Streszczenie

Nie ulega wątpliwości, że komórki tuczne odgrywają główną rolę w procesach alergicznych. Most­kowanie cząsteczek IgE związanych z receptorami o wysokim powinowactwie (FcεRI) w błonie komórek tucznych przez swoisty alergen prowadzi do uwalniania mediatorów preformowanych i de novo syntetyzowanych mediatorów, tj. metabolitów kwasu arachidonowego oraz cytokin. Co­raz więcej danych wskazuje, że bakterie i wirusy mogą wpływać na aktywację komórek tucznych zależną od FcεRI. Niektóre składniki bakterii i wirusów mogą indukować obniżenie ekspresji FcεRI w błonie komórek tucznych. Są także informacje, że ligacja receptorów Toll-podobnych (TLR) przez antygeny bakterii lub wirusów może wpływać na zależną od IgE degranulację komó­rek tucznych i uwalnianie mediatorów preformowanych oraz syntezę eikozanoidów. Jednoczesne oddziaływanie ligandów cząsteczek TLR i alergenu może również modyfikować syntezę cytokin przez komórki tuczne stymulowane via FcεRI. Co więcej, są sugestie, że IgE swoiste dla antygenów bakterii i wirusów może wpływać na aktywność komórek tucznych. Opisano także, że niektóre składniki bakterii i wirusów oraz niektóre endogenne białka syntetyzowane w czasie infekcji wirusowej wykazują właściwości superantygenów i wiążą się do regionu V_H3 IgE. Powyższe dane wskazują, że infekcje bakteryjne i wirusowe modyfikują przebieg chorób alergicznych poprzez oddziaływanie na aktywację komórek tucznych zależną od FcεRI.

Słowa kluczowe:komórki tuczne • infekcje wirusowe i bakteryjne • choroby alergiczne

Summary

Undoubtedly, mast cells play a central role in allergic processes. Specific allergen cross-linking of IgE bound to the high affinity receptors (FcεRI) on the mast cell surface leads to the release of prefor­med mediators and newly synthesized mediators, i.e. metabolites of arachidonic acid and cytokines. More and more data indicate that bacteria and viruses can influence FcεRI-dependent mast cell ac­tivation. Some bacterial and viral components can reduce the surface expression of FcεRI. There are also findings that ligation of Toll-like receptors (TLRs) by bacterial or viral antigens can affect IgE­-dependent mast cell degranulation and preformed mediator release as well as eicosanoid production. The synergistic interaction of TLR ligands and allergen can also modify cytokine synthesis by mast cells stimulated via FcεRI. Moreover, data suggest that specific IgE for bacterial or viral antigens can influence mast cell activity. What is more, some bacterial and viral components or some endogenous proteins produced during viral infection can act as superantigens by interacting with the V_H3 domain of IgE. All these observations indicate that bacterial and viral infections modify the course of allergic diseases by affecting FcεRI-dependent mast cell activation.

Key words:mast cells • bacterial and viral infections • allergic diseases

Wykaz skrótów:

AKT – kinaza serynowo-treoninowa (serine-threonine kinase); ASM – mięśnie gładkie dróg odde­chowych (airway smooth muscles); ATF – aktywujący czynnik transkrypcyjny (activating transcrip­tion factor); BMMC – komórki tuczne pochodzące ze szpiku kostnego (bone marrow-derived mast cells); COX – cyklooksygenaza (cyclo-oxygenase); ECM – macierz pozakomórkowa (extracellular matrix); ERK1/2 – kinazy aktywowane przez sygnały zewnątrzkomórkowe (extracellularly regulated protein kinases); FCR – receptor dla fragmentu Fc immunoglobulin (Fc receptor); FGF – czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor); GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); HBV – wirus zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus); HCV – wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus); HIV – wirus zespołu nabytego braku odporności (human immunodeficiency virus); HMC – linia niedojrzałych ludzkich mastocytów (human mast cells); IL – interleukina (interleukin); JNK – kinazy fosforylujące N-końcową domenę białkową c-Jun (c-Jun N-terminal kinases); LAD – linia niedojrzałych ludzkich mastocytów (laboratory of allergic disease mast cells); LAM – lipoarabi­nomannan (lipoarabinomannan); LPS – lipopolisacharyd (lipopolysaccharide); LT – leukotrien (leukotriene); LTA – kwas lipotejchojowy (lipoteichoic acid); MALP – lipopeptyd pochodzący z Mycoplasma (Mycoplasma-derived lipopeptide); MAP – białko aktywowane przez mitogeny (mito­gen-activated protein); MEK – kinaza kinaz MAP (mitogen-activated protein kinase kinase); MMP – metaloproteinaza (metalloprotease); NF – czynnik jądrowy (nuclear factor); NLR – receptory NOD-podobne (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing family [NOD]-like receptors); PAF – czynnik aktywujący płytki (platelet activating factor); PBMC – komórki tuczne hodowane z krwi obwodowej (peripheral blood-derived mast cells); PG – prostaglandyna (pro­staglandin); PGN – peptydoglikan (peptidoglycan) PL – fosfolipaza (phospholipase); POLY(I:C) – kwas poliryboinozylowo:polirybocytydylowy (polyriboinosinic: polyribocytidilic acid); RBL-2H3 – szczurze komórki tuczne linii hodowlanej (rat peripheral blood basophilic leukemia-2H3 cells); RIG-I – receptor RIG-I (retinoic acid-inducible gene I); RLR – receptor RIG-I-podobny (RIG-I-like receptor); RSV – respiratory syncytial virus; RV – rynowirus (rhinovirus); SCF – czynnik komórek pnia (stem cell factor); SE – enterotoksyna Staphylococcus aureus (enterotoxin Staphylococcus aureus); TGF – transformujący czynnik wzrostu (transforming growth factor); TLR – receptor Toll-podobny (Toll-like receptor); TNF – czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor); VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor).

Wprowadzenie

Etiopatogeneza chorób atopowych jest dobrze poznana. Wiadomo również, iż patomechanizm chorób alergicz­nych jest niezwykle złożony, a procesy przebiegają ze współudziałem wielu różnych populacji komórek. Wydaje się przy tym bezsporne, że bardzo ważnymi komórka­mi zaangażowanymi w reakcje alergiczne są mastocyty (komórki tuczne). Krzyżowe związanie dla błonowych receptorów o wysokim powinowactwie do IgE (FcεRI) poprzez swoiste przeciwciała IgE i antygen (alergen) prowadzi do aktywacji komórek tucznych i w efekcie wydzielenia do tkanek wielu biologicznie aktywnych me­diatorów, cytokin i chemokin o szerokim i różnorodnym oddziaływaniu biologicznym [15,57]. W grupie media­torów preformowanych uwalnianych do tkanek na sku­tek degranulacji zaktywowanych mastocytów znajduje się histamina, obojętne proteazy (tryptaza, chymaza), kwaśne hydrolazy, niektóre metaloproteinazy (MMP) (MMP-2, MMP-3 i MMP-9), a także liczne cytokiny, w tym czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β, czynnik mar­twicy nowotworu (TNF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) oraz chemokina CXCL8. Po aktywacji komórek tucznych z fosfolipidów dwa razy 4 i dwa razy 2 błono­wych syntetyzowane są leukotrieny (LT)B₄, LTC₄ oraz LTD₄, prostaglandyny (PG)D₂ i PGE₂ oraz czynnik ak­tywujący płytki (PAF). Zaktywowane mastocyty synte­tyzują de novo także liczne cytokiny i chemokiny, w tym TNF, TGF-β, IL-4, -5, -12, -13, -15, -18 oraz chemokiny CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL8. Należy podkre­ślić, że komórki tuczne ponadto syntetyzują amfiregulinę [93], białko z grupy czynników wzrostu naskórka oraz chemokinę CXCL5 [48].

