Abstrakt

Kobalamina (witamina B12) jest złożonym związkiem kompleksowym zaliczanym do witamin rozpuszczalnych w wodzie. Wchłanianie kobalaminy z przewodu pokarmowego i jej transport do komórek organizmu jest unikalnym procesem, w który są zaangażowane liczne białka. Ich dysfunkcja zaburza homeostazę komórkową, co może wpływać na czyn-ność wielu tkanek i narządów. Witamina B12 jako kofaktor syntazy metioniny warunkuje prawidłowy przebieg procesu metylacji oraz syntezy kwasów nukleinowych. Kobalamina jest również niezbędna do aktywności mutazy metylomalonylo-CoA, enzymu uczestniczą-cego w syntezie sukcynylo-CoA, będącego intermediatem cyklu Krebsa. Niedobór witaminy B12 jest istotnym i aktualnym problemem zdrowotnym. Do głównych przyczyn hipokobalaminemii zalicza się niedostateczną ilość produktów spożywczych pochodzenia zwierzęcego w diecie, zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym związane z podeszłym wiekiem lub niektórymi schorzeniami, a także uwarunkowane genetycznie defekty mechanizmów zaangażowanych w: absorpcję, transport i metabolizm kobalaminy. Hipokobalaminemia może być również powikłaniem długotrwałej farmakoterapii lekami, takimi jak: metformina, inhibitory pompy protonowej komórek okładzinowych żołądka (np. omeprazol) oraz antagoniści receptorów histaminowych H2 (np. ranitydyna). Poza zaburzeniami hematologicznymi, w tym głównie niedokrwistością megaloblastyczną, istotnym objawem klinicznym niedoboru witaminy B12 są zaburzenia neurologiczne wynikające ze zmian degeneracyjnych w układzie nerwowym. Odpowiednio wczesne rozpoznanie przyczyny i wdrożenie leczenia polegającego na podawaniu witaminy B12 zwiększa szansę na całkowite wyleczenie. W związku z tym, ważnym pod względem diagnostycznym objawem hipokobalaminemii są skórne manifestacje, zwykle zmiany hiperpigmentacyjne, ale również przedwczesne siwienie włosów. W artykule omówiono aktualną wiedzę na temat biologicznej roli kobalaminy, a także przyczyn oraz skutków jej niedoboru na poziomie molekularnym, komórkowym, tkankowym i organizmu.

Przypisy

• 1. Agarwal A., Saini A.G., Attri S.: Reversible hyperpigmentationand paraparesis: A simple remedy! J. Pediatr., 2018; 201:294
  Google Scholar
• 2. Agrawala R.K., Sahoo S.K., Choudhury A.K., Mohanty B.K.,Baliarsinha A.K.: Pigmentation in vitamin B12 deficiency masqueradingAddison’s pigmentation: A rare presentation.Indian. J. Endocrinol. Metab., 2013; 17: S254–S256
  Google Scholar
• 3. Albrecht K., Siwicka A., Matysiak M., Dembiński Ł.: Genetycznieuwarunkowana postać niedokrwistości Addisona-Biermera– opis przypadku dwuletniej dziewczynki. Post. N. Med.,2016; 29: 36–41
  Google Scholar
• 4. Allen L.H.: How common is vitamin B-12 deficiency? Am. J.Clin. Nutr., 2009; 89: 693S–696S
  Google Scholar
• 5. Arora K., Sequeira J.M., Alarcon J.M., Wasek B., Arning E.,Bottiglieri T., Quadros E.V.: Neuropathology of vitamin B12deficiency in the CD320-/- mouse. FASEB J., 2019; 33: 2563–2573
  Google Scholar
• 6. Björkegren K., Svärdsudd K.: A population‐based interventionstudy on elevated serum levels of methylmalonic acid andtotal homocysteine in elderly people: results after 36 monthsof follow‐up. J. Intern. Med., 2004; 256: 446–452
  Google Scholar
• 7. Briani C., Dalla Torre C., Citton V., Manara R., Pompanin S.,Binotto G., Adami F.: Cobalamin deficiency: Clinical picture andradiological findings. Nutrients, 2013; 5: 4521–4539
  Google Scholar
• 8. Chan W., Almasieh M., Catrinescu M.M., Levin L.A.: Cobalamin-associated superoxide scavenging in neuronal cells is apotential mechanism for vitamin B12-deprivation optic neuropathy.Am. J. Pathol., 2018; 188: 160–172
  Google Scholar
