Abstrakt

Modyfikacje epigenetyczne wpływają na ekspresję genów i powodują, że ten sam genotyp może doprowadzić do powstania różnych fenotypów, co wyraża się w dużej zmienności w funkcjonowaniu komórek organizmu człowieka. Jedną z najczęściej badanych modyfikacji epigenetycznych jest metylacja DNA, która odgrywa podstawową rolę w piętnowaniu genomowym. Zjawisko piętnowania genomowego jest procesem epigenetycznym, w którym nadawane są na poziomie DNA swoiste znaczniki (piętna) w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Wzór piętna na chromosomie matczynym jest inny niż na chromosomie ojcowskim, co wywołuje ekspresję określonych genów tylko z jednego allela. Nieprawidłowości w procesie piętnowania prowadzą do powstawania epimutacji, czyli defektów epigenetycznych, w tym nieprawidłowej metylacji DNA. Tego typu zaburzenia są przyczyną tzw. chorób związanych z zaburzeniami piętnowania, w których obserwuje się nieprawidłowe wzrastanie, rozwój, zachowanie i/lub zaburzenia metabolizmu. Epimutacje powstają spontanicznie, bez towarzyszącej zmiany w sekwencji genomowej DNA – taki defekt może być wywołany przez czynniki środowiskowe (tzw. epimutacje pierwotne); mogą być również spowodowane zmianami w sekwencji genów, których produkty wpływają na proces piętnowania (tzw. epimutacje wtórne). Wzór metylacji DNA w regionach kontroli piętnowania jest bardzo użytecznym biomarkerem epigenetycznym, stosowanym w diagnostyce chorób związanych z zaburzeniami piętnowania. Obecnie używane są różne techniki służące do analizy wzoru metylacji DNA, pozwalające na badanie od jednego do kilkudziesięciu piętnowanych loci lub też obejmujące cały genom. Badania dotyczące metylacji DNA są istotne nie tylko w diagnostyce medycznej, lecz także stanowią ważny aspekt badań zmierzających do opracowania terapii przywracających prawidłowy status epigenetyczny pacjentów.

Przypisy

• 1. Abreu A.P., Dauber A., Macedo D.B., Noel S.D., Brito V.N., Gill J.C.,Cukier P., Thompson I.R., Navarro V.M., Gagliardi P.C., RodriguesT., Kochi C., Longui C.A., Beckers D., de Zegher F. i wsp.: Centralprecocious puberty caused by mutations in the imprinted geneMKRN3. N. Engl. J. Med., 2013; 368: 2467–2475
  Google Scholar
• 2. Arboleda V.A., Lee H., Parnaik R., Fleming A., Banerjee A., Ferraz-de-Souza B., Délot E.C., Rodriguez-Fernandez I.A., BraslavskyD., Bergadá I., Dell’Angelica E.C., Nelson S.F., Martinez-Agosto J.A.,Achermann J.C., Vilain E.: Mutations in the PCNA-binding domainof CDKN1C cause IMAGe syndrome. Nat. Genet., 2012; 44: 788–792
  Google Scholar
• 3. Aref-Eshghi E., Schenkel L.C., Lin H., Skinner C., Ainsworth P.,Paré G., Siu V., Rodenhiser D., Schwartz C., Sadikovic B.: Clinicalvalidation of a genome-wide DNA methylation assay for moleculardiagnosis of imprinting disorders. J. Mol. Diagn., 2017; 19: 848–856
  Google Scholar
• 4. Arnaud P.: Genomic imprinting in germ cells: Imprints are undercontrol. Reproduction, 2010; 140: 411–423
  Google Scholar
• 5. Azzi S., Steunou V., Rousseau A., Rossignol S., Thibaud N., DantonF., Le Jule M., Gicquel C., Le Bouc Y., Netchine I.: Allele-specificmethylated multiplex real-time quantitative PCR (ASMMRTQ-PCR), a powerful method for diagnosing loss of imprintingof the 11p15 region in Russell Silver and Beckwith Wiedemannsyndromes. Hum. Mutat., 2011; 32: 249–258