Rola komórek tucznych w inicjowaniu fazy wczesnej reakcji nadwrażliwości typu I jest bezsporna [9,75,90]. Nie ulega także wątpliwości, iż mastocyty biorą aktywny udział w rozwoju zapalenia alergicznego [5,8,26]. Co­raz więcej danych wskazuje ponadto, że komórki tuczne współuczestniczą również w procesie przebudowy (remo­delingu) struktury dróg oddechowych [9,24,65,66,76,86]. Stwierdzono, że u chorych na astmę oskrzelową w obrę­bie mięśni gładkich dróg oddechowych (ASM) znajdują się liczne mastocyty. Duża liczebność komórek tucznych w obrębie komórek ASM jest prawdopodobnie wyni­kiem oddziaływania wielu chemokin, w tym CCL11, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11 oraz CXCL12, a także cytokin, w tym czynnika komórek pnia (SCF) i TGF-β, czynników wydzielanych przez komórki ASM, a będących chemoatraktantami mastocytów. Komórki tuczne gromadzą się także w pobliżu gruczołów śluzo­wych i w okolicy nabłonka oskrzelowego. Mediatory ma­stocytów z pewnością wpływają na zmiany strukturalne nabłonka oskrzelowego (np. chymaza, tryptaza, amfire­gulina), współuczestniczą w indukcji włóknienia pod­nabłonkowego, m.in. poprzez wpływ na fibroblasty (np. tryptaza, chymaza, amfiregulina), stymulują hiperplazję i hipertrofię komórek ASM, gruczołów śluzowych i ko­mórek kubkowych (np. TNF, chymaza, tryptaza, TGF-β, histamina). Mediatory wydzielane przez komórki tuczne współuczestniczą w indukcji proliferacji naczyń w war­stwie podśluzowej (np. VEGF, tryptaza), a także wpły­wają na zmiany w obrębie białek macierzy pozakomór­kowej (ECM) (np. MMP, tryptaza, chymaza, TGF-β).

Obserwacje kliniczne wskazują, że infekcje bakteryjne, a zwłaszcza infekcje wirusowe mogą wpływać na prze­bieg chorób alergicznych, szczególnie astmy oskrzelowej i atopowego zapalenia skóry. Wielokrotnie wskazywano, że infekcje rynowirusem, wirusem RSV, wirusem grypy typu A, bokawirusem i metapneumowirusem indukują zaostrzenie przebiegu astmy [13,16,19,22,23,35,51,60,68,89]. Zakażenia układu oddechowego bakteriami aty­powymi Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae także powodują zaostrzenie objawów astmy [54,68,82]. Podobnie infekcje Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis wpływają na przebieg astmy [40,64]. Infekcje bakteryjne znacząco modulują także przebieg atopowego zapalenia skóry [7,47].

Chociaż dane kliniczne jednoznacznie dokumentują, iż infekcje wirusowe i bakteryjne powodują zaostrzenie przebiegu chorób alergicznych mechanizmy oddziaływa­nia tych patogenów na procesy alergiczne nie są do końca poznane. Biorąc jednak pod uwagę znaczącą rolę masto­cytów w patomechanizmie procesów alergicznych można podejrzewać, iż jednym z tych mechanizmów jest wpływ wirusów/bakterii na aktywność komórek tucznych. Tym bardziej iż mastocyty charakteryzują się ekspresją wie­lu receptorów i cząsteczek błonowych rozpoznających struktury patogenów. Komórki tuczne wykazują ekspresję receptorów Toll-podobnych (TLR), zarówno błonowych cząsteczek TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 oraz TLR6 roz­poznających głównie ligandy pochodzenia bakteryjnego, jak i wewnątrzkomórkowych cząsteczek TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9 biorących udział w rozpoznawaniu przede wszystkim ligandów wirusowych [3,10]. Mastocyty ce­chują się również ekspresją wewnątrzkomórkowych białek z rodziny receptorów NOD-podobnych (NLR) [61,100] oraz z rodziny receptorów RIG-I-podobnych (RLR) [83] rozpoznających czynniki pochodzenia wi­rusowego. Rozpoznanie bakterii przez mastocyty może się odbywać ze współudziałem cząsteczki CD48 [50,59], a także z udziałem receptorów FcgR i receptorów dla składowych dopełniacza [53].

Wpływ bakterii/wirusów na aktywację komórek tucznych w reakcji anafilaktycznej

Badania prowadzone w warunkach in vitro, zarówno na hodowlanych liniach mastocytów, jak i komórkach tucz­nych izolowanych z tkanek, z zastosowaniem określonych ligandów cząsteczek TLR, naturalnych lub syntetycznych, bez wątpienia mogą wnieść wiele cennych informacji na temat wpływu ligacji cząsteczek TLR na odpowiedź ma­stocytów aktywowanych poprzez receptor FcεRI. Dane te są jednak dalece niepełne, a informacje niespójne, a na­wet sprzeczne.

Niezwykle istotne wydaje się ustalenie, czy związanie li­gandów przez cząsteczki TLR wpływa na poziom eks­presji FcεRI na komórkach tucznych. Kasakura i wsp. [31] wykazali, że syntetyczna lipoproteina Pam₃CSK₄, będąca ligandem heterodimeru TLR1/TLR2, nie indu­kuje zmian w poziomie ekspresji FcεRI na komórkach tucznych linii RBL-2H3. Także lipopolisacharyd (LPS), ligand TLR4, nie wpływa na ekspresję FcεRI na mysich komórkach tucznych pochodzących ze szpiku kostnego (BMMC) [63], a kwas poliryboinozylowo:polirybocyty­dylowy (poly(I:C)), syntetyczny ligand TLR3, nie mody­fikuje ekspresji tego receptora na ludzkich mastocytach [43]. Kirshenbaum i wsp. [34] wskazali natomiast, że LPS obniża błonową ekspresję FcεRI na ludzkich komórkach tucznych hodowanych z krwi obwodowej (PBMC), na­tomiast peptydoglikan (PGN), ligand TLR2, nie indu­kuje takiej zmiany. Podobnie Kawahara [33] stwierdził, że 6-godzinna inkubacja komórek BMMC z kwasem lipotejchojowym (LTA), ligandem TLR2, prowadzi do obniżenia ekspresji łańcucha α FcεRI. Interesująca wy­daje się przy tym obserwacja, iż po 24 godzinach poziom ekspresji łańcucha α powraca do poziomu wyjściowego.

Kompleksowe i dobrze udowodnione badania nad wpły­wem ligandów cząsteczek TLR na poziom ekspresji FcεRI na mastocytach linii LAD przeprowadzili Yoshioka i wsp. [102]. Oceniano wpływ LTA, PGN, LPS i flageliny, ago­nisty TLR5 oraz oligonukleotydu DNA zawierającego sekwencję CpG (CpG ODN), będącego syntetycznym ligandem cząsteczki TLR9, na ekspresję zarówno FcεRI w błonie komórek, jak i ekspresję transkryptów podjed­nostek α, β i γ tego receptora. Autorzy wykazali, że fla­gelina nie moduluje poziomu ekspresji łańcuchów α, β i γ, natomiast LPS i CpG ODN indukują nieznacznie obniżenie ekspresji podjednostki β FcεRI, nie wpływa­jąc na poziom ekspresji podjednostek α i γ. LTA i PGN znacząco zmniejszają ekspresję podjednostek α oraz γ i nieznacznie obniżają poziom ekspresji podjednostki β. Dalsze badania autorów udowodniły, że LTA indukuje zmniejszenie ekspresji transkryptu podjednostki α, nie­znaczne podwyższenie poziomu mRNA dla łańcucha β, ale nie wpływa na poziom mRNA dla łańcucha γ. Prze­ciwnie, PGN powoduje podwyższenie ekspresji mRNA dla podjednostki α i nieznaczne zmniejszenie ekspresji transkryptów podjednostek β i γ. W pracy wskazano rów­nież, że obniżenie ekspresji FcεRI na komórkach LAD jest zależne od stężenia LTA i PGN. Wydaje się interesujące, że ekspresja FcεRI na komórkach tucznych izolowanych z tkanki płucnej człowieka ulegała zmniejszeniu jedynie pod wpływem LTA, ale nie pod wpływem PGN.

