Abstrakt

Pierwotnie skórne chłoniaki T-komórkowe są grupą rzadkich nowotworów hematologicznych, wywodzących się z dojrzałych limfocytów T i początkowo rozwijających się wyłącznie w skórze. Najczęstszymi chłoniakami tej grupy są ziarniniak grzybiasty i zespół Sezary’ego. Ziarniniak grzybiasty charakteryzuje się łagodnym przebiegiem i typową ewolucją zmian skórnych od plam rumieniowych poprzez nacieki do guzów. W zespole Sezary’ego, chłoniaku o agresywnym przebiegu, obserwuje się erytrodermię, uogólnioną limfadenopatię i atypowe komórki w skórze, węzłach chłonnych i krwi obwodowej. Etiopatogeneza pierwotnie skórnych chłoniaków T-komórkowych nie jest całkowicie poznana, a nieliczne prace dotyczące angiogenezy i limfangiogenezy w tych schorzeniach wskazują na znaczącą rolę w ich rozwoju i progresji. Angiogeneza jest procesem powstawania nowych naczyń krwionośnych z sieci już istniejących. Limfangiogeneza jest procesem analogicznym, dotyczącym unaczynienia chłonnego. Rozwój nowego naczynia jest procesem złożonym z kilku następujących po sobie etapów: migracji, proliferacji i różnicowania komórek śródbłonka, degradacji macierzy pozakomórkowej oraz formowania i stabilizacji nowego naczynia. Procesy te podlegają regulacji poprzez czynniki wzrostu, cytokiny oraz inne białka. Oba zjawiska stanowią niezbędny element promocji nowotworowej zarówno nowotworów litych, jak i rozrostów hematologicznych. Strategie terapeutyczne polegające na hamowaniu nowotworowej angiogenezy i limfangiogenezy stanowią nowy, obiecujący kierunek badań dotyczący terapii antynowotworowej, wymagający dalszych eksperymentów.

Wstęp

Pierwotnie skórne chłoniaki T-komórkowe (primary cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) to zróżnicowana grupa chorób rozrostowych wywodzących się z limfocytów T, rozwijająca się początkowo wyłącznie w obrę- bie skóry. Poszczególne choroby należące do grupy CTCL zostały uszeregowane według klasyfikacji WHO-EORTC (WHO – World Health Organization, Światowa Organizacja Zdrowia, EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer Europejska Organizacja ds. Badań i Leczenia Raka) [63]. Najczęstszym chłoniakiem CTCL jest ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides, MF). Choroba wywodzi się z komórek o fenotypie limfocytów T pomocniczych CD4+. MF charakteryzuje się przewlekłym, często wieloletnim przebiegiem oraz coraz krótszymi okresami remisji po leczeniu, co przypomina przebieg indolentnych (o niskim stopniu złośliwości) chłoniaków B-komórkowych. Klinicznie w trakcie choroby obserwuje się stopniową ewolucję zmian skórnych od swędzących, rumieniowych plam ze złuszczającą się powierzchnią poprzez zmiany naciekowe, aż do guzów z tendencją do rozpadu. W rzadkich przypadkach rozwija się erytrodermia (uogólniony rumień obejmujący ponad 90% powierzchni ciała). W zaawansowanych postaciach klinicznych dochodzi do zajęcia węzłów chłonnych i powstawania przerzutów odległych. Stopień zaawansowania MF określany jest według klasyfikacji TNMB (T – tumor (guz), N – nodes (węzły chłonne), M – metastases (przerzuty), blood – krew (zajęcie krwi obwodowej), gdzie T opisuje stopień zajęcia skóry (odpowiednio T1 – plamy i zmiany naciekowe zajmujące poniżej 10% powierzchni ciała, T2 – plamy i zmiany naciekowe zajmujące 10% powierzchni ciała i więcej, T3 – guz, T4 – zajęcie powyżej 90% powierzchni ciała). Rokowanie w MF jest ściśle uzależnione od stadium klinicznego choroby [39]. O ile w stadiach wczesnych 5-letnie przeżycie sięga 90%, to w stadium zaawansowanym, z obecnością guzów na skórze, znacząco się pogarsza i wynosi 42%, a przy zajęciu węzłów chłonnych spada do 20% [63].

Zespół Sezary’ego (Sezary syndrome, SzS) jest najczęstszym, agresywnym chłoniakiem, wywodzącym się z limfocytów T o 5-letnim czasie przeżycia sięgającym 25% [63]. Choroba charakteryzuje się triadą objawów: erytrodemią, uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych oraz obecnością komórek nowotworowych z  jądrami o pofałdowanej powierzchni, mózgokształtnymi, (cerebriform) (komórki Sezary’ego) w krwi obwodowej, skó- rze i węzłach chłonnych. Mimo intensywnych badań etiopatogeneza CTCL nie jest do końca poznana, jednak bez wątpienia, podobnie jak w nowotworach litych i innych rozrostach hematologicznych dużą rolę w rozwoju i postępie choroby odgrywają angiogeneza i limfangiogeneza nowotworowa.

Wiadomości na temat mechanizmów angiogenezy i limfangiogenezy w chłoniakach nieziarniczych omawiano na łamach polskich i  międzynarodowych czasopism naukowych, zwykle jednak autorzy nie koncentrowali się na chłoniakach pierwotnie skórnych [47,58,65,66] W tym opracowaniu autorzy skupili się na obu procesach w rozwoju rzadkiej grupy rozrostów hematologicznych, jakimi są pierwotnie skórne chłoniaki T-komórkowe.

