Abstrakt

Inhibitory deacetylaz histonów (IDH), wpływając na poziom acetylacji histonów, powodują zmiany w kondensacji chromatyny, a następnie zmieniają ekspresję genów odpowiedzialnych za przebieg cyklu komórkowego i różnicowanie. Dlatego mogą być skuteczne w terapii chorób nowotworowych. Dotychczas potwierdzono taką aktywność dla ponad 15 IDH, a kilka z nich zostało zarejestrowanych w USA oraz Europie, głównie z cytostatykami lub radioterapią. Dla kilku IDH są prowadzone duże badania kliniczne oceniające skuteczność ich stosowania w monoterapii oraz nowych połączeniach. Inne związki o podobnej aktywności, syntetyczne i naturalne, są oceniane w badaniach przedklinicznych. IDH tworzą grupę związków zróżnicowanych pod względem struktury chemicznej, aktywności biologicznej oraz swoistości w stosunku do poszczególnych klas deacetylaz. Większość związków aktywnych wobec klasycznych HDAC klasy I, II i IV (metaloprotein zależnych od jonów Zn2+) charakteryzuje obecność takich elementów struktury jak grupa wiążąca jony Zn2+, część łącznikowa oraz nakrywająca. Uwzględniając grupę wiążącą jony Zn2+, klasyczne IDH można podzielić na krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, kwasy hydroksamowe, cykliczne peptydy oraz benzamidy. Natomiast inhibitory sirtuin (SIRT), czyli deacetylaz klasy III zależnych od dinukleotydu nikotynamidoadeninowego, to najczęściej małocząsteczkowe pochodne nikotynamidu i β-naftolu. W artykule przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące IDH jako związków o aktywności przeciwnowotworowej. Omówiono ich zróżnicowaną strukturę chemiczną, aktywność wobec poszczególnych klas HDAC, dodatkowe skutki terapeutyczne oraz działania niepożądane. Przeglądu dokonano uwzględniając piśmiennictwo z ostatnich pięciu lat (2013-2017).

Pełna treść artykułu