Niewielu autorów oceniało wpływ ligandów TLR na IgE­-zależną degranulację mastocytów i uwalnianie mediato­rów preformowanych. Yoshioka i wsp. [102] wykazali, że 48-godzinna preinkubacja komórek LAD2 z agonistami cząsteczki TLR2, to jest LTA i PGN, powoduje znaczące i zależne od stężenia ligandów zmniejszenie stopnia de­granulacji komórek w reakcji anafilaktycznej, ocenianej w oparciu o pomiar uwolnionej β-heksozaminidazy. In­teresująca wydaje się przy tym obserwacja, iż zahamowa­nie uwalniania β-heksozaminidazy indukowane LTA ści­śle koreluje z obniżeniem poziomu ekspresji FcεRIα; nie stwierdzono korelacji między zmniejszeniem degranulacji indukowanej PGN a zmianą poziomu ekspresji łańcucha α FcεRI. Autorzy stwierdzili również, iż LTA obniża de­granulację ludzkich dojrzałych mastocytów izolowanych z płuc, natomiast PGN nie wywołuje takiego efektu. Po­dobnie preinkubacja komórek BMMC oraz komórek linii RBL-2H3 z syntetycznym ligandem heterodimeru TLR1/TLR2 – związkiem Pam₃CSK₄, prowadzi do zmniejszenia IgE-zależnej degranulacji tych komórek [18,31], chociaż inni autorzy nie zanotowali wpływu Pam₃CSK₄ na in­dukowaną reakcją IgE-antygen degranulację mysich ma­stocytów linii MC/9 oraz komórek BMMC [73]. Także MALP-2, lipopeptyd pochodzący z Mycoplasma rozpo­znawany przez heterodimer TLR2/TLR6, nie wpływa na poziom uwalniania mediatorów preformowanych przez stymulowane IgE i antygenem komórki BMMC [18,73]. Saturnino i wsp. [80] stwierdzili, że 18-godzinna inku­bacja komórek BMMC oraz MC/9 z LPS nie wpływa na IgE-zależną degranulację tych komórek. Kirshenbaum i wsp. [34] wykazali natomiast, że 72-godzinna inkubacja ludzkich mastocytów z LPS, w obecności SCF, powoduje znamienne obniżenie uwalniania mediatorów preformo­wanych. Poly(I:C) nie wpływa na degranulację zależną od FcεRI komórek LAD [41], a CpG ODN nie moduluje stopnia degranulacji komórek BMMC stymulowanych via FcεRI [29]. Ciekawe obserwacje przedstawili także Kulka i Metcalfe [43]. Wykazali bowiem, że poly(I:C) ha­muje adhezję aktywowanych poprzez IgE/biotynę/strep­tawidynę komórek LAD do fibronektyny i witronektyny i w konsekwencji obniża indukowaną adhezją degranulację tych komórek.

Jeszcze mniej danych dotyczy ewentualnego wpływu ligacji cząsteczek TLR na syntezę przez mastocyty, w odpowie­dzi na stymulację anafilaktyczną, pochodnych fosfolipidów błonowych. Kirshenbaum i wsp. [34] stwierdzili, iż LPS nie wpływa na syntezę i wydzielanie PGD₂ i LTC₄ przez ludzkie komórki tuczne, a Qiao i wsp. [73] wykazali, iż LPS oraz Pam₃CSK₄ i MALP2 nie modulują poziomu synte­zy kwasu arachidonowego przez mysie komórki BMMC i MC/9 stymulowane antygenem. Przeciwnie, zaobserwo­wano, że preinkubacja komórek RBL-2H3 z Pam₃CSK₄ znacząco obniża wytwarzanie LTC₄ [31], natomiast pre­inkubacja z poly(I:C) nieznacznie podwyższa syntezę LT przez ludzkie mastocyty [41]. Interesujące obserwacje przedstawili Moon i wsp. [58]: wykazali, że LPS istotnie podwyższa ekspresję cyklooksygenazy (COX)-2, ale nie COX-1 lub cytosolowej fosfolipazy (cPL)A₂, w komórkach tucznych aktywowanych via IgE-antygen i w konsekwencji indukuje zwiększoną syntezę PGD₂.

Więcej informacji dotyczy wpływu agonistów cząsteczek TLR na indukowaną reakcją IgE-zależną syntezę i wydzie­lanie cytokin i chemokin przez komórki tuczne. Informacje na ten temat są jednak niespójne i często rozbieżne. Qiao i wsp. [73] wykazali, że zarówno Pam₃CSK₄ jak i LPS indukują zwiększenie (prawie 20-krotne) syntezy TNF przez niedojrzałe mysie mastocyty aktywowane poprzez IgE i antygen. Kostymulacja tych komórek przez antygen i Pam₃CSK₄ lub LPS indukuje również istotne zwiększenie wytwarzania IL-6 i -13. Także MALP2, chociaż w mniej­szym stopniu, wpływa na podwyższenie syntezy TNF i IL-13 przez mysie mastocyty stymulowane interakcją IgE i antygenu, a PGN zwiększa syntezę TNF i IL-6. Auto­rzy wykazali ponadto, że Pam₃CSK₄ oraz LPS, działając wspólnie z antygenem kilkakrotnie nasilają wytwarzanie chemokin CCL1, CCL2, CCL3, a także IL-12p70. Sy­nergistyczne działanie Pam₃CSK₄ oraz LPS z antygenem indukujące wzmożoną syntezę IL-6 i TNF przez mysie komórki MC/9 odnotowali także Saturnino i wsp. [80], a Fehrenbach i wsp. [18] opisali zwiększoną syntezę IL-6 przez komórki BMMC pod wpływem kostymulacji anty­genem i MALP2 lub Pam₃CSK₄. Inni autorzy obserwowali jednak zmniejszenie syntezy TNF, zwłaszcza IL-13 przez komórki RBL-2H3 w odpowiedzi na ich kostymulację przez Pam₃CSK₄ i antygen [31]. Wykazano również sy­nergistyczny wpływ LPS i antygenu na ekspresję IL-5, -9, -13 oraz – choć w mniejszym stopniu – IL-4 i chemokiny CCL11 przez komórki BMMC [63,84], a także syner­gistyczny efekt LPS i antygenu na zwiększenie ekspresji mRNA IL-5, -6, -10 oraz -13 w komórkach MC/9 [55]. LPS zwiększa również syntezę IL-4, IL-5 oraz chemokin CCL17 i CCL22 przez komórki BMMC stymulowane antygenem [101]. Wskazano także, że inkubacja komórek tucznych z poly(I:C) powoduje zwiększoną syntezę che­mokiny CCL3 oraz cytokin TNF, IL-1β i IL-5 w reakcji anafilaktycznej [41,87], natomiast CpG ODN nie wpływa na poziom syntezy IL-6 w odpowiedzi na aktywację ko­mórek BMMC via IgE i antygen [29]. Niezwykle inte­resujące obserwacje przedstawili Hosoda i wsp. [27]. Wy­kazali oni, że komórki linii HMC-1 i KU812 mogą być infekowane rynowirusem RV14, a infekcja taka stymuluje komórki nie tylko do zwiększonego uwalniania histaminy, ale także do zwiększonej syntezy IL-4, IL-6, IL-8 oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w odpowiedzi na aktywację po­przez IgE-anty-IgE.