Angiogeneza

Angiogeneza to wieloetapowy proces powstawania nowych kapilar z  sieci naczyń już istniejących przez wydłużanie i rozgałęzianie w odpowiedzi na stymulację czynnikami proangiogennymi [69]. Jest istotnym elementem procesów fizjologicznych (w okresie życia płodowego, cyklu miesiączkowego oraz regeneracji tkanek), jak i procesów patologicznych (chorób nowotworowych i zapalnych). Rozwój nowego naczynia jest procesem złożonym z kilku następujących po sobie etapów: pobudzenia, migracji, proliferacji i różnicowania komórek śródbłonka, degradacji macierzy pozakomórkowej oraz formowania i stabilizacji nowego naczynia. Procesy te podlegają regulacji przez czynniki wzrostu oraz cytokiny, enzymy proteolityczne, białka prozapalne, produkty onkogenów i  białka pochodzenia wirusowego [65,66]. Wymienione czynniki są syntezowane nie tylko przez komórki nowotworowe, ale także komórki mikrośrodowiska guza: makrofagi, mastocyty i  limfocyty. Ponadto, komórki śródbłonka nowo powstałych naczyń również mogą stymulować wzrost guza w sposób parakrynny [36,47]. Do najważniejszych czynników pobudzających proces angiogenezy należy rodzina naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF), składająca się z sześciu białek: VEGF-A, – B, – C, – D, – E oraz łożyskowego czynnika wzrostu (PGF, placental growth factor), z których najsilniejszym stymulatorem angiogenezy jest VEGF-A [68]. VEGF-A występuje w postaci 10 izoform i jest syntezowany przez wiele typów komórek prawidłowych, w tym komórki śródbłonka i mięśni gładkich naczyń, monocyty, makrofagi, mastocyty, fibroblasty, keratynocyty, limfocyty T i eozynofile, jak również przez komórki nowotworowe i fibroblasty towarzyszące nowotworowi (CAFs, cancer associated fibroblasts) [57]. VEGF-A wpływa na komórki śródbłonka wiążąc się z receptorami z rodziny kinazy tyrozynowej VEGFR-1 i – 2. Ten ostatni pełni szczególną rolę zarówno w procesie angiogenezy, jak i limfangiogenezy, co wskazuje na wzajemne powiązanie obu procesów. Jego aktywacja promuje proliferację i wzrost oraz wydłuża czas przeżycia komórek śródbłonka. Rola VEGFR-1 jest słabiej poznana, po związaniu z PGF dochodzi do międzycząsteczkowej transfosforylacji VEGFR-2 i wzmocnienia angiogenezy przez działanie VEGFR-2 [2]. VEGF-B również odgrywa rolę w angiogenezie, głównie przez stymulację VEGFR-1. Do czynników wzrostu silnie stymulujących angiogenezę należy także zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF, basic fibroblast growth factor), będący ligandem receptorów z rodziny kinaz tyrozynowych, podobnie jak VEGF [52]. bFGF przez oddziaływanie na czynniki i drogi sygnałowe, takie jak MAPK/ERK, PI3K-AKT, STAT, PLCγ odgrywa rolę w wielu ważnych procesach obejmujących nie tylko angiogenezę, ale także proliferację komórkową, różnicowanie, migrację, naprawę tkankową, zapalenie [16,27].

Jednym z silniejszych czynników wpływających na tworzenie nowych naczyń krwionośnych jest hipoksja. W odpowiedzi na niedotlenienie tkankowe dochodzi do wzrostu ekspresji genu VEGF w wyniku działania czynnika transkrypcyjnego indukowanego hipoksją (hypoxia-induced factor, HIF-1) i  genu supresorowego von Hippel Lindau (VHL) [23]. Do aktywatorów osi HIF-1/ VEGF należą czynniki wzrostu bFGF, TGF-α, TGF-β, insulinopodobny czynnik wzrostu-1 IGF-1, (insulin-like growth factor-1), czynnik wzrostu hepatocytów HGF (hepatocyte growth factor) oraz cytokiny prozapalne TNF-α, IL-8, IL-1α, IL-6 [69]. Mutacje dezaktywujące geny supresorowe, takie jak VHL, p53 i PTEN, jak również mutacje aktywujące protoonkogeny ras, c-Myc, bcr/abl również aktywująco wpływające na oś HIF1/VEGF [4,8,31,48].

Ocena stopnia angiogenezy opiera się na badaniach bezpośrednich (morfologicznych) z użyciem metod m.in. immunohistochemicznej oraz immunofluorescencyjnej z wykorzystaniem przeciwciał przeciwko CD34, CD31 oraz czynnikowi VIII. Cząsteczka CD34 jest transbłonową glikoproteiną, należącą do rodziny sialomucyn. Ulega ekspresji na komórkach prekursorowych układu krwiotwórczego, komórkach śródbłonka małych naczyń krwionośnych oraz nowotworach wywodzących się z komórek śródbłonka. Reakcja immunohistochemiczna z  antygenem CD34 uwidacznia duże i  małe naczynia o różnym stopniu dojrzałości. Czynnik VIII, glikoproteina podstawowa w procesach krzepnięcia krwi, w badaniach strukturalnych wybarwia duże, dojrzałe naczynia. Cząsteczka CD31, białko adhezyjne płytek i śródbłonka (platelet endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM- 1) należy do nadrodziny immunoglobulin i ulega ekspresji zarówno na komórkach śródbłonka naczyń, jak i na powierzchni neutrofilów, monocytów, limfocytów T i B, płytek krwi oraz komórek nowotworowych. W badaniach morfologicznych z użyciem antygenu CD31 można uwidocznić naczynia różnych rozmiarów, zarówno niedojrzałe, jak i dojrzałe. Ponieważ ekspresja antygenu CD31 obserwowana jest zarówno na komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, jak również naczyniach limfatycznych, różnicowanie między tymi dwoma rodzajami naczyń opierało się do niedawna na dodatkowej ocenie markerów błony podstawnej, w tym kolagenu typu IV oraz obecności erytrocytów w świetle naczynia, wskazując na naczynia krwionośne [29,35]. Ze względu na brak pełnej swoistości pojedynczego przeciwciała zwykle wykonuje się panel reakcji. Oceniając bezpośrednio angiogenezę można się oprzeć na szacowaniu gęstości naczyń krwionośnych (microvessel density, MVD), gdzie określana jest średnia liczba naczyń/mm², wyliczana w  trzech najbardziej unaczynionych miejscach („hot spots”) lub na określeniu powierzchni lub objętości naczyń w trzech najbardziej unaczynionych punktach za pomocą metody Chalkleya [15]. Alternatywnie, parametry angiogenezy (liczba, powierzchnia i gęstość naczyń) można uzyskać dzięki komputerowej analizie morfometrycznej [11]. Badania pośrednie angiogenezy polegają na pomiarze stężenia cytokin proangiogennych w płynach ustrojowych za pomocą ilościowego testu immunoenzymatycznego (enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) lub ocenie ekspresji VEGF metodą Western blot, reakcji łańcuchowej polimerazy qPCR (quantitative polymerase chain reaction), oraz w badaniach immunohistochemicznych czynników stymulujących angiogenezę w tkance zmienionej nowotworowo.

Limfangiogeneza

Limfangiogeneza to proces rozrostu kapilar z istniejącej już sieci naczyń limfatycznych [62]; w  warunkach fizjologicznych do rozwoju naczyń chłonnych dochodzi w czasie embriogenezy. Limfangiogenezę stwierdza się w  rozrostach nowotworowych i  procesach zapalnych, a  także w  procesie gojenia ran. Podczas, gdy procesy angiogenezy były przedmiotem licznych, intensywnych badań w ciągu kilku ostatnich dekad, limfangiogeneza jest relatywnie słabo poznana.

W procesie rozrostu naczyń chłonnych główną rolę odgrywają cytokiny o działaniu mitogennym względem śródbłonka naczyń, zwłaszcza czynniki VEGF-C i – D, a także VEGF-A. VEGF-C i – D są najważniejszymi czynnikami stymulującymi procesy limfangiogenezy zarówno w życiu płodowym, jak i pozapłodowym i w rozrostach nowotworowych; są ligandami receptorów VEGFR-2 i VEGFR-3. Związanie VEGFR-3 przez VEGF-C i – D prowadzi do stymulacji limfangiogenezy nowotworowej, migracji komó- rek nowotworowych do naczyń limfatycznych i wzrostu przepuszczalności naczyń [62]. Aktywacja osi VEGF-C– VEGFR-3 wydłuża czas przeżycia i promuje proliferację komórek nowotworowych w badaniach in vitro [57]. Warto podkreślić, że działanie VEGF-C i VEGF-D nie ogranicza się wyłącznie do promowania limfangiogenezy. Będąc ligandami zarówno VEGFR-2, jak i VEGFR-3 omawiane czynniki biorą także udział w angiogenezie. Podobnie VEGF-A, jest nie tylko głównym aktywatorem angiogenezy, ale także przez receptor VEGFR-2, promuje procesy powstawania nowych naczyń chłonnych.

