Autoprzeciwciała w twardzinie układowej
Paweł Żebryk 1 , Mariusz Puszczewicz 1Abstrakt
Twardzina układowa jest rzadką układową chorobą tkanki łącznej, w wyniku której dochodzi do postępującego włóknienia wielu narządów. Charakterystyczne jest występowanie w jej przebiegu dwóch klasycznych przeciwciał przeciwjądrowych: przeciw topoizomerazie I (Scl – 70, ATA) i przeciwcentromerowych (ACA). W ostatnich latach stwierdzono obecność przeciwciał przeciw szerszej grupie antygenów, m.in. RNA polimerazie III, fibrylarynie, NOR90, Th/To, PM-Scl100, PM-Scl75, Ku, PDGFR, jednak ich znaczenie kliniczne jest stosunkowo mało poznane, a do niedawna metody ich oznaczania były dostępne wyłącznie w specjalistycznych laboratoriach. W literaturze pojawiło się więcej doniesień wiążących występowanie poszczególnych autoprzeciwciał z cechami klinicznymi twardziny układowej, np. anty-RNA polimerazy III i twardzinowym przełomem nerkowym czy też anty-Ku z zapaleniem mięśni, stawów i przykurczami. Potwierdzeniem istotnej roli autoprzeciwciał w diagnostyce twardziny układowej jest włączenie ich do nowych kryteriów klasyfikacyjnych choroby ACR/EULAR z 2013 r. W pracy omówiono aktualny stan wiedzy na temat znaczenia klinicznego poszczególnych autoprzeciwciał w twardzinie układowej.
Wprowadzenie
Twardzina układowa (systemic sclerosis) jest rzadką układową chorobą tkanki łącznej o nieznanej etiologii, niedokładnie poznanej patogenezie i patomechanizmie, w którym główną rolę odgrywają zaburzenia naczyń mikrokrążenia, złożone zaburzenia immunologiczne i rozległe włóknienie niemal wszystkich narządów organizmu człowieka [12].
Według różnych doniesień u 90-95% chorych na twardzinę układową można wykazać obecność przeciwciał przeciwjądrowych metodą immunofluorescencji pośredniej. Typowe jest występowanie dwóch „klasycznych” przeciwciał przeciwjądrowych: przeciw topoizomerazie I (Scl-70, ATA) i przeciwcentromerowych (ACA) wykrywanych metodą ELISA oraz powszechnie dostępną metodą immunoblotingu [14].
Warto podkreślić, że przeciwciała przeciw Scl-70 lub centromerom można wykryć prawie u 60% chorych, a u 40% chorych spełniających kryteria rozpoznania twardziny układowej nie można było zidentyfikować przeciwciał przeciwjądrowych, mimo że u większości z nich stwierdza się obecność ANA metodą immunofluorescencji pośredniej [40,44].
W laboratoriach serologicznych zidentyfikowano rzadziej występujące przeciwciała (zwane czasem nieklasycznymi) charakterystyczne dla twardziny układowej: przeciwciała przeciw RNA polimerazie III, fibrylarynie (anty-U3-RNP), NOR90 (anty-hUBF), Th/To, PM-Scl, Ku i PDGFR, jednak długo nie można było ich rutynowo oceniać w praktyce klinicznej ze względu na mało dostępne metody ich oznaczania (m.in. metoda radioizotopowa). W ostatnich latach dokonał się postęp w dziedzinie serologii, stworzono wiarygodne, powtarzalne i nietrudne w wykonaniu testy wykrywające ich obecność w surowicy [3,34,43,44].