  Google Scholar
• 6. Baran Y., Subramaniam M., Biton A., Tukiainen T., Tsang E.K.,Rivas M.A., Pirinen M., Gutierrez-Arcelus M., Smith K.S., KukurbaK.R., Zhang R., Eng C., Torgerson D.G., Urbanek C., GTEx Consortiumi wsp.: The landscape of genomic imprinting across diverseadult human tissues. Genome Res., 2015; 25: 927–936
  Google Scholar
• 7. Barel O., Shalev S.A., Ofir R., Cohen A., Zlotogora J., Shorer Z.,Mazor G., Finer G., Khateeb S., Zilberberg N., Birk O.S.: Maternallyinherited Birk Barel mental retardation dysmorphism syndromecaused by a mutation in the genomically imprinted potassiumchannel KCNK9. Am. J. Hum. Genet., 2008; 83: 193–199
  Google Scholar
• 8. Barlow D.P., Bartolomei M.S.: Genomic imprinting in mammals.Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2014; 6: a018382
  Google Scholar
• 9. Begemann M., Leisten I., Soellner L., Zerres K., Eggermann T.,Spengler S.: Use of multilocus methylation-specific single nucleotideprimer extension (MS-SNuPE) technology in diagnostic testingfor human imprinted loci. Epigenetics, 2012; 7: 473–481
  Google Scholar
• 10. Begemann M., Rezwan F.I., Beygo J., Docherty L.E., Kolarova J.,Schroeder C., Buiting K., Chokkalingam K., Degenhardt F., WakelingE.L., Kleinle S., González Fassrainer D., Oehl-Jaschkowitz B., TurnerC.L.S., Patalan M. i wsp.: Maternal variants in NLRP and other maternaleffect proteins are associated with multilocus imprintingdisturbance in offspring. J. Med. Genet., 2018; 55: 497–504
  Google Scholar
• 11. Beygo J., Citro V., Sparago A., De Crescenzo A., Cerrato F., HeitmannM., Rademacher K., Guala A., Enklaar T., Anichini C., SilnegoM.C., Graf N., Prawitt D., Cubellis M.V., Horsthemke B. i wsp.: Themolecular function and clinical phenotype of partial deletions ofthe IGF2/H19 imprinting control region depends on the spatial arrangementof the remaining CTCF-binding sites. Hum. Mol. Genet.,2013; 22: 544–557
  Google Scholar
• 12. Brioude F., Kalish J.M., Mussa A., Foster A.C., Bliek J., FerreroG.B., Boonen S.E., Cole T., Baker R., Bertoletti M., Cocchi G., CozeC., De Pellegrin M., Hussain K., Ibrahim A. i wsp.: Expert consensusdocument: Clinical and molecular diagnosis, screening and managementof Beckwith-Wiedemann syndrome: An international consensusstatement. Nat. Rev. Endocrinol., 2018; 14: 229–249
  Google Scholar
• 13. Buiting K.: Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome.Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet., 2010; 154: 365–376
  Google Scholar
• 14. Carli D., Riberi E., Ferrero G.B., Mussa A.: Syndromic disorderscaused by disturbed human imprinting. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol.,2020; 12: 1–16
  Google Scholar
• 15. Chotalia M., Smallwood S.A., Ruf N., Dawson C., Lucifero D.,Frontera M., James K., Dean W., Kelsey G.: Transcription is requiredfor establishment of germline methylation marks at imprintedgenes. Genes Dev., 2009; 23: 105–117
  Google Scholar
• 16. Choufani S., Shuman C., Weksberg R.: Beckwith-Wiedemannsyndrome. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet., 2010; 154:343–354
  Google Scholar