Dzięki odkryciu swoistych markerów limfangiogenezy w  ostatnich latach wiedza o  rozwoju i  funkcjonowaniu układu limfatycznego stale się poszerza. Ważnym markerem limfangiogenezy jest receptor hialuronianu (LYVE-1, lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor) [19]. LYVE-1 bierze udział nie tylko w metabolizmie i transporcie kwasu hialuronowego z tkanek do naczyń limfatycznych, ale także w migracji komórek nowotworowych do narządów limfatycznych [17,20]. LYVE-1 wykazuje częściową homologię strukturalną z białkiem CD44, którego nadmierna ekspresja na komórkach nowotworowych koreluje z większą zdolnością do tworzenia przerzutów [45]. Inne białka wykorzystywane do oceny nasilenia procesu limfangiogenezy to Prox-1 i podoplanina (PDPN). Prox-1 jest czynnikiem transkrypcyjnym, ulegającym ekspresji w komórkach śródbłonka naczyń limfatycznych, biorącym udział w ich wzroście [50,62]. Natomiast PDPN, należąca do transbłonowych glikoprotein typu mucynowego, bierze udział w procesach adhezji i migracji komórek śródbłonka i jest obecna na śródbłonku limfatycznym, a jej ekspresja jest kontrolowana przez Prox-1. Wśród innych ważnych znaczników limfangiogenezy wymienia się także neuropilinę 2 (NRP2), będącą receptorem wiążącym VEGF-C. [50]. Omawiane markery są wykorzystywane do oceny gęstości naczyń limfatycznych (lymphatic vessel density, LVD), analogicznie do MVD. Innym sposobem pomiaru limfangiogenezy są badania pośrednie, określające stężenie w płynach ustrojowych lub ekspresję tkankową głównych aktywatorów limfangiogenezy VEGF-C i –D oraz receptora VEGFR-3.

Ważną rolę w  progresji nowotworu pełnią enzymy degradujące macierz zewnątrzkomórkową (extracellular matrix, ECM). Należą do nich metaloproteinazy (matrix metaloproteinases, MMP), rodzina 24 zależnych od cynku endoproteinaz. Pod względem oddziaływania na substraty metaloproteinazy dzieli się na sześć grup: kolagenazy (MMP-1,-8,-13), żelatynazy (MMP-2 i MMP-9), stromelizyny (MMP-3,-10,-11,-19), matrilizyny (MMP-7,-26), błonowe metaloproteinazy (MT-MMP, membrane type metalloproteinases; MMP-14,-15,- 16,-17,-23,-24,-25) oraz grupę heterogenną (MMP-12,- 20,-21,-27,-29). Metaloproteinazy są ważne w  wielu procesach fizjologicznych, a także w procesach migracji i przerzutowania komórek nowotworowych. Ich rola w procesie nowotworzenia polega na niekontrolowanej degradacji macierzy pozakomórkowej, ułatwiającej rozwój unaczynienia krwionośnego i chłonnego, inwazję komórek nowotworowych oraz tworzenie odległych przerzutów [9]. Szczególne znaczenie w promowaniu angio- i  limfangiogenezy przypisuje się metaloproteinazom MMP-2 (żelatynaza A) i MMP-9 (żelatynaza B), degradującym kolageny typu IV, V, VII i X (które są ważnymi składnikami macierzy), jak również fibronektynę, która jest obecna w błonie podstawnej śródbłonka naczyń [14,33]. Do degradacji ECM dochodzić może także w przebiegu innych mechanizmów. Wykazano, że angiogenina, białko należące do nadrodziny rybonukleaz tworzy kompleksy z aktyną i stymuluje aktywator plazminogenu, który degraduje białka błony podstawnej fibronektynę i lamininę [18,19].

Angiogeneza w różnych typach chłoniaków

Liczne prace opublikowane w  ciągu ostatnich dekad, wykazują ścisły związek między unaczynieniem guza a jego stopniem złośliwości histologicznej i zaawansowania klinicznego oraz niekorzystnym rokowaniem. Pierwsze hipotezy przypisujące angiogenezie duże znaczenie w  rozwoju nowotworów litych powstały w  latach 70 ub.w., kiedy zauważono, że do progresji procesu nowotworowego konieczne jest powstawanie nowej sieci naczyniowej [9]. Liczne, późniejsze doniesienia potwierdzają wcześniejsze obserwacje i jednoznacznie wskazują na istnienie korelacji między nasileniem angiogenezy a  złym rokowaniem w  chorobach nowotworowych. W patogenezie białaczek i innych złośliwych rozrostów hematologicznych rolę angiogenezy opisano po raz pierwszy w 1994 r. Vacca i wsp. wykazali w szpiczaku mnogim dodatnią korelację nasilenia procesu angiogenezy z zaawansowaniem choroby [59]. Następne badania potwierdzają, że stopień unaczynienia nowotworu mierzony zarówno metodami bezpośrednimi, jak i pośrednimi jest również związany z typem histologicznym guza, w tym z przynależnością do linii B lub T oraz rokowaniem choroby. Należy jednak podkreślić, że wyniki badań mogą być trudne w interpretacji w związku z heterogennością badanych grup pod względem typu histologicznego choroby, jak i rodzajem podjętego leczenia. Wzrost nasilenia angiogenezy, mierzony gęstością naczyń w guzie (MVD), obserwowano w chłoniakach z obwodowych komórek T (peripheral T-cell lymphoma, PTCL) w porównaniu do chłoniaków typu B-komórkowego [12]. W badaniach oceniających ekspresję VEGF w chłoniakach wykazano również znacząco wyższą ekspresję tych czynników w PTCL niż chłoniakach indolentnych z linii B. W grupie chłoniaków B-komórkowych, postacie o  wyższym stopniu złośliwości charakteryzowały się wyższą wartością MVD w porównaniu do typów indolentnych [58]. Podobnej korelacji nie stwierdzili Wróbel i wsp., którzy nie wykazali istotnych różnic w stężeniu surowiczego VEGF w zależności od stopnia złośliwości różnych podtypów chłoniaków nieziarniczych w badaniach metodą ELISA [67]. W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych limfocytów B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) wyższe stężenie rozpuszczalnego VEGF w surowicy było negatywnym czynnikiem rokowniczym czasu przeżycia chorych, a w grupie chorych na różne podtypy nieziarniczych chłoniaków złośliwych B-komórkowych wiązało się z brakiem odpowiedzi na leczenie [1,53].