W 2013 r. opublikowano nowe kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR dla twardziny układowej, które uwzględniły obecność jednego z trzech przeciwciał swoistych dla SSc: przeciwcentromerowych (ACA), przeciw topoizomerazie I (ATA) i przeciw RNA polimerazie III (RNAP), nadając im wagę 3 punktów, przy czym 9 jest wystarczające, by chorego sklasyfikować jako SSc. Podkreśla to istotną rolę, jaką te autoprzeciwciała pełnią w diagnostyce choroby, zwłaszcza jeśli wziąć pod uwagę, że poprzednio obowiązujące kryteria opierały się tylko na danych klinicznych oraz radiologicznych, nie uwzględniając immunologicznych [27]. W tabeli 1 przestawiono nowe kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR dla SSc [42]. Znaczenie kliniczne przeciwciał nieklasycznych jest mniej ugruntowane niż w przypadku ATA i ACA. Istnieją doniesienia o różnicach fenotypowych u chorych z różnych grup etnicznych, a w dostępnym piśmiennictwie nie ma danych o ich występowaniu w populacji polskiej. Poniżej przedstawiono stan wiedzy na temat występowania i roli autoprzeciwciał w twardzinie układowej.
Przeciwciała przeciwcentromerowe (ACA)
Białka centromerów, głównych składników komórkowych w organizacji chromosomów w metafazie, są celem dla tych swoistych dla twardziny układowej przeciwciał. Wśród nich zidentyfikowano wiele autoantygenów CENP-A do G oraz CENP-O (centomere proteins, CENP), natomiast znaczenie kliniczne przypisuje się jedynie CENP-A i CENP-B [19]. Pacjenci z obecnością przeciwciał ACA stanowią 20-30% chorych na twardzinę układową i najczęściej rozwijają jej ograniczoną postać (lcSSc) [14]. W tej grupie istnieje większe ryzyko tętniczego nadciśnienia płucnego (SSc-PAH) i pierwotnej marskości żółciowej wątroby (PBC), a mniejsze włóknienia śródmiąższowego płuc. Stwierdzono dużą zależność między obecnością ACA a występowaniem zespołu CREST (calcinosis, Raynaud phenomenon, esophageal dismotility, telangiectasias) jako wariantu postaci ograniczonej [35].
Russo i wsp. oszacowali swoistość przeciwciał przeciwko CENP-A i CENP-B na odpowiednio 93 i 96,5% [37], natomiast Reveille i Solomon, opierając się na danych pochodzących z 6 badań, w których wzięło udział ponad 800 chorych, stwierdzili że swoistość ACA metodą immunofluorescencji pośredniej wynosiła 99,9% [35].
Przeciwciała przeciw topoizomerazie I (Scl-70, ATA)
Autoantygen Scl-70 to białko o masie 70 kDa, wykryte metodą immunoprecypitacji, a następnie zidentyfikowane biochemicznie jako produkt degradacji 100 kDa DNA topoizomerazy I, enzymu uczestniczącego w replikacji DNA [16]. U chorych z obecnością przeciwciał anty -Scl70 (ATA) zazwyczaj rozwija się postać uogólniona twardziny i wiąże się to z gorszym rokowaniem [16]. Czułość tych przeciwciał obliczono na 41%, a swoistość na 99,5%. Ich występowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem włóknienia śródmiąższowego płuc, twardzinowego przełomu nerkowego i chorób serca [35].
Przeciwciała przeciw RNA polimerazie III (anty-RNAP III)
Celem dla tych przeciwciał jest enzym RNA polimeraza III biorący udział w transkrypcji RNA [21]. Ich swoistość w twardzinie oszacowano na 98,8%, a czułość na 10,7% [38]. Obecność tych przeciwciał wiąże się z uogólnionym wariantem choroby i wyraźnie koreluje z wystąpieniem twardzinowego przełomu nerkowego (SRC) [30]. W badaniu japońskim przeprowadzonym z udziałem 29 pacjentów, w których krwi stwierdzono to przeciwciało, częstość tego powikłania wyniosła 10% [38]. W szwedzkiej grupie 16 chorych z SRC Hesselstrand i wsp. stwierdzili, że aż 7 było nosicielami anty-RNAP III, a iloraz szans na rozwinięcie przełomu nerkowego wyniósł OR=8,9 (95%CI 2,6-29,6, p=0,001) przy obecności tych przeciwciał [18].
