial report. Postępy Dermatol. Alergol., 2014; 31: 29-31
Google Scholar - 84. Paller A.S., Mercy K., Kwasny M.J., Choon S.E., Cordoro K.M.,Girolomoni G., Menter A., Tom W.L., Mahoney A.M., Oostveen A.M.,Seyger M.M.: Association of pediatric psoriasis severity with excessand central adiposity: an international cross-sectional study. JAMADermatol., 2013; 149: 166-176
Google Scholar - 85. Procaccini C., Carbone F., Galgani M., La Rocca C., De Rosa V.,Cassano S., Matarese G.: Obesity and susceptibility to autoimmunediseases. Expert. Rev. Clin. Immunol., 2011; 7: 287-294
Google Scholar - 86. Puig L.: Obesity and psoriasis: body weight and body mass indexinfluence the response to biological treatment. J. Eur. Acad. Dermatol.Venereol., 2011; 25: 1007-1011
Google Scholar - 87. Rasmy H., Mikhael N., Ismail S.: Interleukin-18 expression andthe response to treatment in patients with psoriasis. Arch. Med.Sci., 2011; 7: 713-719
Google Scholar - 88. Rasouli N., Kern P.A.: Adipocytokines and the metabolic complicationsof obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: S64-S73
Google Scholar - 89. Rucević I., Perl A., Barisic-Drusko V., Adam-Perl M.: The role ofthe low energy diet in psoriasis vulgaris treatment. Coll. Antropol.,2003; 27: 41-48
Google Scholar - 90. Saalbach A., Vester K., Rall K., Tremel J., Anderegg U., Beck–Sickinger A.G., Blüher M., Simon J.C.: Vaspin – a link of obesity andpsoriasis? Exp. Dermatol., 2012; 21: 309-312
Google Scholar - 91. Salama R.H., Al-Shobaili H.A., Al Robaee A.A., Alzolibani A.A.:Psoriasin: a novel marker linked obesity with psoriasis. Dis. Markers,2013; 34: 33-39
Google Scholar - 92. Saraceno R., Schipani C., Mazzotta A., Esposito M., Di Renzo L.,De Lorenzo A., Chimenti S.: Effect of anti-tumor necrosis factor-αtherapies on body mass index in patients with psoriasis. Pharmacol.Res., 2008; 57: 290-295
Google Scholar - 93. Sedimbi S.K., Hägglöf T., Karlsson M.C.: IL-18 in inflammatoryand autoimmune disease. Cell. Mol. Life Sci., 2013; 70: 4795-4808
Google Scholar - 94. Setty A.R., Curhan G., Choi H.K.: Obesity, waist circumference,weight change, and the risk of psoriasis in women: Nurses’ HealthStudy II. Arch. Intern. Med., 2007; 167: 1670-1675
Google Scholar - 95. Shelton R.C., Miller A.H.: Eating ourselves to death (and despair):the contribution of adiposity and inflammation to depression. Prog.Neurobiol., 2010; 91: 275-299
Google Scholar - 96. Shipman A.R., Millington G.W.: Obesity and the skin. Br. J. Dermatol.,2011; 165: 743-750
Google Scholar - 97. Shoelson S.E., Herrero L., Naaz A.: Obesity, inflammation, andinsulin resistance. Gastroenterol., 2007; 132: 2169-2180
Google Scholar - 98. Solis M.Y., de Melo N.S., Macedo M.E., Carneiro F.P., Sabbag C.Y.,Lancha Júnior A.H., Frangella V.S.: Nutritional status and food intakeof patients with systemic psoriasis and psoriatic arthritis associated.Einstein, 2012; 10: 44-52
Google Scholar - 99. Soltani-Arabshahi R., Wong B., Feng B.J., Goldgar D.E., DuffinK.C., Krueger G.G.: Obesity in early adulthood as a risk factor forpsoriatic arthritis. Arch. Dermatol., 2010; 146: 721-726