Angiogeneza w pierwotnie skórnych chłoniakach T-komórkowych

Angiogeneza w tej grupie chłoniaków nieziarniczych jest stosunkowo słabo poznana. W 1997 r. Vacca i wsp. wykazali, że w ziarniniaku grzybiastym (mycosis fungoides, MF), angiogeneza, mierzona metodą MVD, jest znacząco większa w skórze zmienionej chorobowo w porównaniu do skóry niezmienionej klinicznie u pacjentów z MF, jak również skórze zdrowej z grupy kontrolnej [60]. Wysoka wartość MVD korelowała ze stopniem zaawansowania zmian skórnych. W stadium wczesnym, związanym z występowaniem płaskich plam rumieniowych i rumieniowo złuszczajacych, MVD nie różniła się znacząco od skóry zdrowej, jednak wzrastała wraz ze stopniem zaawansowania choroby i była najwyższa w zmianach guzowatych [60]. Podobne wyniki opublikowali Mazur i wsp. którzy oceniali MVD w bioptatach MF i skóry zdrowej metodą immunohistochemiczną z zastosowaniem przeciwciała anty-CD34 [32]. W innej pracy, koncentrującej się na angiogenezie mierzonej w sposób bezpośredni wykazano, że MVD w skórze pobranej ze zmian wczesnych MF (plamy rumieniowe i blaszki) nie różni się znacząco nie tylko od skóry zdrowej, ale także i od zmian o charakterze przyłuszczycy plackowatej, choroby skóry o charakterze zapalnym, przechodzącej w części przypadków w ziarniniaka grzybiastego [22].

Zdolność do degradacji macierzy pozakomórkowej jest jednym z warunków umożliwiających inwazję i rozprzestrzenianie się nowotworu. U pacjentów z MF obserwowano ekspresję enzymów degradujących ECM, MMP-2 i  MMP-9, zarówno na poziomie mRNA, jak i białka [49,60]. Ekspresję uwidoczniono nie tylko w komórkach nowotworowych, ale także w  komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych; była silnie związana z progresją nowotworową w skórze [49,60]. Do degradacji ECM w MF dochodzi także w wyniku innych mechanizmów. W pracy, obejmującej 36 pacjentów w różnych stadiach MF i SzS, Miyagaki i wsp. wykazali podwyższone stężenie angiogeniny zarówno w surowicy, jak i bioptatach zmian skórnych, a statystycznie istotne różnice stwierdzono między grupą chorych w stadium erytrodermii (pacjenci z erytrodermicznym wariantem MF, jak i SzS) a grupą kontrolną – zdrową [34]. W badaniach immunohistochemicznych wykazano ponadto, że ekspresja tego białka była widoczna zarówno w limfocytach infiltrujących tkankę, jak i w komórkach śródbłonka naczyń w obrębie zmian skórnych [34].

W 2014 r. Pileri i wsp. wykazali ekspresję mRNA VEGF- -A w bioptatach skóry zmienionej w przebiegu MF [44]. Ekspresja była obecna nie tylko w nowotworowych limfocytach T, ale także w aktywowanych limfocytach T, chociaż w tych ostatnich była znacząco niższa. W badaniu nie stwierdzono znaczących różnic w  ekspresji VEGF-A między wczesnymi a zaawansowanymi stadiami choroby, co może sugerować, że ekspresja tego podstawowego czynnika proangiogennego jest raczej fenomenem wczesnym, związanym zarówno z inicjacją choroby jak i jej progresją. Wychodząc z założenia, że u podstaw zwiększonej ekspresji VEGF w komórkach nowotworowych MF leżą zaburzenia regulacji ścieżek sygnałowych, Krejsgaard i wsp. wykazali, że podwyższona ekspresja VEGF jest związana z nadmierną aktywacją kinaz Jak3 (Janus kinase 3, JAK3) oraz c-Jun N-końcowej (c-Jun N-terminal kinase, JNK) [26].

Limfangiogeneza w różnych typach chłoniaków

W badaniach dotyczących onkogenezy bardzo długo rozpatrywano wyłącznie zaangażowanie naczyń krwiono- śnych w proces przerzutowania. Ostatnie lata wskazują na rolę limfangiogenezy na tym etapie progresji choroby nowotworowej. Zaobserwowano korelację między gęstością naczyń limfatycznych (LVD) i ekspresją niektórych markerów limfatycznych a rozwojem przerzutów w węzłach chłonnych zarówno w niektórych nowotworach litych, jak i w rozrostach hematologicznych. W badaniach nad ziarnicą złośliwą (chłoniak Hodgkina, Hodgkin lymphoma, HL) Rueda i wsp. wykazali wzrost ekspresji VEGF-C na poziomie białka zarówno w surowicy chorych w porównaniu z grupą osób zdrowych, jak i w bioptatach węzłów chłonnych pacjentów w porównaniu do węzłów zmienionych odczynowo [51]. Wykazali ponadto, że wysoki tkankowy poziom ekspresji VEGF-C jest czynnikiem negatywnym prognostycznie, związanym z krótszym czasem przeżycia bez objawów choroby. W badaniach in vitro stwierdzili ekspresję VEGF w liniach komórek HL zarówno w warunkach normoksji, jak i hipoksji [51]. W odniesieniu do chłoniaków nieziarniczych, wykazano zależność między LVD, jak i  ekspresją tkankową VEGF-C a  stopniem złośliwości nowotworu, wskazując, że wyższe wartości badanych parametrów obserwowane są w chłoniakach agresywnych w porównaniu do postaci indolentnych [30]. Stwierdzono ponadto korelację między wysoką ekspresją VEGF-C a krótszym czasem przeżycia w  chłoniakach nieziarniczych, a także istotną statystycznie korelację między ekspresją VEGF-C i VEGF-A, co świadczy o wzajemnym wpływie czynników proangiogennych i prolimfangiogennych na przebieg choroby [41].

Limfangiogeneza w pierwotnie skórnych chłoniakach T-komórkowych

Wśród badań nad limfangiogenezą w rozrostach hematologicznych stosunkowo niewiele uwagi poświecono pierwotnie skórnym chłoniakom T-komórkowym. W pracy oceniającej proces limfangiogenezy w grupie chorych z erytrodermiczną postacią MF oraz z zespo- łem Sezary’ego, w  badaniu bezpośrednim metodą immunohistochemiczną z wykorzystaniem przeciwciał anty-PDPN i anty-CD31 wykazano wzrost wartości LVD u pacjentów z SzS w porównaniu do grupy erytrodermicznej MF [24]. W tej samej grupie chorych oceniano również poziom ekspresji VEGF-C i VEGFR-3 w bioptatach skórnych. Wykazano wyższy poziom ekspresji VEGFR-3 w grupie chorych z SzS, podczas gdy poziom ekspresji VEGF-C był porównywalny w  obu grupach. Autorzy stwierdzili, że ekspresja VEGF-C i VEGFR-3 nie była uwidoczniona na komórkach śródbłonka naczyń, a omawiane czynniki ulegały ekspresji na komórkach warstw ponadpodstawnych naskórka. Według tych autorów, może to sugerować wpływ VEGF-C i VEGFR-3 na proliferację naczyń chłonnych w górnych warstwach skóry właściwej i ułatwiać migrację limfocytów do skóry właściwej i naskórka [24]. W innym badaniu, u chorych z MF obserwowano odmienny wzór ekspresji VEGFR-3. Była widoczna zarówno w komórkach nowotworowych, jak i komórkach podścieliska: fibroblastach i komórkach śródbłonka naczyń. Obserwowano ją nie tylko w zmianach guzowatych i  blaszkowatych, reprezentujących stadia zaawansowane, ale także w zmianach plamistych, charakterystycznych dla stadium wczesnego [42].