Dodatkowych informacji dostarczają prace, w których oceniano, w warunkach in vitro, wpływ komórek bakte­ryjnych na przebieg IgE-zależnej aktywacji mastocytów. Kawahara [33] wykazał, że inkubacja komórek BMMC z inaktywowanymi cieplnie bakteriami Lactobacillus za­równo zmniejsza FcεRI-zależną degranulację ocenia­ną w oparciu o poziom uwalnianej β-heksozaminidazy, a także obniża syntezę IL-4, IL-13 oraz TNF. Co więcej, w danych warunkach dochodzi do obniżenia poziomu ekspresji łańcucha α FcεRI oraz zmniejszenia ekspresji COX-2, co może sugerować, iż dochodzi do zmniejsze­nia syntezy PG. Obniżenie ekspresji genów dla podjed­nostek α i γ FcεRI w ludzkich hodowlanych mastocy­tach pod wpływem żywych bakterii Lactobacillus opisali Oksaharju i wsp. [67]. Inkubacja z żywymi bakteriami Escherichia coli prowadzi do istotnego obniżenia błono­wej ekspresji FcεRI [42]. Również sonikowane bakterie Bifidobacterium pseudocatenulatum [31], żywe bakterie E. coli [42,49] oraz inaktywowane termicznie Bifidobac­terium [25] indukują obniżenie degranulacji różnych li­nii mastocytów zależnej od aktywacji receptora FcεRI. Stymulowane poprzez FcεRI komórki LAD wydzielają mniej chemokin CCL3 i CCL4 po 24-godzinnej inku­bacji z E. coli [42].

W nielicznych pracach oceniających wpływ czynników pochodzenia bakteryjnego lub wirusowego, będących li­gandami cząsteczek TLR, na zależną od reakcji FcεRI – IgE – antygen (lub anty-IgE) aktywację mastocytów badano równocześnie mechanizmy tego procesu. Satur­nino i wsp. [80] przekonywająco udokumentowali, że in­dukowane przez LPS podwyższenie syntezy TNF i IL-6 przez mysie komórki MC/9 i BMMC w odpowiedzi na aktywację anafilaktyczną przebiega z udziałem cząsteczki TLR4. Podobnie Masuda i wsp. [55] wykazali bezpośred­ni udział TLR4 w mediowanym przez LPS zwiększeniu wydzielania IL-5, IL-10 i IL-13 przez komórki BMMC w reakcji anafilaktycznej. Yoshioka i wsp. [102] wskazali, że przeciwciała blokujące TLR2 hamują efekt LTA za­równo na poziom ekspresji FcεRI na komórkach LAD2, jak i na degranulację tych komórek. Co wydaje się nie­zwykle intrygujące, przeciwciała anty-TLR2 nie hamują efektu PGN na ekspresję FcεRI i degranulację komórek; autorzy sugerują, iż być może PGN wpływa przez inte­rakcję z wewnątrzcytoplazmatycznym receptorem NOD2. Fehrenbach i wsp. [18] stwierdzili, iż hamowanie IgE-za­leżnej degranulacji komórek BMMC przez Pam₃CSK₄ nie zależy od obecności TLR2; wskazać należy jednak, iż uważa się, że ta syntetyczna lipoproteina wiąże się z he­terodimerem TLR1/TLR2.

Wykazano, że obniżeniu IgE-zależnej degranulacji ko­mórek tucznych pod wpływem Pam₃CSK₄ towarzyszy zmniejszenie stężenia jonów Ca²⁺ w komórce, co może wynikać albo z hamowania napływu tych jonów do komórki [18], albo z ich obniżonej mobilizacji z za­sobów wewnątrzkomórkowych [31]. Kasakura i wsp. [31] wykazali ponadto, iż zmniejszenie odpowiedzi mastocytów na stymulację poprzez IgE-antygen przez Pam₃CSK₄ może wynikać z obniżonej fosforylacji ki­naz Erk1 i Erk2, kinaz szlaku MAP. Także Fehrenbach i wsp. [18] obserwowali zmniejszenie fosforylacji bia­łek sygnałowych pod wpływem Pam₃CSK₄ i MALP-2. Zwiększeniu IgE-zależnej sekrecji cytokin indukowa­nym Pam₃CSK₄ oraz LPS towarzyszy prawie 5-krotne podwyższenie fosforylacji JNK i, choć w mniejszym stopniu, białka p38. Co ciekawe, chociaż nie odnoto­wano zmian w poziomie fosforylacji kinaz Akt i Erk, to inhibitor szlaku MEK-1/Erk, częściowo znosi pod­wyższenie sekrecji TNF w sposób IgE-zależny indu­kowane przez Pam₃CSK₄ i LPS [73]. Podobne dane przedstawili Masuda i wsp. [55], którzy odnotowali, że zwiększenie pod wpływem LPS sekrecji IL-13 przez mastocyty koreluje z nasiloną fosforylacją kinaz JNK i p38, ale nie kinazy Erk. Qiao i wsp. [73] oprócz zmian w poziomie fosforylacji poszczególnych kinaz odnoto­wali także wzrost fosforylacji i aktywności czynników transkrypcyjnych ATF-2, c-Jun oraz c-Fos pod wpły­wem LPS i Pam₃CSK₄ po zmostkowaniu FcεRI, co może wskazywać na rolę tych białek we wspólnym dla TLR i FcεRI szlaku sygnałowym. Stassen i wsp. [84] sugerują, iż zwiększona synteza cytokin przez komórki tuczne w odpowiedzi na kostymulację antygenem i LPS może być związana ze wzrostem aktywności genów dla NF-κB, inni badacze nie zanotowali w tych warunkach zmian w aktywności tego czynnika [73].

Rola swoistych dla antygenów bakteryjnych i wirusowych przeciwciał ige w regulacji aktywności komórek tucznych