• 9. Cherqaoui R., Husain M., Madduri S., Okolie P., Nunlee-Bland G., Williams J.: A reversible cause of skin hyperpigmentationand postural hypotension. Case Rep. Hematol., 2013;2013: 680459
  Google Scholar
• 10. Chiang T.T., Hung C.T., Wang W.M., Lee J.T., Yang F.C.: Recreationalnitrous oxide abuse-induced vitamin B12 deficiencyin a patient presenting with hyperpigmentation of the skin.Case. Rep. Dermatol., 2013; 5: 186–191
  Google Scholar
• 11. Degnan P.H., Taga M.E., Goodman A.L.: Vitamin B12 as amodulator of gut microbial ecology. Cell Metab., 2014; 20: 769–778
  Google Scholar
• 12. Demir N., Doğan M., Koç A., Kaba S., Bulan K., Ozkol H.U.,Doğan S.Z.: Dermatological findings of vitamin B12 deficiencyand resolving time of these symptoms. Cutan. Ocul. Toxicol.,2014; 33: 70–73
  Google Scholar
• 13. Devalia V., Hamilton M.S., Molloy A.M., British Committeefor Standards in Haematology: Guidelines for the diagnosis andtreatment of cobalamin and folate disorders. Br. J. Haematol.,2014; 166: 496–513
  Google Scholar
• 14. Douaud G., Refsum H., de Jager C.A., Jacoby R., Nichols T.E.,Smith S.M., Smith A.D.: Preventing Alzheimer’s disease-relatedgray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2013; 110: 9523–9528
  Google Scholar
• 15. Forny P., Froese D.S., Suormala T., Yue W.W., BaumgartnerM.R.: Functional characterization and categorization of missensemutations that cause methylmalonyl‐CoA mutase (MUT)deficiency. Hum. Mutat., 2014; 35: 1449–1458
  Google Scholar
• 16. Froese D.S., Fowler B., Baumgartner M.R.: Vitamin B12,folate, and the methionine remethylation cycle-biochemistry,pathways, and regulation. J. Inherit. Metab. Dis., 2019; 42:673–685
  Google Scholar
• 17. Froese D.S., Gravel R.A.: Genetic disorders of vitamin B12metabolism: Eight complementation groups – eight genes.Expert Rev. Mol. Med., 2010; 12: e37
  Google Scholar
• 18. Genetic Home References: ABCD4 gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/ABCD4 (22.07.2019)
  Google Scholar
• 19. Genetic Home References: HCFC1 gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/HCFC1 (22.07.2019)
  Google Scholar
• 20. Genetic Home References: LMBRD1 gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/LMBRD1 (22.07.2019)
  Google Scholar
• 21. Genetic Home References: MMAA gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MMAA (22.07.2019)
  Google Scholar
• 22. Genetic Home References: MMACHC gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MMACHC (22.07.2019)
  Google Scholar
• 23. Genetic Home References: MMADHC gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MMADHC (22.07.2019)
  Google Scholar
• 24. Genetic Home References: MMUT gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MMUT# (22.07.2019)
  Google Scholar
• 25. Genetic Home References: MTR gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTR# (22.07.2019)
  Google Scholar
• 26. Genetic Home References: MTRR gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTRR# (22.07.2019)
  Google Scholar
• 27. Genetic Home References: TCN2 gene. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TCN2 (22.07.2019)
  Google Scholar
• 28. Green R., Allen L.H., Bjørke-Monsen A.L., Brito A., GuéantJ.L., Miller J.W., Molloy A.M., Nexo E., Stabler S., Toh B.H.,Ueland P.M., Yajnik C.: Vitamin B12 deficiency. Nat. Rev. Dis.Primers, 2017; 3: 17040
  Google Scholar
• 29. Gröber U., Kisters K., Schmidt J.: Neuroenhancement withvitamin B12-underestimated neurological significance. Nutrients,2013; 5: 5031–5045
  Google Scholar
• 30. Halsted C.H., Medici V.: Vitamin-dependent methioninemetabolism and alcoholic liver disease. Adv. Nutr., 2011; 2:421–427
  Google Scholar