Przeciwciała przeciw Th/To
Antygen Th/To to konglomerat rybonukleoproteinowy nazywany także kompleksem ludzkiej RNazy MRP o właściwościach endonukleazy [25]. Mitri i wsp. z Tennessee (USA), porównali przebieg choroby pacjentów z twardziną układową z obecnością przeciwciał Th/To (n=87 chorych, wszyscy lcSSc) z chorymi ACA dodatnimi. Wykazano częstsze występowanie tętniczego nadciśnienia płucnego w grupie Th/To względem ACA dodatnich (28 vs 18%) i śródmiąższowej choroby płuc (48 vs 13%) [29]. W badaniu 216 włoskich pacjentów z twardziną układową stwierdzono 3,7% osób z przeciwciałem przeciw Th/To. Podobnie jak w badaniu amerykańskim wszyscy mieli ograniczoną postać choroby i stwierdzono związek z występowaniem choroby śródmiąższowej płuc i zapaleniem osierdzia, a przebieg choroby określono jako łagodny [5].
Przeciwciała przeciw fibrylarynie (anty-U3RNP, AFA)
Fibrylaryna to rybonukleoproteina będąca wczesnym markerem tworzenia jąderka w komórkach dzielących się. Jej podjednostka o masie 35 kDa jest celem dla anty-U3RNP [39]. Przeciwciało to wiąże się z uogólnioną postacią choroby i jest dla niej swoiste. Jego częstość wśród chorych na twardzinę układową w Wielkiej Brytanii oszacowano na 4,1% i stwierdzono częste występowanie w tej podgrupie pacjentów cech zapalenia mięśni, tętniczego nadciśnienia płucnego, zajęcia serca i nerek [41]. W grupie Afroamerykanów przeciwciało to stwierdzono u 18,5% chorych. Pacjenci z jego obecnością byli młodsi, częściej u nich występowały owrzodzenia palców, biegunki, zapalenie osierdzia, natomiast w porównaniu do chorych bez obecności tego przeciwciała stwierdzano u nich mniejsze zajęcie płuc [39].
Przeciwciała przeciw PM-Scl
PM/Scl to jąderkowy kompleks makromolekularny zwany ludzkim egzosomem o właściwościach rybonukleazy, istotny w obróbce rybosomalnego RNA oraz degradacji mRNA. Jego dwie podjednostki o masie czą- steczkowej 75 i 100 kDa są antygenami dla przeciwciał anty-PM-Scl [24,26]. Hanke i wsp. przeanalizowali występowanie przeciwciał przeciw PM-Scl-75 i PM-Scl-100 i stwierdzili częstość występowania w SSc odpowiednio 10,4 i 7,1%, a sumaryczną czułość anty-PM-Scl w twardzinie układowej na 12,5%. U chorych z dcSSc przeciwciała te występowały w 19,8%, natomiast w zespołach nakładania w 17,6%. Pacjenci z dcSSc wykazywali reaktywność głównie w odniesieniu do PM-Scl-75, a chorzy z zespołami nakładania wobec obu przeciwciał jednocześnie. Obecność tych przeciwciał wiązała się z zapaleniem mięśni, zajęciem płuc i owrzodzeniami palców, natomiast rzadziej występowało w tej grupie tętnicze nadciśnienie płucne [15].
Przeciwciała przeciw Ku
Ku jest białkiem wiążącym dwuniciowe DNA i pełni fundamentalną rolę w jego naprawie [2]. Belizna i wsp. podają, że przeciwciała przeciw Ku występują u 55% chorych z nakładaniem zapalenia wielomięśniowego i twardziny układowej [2]. Nie są swoiste dla twardziny układowej, gdyż wykazano je w niezróżnicowanej chorobie tkanki łącznej, toczniu rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu wielomięśniowym i zespole Sjögrena [22]. Wśród chorych na twardzinę układową Rozman i wsp. stwierdzili ich częstość na poziomie 2,2% oraz wykazali dodatnią korelację z objawami zajęcia układu mięśniowo-szkieletowego: zwiększonym stężeniem markerów zapalenia mięśni, zapaleniem stawów i przykurczami stawowymi, natomiast ujemną korelację stwierdzono z obecnością owrzodzeń palców i teleangiektazji [36].