Google Scholar - 100. Sumarac-Dumanovic M., Stevanovic D., Ljubic A., Jorga J., SimicM., Stamenkovic-Pejkovic D., Starcevic V., Trajkovic V., Micic D.: Increasedactivity of interleukin-23/interleukin-17 proinflammatoryaxis in obese women. Int. J. Obes., 2009; 33: 151-156
Google Scholar - 101. Takahashi H., Tsuji H., Honma M., Ishida-Yamamoto A., IizukaH.: Increased plasma resistin and decreased omentin levels in Japanesepatients with psoriasis. Arch. Dermatol. Res., 2013; 305: 113-116
Google Scholar - 102. Tatoń J., Czech A., Bernas M.: Zaburzenia endokrynne tkankitłuszczowej w patogenezie otyłości. W: Otyłość. Zespół metaboliczny.red.: Tatoń, J. PZWL, Warszawa, 2007, 138-147
Google Scholar - 103. van der Voort E.A., Koehler E.M., Dowlatshahi E.A., HofmanA., Stricker B.H., Janssen H.L., Schouten J.N., Nijsten T.: Psoriasis isindependently associated with nonalcoholic fatty liver disease inpatients 55 years old or older: results from a population-based study.J. Am. Acad. Dermatol., 2014; 70: 517-524
Google Scholar - 104. Westlake S.L., Colebatch A.N., Baird J., Kiely P., Quinn M., ChoyE., Ostor A.J., Edwards C.J.: The effect of methotrexate on cardiovasculardisease in patients with rheumatoid arthritis: a systematicliterature review. Rheumatology, 2010; 49: 295-307
Google Scholar - 105. Winer S., Paltser G., Chan Y., Tsui H., Engleman E., Winer D.,Dosch H.M.: Obesity predisposes to Th17 bias. Eur. J. Immunol., 2009:39: 2629-2635
Google Scholar - 106. Wolf R., Ruzicka T., Yuspa S.H.: Novel S100A7 (psoriasin)/S100A15 (koebnerisin) subfamily: Highly homologous but distinctin regulation and function. Amino Acids, 2011; 41: 789-796
Google Scholar - 107. Wolk K., Mallbris L., Larsson P., Rosenblad A., Vingård E., StåhleM.: Excessive body weight and smoking associates with a high riskof onset of plaque psoriasis. Acta. Derm. Venereol., 2009; 89: 492-497
Google Scholar - 108. Wolters M.: Diet and psoriasis: experimental data and clinicalevidence. Br. J. Dermatol., 2005; 153: 706-714
Google Scholar - 109. Wozniak S.E., Gee L.L., Wachtel M.S., Frezza E.E.: Adipose tissue:the new endocrine organ. A review article. Dig. Dis. Sci., 2009;54: 1847-1856
Google Scholar - 110. Youn B.S., Klöting N., Kratzsch J., Lee N., Park J.W., Song E.S.,Ruschke K., Oberbach A., Fasshauer M., Stumvoll M., Blüher M.: Serumvaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes.Diabetes, 2008; 57: 372-377
Google Scholar - 111. Zamboni S., Zanetti G., Grosso G., Ambrosio G.B., Gozzetti S.,Peserico A.: Dietary behaviour in psoriatic patients. Acta. Derm.Venereol. Suppl., 1989; 146: 182-183
Google Scholar - 112. Zarkesh-Esfahani H., Pockley G., Metcalfe R.A., BidlingmaierM., Wu Z., Ajami A., Weetman A.P., Strasburger C.J., Ross R.J.: High–dose leptin activates human leukocytes via receptor expression onmonocytes. J. Immunol., 2001; 167: 4593-4599
Google Scholar - 113. Zhu S., Qian Y.: IL-17/IL-17 receptor system in autoimmunedisease: mechanisms and therapeutic potential. Clin. Sci., 2012;122: 487-511
Google Scholar - 114. Zúñiga L.A., Shen W.J., Joyce-Shaikh B., Pyatnova E.A., RichardsA.G., Thom C., Andrade S.M., Cua D.J., Kraemer F.B., Butcher E.C.:IL-17 regulates adipogenesis, glucose homeostasis, and obesity. J.Immunol., 2010; 185: 6947-6959
Google Scholar