• 31. Hannibal L., Bolisetty K., Axhemi A., DiBello P.M., QuadrosE.V., Fedosov S., Jacobsen D.W.: Transcellular transportof cobalamin in aortic endothelial cells. FASEB J., 2018; 32:5506–5519
  Google Scholar
• 32. Huemer M., Diodato D., Schwahn B., Schiff M., BandeiraA., Benoist J.F., Burlina A., Cerone R., Couce M.L., Garcia-Cazorla A., la Marca G., Pasquini E., Vilarinho L., Weisfeld-Adams J.D., Kožich V. i wsp.: Guidelines for diagnosis andmanagement of the cobalamin-related remethylation disorderscblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. J.Inherit. Metab. Dis., 2017; 40: 21–48
  Google Scholar
• 33. Kannan R., Ng M.J.: Cutaneous lesions and vitamin B12deficiency: An often-forgotten link. Can. Fam. Physician.,2008; 54: 529–532
  Google Scholar
• 34. Kaur S., Goraya J.S.: Dermatologic findings of vitamin B12deficiency in infants. Pediatr. Dermatol., 2018; 35: 796–799
  Google Scholar
• 35. Kawaguchi K., Okamoto T., Morita M., Imanaka T.: Translocationof the ABC transporter ABCD4 from the endoplasmicreticulum to lysosomes requires the escort protein LMBD1.Sci. Rep., 2016; 6: 30183
  Google Scholar
• 36. Kozyraki R., Cases O.: Vitamin B12 absorption: Mammalianphysiology and acquired and inherited disorders. Biochimie,2013; 95: 1002–1007
  Google Scholar
• 37. Langan R.C., Goodbred A.J.: Vitamin B12 deficiency: Recognitionand management. Am. Fam. Physician., 2017; 96:384–389
  Google Scholar
• 38. Loikas S., Koskinen P., Irjala K., Löppönen M., IsoahoR., Kivelä S.L., Pelliniemi T.T.: Vitamin B12 deficiency in theaged: A population-based study. Age Ageing, 2007; 36: 177–183
  Google Scholar
• 39. Machado R., Furtado F., Kjöllerström P., Cunha F.: Cutaneoushyperpigmentation and cobalamin deficiency. Br. J. Haematol.,2016; 174: 834
  Google Scholar
• 40. Mah W., Deme J.C., Watkins D., Fung S., Janer A., ShoubridgeE.A., Rosenblatt D.S., Coulton J.W.: Subcellular locationof MMACHC and MMADHC, two human proteins centralto intracellular vitamin B12 metabolism. Mol. Genet. Metab.,2013; 108: 112–118
  Google Scholar
• 41. Marsh E.N., Meléndez G.D.: Adenosylcobalaminenzymes: Theory and experiment begin to converge. Biochim.Biophys. Acta, 2012; 1824: 1154–1164
  Google Scholar
• 42. Miller A., Korem M., Almog R., Galboiz Y.: Vitamin B12,demyelination, remyelination and repair in multiple sclerosis.J. Neurol. Sci., 2005; 233: 93–97
  Google Scholar
• 43. Moreira E.S., Brasch N.E., Yun J.: Vitamin B12 protectsagainst superoxide-induced cell injury in human aorticendothelial cells. Free Radic. Biol. Med., 2011; 51: 876–883
  Google Scholar
• 44. Mori K., Ando I., Kukita A.: Generalized hyperpigmentationof the skin due to vitamin B12 deficiency. J. Dermatol.,2001; 28: 282–285
  Google Scholar
• 45. Mziray M., Domagała P., Żuralska R., Siepsiak M.:Witamina B12 – skutki niedoboru, zasadność terapii i suplementacjidiety u osób w wieku podeszłym. Pol. Prz. Nauk.Zdr., 2016; 3: 295–301
  Google Scholar
• 46. Nexo E., Hoffmann-Lücke E.: Holotranscobalamin,a marker of vitamin B-12 status: Analytical aspects and clinicalutility. Am. J. Clin. Nutr., 2011; 94: 359S–365S
  Google Scholar
• 47. Nielsen M.J., Rasmussen M.R., Andersen C.B., NexøE., Moestrup S.K.: Vitamin B12 transport from food to thebody’s cells – a sophisticated, multistep pathway. Nat. Rev.Gastroenterol. Hepatol., 2012; 9: 345–354
  Google Scholar
• 48. Niiyama S., Mukai H.: Reversible cutaneous hyperpigmentationand nails with white hair due to vitamin B12deficiency. Eur. J. Dermatol., 2007; 17: 551–552
  Google Scholar
• 49. Pannérec A., Migliavacca E., De Castro A., Michaud J.,Karaz S., Goulet L., Rezzi S., Ng T.P., Bosco N., Larbi A., FeigeJ.N.: Vitamin B12 deficiency and impaired expression ofamnionless during aging. J. Cachexia. Sarcopenia. Muscle,2018; 9: 41–52