W czasie infekcji wirusowej lub bakteryjnej może dochodzić do syntezy swoistych dla danego pa­togenu przeciwciał z klasy IgE. Swoiste przeciw­ciała IgE są wytwarzane w odpowiedzi na in­fekcję wirusem RSV [1,11,74,77,94,95,96,98], wirusem wywołującym infekcję dróg oddechowych, która bardzo często prowadzi do zaostrzenia objawów klinicznych astmy oskrzelowej. Swoiste dla danego patogenu przeciwciała IgE są również syntetyzowane w trakcie infekcji innymi wirusami z rodzaju Herpes, to jest wirusem opryszczki [14,28,56] i cytomegalowi­rusem [62,91]. Także wirus dengi [37,79], wirus para­grypy [36,97], wirus różyczki [78], wirus Epsteina-Barr [92] i hantawirusy [4] indukują wytwarzanie swoistych przeciwciał IgE. U osób zainfekowanych wirusem HIV-1 obserwuje się znaczne podwyższenie całkowitego po­ziomu IgE [38,69,99,103]. Atypowe bakterie, tj. Myco­plasma pneumoniae oraz Chlamydia pneumoniae również stymulują syntezę swoistych dla antygenów tych bakterii przeciwciał IgE [17,81]. Należy podkreślić przy tym, że infekcje dróg oddechowych spowodowane gatunkami atypowych bakterii, a szczególnie M. pneumoniae, po­wodują pogorszenie stanu klinicznego chorych z astmą oskrzelową i, jak sugerują Seggev i wsp. [81], przeciw­ciała IgE swoiste dla antygenów bakterii mogą odgrywać istotną rolę w tym procesie. Podobnie infekcja Helico­bacter pylori indukuje syntezę swoistych dla tej bakterii przeciwciał IgE [2]. Wielokrotnie wskazano również, że enterotoksyna A (SEA) i enterotoksyna B (SEB) Staphylococcus aureas stymulują wytwarzanie swoistych IgE [6,12,39,44,45,46,85]. Autorzy wskazują przy tym, iż może mieć to istotne znaczenie w patogenezie astmy oskrzelowej oraz nasileniu objawów chorobowych [6,39,44]. Prawdopodobnie IgE przeciwko SEA i SEB S. aureus mogą odgrywać rolę w zaostrzeniu objawów chorobowych atopowego zapalenia skóry [12,45]. In­teresujące są obserwacje Lin i wsp. [46], którzy udoku­mentowali znaczącą korelację między poziomem IgE anty-SEA i anty-SEB w surowicy dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry a nasileniem objawów choro­bowych. Tak więc, swoiste dla antygenów wirusów czy bakterii przeciwciała IgE warunkują, w trakcie infekcji, aktywację komórek tucznych poprzez klasyczny me­chanizm FcεRI – przeciwwirusowe/przeciwbakteryjne IgE – antygen wirusowy/bakteryjny. W konsekwencji dochodzi do wydzielania do tkanek mediatorów, cytokin i chemokin promujących rozwój procesów zapalnych, co prowadzi do zaostrzenia klinicznych objawów cho­roby alergicznej, i to niezależnie od obecności danego alergenu.

W ostatnich latach coraz więcej informacji wydaje się wskazywać, iż związanie IgE do FcεRI nie jest jedynie wstępnym i „biernym” etapem reakcji nadwrażliwości typu I. Uważa się raczej, iż związanie IgE do FcεRI istotnie wpływa na czas przeżycia komórek tucznych, ich adhezję do białek ECM oraz migrację. Co wię­cej, związanie IgE zwiększa stabilizację FcεRI w bło­nie mastocytów i indukuje podwyższenie ekspresji tego receptora. Niezwykle intrygujące są ponadto dane, iż „uczulenie” mastocytów IgE prowadzi, w nieobecności antygenu (sic!), do degranulacji komórek i uwalniania mediatorów preformowanych, syntezy eikozanoidów oraz syntezy de novo i wydzielania cytokin i chemokin. Praktycznie więc, wydzielanie z komórek tucznych do tkanek mediatorów i cytokin indukujących rozwój pro­cesów alergicznych nie musi być bezwzględnie uwarun­kowane obecnością antygenu (alergenu). Dane wydają się jednak wskazywać, iż do aktywacji mastocytów bez współudziału antygenu dochodzi jedynie przy dużym wysyceniu FcεRI cząsteczkami IgE, znacznie wyższym niż przy aktywacji komórek w sposób „klasyczny” via interakcję FcεRI-IgE-antygen [32]. Bez wątpienia sto­pień „uczulenia” komórek tucznych IgE jest pochodną poziomu (stężenia) całkowitej IgE w płynach ustrojo­wych. Z tego punktu widzenia, synteza swoistych dla bakteryjnych i wirusowych antygenów przeciwciał IgE warunkuje nie tylko aktywację mastocytów w sposób „klasyczny”, ale także może mieć wpływ na poziom uczulenia tych komórek i możliwość ich aktywacji via samo IgE w nieobecności antygenu.

Interesujące wydaje się pytanie, czy ligacja cząsteczek TLR wpływa na zależną od IgE, ale niezależną od an­tygenu, aktywność mastocytów. Prac na ten temat – jak dotąd – jest niewiele. Jayawardana i wsp. [30] wykazali, że synergistyczne działanie LPS i IgE hamuje apopto­zę, a tym samym zwiększa przeżycie komórek BMMC. Istotne jest przy tym, iż efekt ten jest obserwowany na­wet przy niskich stężeniach IgE; w tych samych warun­kach PGN nie wywiera takiego efektu. Autorzy jedno­znacznie udokumentowali przy tym, że działanie LPS jest mediowane poprzez cząsteczkę TLR4 i ma związek z regulacją poziomu białka antyapoptotycznego Bcl-xL i białek proapoptotycznych Puma i Bim. Ta sama grupa badaczy wskazała, że LPS i PGN nie modulują uwalnia­nia histaminy i β-heksozaminidazy z komórek BMMC stymulowanych IgE. LPS i, chociaż w mniejszym stop­niu, PGN zwiększają natomiast syntezę IL-6, IL-13 i TNF przez komórki BMMC aktywowane IgE. LPS indukuje także zależny od IgE wzrost syntezy IL-4; oba ligandy nie wpływają natomiast na poziom syntezy IL-5 i chemokiny CCL4. Autorzy udokumentowali, iż syner­gistyczny wpływ PGN i LPS na poziom syntezy cytokin jest mediowany odpowiednio przez cząsteczki TLR2 i TLR4, a proces przekazywania sygnału jest związany z aktywnością kinaz p38, Erk i JNK [88].

Wpływ bakterii i wirusów na aktywność komórek tucznych w reakcjach nadwrażliwości typu I może być również uwarunkowany zupełnie innym mecha­nizmem związanym z IgE. Wiadomo, że wiele białek pochodzenia wirusowego lub bakteryjnego może sil­nie aktywować limfocyty T lub limfocyty B poprzez nieswoiste wiązanie z receptorem, odpowiednio TCR lub BCR. Białka takie są określane terminem super­antygeny. Niektóre superantygeny mogą się również wiązać nieswoiście do immunoglobulin związanych z receptorami dla fragmentów Fc (FcR), co prowadzi do aktywacji danej komórki. Superantygeny wiążące się nieswoiście do IgE, Marone i wsp. [52] nazwali „superalergenami”. Do grupy superalergenów zaliczyć należy białko A S. aureus. Białko to, wiążąc się do re­gionu V_H3 IgE, aktywuje komórki tuczne izolowane z serca człowieka do uwalniania histaminy i tryptazy oraz do syntezy i wydzielania LTC₄ [21]. Także biał­ko L Peptostreptococcus magnus wiąże się nieswoiście do IgE i stymuluje mastocyty izolowane z serca, płuc i skóry człowieka do wydzielania histaminy, tryptazy, LTC₄ i PGD₂ [21,71]. Jak wykazali Genovese i wsp. [21] białko L P. magnus wiąże się do łańcucha lekkiego κ IgE. Superalergenem jest także białko Fv syntety­zowane w wątrobie w czasie infekcji wirusami HBV i HCV. Udokumentowano, że białko Fv wiążąc się do regionu V_H3 IgE aktywuje mastocyty izolowane z serca i skóry do wydzielania histaminy i tryptazy [20,70]. Patella i wsp. [72] jednoznacznie wskazali, że także glikoproteina gp120 wirusa HIV-1 wykazuje cechy superalergenu, bowiem stymuluje – via interakcję z re­gionem V_H3 IgE – komórki tuczne izolowane z płuc do syntezy i wydzielania IL-4 i IL-13.