Leczenie antyangiogenne w CTCL

Obecniej uważa się angiogenezę, a także limfangiogenezę za podstawowe procesy w  rozwoju i  tworzeniu przerzutów zarówno w nowotworach litych jak i rozrostach hematologicznych, co klinicznie znajduje odzwierciedlenie we wprowadzaniu do lecznictwa kolejnych substancji o  działaniu antyangiogennym [10]. Obecnie jest zarejestrowanych lub w trakcie badań klinicznych kilka grup substancji antyangiogennych o różnych mechanizmach działania. Wśród nich wymienia się m.in. przeciwciała anty VEGF (bewacizumab), inhibitory kinazy tyrozynowej VEGFR (sunitinib), inhibitory rapamycyny (temsirolimus), inhibitory deacetylazy histonowej (vorinostat, panobinostat, romidepsyna), inhibitory proteasomu (bortezomib) i immunomodulatory o działaniu antyangiogennym (talidomid, lemalidomid) [3,28,38,46,56,64,66].

Interesującą grupą leków o  działaniu antyangiogennym, wykorzystywaną w leczeniu CTCL, są inhibitory deacetylazy histonowej (HDIs). Działają przez hamowanie deacetylaz histonów (HDACs), swoistych enzymów biorących udział w epigenetycznej regulacji ekspresji genów. Cechą charakterystyczną wielu nowotworów jest obserwowana na poziomie komórkowym nadekspresja HDACs, zmniejszenie poziomu acetylacji histonów i wyciszenie transkrypcyjne genów [54]. Inhibitory deacetylazy histonowej hamują aktywność HDACs przez ich wiązanie z domeną katalityczną, wzrost acetylacji histonów i ekspresji genów [13]. Aktywność przeciwnowotworowa HDIs opiera się na hamowaniu cyklu komórkowego, indukowaniu różnicowania i apoptozy komórek nowotworowych [37]. Wywierają również silne działanie antyangiogenne. Zarejestrowanych jest 15 związków o charakterze inhibitorów deacetylazy histonowej, spo- śród których dwa preparaty vorinostat i romidepsyna są zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) w leczeniu CTCL. Vorinostat (SAHA) jest zarejestrowany w leczeniu II i następnych rzutów MF i SzS u chorych z oporną na leczenie, nawrotową postacią choroby [6]. W wieloośrodkowym badaniu fazy IIB obejmującej 74 chorych z  zaawansowanym CTCL bez poprawy klinicznej, po wcześniejszym zastosowaniu dwóch odmiennych terapii przeciwnowotworowych, zaobserwowano odpowiedź na leczenie vorinostatem w dawce 400 mg/d doustnie u 30% chorych, trwającą średnio 6 miesięcy. W tej samej grupie okres wolny od progresji choroby wynosił 10 miesięcy. Zaobserwowane działania niepożądane vorinostatu były stosunkowo łagodne i najczęściej obejmowały biegunkę, zmęczenie, nudności, utratę apetytu. Wśród poważnych działań niepożądanych wymieniano zatorowość płucną i małopłytkowość [40]. W badaniu II fazy porównującym odmienne schematy podawania vorinostatu (dawka 400 mg/d w sposób ciągły vs. 2×300mg przez 3-5 dni/tyg. vs. 2×300 mg/d przez 4 dni, a następnie po tygodniowej przerwie 2×200 mg/d w terapii cią- głej) wykazano, że przyjmowanie leku w sposób ciągły wiąże się z wyższym odsetkiem odpowiedzi na leczenie, a dawka dzienna 400 mg charakteryzuje się najmniejszą toksycznością [7]. W Polsce vorinostat jest dostępny w trybie importu docelowego, a według rekomendacji Sekcji Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (PLRG) może być stosowany jako lek II i III rzutu zarówno we wczesnych jak i  późnych postaciach MF w monoterapii, w połączeniu ze steroidoterapią, fototerapią, interferonem-α lub chemioterapią [55].

Drugim lekiem z grupy inhibitorów HDACs jest romidepsyna, cykliczny peptyd, syntezowany przez bakterie Chromobacterium violaceum. W badaniach wieloośrodkowych II fazy, obejmujących grupę 167 chorych z CTCL po co najmniej jednej terapii systemowej stwierdzono odpowiedź kliniczną, trwającą średnio 13 miesięcy u 34% pacjentów, a co ważne, 95% badanych zgłaszało znaczną redukcję świądu w przebiegu leczenia [25,43,61]. Wśród wymienianych działań niepożądanych terapii najczęściej występowały zakażenia, nudności i wymioty, zaburzeni łaknienia, zmęczenie, odchylenia w zapisie EKG i obrazie krwi. Poważne działania niepożądane obejmowały zakażenia i sepsę, arytmie nadkomorowe i komorowe, neutropenię oraz małopłytkowość [43,61]. Sekcja Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (PLRG) rekomenduje romidepsin (preparat dostępny w  Polsce w  ramach importu docelowego) jako lek II rzutu w zaawansowanych postaciach MF oraz w SzS [55].

W trakcie badań klinicznych II fazy znajduje się trzeci lek z grupy HDIs, panobinostat (LBH 589) [5]. W otwartym badaniu II fazy w grupie pacjentów z opornym na standardowe leczenie MF i SzS wykazano aktywność preparatu doustnego, akceptowalny profil bezpieczeństwa i objawy niepożądane, z których najczęściej występowały zmęczenie, nudności i wymioty oraz małopłytkowość [5].

Podsumowanie

Badania nad angiogenezą i limfangiogenezą wskazują niewątpliwie na znaczącą rolę w patogenezie i progresji nie tylko guzów litych, ale również rozrostów hematologicznych (w tym różnych postaci chłoniaków). Wprowadzone do leczenia czynniki antyangiogenne stanowią nowe, obiecujące podejście do terapii antynowotworowej. Znacznie mniej uwagi poświęcono jak dotąd obu procesom w rozwoju pierwotnie skórnych chłoniaków T-komórkowych. Nieliczne opublikowane prace na ten temat, sugerują jednak znaczący udział angiogenezy i limfangiogenezy w biologii oraz klinice omawianych rozrostów i w pełni uzasadniają konieczność dalszych badań.