Przeciwciała przeciw NOR90 (anty-hUBF)
Autoprzeciwciała te reagują swoiście z jąderkowym czynnikiem transkrypcyjnym NOR 90, zwanym także hUBF (human upstream binding factor) uczestniczącym w syntezie podjednostek rybosomalnego RNA [7,10]. Przeciwciała te nie są swoiste dla twardziny układowej; można je stwierdzić w pierwotnym zespole Raynauda, toczniu rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniu stawów i zespole Sjögrena. Nie ma badań kohortowych oceniających ich występowanie i korelacje kliniczne, ale z opisu przypadku wynika, że ich występowanie wiąże się raczej z postacią ograniczoną choroby, niedużym zajęciem narządów wewnętrznych i dobrym rokowaniem [7,14]. Villalta i wsp. niedawno stwierdzili występowanie tych przeciwciał u 4,8% chorych na twardzinę układową, a wśród pacjentów z obecnością przeciwciał anty-NOR90 aż 9 z 10 chorych miało postać ograniczoną choroby [43].
Przeciwciała przeciw receptorowi dla PDGF (anty-PDGFR)
Po raz pierwszy opisał je Baroni, identyfikując te przeciwciała u wszystkich pacjentów z twardziną układową w grupie badanej i nie stwierdzając ich u żadnej osoby z grupy kontrolnej z innymi chorobami reumatycznymi [1]. Miały mieć właściwości agonistyczne dla receptora płytkowego czynnika wzrostu (platelet derived growth factor receptor, PDGFR). Loizos nie potwierdził jednak swoistości tych przeciwciał dla twardziny układowej (obecne były u 32,7% chorych z twardziną układową oraz 34% osób z grupy kontrolnej) [23], natomiast Classen nie wykazał aktywności agonistycznej anty-PDGFR [6]. Brak powtarzalności i ogromne rozbieżności między wynikami uzyskanymi przez Baroniego i wsp. a innymi badaczami budzą niemałe kontrowersje w środowisku naukowym i nakazują podchodzić do nich z dużą ostrożnością.
Przeciwciała przeciw Ro-52
Antygen SS-A/Ro składa się z dwóch polipeptydów o masie 60 i 52 kDa. Drugi z nich jest cytoplazmatyczną rybonukleoproteiną swoistą dla ludzi i celem dla przeciwciał anty-Ro-52 [8]. Są to jedne z najczęściej wykrywanych autoprzeciwciał i występują w wielu chorobach reumatycznych, m.in. toczniu rumieniowatym układowym, toczniu skórnym, zespole Sjögrena, twardzinie układowej, zapaleniach mięśni, wrodzonym bloku serca oraz autoimmunologicznych chorobach wątroby, takich jak pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) i autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH). Ich znaczenie diagnostyczne polega głównie na współistnieniu z innymi bardziej swoistymi chorobowo przeciwciałami [8]. Mogą jednak występować w sposób izolowany lub jako współistniejące, np. w zapaleniach mięśni oraz twardzinie układowej [9,33]. Nie stwierdzono jak dotąd związku z jakąkolwiek kliniczną postacią twardziny układowej [33].
W tabeli 2 podsumowano czułość i swoistość omawianych autoprzeciwciał w diagnostyce SSc oraz udokumentowane w literaturze związki ich obecności z objawami klinicznymi twardziny układowej.
Podsumowanie
Identyfikowanie autoprzeciwciał w SSc ma znaczenie zarówno diagnostyczne, jak i prognostyczne, gdyż wskazuje podgrupy pacjentów o określonej postaci choroby i przebiegu klinicznym. Przeciwciała skierowane przeciw Scl-70, RNA polimerazie III i fibrylarynie najczęściej występują u chorych z uogólnioną postacią choroby, a te wiążące się z białkami centromerów, NOR90, Th/To zazwyczaj występują u chorych z postacią ograniczoną SSc. Obecność przeciwciał przeciw PM/Scl oraz Ku silnie wiąże się z zespołem nakładania twardziny układowej i zapalenia wielomięśniowego.