• 17. Court F., Tayama C., Romanelli V., Martin-Trujillo A., Iglesias-Platas I., Okamura K., Sugahara N., Simón C., Moore H., Harness J.V.,Keirstead H., Sanchez-Mut J.V., Kaneki E., Lapunzina P., Soejima H. iwsp.: Genome-wide parent-of-origin DNA methylation analysis revealsthe intricacies of human imprinting and suggests a germlinemethylation-independent mechanism of establishment. GenomeRes., 2014; 24: 554–569
  Google Scholar
• 18. Dagar V., Hutchison W., Muscat A., Krishnan A., Hoke D., BuckleA., Siswara P., Amor D.J., Mann J., Pinner J., Colley A., Wilson M.,Sachdev R., McGillivray G., Edwards M. i wsp.: Genetic variationaffecting DNA methylation and the human imprinting disorder,Beckwith-Wiedemann syndrome. Clin. Epigenetics, 2018; 10: 114
  Google Scholar
• 19. Docherty L.E., Rezwan F.I., Poole R.L., Turner C.L., Kivuva E.,Maher E.R., Smithson S.F., Hamilton-Shield J.P., Patalan M., GizewskaM., Peregud-Pogorzelski J., Beygo J., Buiting K., HorsthemkeB., Soellner L. i wsp.: Mutations in NLRP5 are associated with reproductivewastage and multilocus imprinting disorders in humans.Nat. Commun., 2015; 6: 8086
  Google Scholar
• 20. Dos Santos J.F., Mota L.R., Rocha P.H., Ferreira de Lima R.L.:A modified MS-PCR approach to diagnose patients with Prader-Willi and Angelman syndrome. Mol. Biol. Rep., 2016; 43: 1221–1225
  Google Scholar
• 21. Eggermann T.: Russell-Silver syndrome. Am. J. Med. Genet.C Semin. Med. Genet., 2010; 154: 355–364
  Google Scholar
• 22. Eggermann K., Bliek J., Brioude F., Algar E., Buiting K., Russo S.,Tümer Z., Monk D., Moore G., Antoniadi T., Macdonald F., NetchineI., Lombardi P., Soellner L., Begemann M. i wsp.: EMQN best practice guidelines for the molecular genetic testing and reporting of chromosome11p15 imprinting disorders: Silver-Russell and Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur. J. Hum. Genet. 2016; 24: 1377–1387
  Google Scholar
• 23. Eggermann T., Perez de Nanclares G., Maher E.R., Temple I.K.,Tümer Z., Monk D., Mackay D.J., Grønskov K., Riccio A., LinglartA., Netchine I.: Imprinting disorders: A group of congenital disorderswith overlapping patterns of molecular changes affectingimprinted loci. Clin. Epigenetics, 2015; 7: 123
  Google Scholar
• 24. Fountain M.D., Aten E., Cho M.T., Juusola J., Walkiewicz M.A.,Ray J.W., Xia F., Yang Y., Graham B.H., Bacino C.A., Potocki L., vanHaeringen A., Ruivenkamp C.A., Mancias P., Northrup H. i wsp.:The phenotypic spectrum of Schaaf-Yang syndrome: 18 new affectedindividuals from 14 families. Genet. Med., 2017; 19: 45–52
  Google Scholar
• 25. García-Giménez J.L., Seco-Cervera M., Tollefsbol T.O., Romá-Mateo C., Peiró-Chova L., Lapunzina P., Pallardó F.V.: Epigeneticbiomarkers: Current strategies and future challenges for their usein the clinical laboratory. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 2017; 54: 529–550
  Google Scholar
• 26. Han L., Ren C., Li L., Li X., Ge J., Wang H., Miao Y.L., Guo X.,Moley K.H., Shu W., Wang Q.: Embryonic defects induced by maternalobesity in mice derive from Stella insufficiency in oocytes.Nat. Genet., 2018; 50: 432–442
  Google Scholar
• 27. Horsthemke B.: Mechanisms of imprint dysregulation. Am. J.Med. Genet. C Semin. Med. Genet., 2010; 154: 321–328
  Google Scholar
• 28. Imprinted Genes: by Species. http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species (14.11.2019)
  Google Scholar