Przypisy

• 1. Aref S., Mabed M., Zalata K., Sakarana M., El Askalany H.: The interplaybetween c-myc oncogene expression and circulating vascularendothelial growth factor (sVEGF), its antagonist receptor, solubleFlt-1 in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): relationship to patientoutcome. Leuk. Lymphoma, 2004; 45: 499-506
  Google Scholar
• 2. Autiero M., Waltenberger J., Communi D., Kranz A., Moons L.,Lambrechts D,. Kroll J., Plaisance S., De Mol M., Bono F., Kliche S.,Fellbrich G., Ballmer-Hofer K., Maglione D., Mayr-Beyrle U. i wsp.:Role of PIGF in the intra – and intermolecular cross talk between theVEGF receptors Flt1 and Flk1. Nat. Med., 2003; 9: 936-943
  Google Scholar
• 3. Buckstein R., Meyer R.M., Seymour L., Biagi J., Mackay H., LaurieS., Eisenhauer E.: Phase II testing of sunitinib: the National CancerInstitute of Canada Clinical Trials Group IND Program Trials IND.182- 185 Curr. Oncol., 2007; 14: 154-161
  Google Scholar
• 4. Dews M., Homayouni A., Yu D., Murphy D., Sevignani C., WentzelE., Furth E.E., Lee W.M., Enders G.H., Mendell J.T., Thomas-TikhonenkoA.: Augmentation of tumor angiogenesis by a Myc-activatedmicroRNA cluster. Nat. Genet., 2006; 38: 1060-1065
  Google Scholar
• 5. Duvic M., Dummer R., Becker J.C., Poulalhon N., Ortiz Romero P.,Grazia Bernengo M., Lebbé C., Assaf C., Squier M., Williams D., MarshoodM., Tai F., Prince H.M.: Panobinostat activity in both bexarotene-exposedand – naïve patients with refractory cutaneous T-celllymphoma: results of a phase II trial.Eur. J. Cancer, 2013; 49: 386-394
  Google Scholar
• 6. Duvic M., Talpur R., Ni X., Zhang C., Hazarika P., Kelly C., ChiaoJ.H., Reilly J.F., Ricker J.L., Richon V.M., Frankel S.R.: Phase 2 trial oforal vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractorycutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood, 2007; 109: 31-39
  Google Scholar
• 7. Duvic M., Vu J.: Vorinostat: a new oral histone deacetylase inhibitorapproved for cutaneous T-cell lymphoma. Expert Opin. Investig.Drugs, 2007; 16: 1111-1120
  Google Scholar
• 8. Ferrara N., Kerbel R.S.: Angiogenesis as a therapeutic target. Nature,2005; 438: 967-974
  Google Scholar
• 9. Fink K., Boratyński J.: Rola metaloproteinaz w modyfikacj macierzyzewnątrzkomórkowej w nowotworowym wzroście inwazyjnym,w przerzutowaniu i angiogenezie. Postępy Hig. Med. Dośw.,2012; 66: 609-628
  Google Scholar
• 10. Folkman J.: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N.Engl. J. Med., 1971; 285: 1182-1186
  Google Scholar
• 11. Fox S.B., Leek R.D., Weekes M.P., Whitehouse R.M., Gatter K.C.,Harris A.L.: Quantitation and prognostic value of breast cancer angiogenesis:comparision of microvessel density, Chalkley count, andcomputer image analysis. J. Pathol., 1995; 177: 275-283
  Google Scholar
• 12. Fukushima N., Satoh T., Sano M., Tokunaga O.: Angiogenesisand mast cells in non-Hodgkin’s lymphoma: a strong correlationin angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Leuk. Lymphoma, 2001;42: 709-720
  Google Scholar
• 13. Grabarska A., Dmoszyńska-Graniczka M., Nowosadzka E., StepulakA.: Histone deacetylase inhibitors – molecular mechanisms ofactions and clinical applications. Postępy Hig. Med. Dośw., 2013;67: 722-735
  Google Scholar
• 14. Grant D.S., Kibbey M.C., Kinsella J.L., Cid M.C., Kleinman H.K.:The role of basement membrane in angiogenesis and tumor growth.Path. Res. Pract., 1994; 190: 854-863
  Google Scholar
• 15. Hansen S., Grabau D.A., Sørensen F.B., Bak M., Vach W., Rose C.:The prognostic value of angiogenesis by Chalkley counting in a confirmatorystudy design on 836 breast cancer patients. Clin. CancerRes., 2000; 6: 139-146
  Google Scholar
• 16. Haugsten E.M., Wiedlocha A., Olsnes S., Wesche J.: Roles of fibroblastgrowth factor receptors in carcinogenesis. Mol. CancerRes., 2010; 8: 1439-1452
  Google Scholar
• 17. Hirakawa S., Hong Y.K., Harvey N., Schacht V., Matsuda K., LibermannT., Detmar M.: Identification of vascular lineage-specific genesby transcriptional profiling of isolated blood vascular and lymphaticendothelial cells. Am. J. Pathol., 2003; 162: 575-586
  Google Scholar
• 18. Hu G., Riordan J.F., Vallee B.L.: Angiogenin promotes invasivenessof cultured endothelial cells by stimulation of cell-associatedproteolytic activities. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994: 91: 12096-12100
  Google Scholar
• 19. Hu G.F., Riordan J.F.: Angiogenin enhances actin accelerationof plasminogen activation. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993;197: 682-687
  Google Scholar
• 20. Jackson D.G.: New molecular markers for the study of tumorlymphangiogenesis. Anticancer Res., 2001; 21: 4279-4283
  Google Scholar
• 21. Jackson D.G., Prevo R., Clasper S., Banerji S.: LYVE-1, the lymphaticsystem and tumor lymphangiogenesis. Trends Immunol.,2001; 22: 317-321
  Google Scholar
• 22. Jankowska-Konsur A., Maj J., Woźniak Z., Baran E.: Ocena angiogenezyu chorych na ziarniniaka grzybiastego. Post. Dermatol.Alergol., 2009; 26: 186-189
  Google Scholar
• 23. Kaelin W.G.Jr.: The von Hippel-Lindau tumor suppressor proteinand clear cell renal carcinoma. Clin. Cancer Res., 2007; 13: 680s-684s
  Google Scholar
• 24. Karpova M.B., Fujii K., Jenni D., Dummer R., Urosevic-MaiwaldM.: Evaluation of lymphangiogenic markers in Sézary syndrome.Leuk. Lymphoma, 2011; 52: 491-501
  Google Scholar
• 25. Kim Y.H., Demierre M.F., Kim E.J., Lerner A., Rook A.H., Duvic M.,Robak T., Samtsov A., McCulloch W., Chen S.C., Waksman J., NicholsJ., Whittaker S.: Clinically meaningful reduction in pruritus in patientswith cutaneous T-cell lymphoma treated with romidepsin.Leuk. Lymphoma, 2013; 54: 284-289
  Google Scholar