Klasyfikacja pacjentów na podstawie przeciwciał ma także znaczenie w prognozowaniu zmian narządowych, bowiem u chorych z obecnością przeciwciał przeciw RNA polimerazie III jest istotnie wyższe ryzyko wystąpienia twardzinowego przełomu nerkowego, a u chorych z przeciwciałami przeciw składnikom centromerów częściej rozwija się tętnicze nadciśnienie płucne. Takie informacje mają duże znaczenie dla monitorowania chorych poprzez stratyfikację ryzyka wystąpienia istotnych klinicznie powikłań choroby i wcześniejszej interwencji terapeutycznej.
W kontekście badań podstawowych za mało wiemy o faktycznej roli przeciwciał przeciwjądrowych w twardzinie układowej: czy są one jedynie markerem choroby, czy też odgrywają rolę patogenetyczną [30]? Niewątpliwie istnieje potrzeba dalszych badań nad autoprzeciwciałami w twardzinie układowej, zwłaszcza tymi najrzadziej występującymi: AFA, Th/To, NOR90, Ku, PDGFR, gdyż wiedza o nich jest nadal niedostateczna.
Przypisy
- 1. Baroni S.S., Santillo M., Bevilacqua F., Luchetti M., Spadoni T.,Mancini M., Fraticelli P., Sambo P., Funaro A., Kazlauskas A., AvvedimentoE.V., Gabrielli A.: Stimulatory autoantibodies to the PDGFreceptor in systemic sclerosis. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 2667-2676
Google Scholar - 2. Belizna C., Henrion D., Beucher A., Lavigne C., Ghaali A., LevesqueH.: Anti-Ku antibodies: clinical, genetic and diagnostic insights. AutoimmunRev., 2010; 9: 691-694
Google Scholar - 3. Bonroy C., Van Praet J., Smith V., Van Steendam K., Mimori T.,Deschepper E., Deforce D., Devreese K., De Keyser F.: Optimizationand diagnostic performance of a single multiparameter lineblot inthe serological workup of systemic sclerosis. J. Immunol. Methods,2012; 379: 53-60
Google Scholar - 4. Bunn C.C., Denton C.P., Shi-Wen X., Knight C., Black C.M.: Anti–RNA polymerases and other autoantibody specificities in systemicsclerosis. Br. J. Rheumatol., 1998; 37: 15-20
Google Scholar - 5. Ceribelli A., Cavazzana I., Franceschini F., Airo P., Tincani A., CattaneoR., Pauley B.A., Chan E.K., Satoh M.: Anti-Th/To are commonantinucleolar autoantibodies in Italian patients with scleroderma.J. Rheumatol., 2010; 37: 2071-2075
Google Scholar - 6. Classen J.F., Henrohn D., Rorsman F., Lennartsson J., LauwerysB.R., Wikstrom G., Rorsman C., Lenglez S., Franck-Larsson K., TomasiJ.P., Kampe O., Vanthuyne M., Houssiau F.A., Demoulin J.B.: Lack ofevidence of stimulatory autoantibodies to platelet-derived growthfactor receptor in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum.,2009; 60: 1137-1144
Google Scholar - 7. Dagher J.H., Scheer U., Voit R., Grummt I., Lonzetti L., RaymondY., Senecal J.L.: Autoantibodies to NOR 90/hUBF: longterm clinicaland serological followup in a patient with limited systemic sclerosissuggests an antigen driven immune response. J. Rheumatol.,2002; 29: 1543-1547
Google Scholar - 8. Defendenti C., Atzeni F., Spina M.F., Grosso S., Cereda A., GuercilenaG., Bollani S., Saibeni S., Puttini P.S.: Clinical and laboratoryaspects of Ro/SSA-52 autoantibodies. Autoimmun. Rev., 2011; 10:150-154
Google Scholar - 9. Frank M.B., McCubbin V., Trieu E., Wu Y., Isenberg D.A., TargoffI.N.: The association of anti-Ro52 autoantibodies with myositis andscleroderma autoantibodies. J. Autoimmun., 1999; 12: 137-142