Uwagi końcowe

Przedstawione dane wskazują, że wirusy/bakterie i ich antygeny mogą, w wyniku różnych mechanizmów, in­dukować zmiany aktywności komórek tucznych sty­mulowanych poprzez FcεRI. Związanie antygenów wi­rusowych lub bakteryjnych do cząsteczek TLR może powodować zmianę poziomu ekspresji FcεRI, a także wpływać na aktywację mastocytów w reakcji anafilak­tycznej i w konsekwencji na ich degranulację i uwalnia­nie mediatorów preformowanych, syntezę eikozanoidów oraz syntezę de novo wielu cytokin i chemokin (tab.1).

Tabela 1. Modulacja Fc?RI-zależnej aktywności komórek tucznych przez ligandy TLR

Nieliczne dane wskazują, że ligacja cząsteczek TLR może modulować także odpowiedź komórek tucznych aktywo­wanych przez związanie IgE do FcεRI (w nieobecności antygenu). Wpływ na aktywność mastocytów zależną od FcεRI mają również IgE swoiste dla antygenów wirusów lub bakterii oraz antygeny patogenów pełniące rolę su­perantygenów („superalergenów”) wiążące się nieswoiście do IgE. Chociaż powyższe obserwacje oparte są głównie na badaniach prowadzonych w warunkach in vitro mogą jednak być wyraźną przesłanką, iż w warunkach in vivo infekcja wirusowa lub bakteryjna moduluje reaktywność mastocytów w mechanizmach FcεRI-zależnych i tym sa­mym wpływa na przebieg chorób alergicznych. Z pewno­ścią jednak konieczne są dalsze badania w tym zakresie.

PIŚMIENNICTWO

[1] Aberle J.H., Aberle S.W., Dworzak M.N., Mandl C.W., Rebhandl W., Vollnhofer G., Kundi M., Popow-Kraupp T.: Reduced interferon-γ expression in peripheral blood mononuclear cells of infants with severe respiratory syncytial virus disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 160: 1263-1268
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Aceti A., Celestino D., Caferro M., Casale V., Citarda F., Conti E.M., Grassi A., Grilli A., Pennica A., Sciarretta F., Leri O., Ameglio F., Sebastiani A.: Basophil-bound and serum immunoglobulin E directed against Helicobacter pylori in patients with chronic gastritis. Gastroenterology, 1991; 101: 131-137
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[3] Akira S., Hemmi H.: Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family. Immunol. Lett., 2003; 85: 85-95
[PubMed]  

[4] Alexeyev O.A., Ahlm C., Billheden J., Settergren B., Wadell G., Juto P.: Elevated levels of total and Puumala virus-specific immunoglobulin E in the Scandinavian type of hemorrhagic fever with renal syndrome. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1994; 1: 269-272
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[5] Amin K.: The role of mast cells in allergic inflammation. Respir. Med., 2012; 106: 9-14
[PubMed]  

[6] Bachert C., Gevaert P., Howarth P., Holtappels G., van Cauwenberge P., Johansson S.G.: IgE to Staphylococcus aureus enterotoxins in serum is related to severity of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 1131-1132
[PubMed]  

[7] Baker B.S.: The role of microorganisms in atopic dermatitis. Clin. Exp. Immunol., 2006; 144: 1-9
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Barnes P.J.: Pathophysiology of allergic inflammation. Immunol. Rev., 2011; 242: 31-50
[PubMed]  

[9] Bradding P., Walls A.F., Holgate S.T.: The role of the mast cell in the pathophysiology of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 117: 1277-1284
[PubMed]  

[10] Brzezińska-Błaszczyk E., Wierzbicki M.: Mast cell Toll-like receptors (TLRs). Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 11-21
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Bui R.H., Molinaro G.A., Kettering J.D., Heiner D.C., Imagawa D.T., St Geme J.W.Jr.: Virus-specific IgE and IgG4 antibodies in serum of children infected with respiratory syncytial virus. J. Pediatr., 1987; 110: 87-90
[PubMed]  

[12] Bunikowski R., Mielke M., Skarabis H., Herz U., Bergmann R.L., Wahn U., Renz H.: Prevalence and role of serum IgE antibodies to the Staphylococcus aureus-derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 103: 119-124
[PubMed]  

[13] Busse W.W., Lemanske R.F.Jr, Gern J.E.: Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet, 2010; 376: 826-834
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Calenoff E., Zhao J.C., Derlacki E.L., Harrison W.H., Selmeczi K., Dutra J.C., Olson I.R., Hanson D.G.: Patients with Meniére’s disease possess IgE reacting with herpes family viruses. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1995; 121: 861-864
[PubMed]  

[15] Crivellato E., Ribatti D., Mallardi F., Beltrami C.A.: The mast cell: a multifunctional effector cell. Adv. Clin. Path., 2003; 7: 13-26
[PubMed]  

[16] Dulek D.E., Peebles R.S.Jr.: Viruses and asthma. Biochim. Biophys. Acta, 2011; 1810: 1080-1090
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Emre U., Sokolovskaya N., Roblin P.M., Schachter J., Hammerschlag M.R.: Detection of anti-Chlamydia pneumoniae IgE in children with reactive airway disease. J. Infect. Dis., 1995; 172: 265-267
[PubMed]  

[18] Fehrenbach K., Port F., Grochowy G., Kalis C., Bessler W., Galanos C., Krystal G., Freudenberg M., Huber M.: Stimulation of mast cells via FcεRI and TLR2: the type of ligand determines the outcome. Mol. Immunol., 2007; 44: 2087-2094
[PubMed]  

[19] Friedlander S.L., Busse W.W.: The role of rhinovirus in asthma exacerbations. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 116: 267-273
[PubMed]  

[20] Genovese A., Borgia G., Bouvet J.P., Detoraki A., de Paulis A., Piazza M., Marone G.: Protein Fv produced during viral hepatitis is an endogenous immunoglobulin superantigen activating human heart mast cells. Int. Arch. Allergy Immunol., 2003; 132: 336-345
[PubMed]  

[21] Genovese A., Bouvet J.P., Florio G., Lamparter-Schummert B., Björck L., Marone G.: Bacterial immunoglobulin superantigen proteins A and L activate human heart mast cells by interacting with immunoglobulin E. Infect. Immun., 2000; 68: 5517-5524
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Gern J.E.: Mechanisms of virus-induced asthma. J. Pediatr., 2003; 142: S9-S13
[PubMed]  

[23] Gern J.E.: The ABCs of rhinoviruses, wheezing, and asthma. J. Virol., 2010; 84: 7418-7426
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Halwani R., Al-Muhsen S., Hamid Q.: Airway remodeling in asthma. Curr. Opin. Pharmacol., 2010; 10: 236-245
[PubMed]  

[25] Harata G., He F., Takahashi K., Hosono A., Kawase M., Kubota A., Hiramatsu M., Kaminogawa S.: Bifidobacterium suppresses IgE-mediated degranulation of rat basophilic leukemia (RBL-2H3) cells. Microbiol. Immunol., 2010; 54: 54-57
[PubMed]  

[26] Hart P.H.: Regulation of the inflammatory response in asthma by mast cell products. Immunol. Cell Biol., 2001; 79: 149-153
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Hosoda M., Yamaya M., Suzuki T., Yamada N., Kamanaka M., Sekizawa K., Butterfield J.H., Watanabe T., Nishimura H., Sasaki H.: Effects of rhinovirus infection on histamine and cytokine production by cell lines from human mast cells and basophils. J. Immunol., 2002; 169: 1482-1491
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Ida S., Siraganian R.P., Notkins A.L.: Cell-bound and circulating IgE antibody to herpes simplex virus. J. Gen. Virol., 1983; 64: 533-537
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[29] Ikeda R.K., Miller M., Nayar J., Walker L., Cho J.Y., McElwain K., McElwain S., Raz E., Broide D.H.: Accumulation of peribronchial mast cells in a mouse model of ovalbumin allergen induced chronic airway inflammation: modulation by immunostimulatory DNA sequences. J. Immunol., 2003; 171: 4860-4867
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Jayawardana S.T., Ushio H., Niyonsaba F., Gondokaryono S.P., Takenaka H., Ikeda S., Okumura K., Ogawa H.: Monomeric IgE and lipopolysaccharide synergistically prevent mast-cell apoptosis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008; 365: 137-142
[PubMed]  