• 29. Ioannides Y., Lokulo-Sodipe K., Mackay D.J., Davies J.H., TempleI.K.: Temple syndrome: Improving the recognition of an underdiagnosedchromosome 14 imprinting disorder: An analysis of 51published cases. J. Med. Genet., 2014; 51: 495–501
  Google Scholar
• 30. Ivanova E., Chen J.H., Segonds-Pichon A., Ozanne S.E., KelseyG.: DNA methylation at differentially methylated regions ofimprinted genes is resistant to developmental programming bymaternal nutrition. Epigenetics, 2012; 7: 1200–1210
  Google Scholar
• 31. Jaenisch R., Bird A.: Epigenetic regulation of gene expression:how the genome integrates intrinsic and environmental signals.Nat. Genet., 2003; 33: 245–254
  Google Scholar
• 32. Jones P.A.: Functions of DNA methylation: Islands, start sites,gene bodies and beyond. Nat. Rev. Genet., 2012; 13: 484–492
  Google Scholar
• 33. Jones P.A., Liang G.: Rethinking how DNA methylation patternsare maintained. Nat. Rev. Genet., 2009; 10: 805–811
  Google Scholar
• 34. Junge K.M., Leppert B., Jahreis S., Wissenbach D.K., Feltens R.,Grützmann K., Thürmann L., Bauer T., Ishaque N., Schick M., Bewerunge-Hudler M., Röder S., Bauer M., Schulz A., Borte M. i wsp.:MEST mediates the impact of prenatal bisphenol A exposure onlong-term body weight development. Clin. Epigenetics, 2018; 10: 58
  Google Scholar
• 35. Kagami M., Matsubara K., Nakabayashi K., Nakamura A., SanoS., Okamura K., Hata K., Fukami M., Ogata T.: Genome-wide multilocusimprinting disturbance analysis in Temple syndrome andKagami-Ogata syndrome. Genet. Med., 2017; 19: 476–482
  Google Scholar
• 36. Kagami M., Mizuno S., Matsubara K., Nakabayashi K., SanoS., Fuke T., Fukami M., Ogata T.: Epimutations of the IG-DMR andthe MEG3-DMR at the 14q32.2 imprinted region in two patientswith Silver-Russell Syndrome-compatible phenotype. Eur. J. Hum.Genet., 2015; 23: 1062–1067
  Google Scholar
• 37. Kosaki K., McGinniss M.J., Veraksa A.N., McGinnis W.J., JonesK.L.: Prader-Willi and Angelman syndromes: Diagnosis with a bisulfite-treated methylation-specific PCR method. Am. J. Med. Genet.,1997; 73: 308–313
  Google Scholar
• 38. Lei Y., Zhang X., Su J., Jeong M., Gundry M.C., Huang Y.H.,Zhou Y., Li W., Goodell M.A.: Targeted DNA methylation in vivousing an engineered dCas9-MQ1 fusion protein. Nat. Commun.,2017; 8: 16026
  Google Scholar
• 39. Mackay D.J., Callaway J.L., Marks S.M., White H.E., Acerini C.L.,Boonen S.E., Dayanikli P., Firth H.V., Goodship J.A., Haemers A.P.,Hahnemann J.M., Kordonouri O., Masoud A.F., Oestergaard E., StorrJ. i wsp.: Hypomethylation of multiple imprinted loci in individualswith transient neonatal diabetes is associated with mutationsin ZFP57. Nat. Genet., 2008; 40: 949–951
  Google Scholar
• 40. Mackay D.J., Eggermann T., Buiting K., Garin I., Netchine I.,Linglart A., de Nanclares G.P.: Multilocus methylation defects inimprinting disorders. Biomol. Concepts, 2015; 6: 47–57
  Google Scholar
• 41. Mackay D.J., Temple I.K.: Transient neonatal diabetes mellitustype 1. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet., 2010; 154C: 335–342
  Google Scholar
• 42. Mantovani G., Spada A., Elli F.M.: Pseudohypoparathyroidismand Gsα-cAMP-linked disorders: Current view and open issues.Nat.Rev. Endocrinol., 2016; 12: 347–356
  Google Scholar
• 43. Meyer E., Lim D., Pasha S., Tee L.J., Rahman F., Yates J.R., WoodsC.G., Reik W., Maher E.R.: Germline mutation in NLRP2 (NALP2) ina familial imprinting disorder (Beckwith-Wiedemann Syndrome).PLoS Genet., 2009; 5: e1000423