• 26. Krejsgaard T., Vetter-Kauczok C.S., Woetmann A., Lovato P.,Labuda T., Eriksen K.W., Zhang Q., Becker J.C., Ødum N.: Jak3 – andJNK-dependent vascular endothelial growth factor expression incutaneous T-cell lymphoma. Leukemia, 2006; 20: 1759-1766
  Google Scholar
• 27. Kwon H.J.,. Kim G.E, Lee Y.T., Jeong M.S., Kang I., Yang D., YeoE.J.: Inhibition of platelet-derived growth factor receptor tyrosinekinase and downstream signaling pathways by Compound C. Cell.Signal., 2013; 25: 883-897
  Google Scholar
• 28. Levine A.M., Tulpule A., Quinn D.I., Gorospe G.3rd, Smith D.L.,Hornor L., Boswell W.D., Espina B.M., Groshen S.G., Masood R., GillP.S.: Phase I study of antisense oligonucleotide against vascular endothelialgrowth factor: decrease in plasma vascular endothelialgrowth factor with potential clinical efficacy. J. Clin. Oncol., 2006;24: 1712-1719
  Google Scholar
• 29. Lymboussaki A., Partanen T.A., Olofsson B., Thomas-CrusellsJ., Fletcher C.D,. de Waal R.M., Kaipainen A., Alitalo K.: Expressionof the vascular endothelial growth factor C receptor VEGFR-3 inlymphatic endothelium of the skin and in vascular tumors. Am. J.Pathol., 1998; 153: 395-403
  Google Scholar
• 30. Ma S.P., Lin M., Liu H.N., Yu J.X.: Lymphangiogenesis in nonHodgkin’slymphoma and its correlation with cyclooxygenase-2 andvascular endothelial growth factor-C. Oncol. Lett., 2012; 4: 695-700
  Google Scholar
• 31. Mayerhofer M., Valent P., Sperr W.R., Griffin J.D., Sillaber C.: BCR/ABL induces expression of vascular endothelial growth factor andits transcriptional activator, hypoxia inducible factor-1a, througha pathway involving phosphoinositide 3-kinase and the mammaliantarget of rapamycin. Blood, 2002; 100: 3767-3775
  Google Scholar
• 32. Mazur G., Woźniak Z., Wróbel T., Maj J., Kuliczkowski K.: Increasedangiogenesis in cutaneous T-cell Lymphomas. Pathol. Oncol.Res., 2004; 10: 34-36
  Google Scholar
• 33. Mignatti P., Rifkin D.B.: Biology and biochemistry of proteinasesin tumor invasion. Physiol. Rev., 1993; 73: 161-195
  Google Scholar
• 34. Miyagaki T., Sugaya M., Suga H., Akamata K., Ohmatsu H., FujitaH., Asano Y., Tada Y., Kadono T., Sato S.: Angiogenin levels areincreased in lesional skin and sera in patients with erythrodermiccutaneous T cell lymphoma. Arch. Dermatol. Res., 2012; 304: 401-406
  Google Scholar
• 35. Nerlich A.G., Schleicher E.: Identification of lymph and bloodcapillaries by immunohistochemical staining for various basementmembrane components. Histochemistry, 1991; 96: 449-453
  Google Scholar
• 36. Nicosia R.F., Tchao R., Leighton J.: Interactions between newlyformed endothelial channels and carcinoma cells in plasma clotculture. Clin. Exp. Metastasis, 1986; 4: 91-104
  Google Scholar
• 37. Noureen N., Rashid H., Kalsoom S.: Identification of type-specificanticancer histone deacetylase inhibitors: road to success. CancerChemother. Pharmacol., 2010; 66: 625-633
  Google Scholar
• 38. O’Connor O.A., Wright J., Moskowitz C., Muzzy J., MacGregorCortelliB., Stubblefield M., Straus D., Portlock C., Hamlin P., Choi E.,Dumetrescu O., Esseltine D., Trehu E., Adams J., Schenkein D., ZelenetzA.D.: Phase II clinical experience with the novel proteasomeinhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphomaand mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 676-684
  Google Scholar
• 39. Olsen E., Vonderheid E., Pimpinelli N., Willemze R., Kim Y., KnoblerR., Zackheim H., Duvic M., Estrach T., Lamberg S., Wood G.,Dummer R., Ranki A., Burg G., Heald P. i wsp.: Revisions to the stagingand classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome:a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas(ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organizationof Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood,2007; 110: 1713-1722
  Google Scholar
• 40. Olsen E.A., Kim Y.H., Kuzel T.M., Pacheco T.R., Foss F.M., ParkerS., Frankel S.R., Chen C., Ricker J.L., Arduino J.M., Duvic M.: Phase IIbmulticenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive,or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J. Clin.Oncol., 2007; 25: 3109-3115
  Google Scholar
• 41. Paydas S., Seydaoglu G., Ergin M., Erdogan S., Yavuz S.: The prognosticsignificance of VEGF-C and VEGF-A in non-Hodgkin lymphomas.Leuk. Lymphoma, 2009; 50: 366-373
  Google Scholar
• 42. Pedersen I.H., Willerslev-Olsen A., Vetter-Kauczok C., KrejsgaardT., Lauenborg B., Kopp K.L., Geisler C., Bonefeld C.M., Zhang Q., Wasik M.A., Dabelsteen S., Woetmann A., Becker J.C., Odum N.:Vascular endothelial growth factor receptor-3 expression in mycosisfungoides. Leuk. Lymphoma, 2013; 54: 819-826
  Google Scholar
• 43. Piekarz R.L., Frye R., Turner M., Wright J.J., Allen S.L., KirschbaumM.H., Zain J., Prince H.M., Leonard J.P., Geskin L.J., Reeder C.,Joske D., Figg W.D., Gardner E.R., Steinberg S.M. i wsp.: Phase II multiinstitutionaltrial of the histone deacetylase inhibitor romidepsin asmonotherapy for patients with cutaneous T-cell lymphoma. J.Clin.Oncol., 2009; 27: 5410-5417
  Google Scholar
• 44. Pileri A., Agostinelli C., Righi S., Fuligni F., Bacci F., Sabattini E.,Patrizi A., Pileri S.A., Piccaluga PP.: A vascular endothelial growthfactor A (VEGF-A) expression in mycosis fungoides. Histopathology,2015; 66: 173-181
  Google Scholar
• 45. Prevo R., Banerji S., Ferguson D.J., Clasper S., Jackson D.G.: MouseLYVE-1 is an endocytic receptor for hyaluronan in lymphatic endothelium.J. Biol. Chem., 2001; 276: 19420-19430
  Google Scholar
• 46. Pro B., Younes A., Albitar M., Dang N.H., Samaniego F., RomagueraJ., McLaughlin P., Hagemeister F.B., Rodriguez M.A., ClemonsM., Cabanillas F.: Thalidomide for patients with recurrent lymphoma.Cancer, 2004; 100: 1186-1189