Google Scholar - 10. Fujii T., Mimori T., Akizuki M.: Detection of autoantibodies tonucleolar transcription factor NOR 90/hUBF in sera of patients withrheumatic diseases, by recombinant autoantigen-based assays. ArthritisRheum., 1996; 39: 1313-1318
Google Scholar - 11. Fujimoto M., Shimozuma M., Yazawa N., Kubo M., Ihn H., Sato S.,Tamaki T., Kikuchi K., Tamaki K.: Prevalence and clinical relevance of 52-kDa and 60-kDa Ro/SS-A autoantibodies in Japanese patientswith systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis., 1997; 56: 667-670
Google Scholar - 12. Gabrielli A., Avvedimento E.V., Krieg T.: Scleroderma. N. Engl. J.Med., 2009; 360: 1989-2003
Google Scholar - 13. Gabrielli A., Svegliati S., Moroncini G., Luchetti M., Tonnini C.,Avvedimento E.V.: Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor:a link to fibrosis in scleroderma and a pathway for novel therapeutictargets. Autoimmun. Rev., 2007; 7: 121-126
Google Scholar - 14. Hamaguchi Y.: Autoantibody profiles in systemic sclerosis: predictivevalue for clinical evaluation and prognosis. J. Dermatol.,2010; 37: 42-53
Google Scholar - 15. Hanke K., Bruckner C.S., Dahnrich C., Huscher D., KomorowskiL., Meyer W., Janssen A., Backhaus M., Becker M., Kill A., Egerer K.,Burmester G.R., Hiepe F., Schlumberger W., Riemekasten G.: Antibodiesagainst PM/Scl-75 and PM/Scl-100 are independent markersfor different subsets of systemic sclerosis patients. Arthritis Res.Ther., 2009; 11: R22
Google Scholar - 16. Hanke K., Dahnrich C., Bruckner C.S., Huscher D., Becker M., JansenA., Meyer W., Egerer K., Hiepe F., Burmester G.R., SchlumbergerW., Riemekasten G.: Diagnostic value of anti-topoisomerase I antibodiesin a large monocentric cohort. Arthritis Res. Ther., 2009; 11: R28
Google Scholar - 17. Hervier B., Rimbert M., Colonna F., Hamidou M.A., Audrain M.:Clinical significance of anti-Ro/SSA-52 kDa antibodies: a retrospectivemonocentric study. Rheumatology, 2009; 48: 964-967
Google Scholar - 18. Hesselstrand R., Scheja A., Wuttge D.M.: Scleroderma renal crisisin a Swedish systemic sclerosis cohort: survival, renal outcome,and RNA polymerase III antibodies as a risk factor. Scand. J. Rheumatol.,2012; 41: 39-43
Google Scholar - 19. Hudson M., Mahler M., Pope J., You D., Tatibouet S., Steele R.,Baron M., Canadian Scleroderma Research Group, Fritzler M.: Clinicalcorrelates of CENP-A and CENP-B antibodies in a large cohortof patients with systemic sclerosis. J. Rheumatol., 2012; 39: 787-794
Google Scholar - 20. Koschik R.W.2nd, Fertig N., Lucas M.R., Domsic R.T., MedsgerT.A.Jr.: Anti-PM-Scl antibody in patients with systemic sclerosis.Clin. Exp. Rheumatol., 2012; 30 (Suppl. 71): S12-S16
Google Scholar - 21. Kuwana M., Kaburaki J., Mimori T., Tojo T., Homma M.: Autoantibodyreactive with three classes of RNA polymerases in sera frompatients with systemic sclerosis. J. Clin. Invest., 1993; 91: 1399-1404
Google Scholar - 22. Lakota K., Thallinger G.G., Sodin-Semrl S., Rozman B., AmbrozicA., Tomsic M., Praprotnik S., Cucnik S., Mrak-Poljsak K., CeribelliA., Cavazzana I., Franceschini F., Vencovsky J., Czirjak L., Varju C.i wsp.: International cohort study of 73 anti-Ku-positive patients:association of p70/p80 anti-Ku antibodies with joint/bone features and differentiation of disease populations by using principal-componentsanalysis. Arthritis Res. Ther., 2012; 14: R2