  Google Scholar
• 44. Monk D., Mackay D.J., Eggermann T., Maher E.R., Riccio A.:Genomic imprinting disorders: Lessons on how genome, epigenomeand environment interact. Nat. Rev. Genet. 2019; 20: 235–248
  Google Scholar
• 45. Monteagudo-Sánchez A., Garin I., de Nanclares G.P., Monk D.:The use of methylation-sensitive multiplex ligation-dependentprobe amplification for quantification of imprinted methylation.Methods Mol. Biol., 2018; 1766: 109–121
  Google Scholar
• 46. Moran S., Arribas C., Esteller M.: Validation of a DNA methylationmicroarray for 850,000 CpG sites of the human genomeenriched in enhancer sequences. Epigenomics, 2016; 8: 389–399
  Google Scholar
• 47. Mulchandani S., Bhoj E.J., Luo M., Powell-Hamilton N., JennyK., Gripp K.W., Elbracht M., Eggermann T., Turner C.L., TempleI.K., Mackay D.J., Dubbs H., Stevenson D.A., Slattery L., Zackai E.H.i wsp.: Spinner N.B., Krantz I.D., Conlin L.K.: Maternal uniparentaldisomy of chromosome 20: A novel imprinting disorder of growthfailure. Genet. Med., 2016; 18: 309–315
  Google Scholar
• 48. Okano M., Bell D.W., Haber D.A., Li E.: DNA methyltransferasesDnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation andmammalian development. Cell, 1999; 99: 247–257
  Google Scholar
• 49. Portela A., Esteller M.: Epigenetic modifications and humandisease. Nat. Biotechnol., 2010; 28: 1057–1068
  Google Scholar
• 50. Reik W., Walter J.: Genomic imprinting: Parental influence onthe genome. Nat. Rev. Genet., 2001; 2: 21–32
  Google Scholar
• 51. Seisenberger S., Peat J.R., Hore T.A., Santos F., Dean W., ReikW.: Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle:Building and breaking epigenetic barriers. Philos. Trans. R. Soc.Lond. B. Biol. Sci., 2013; 368: 20110330
  Google Scholar
• 52. Smith Z.D., Meissner A.: DNA methylation: Roles in mammaliandevelopment. Nat. Rev. Genet., 2013; 14: 204–220
  Google Scholar
• 53. Soellner L., Begemann M., Mackay D.J., Grønskov K., Tümer Z.,Maher E.R., Temple I.K., Monk D., Riccio A., Linglart A., NetchineI., Eggermann T.: Recent advances in imprinting disorders. Clin.Genet. 2017; 91: 3–13
  Google Scholar
• 54. Susiarjo M., Sasson I., Mesaros C., Bartolomei M.S.: Bisphenola exposure disrupts genomic imprinting in the mouse. PLoS Genet.,2013; 9: e1003401
  Google Scholar
• 55. Tabano S., Bonaparte E., Miozzo M.: Detection of loss of imprintingby pyrosequencing. Methods Mol. Biol., 2015; 1315: 241–258
  Google Scholar
• 56. Tserga A., Binder A.M., Michels K.B.: Impact of folic acid intakeduring pregnancy on genomic imprinting of IGF2/H19 and 1-carbonmetabolism. FASEB J., 2017; 31: 5149–5158
  Google Scholar
• 57. Wakeling E.L., Brioude F., Lokulo-Sodipe O., O’Connell S.M., SalemJ., Bliek J., Canton A.P., Chrzanowska K.H., Davies J.H., Dias R.P.,Dubern B., Elbracht M., Giabicani E., Grimberg A., Grønskov K.i wsp..: Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome:First international consensus statement. Nat. Rev. Endocrinol.,2017; 13: 105–124
  Google Scholar
• 58. Wei Y., Lang J., Zhang Q., Yang C.R., Zhao Z.A., Zhang Y., Du Y.,Sun Y.: DNA methylation analysis and editing in single mammalianoocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2019; 116: 9883–9892
  Google Scholar

Pełna treść artykułu