  Google Scholar
• 50. Paul C., Brady D.M.: Comparative bioavailability andutilization of particular forms of B12 supplements withpotential to mitigate B12-related genetic polymorphisms.Integr. Med., 2017; 16: 42–49
  Google Scholar
• 51. Próinsias K., Giedyk M., Gryko D.: Vitamin B12: Chemicalmodifications. Chem. Soc. Rev., 2013; 42: 6605–6619
  Google Scholar
• 52. Pupavac M., Watkins D., Petrella F., Fahiminiya S.,Janer A., Cheung W., Gingras A.C., Pastinen T., Muenzer J.,Majewski J., Shoubridge E.A., Rosenblatt D.S.: Inborn errorof cobalamin metabolism associated with the intracellularaccumulation of transcobalamin-bound cobalamin andmutations in ZNF143, which codes for a transcriptional activator.Hum. Mutat., 2016; 37: 976–982
  Google Scholar
• 53. Rzepka Z., Respondek M., Rok J., Beberok A., Ó ProinsiasK., Gryko D., Wrześniok D.: Vitamin B12 deficiency inducesimbalance in melanocytes homeostasis – a cellular basis ofhypocobalaminemia pigmentary manifestations. Int. J. Mol.Sci., 2018: 19: 2845
  Google Scholar
• 54. Sadasivan S., Friedman J.H.: Vitamin B12 (cobalamin)and Parkinson’s disease. Clin. Pract., 2012; 9: 353–356
  Google Scholar
• 55. Shipton M.J., Thachil J.: Vitamin B12 deficiency – A 21stcentury perspective. Clin. Med., 2015; 15: 145–150
  Google Scholar
• 56. Simşek O.P., Gönç N., Gümrük F., Cetin M.: A child withvitamin B12 deficiency presenting with pancytopenia andhyperpigmentation. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2004; 26:834–836
  Google Scholar
• 57. Takeichi T., Hsu C.K., Yang H.S., Chen H.Y., Wong T.W.,Tsai W.L., Chao S.C., Lee J.Y., Akiyama M., Simpson M.A.,McGrath J.A.: Progressive hyperpigmentation in a Taiwanesechild due to an inborn error of vitamin B12 metabolism(cblJ). Br. J. Dermatol., 2015; 172: 1111–1115
  Google Scholar
• 58. Tatebayashi Y., Nihonmatsu-Kikuchi N., Hayashi Y., YuX., Soma M., Ikeda K.: Abnormal fatty acid composition inthe frontopolar cortex of patients with affective disorders.Transl. Psychiatry, 2012; 2: e204
  Google Scholar
• 59. van de Lagemaat E.E., de Groot L.C., van den HeuvelE.G.: Vitamin B12 in relation to oxidative stress: A systematicreview. Nutrients, 2019; 11: 482
  Google Scholar
• 60. Vashi P., Edwin P., Popiel B., Lammersfeld C., Gupta D.:Methylmalonic acid and homocysteine as indicators of vitaminB-12 deficiency in cancer. PLoS One, 2016; 11: e0147843
  Google Scholar
• 61. Watkins D., Rosenblatt D.S.: Inborn errors of cobalaminabsorption and metabolism. Am. J. Med. Genet. C. Semin.Med. Genet., 2011; 157C: 33–44
  Google Scholar
• 62. Watkins D., Rosenblatt D.S.: Lessons in biology frompatients with inborn errors of vitamin B12 metabolism. Biochimie,2013; 95: 1019–1022
  Google Scholar
• 63. Xia L., Cregan A.G., Berben L.A., Brasch N.E.: Studies onthe formation of glutathionylcobalamin: Any free intracellularaquacobalamin is likely to be rapidly and irreversiblyconverted to glutathionylcobalamin. Inorg. Chem., 2004; 43:6848–6857
  Google Scholar
• 64. Zabrocka J., Wojszel Z.B.: Niedobór witaminy B12w wieku podeszłym – przyczyny, następstwa, podejście terapeutyczne.Geriatria, 2013; 7: 24–32
  Google Scholar
• 65. Zboch M., Gwizdak-Siwkowska B., Serafin J., ŚmigórskiK., Tyfel P., Leszek J.: Niedobór witaminy B12 jako czynnikrozwoju procesu otępiennego. Med. Rodz., 2010; 13: 14–19
  Google Scholar
• 66. Zhang Y., Hodgson N.W., Trivedi M.S., AbdolmalekyH.M., Fournier M., Cuenod M., Do K.Q., Deth R.C.: Decreasedbrain levels of vitamin B12 in aging, autism and schizophrenia.PLoS One, 2016; 11: e0146797
  Google Scholar

Pełna treść artykułu