Google Scholar - 23. Loizos N., Lariccia L., Weiner J., Griffith H., Boin F., Hummers L.,Wigley F., Kussie P.: Lack of detection of agonist activity by antibodiesto platelet-derived growth factor receptor α in a subset of normal andsystemic sclerosis patient sera. Arthritis Rheum., 2009; 60: 1145-1151
Google Scholar - 24. Maes L., Blockmans D., Verschueren P., Westhovens R., De BeeckK.O., Vermeersch P., Van den Bergh K., Burlingame R.W., Mahler M.,Bossuyt X.: Anti-PM/Scl-100 and anti-RNA-polymerase III antibodiesin scleroderma. Clin. Chim. Acta, 2010; 411: 965-971
Google Scholar - 25. Mahler M., Gascon C., Patel S., Ceribelli A., Fritzler M.J., SwartA., Chan E.K., Satoh M.: Rpp25 is a major target of autoantibodies tothe Th/To complex as measured by a novel chemiluminescent assay.Arthritis Res. Ther., 2013; 15: R50
Google Scholar - 26. Mahler M., Raijmakers R.: Novel aspects of autoantibodies tothe PM/Scl complex: clinical, genetic and diagnostic insights. Autoimmun.Rev., 2007; 6: 432-437
Google Scholar - 27. Masi A.T.: Preliminary criteria for the classification of systemicsclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria ofthe American Rheumatism Association Diagnostic and TherapeuticCriteria Committee. Arthritis Rheum., 1980; 23: 581-590
Google Scholar - 28. Meyer O., De Chaisemartin L., Nicaise-Roland P., Cabane J., TubachF., Dieude P., Hayem G., Palazzo E., Chollet-Martin S., KahanA., Allanore Y.: Anti-RNA polymerase III antibody prevalence andassociated clinical manifestations in a large series of French patientswith systemic sclerosis: a cross-sectional study. J. Rheumatol.,2010; 37: 125-130
Google Scholar - 29. Mitri G.M., Lucas M., Fertig N., Steen V.D., Medsger T.A.Jr.: A comparisonbetween anti-Th/To – and anticentromere antibody-positivesystemic sclerosis patients with limited cutaneous involvement.Arthritis Rheum., 2003; 48: 203-209
Google Scholar - 30. Nihtyanova S.I., Denton C.P.: Autoantibodies as predictive toolsin systemic sclerosis. Nat. Rev. Rheumatol., 2010; 6: 112-116
Google Scholar - 31. Nihtyanova S.I., Parker J.C., Black C.M., Bunn C.C., Denton C.P.:A longitudinal study of anti-RNA polymerase III antibody levels insystemic sclerosis. Rheumatology, 2009; 48: 1218-1221
Google Scholar - 32. Nikpour M., Hissaria P., Byron J., Sahhar J., Micallef M., PaspaliarisW., Roddy J., Nash P., Sturgess A., Proudman S., Stevens W.:Prevalence, correlates and clinical usefulness of antibodies to RNApolymerase III in systemic sclerosis: a cross-sectional analysis ofdata from an Australian cohort. Arthritis Res. Ther., 2011; 13: R211
Google Scholar - 33. Parker J.C., Burlingame R.W., Bunn C.C.: Prevalence of antibodiesto Ro-52 in a serologically defined population of patients withsystemic sclerosis. J. Autoimmune Dis., 2009; 6: 2
Google Scholar - 34. Puszczewicz M.: Antinuclear antibodies – what to do with them?Reumatologia, 2013; 51: 172-178