  Google Scholar
• 47. Rak J., Filmus J., Kerbel R.S.: Reciprocal paracrine interactionsbetween tumour cells and endothelial cells: the ‘angiogenesis progression’hypothesis. Eur. J. Cancer, 1996; 32A: 2438-2450
  Google Scholar
• 48. Rak J., Mitsuhashi Y., Bayko L., Filmus J., Shirasawa S., SasazukiT., Kerbel R.S.: Mutant ras oncogenes upregulate VEGF/VPF expression:implications for induction and inhibition of tumor of tumorangiogenesis. Cancer Res., 1995; 55: 4575-4580
  Google Scholar
• 49. Rasheed H., Tolba Fawzi M.M., Abdel-Halim M.R., Eissa A.M., MohammedSalem N., Mahfouz S.: Immunohistochemical study of theexpression of matrix metalloproteinase-9 in skin lesions of mycosisfungoides. Am. J. Dermatopathol., 2010; 32: 162-169
  Google Scholar
• 50. Rodriguez-Niedenführ M., Papoutsi M., Christ B., Nicolaides K.H.,von Kaisenberg C.S., Tomarev S.I., Wilting J.: Prox1 is a marker ofectodermal placodes, endodermal compartments, lymphatic endotheliumand lymphangioblasts. Anat. Embryol., 2001; 204: 399-406
  Google Scholar
• 51. Rueda A., Olmos D., Vicioso L., Quero C., Gallego E., PajaresHacheroB.I., Mendiola M., Casanova M., Álvarez M., Provencio M.,Alba E.: Role of vascular endothelial growth factor C in classicalHodgkin lymphoma. Leuk. Lymphoma, 2015; 7: 1-9
  Google Scholar
• 52. Salven P., Orpana A, Teerenhovi L., Joensuu H.: Simultaneouselevation in the sera concentrations of angiogenic growth factorsVEGF and bFGF is independent predictor of poor prognosis in nonHodgkin’slymphoma: a single institution study of 200 patients.Blood, 2000; 96: 3712-3718
  Google Scholar
• 53. Salven P., Teerenhovi L., Joensuu H.: A high pretreatment serumbasic fibroblast growth factor concentration is an independentpredictor of poor prognosis in non-Hodgkin’s lymphoma. Blood,1999; 94: 3334-3339
  Google Scholar
• 54. Schneider-Stock R., Ocker M.: Epigenetic therapy in cancer: molecularbackground and clinical development of histone deacetylaseand DNA methyltransferase inhibitors. IDrugs, 2007; 10: 557-561
  Google Scholar
• 55. Sokołowska-Wojdyło M., Lech-Marańda E., Placek W., Meder J.,Zaucha J.M., Walewski J.: Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry.Rekomendacje Sekcji Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy BadawczejChłoniaków (PLRG). Przegl. Dermatol., 2010; 97: 225-242
  Google Scholar
• 56. Stopeck A.T., Unger J.M., Rimsza L.M., Bellamy W.T., IannoneM., Persky D.O., Leblanc M., Fisher R.I., Miller T.P.: A phase II trialof single agent bevacizumab in patients with relapsed, aggressivenon-Hodgkin lymphoma: Southwest oncology group study S0108.Leuk. Lymphoma, 2009; 50: 728-735
  Google Scholar
• 57. Su J.L., Yen C.J., Chen P.S., Chuang S.E., Hong C.C., Kuo I.H., ChenH.Y., Hung M.C., Kuo M.L.: The role of the VEGF-C/VEGFR-3 axis incancer progression. Br. J. Cancer, 2007; 96: 541-545
  Google Scholar
• 58. Tzankov A., Heiss S., Ebner S., Sterlacci W., Schaefer G., AugustinF., Fiegl M., Dirnhofer S.: Angiogenesis in nodal B-cell lymphomas:a high throughput study. J. Clin. Pathol., 2007; 60: 476-482
  Google Scholar
• 59. Vacca A., Ribatti D., Roncali L., Ranieri G., Serio G., Silvestris F.,Dammacco F.: Bone marrow angiogenesis and progression in multiplemyeloma. Br. J. Haematol., 1994; 87: 503-508
  Google Scholar
• 60. Vacca A., Moretti S., Ribatti D., Pellegrino A., Pimpinelli N., BianchiB., Bonifazi E., Ria R., Serio G., Dammacco F.: Progression ofmycosis fungoides is associated with changes in angiogenesis andexpression of the matrix metalloproteinases 2 and 9. Eur. J. Cancer,1997; 33: 1685-1692
  Google Scholar
• 61. Whittaker S.J., Demierre M.F., Kim E.J., Rook A.H., Lerner A.,Duvic M., Scarisbrick J., Reddy S., Robak T., Becker J.C., Samtsov A.,McCulloch W., Kim Y.H.: Final results from a multicenter, international,pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-celllymphoma. J. Clin. Oncol., 2010; 28: 4485-4491
  Google Scholar
• 62. Wigle J.T., Harvey N., Detmar M., Lagutina I., Grosveld G., GunnM.D., Jackson D.G., Oliver G.: An essential role for Prox1 in the inductionof the lymphatic endothelial cell phenotype. EMBO J., 2002;21: 1505-1513
  Google Scholar
• 63. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Berti E., SwerdlowS.H., Ralfkiaer E., Chimenti S., Diaz-Perez J.L., Duncan L.M., GrangeF., Harris N.L., Kempf W., Kerl H., Kurrer M. i wsp.: WHO-EORTC classificationfor cutaneous lymphomas. Blood, 2005; 105: 3768-3785
  Google Scholar
• 64. Witzig T.E., Vose J.M., Zinzani P.L., Reeder C.B., Buckstein R.,Polikoff J.A., Bouabdallah R., Haioun C., Tilly H., Guo P., PietronigroD., Ervin-Haynes A.L., Czuczman M.S.: An international phase II trialof single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressiveB-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann. Oncol., 2011; 22: 1622-1627
  Google Scholar
• 65. Wołowiec D.: Angiogeneza i limfangiogeneza w chłoniakachzłośliwych nieziarniczych. Acta Haematol. Polonica, 2011; 42: 357-365
  Google Scholar
• 66. Wosztyl A., Korycka-Wołowiec A.: Angiogeneza i limfangiogenezaoraz ich znaczenie w nieziarniczych chłoniakach złośliwych.Acta Haematologica Polonica, 2010; 41: 21-33
  Google Scholar
• 67. Wróbel T., Mazur G., Usnarska-Zubkiewicz L., Kuliczkowski K.:Vascular endothelial growth factor (VEGF) serum concentration innon-Hodgkins lymphoma patients. Pol. Arch. Med. Wewn., 2004;112: 919-923
  Google Scholar
• 68. Yancopoulos G.D., Davis S., Gale N.W., Rudge J.S., Wiegand S.J.,Holash J.: Vascular-specific growth factors and blood vessel formation.Nature, 2000; 407: 242-248
  Google Scholar
• 69. Younes A.: Angiogenesis in lymphoma – a short review. Curr.Mol. Med., 2005; 5: 609-613
  Google Scholar

Pełna treść artykułu