[31] Kasakura K., Takahashi K., Aizawa T., Hosono A., Kaminogawa S.: A TLR2 ligand suppresses allergic inflammatory reactions by acting directly on mast cells. Int. Arch. Allergy Immunol., 2009; 150: 359-369
[PubMed]  

[32] Kashiwakura J., Otani I.M., Kawakami T.: Monomeric IgE and mast cell development, survival and function. Adv. Exp. Med. Biol., 2011; 716: 29-46
[PubMed]  

[33] Kawahara T.: Inhibitory effect of heat-killed Lactobacillus strain on immunoglobulin E-mediated degranulation and late-phase immune reactions of mouse bone marrow-derived mast cells. Anim. Sci. J., 2010; 81: 714-721
[PubMed]  

[34] Kirshenbaum A.S., Swindle E., Kulka M., Wu Y., Metcalfe D.D.: Effect of lipopolysaccharide (LPS) and peptidoglycan (PGN) on human mast cell numbers, cytokine production, and protease composition. BMC Immunol., 2008; 9: 45
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Kloepfer K.M., Gern J.E.: Virus/allergen interactions and exacerbations of asthma. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2010; 30: 553-563
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Komada H., Tsurudome M., Bando H., Nishio M., Ueda M., Tsumura H., Ito Y.: Immunological response of monkeys infected intranasally with human parainfluenza virus type 4. J. Gen. Virol., 1989; 70: 3487-3492
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[37] Koraka P., Murgue B., Deparis X., Setiati T.E., Suharti C., van Gorp E.C., Hack C.E., Osterhaus A.D., Groen J.: Elevated levels of total and dengue virus-specific immunoglobulin E in patients with varying disease severity. J. Med. Virol., 2003; 70: 91-98
[PubMed]  

[38] Koutsonikolis A., Nelson R.P.Jr., Fernandez-Caldas E., Brigino E.N., Seleznick M., Good R.A., Lockey R.F.: Serum total and specific IgE levels in children infected with human immunodeficiency virus. J. Allergy Clin. Immunol., 1996; 97: 692-697
[PubMed]  

[39] Kowalski M.L., Cieślak M., Pérez-Novo C.A., Makowska J.S., Bachert C.: Clinical and immunological determinants of severe/refractory asthma (SRA): association with Staphylococcal superantigen-specific IgE antibodies. Allergy, 2011; 66: 32-38
[PubMed]  

[40] Kraft M.: The role of bacterial infections in asthma. Clin. Chest Med., 2000; 21: 301-313
[PubMed]  

[41] Kulka M., Alexopoulou L., Flavell R.A., Metcalfe D.D.: Activation of mast cells by double-stranded RNA: evidence for activation through Toll-like receptor 3. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 114: 174-182
[PubMed]  

[42] Kulka M., Fukuishi N., Rottem M., Mekori Y.A., Metcalfe D.D.: Mast cells, which interact with Escherichia coli, up-regulate genes associated with innate immunity and become less responsive to FcεRI-mediated activation. J. Leukoc. Biol., 2006; 79: 339-350
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Kulka M., Metcalfe D.D.: TLR3 activation inhibits human mast cell attachment to fibronectin and vitronectin. Mol. Immunol., 2006; 43: 1579-1586
[PubMed]  

[44] Lee J.Y., Kim H.M., Ye Y.M., Bahn J.W., Suh C.H., Nahm D., Lee H.R., Park H.S.: Role of staphylococcal superantigen-specific IgE antibodies in aspirin-intolerant asthma. Allergy Asthma Proc., 2006; 27: 341-346
[PubMed]  

[45] Leung D.Y, Harbeck R., Bina P., Reiser R.F., Yang E., Norris D.A., Hanifin J.M., Sampson H.A.: Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis. Evidence for a new group of allergens. J. Clin. Invest. 1993; 92: 1374-1380
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[46] Lin Y.T., Shau W.Y., Wang L.F., Yang Y.H., Hwang Y.W., Tsai M.J., Tsao P.N., Chiang B.L.: Comparison of serum specific IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins between atopic children with and without atopic dermatitis. Allergy, 2000; 55: 641-646
[PubMed]  

[47] Lin Y.T., Wang C.T., Chiang B.L.: Role of bacterial pathogens in atopic dermatitis. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2007; 33: 167-177
[PubMed]  

[48] Lukacs N.W., Hogaboam C.M., Kunkel S.L., Chensue S.W., Burdick M.D., Evanoff H.L., Strieter R.M.: Mast cells produce ENA-78, which can function as a potent neutrophil chemoattractant during allergic airway inflammation. J. Leukoc. Biol., 1998; 63: 746-751
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[49] Magerl M., Lammel V., Siebenhaar F., Zuberbier T., Metz M., Maurer M.: Non-pathogenic commensal Escherichia coli bacteria can inhibit degranulation of mast cells. Exp. Dermatol., 2008; 17: 427-435
[PubMed]  

[50] Malaviya R., Gao Z., Thankavel K., van der Merwe P.A., Abraham S.N.: The mast cell tumor necrosis factor alpha response to FimH-expressing Escherichia coli is mediated by the glycosylphosphatidylinositol-anchored molecule CD48. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 8110-8115
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Mandelcwajg A., Moulin F., Menager C., Rozenberg F., Lebon P., Gendrel D.: Underestimation of influenza viral infection in childhood asthma exacerbations. J. Pediatr., 2010; 157: 505-506
[PubMed]  

[52] Marone G., Spadaro G., Liccardo B., Rossi F.W., D’Orio C., Detoraki A.: Superallergens: a new mechanism of immunologic activation of human basophils and mast cells. Inflamm. Res., 2006; 55: S25-S27
[PubMed]  

[53] Marshall J.S.: Mast-cell responses to pathogens. Nat. Rev. Immunol., 2004; 4: 787-799
[PubMed]  

[54] Martin R.J., Kraft M., Chu H.W., Berns E.A., Cassell G.H.: A link between chronic asthma and chronic infection. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 107: 595-601
[PubMed]  

[55] Masuda A., Yoshikai Y., Aiba K., Matsuguchi T.: Th2 cytokine production from mast cells is directly induced by lipopolysaccharide and distinctly regulated by c-Jun N-terminal kinase and p38 pathways. J. Immunol., 2002; 169: 3801-3810
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] McKenna D.B., Neill W.A., Norval M.: Herpes simplex virus-specific immune responses in subjects with frequent and infrequent orofacial recrudescences. Br. J. Dermatol., 2001; 144: 459-464
[PubMed]  

[57] Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y.A.: Mast cells. Physiol. Rev., 1997; 77: 1033-1079
[PubMed]  

[58] Moon T.C., Murakami M., Ashraf M.D., Kudo I., Chang H.W.: Regulation of cyclooxygenase-2 and endogenous cytokine expression by bacterial lipopolysaccharide that acts in synergy with c-kit ligand and Fcε receptor I crosslinking in cultured mast cells. Cell. Immunol., 1998; 185: 146-152
[PubMed]  