Google Scholar - 35. Reveille J.D., Solomon D.H., American College of RheumatologyAd Hoc Committee of Immunologic Testing Guidelines: Evidence–based guidelines for the use of immunologic tests: anticentromere,Scl-70, and nucleolar antibodies. Arthritis Rheum., 2003; 49: 399-412
Google Scholar - 36. Rozman B., Cucnik S., Sodin-Semrl S., Czirjak L., Varju C., DistlerO., Huscher D., Aringer M., Steiner G., Matucci-Cerinic M., GuiducciS., Stamenkovic B., Stankovic A., Kveder T.: Prevalence and clinicalassociations of anti-Ku antibodies in patients with systemic sclerosis:a European EUSTAR-initiated multi-centre case-control study.Ann. Rheum. Dis., 2008; 67: 1282-1286
Google Scholar - 37. Russo K., Hoch S., Dima C., Varga J., Teodorescu M.: Circulatinganticentromere CENP-A and CENP-B antibodies in patients with diffuseand limited systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus,and rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2000; 27: 142-148
Google Scholar - 38. Satoh T., Ishikawa O., Ihn H., Endo H., Kawaguchi Y., Sasaki T.,Goto D., Takahashi K., Takahashi H., Misaki Y., Mimori T., Muro Y.,Yazawa N., Sato S., Takehara K. i wsp.: Clinical usefulness of anti-RNApolymerase III antibody measurement by enzyme-linked immunosorbentassay. Rheumatology, 2009; 48: 1570-1574
Google Scholar - 39. Sharif R., Fritzler M.J., Mayes M.D., Gonzalez E.B., McNearneyT.A., Draeger H., Baron M., the Canadian Scleroderma Research Group,Furst D.E., Khanna D.K., del Junco D.J., Molitor J.A., Schiopu E.,Phillips K., Seibold J.R., Silver R.M. i wsp.: Anti-fibrillarin antibodyin African American patients with systemic sclerosis: immunogenetics,clinical features, and survival analysis. J. Rheumatol., 2011;38: 1622-1630
Google Scholar - 40. Spencer-Green G., Alter D., Welch H.G.: Test performance insystemic sclerosis: anti-centromere and anti-Scl-70 antibodies. Am.J. Med., 1997; 103: 242-248
Google Scholar - 41. Tormey V.J., Bunn C.C., Denton C.P., Black C.M.: Anti-fibrillarinantibodies in systemic sclerosis. Rheumatology, 2001; 40: 1157-1162
Google Scholar - 42. van den Hoogen F., Khanna D., Fransen J., Johnson S.R., Baron M.,Tyndall A., Matucci-Cerinic M., Naden R.P., Medsger T.A.Jr., CarreiraP.E., Riemekasten G., Clements P.J., Denton C.P., Distler O., AllanoreY. i wsp.: Classification criteria for systemic sclerosis: an ACR-EULARcollaborative initiative. Arthritis Rheum., 2013; 65: 2737-2747
Google Scholar - 43. Villalta D., Imbastaro T., Di Giovanni S., Lauriti C., Gabini M.,Turi M.C., Bizzaro N.: Diagnostic accuracy and predictive value ofextended autoantibody profile in systemic sclerosis. Autoimmun.Rev., 2012; 12: 114-120
Google Scholar - 44. Villalta D., Morozzi G., Tampoia M., Alpini C., Brusca I., SalgaroloV., Papisch W., Bizzaro N.: Antibodies to fibrillarin, PM-Scl and RNApolymerase III detected by ELISA assays in patients with systemicsclerosis. Clin. Chim. Acta, 2010; 411: 710-713
Google Scholar - 45. Weiner E.S., Earnshaw W.C., Senecal J.L., Bordwell B., JohnsonP., Rothfield N.F.: Clinical associations of anticentromere antibodiesand antibodies to topoisomerase I. A study of 355 patients. ArthritisRheum., 1988; 31: 378-385
Google Scholar - 46. Zimmermann-Górska I.: Postępy 2013 – Twardzina układowa.http://www.mp.pl/reumatologia/postepy/show.html?id=102496(02.08.2014)
Google Scholar