[59] Munoz S., Hernández-Pando R., Abraham S.N., Enciso J.A.: Mast cell activation by Mycobacterium tuberculosis: mediator release and role of CD48. J. Immunol., 2003; 170: 5590-5596
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Murray C.S., Simpson A., Custovic A.: Allergens, viruses, and asthma exacerbations. Proc. Am. Thorac. Soc., 2004; 1: 99-104
[PubMed]  

[61] Nakamura Y., Kambe N., Saito M., Nishikomori R., Kim Y.G., Murakami M., Núnez G., Matsue H.: Mast cells mediate neutrophil recruitment and vascular leakage through the NLRP3 inflammasome in histamine-independent urticaria. J. Exp. Med., 2009; 206: 1037-1046
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Nielsen S.L., Ronholm E., Sorensen I., Jaeger P., Andersen H.K.: Improvement of serological diagnosis of neonatal cytomegalovirus infection by simultaneously testing for specific immunoglobulins E and M by antibody-capture enzyme-linked immunosorbent assay. J. Clin. Microbiol., 1987; 25: 1406-1410
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[63] Nigo Y.I., Yamashita M., Hirahara K., Shinnakasu R., Inami M., Kimura M., Hasegawa A., Kohno Y., Nakayama T.: Regulation of allergic airway inflammation through Toll-like receptor 4-mediated modification of mast cell function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 2286-2291
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Oehling A.K.: Bacterial infection as an important triggering factor in bronchial asthma. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 1999; 9: 6-13
[PubMed]  

[65] Oh C.K.: Mast cell mediators in airway remodeling. Chem. Immunol. Allergy, 2005; 87: 85-100
[PubMed]  

[66] Okayama Y., Ra C., Saito H.: Role of mast cells in airway remodeling. Curr. Opin. Immunol., 2007; 19: 687-693
[PubMed]  

[67] Oksaharju A., Kankainen M., Kekkonen R.A., Lindstedt K.A., Kovanen P.T., Korpela R., Miettinen M.: Probiotic Lactobacillus rhamnosus downregulates FCER1 and HRH4 expression in human mast cells. World J. Gastroenterol., 2011; 17: 750-759
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Papadopoulos N.G., Christodoulou I., Rohde G., Agache I., Almqvist C., Bruno A., Bonini S., Bont L., Bossios A., Bousquet J., Braido F., Brusselle G., Canonica G.W., Carlsen K.H., Chanez P., Fokkens W.J., Garcia-Garcia M., Gjomarkaj M., Haahtela T., Holgate S.T., Johnston S.L., Konstantinou G., Kowalski M., Lewandowska-Polak A., Lodrup-Carlsen K., Mäkelä M., Malkusova I., Mullol J., Nieto A., Eller E., Ozdemir C., Panzner P., Popov T., Psarras S., Roumpedaki E., Rukhadze M., Stipic-Markovic A., Todo Bom A., Toskala E., van Cauwenberge P., van Drunen C., Watelet J.B., Xatzipsalti M., Xepapadaki P., Zuberbier T.: Viruses and bacteria in acute asthma exacerbations – a GA²LEN-DARE* systematic review. Allergy, 2011; 66: 458-468
[PubMed]  

[69] Park J.H., Shin B.C., Do B.H., Oh J.T., Lee J.M., Kim S.W., Kim N.S.: Serum IgE levels in Korean patients with human immunodeficiency virus infection. Korean J. Intern. Med., 2002; 17: 88-93
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[70] Patella V., Bouvet J.P., Marone G.: Protein Fv produced during vital hepatitis is a novel activator of human basophils and mast cells. J. Immunol., 1993; 151: 5685-5698
[PubMed]  

[71] Patella V., Casolaro V., Björck L., Marone G.: Protein L. A bacterial Ig-binding protein that activates human basophils and mast cells. J. Immunol., 1990; 145: 3054-3061
[PubMed]  

[72] Patella V., Florio G., Petraroli A., Marone G.: HIV-1 gp120 induces IL-4 and IL-13 release from human FcεRI+ cells through interaction with the VH3 region of IgE. J. Immunol., 2000; 164: 589-595
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Qiao H., Andrade M.V., Lisboa F.A., Morgan K., Beaven M.A.: FcεRI and toll-like receptors mediate synergistic signals to markedly augment production of inflammatory cytokines in murine mast cells. Blood, 2006; 107: 610-618
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Rabatić S., Gagro A., Lokar-Kolbas R., Krsulović-Hresić V., Vrtar Z., Popow-Kraupp T., Drazenović V., Mlinarić-Galinović G.: Increase in CD23⁺ B cells in infants with bronchiolitis is accompanied by appearance of IgE and IgG4 antibodies specific for respiratory syncytial virus. J. Infect. Dis. 1997; 175: 32-37
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[75] Rao K.N., Brown M.A.: Mast cells: multifaceted immune cells with diverse roles in health and disease. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2008; 1143: 83-104
[PubMed]  

[76] Robinson D.S.: The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 114: 58-65
[PubMed]  

[77] Russi J.C., Delfraro A., Borthagaray M.D., Velazquez B., García-Barreno B., Hortal M.: Evaluation of immunoglobulin E-specific antibodies and viral antigens in nasopharyngeal secretions of children with respiratory syncytial virus infections. J. Clin. Microbiol., 1993; 31: 819-823
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[78] Salonen E.M., Hovi T., Meurman O., Vesikari T., Vaheri A.: Kinetics of specific IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM antibody responses in rubella. J. Med. Virol., 1985; 16: 1-9
[PubMed]  

[79] Sanchez L.F., Hotta H., Hotta S., Homma M.: Degranulation and histamine release from murine mast cells sensitized with dengue virus-immune sera. Microbiol. Immunol., 1986; 30: 753-759
[PubMed]  

[80] Saturnino S.F., Prado R.O., Cunha-Melo J.R., Andrade M.V.: Endotoxin tolerance and cross-tolerance in mast cells involves TLR4, TLR2 and FcεRI interactions and SOCS expression: perspectives on immunomodulation in infectious and allergic diseases. BMC Infect. Dis., 2010; 10: 240
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Seggev J.S., Sedmak G.V., Kurup V.P.: Isotype-specific antibody responses to acute Mycoplasma pneumoniae infection. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1996; 77: 67-73
[PubMed]  

[82] Specjalski K.: Role of Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infections in the course of asthma. Pneumonol. Alergol. Pol., 2010; 78: 284-295
[PubMed]  

[83] St. John A.L., Rathore A.P., Yap H., Ng M.L., Metcalfe D.D., Vasudevan S.G., Abraham S.N.: Immune surveillance by mast cells during dengue infection promotes natural killer (NK) and NKT-cell recruitment and viral clearance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011; 108: 9190-9195
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Stassen M., Müller C., Arnold M., Hültner L., Klein-Hessling S., Neudörfl C., Reineke T., Serfling E., Schmitt E.: IL-9 and IL-13 production by activated mast cells is strongly enhanced in the presence of lipopolysaccharide: NF-κB is decisively involved in the expression of IL-9. J. Immunol., 2001; 166: 4391-4398
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Suh Y.J., Yoon S.H., Sampson A.P., Kim H.J., Kim S.H., Nahm D.H., Suh C.H., Park H.S.: Specific immunoglobulin E for staphylococcal enterotoxins in nasal polyps from patients with aspirin-intolerant asthma. Clin. Exp. Allergy, 2004; 34: 1270-1275
[PubMed]  

[86] Sumi Y., Hamid Q.: Airway remodeling in asthma. Allergol. Int., 2007; 56: 341-348
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Tachimoto H., Sato S., Yanagihara Y., Ebisawa M.: TLR3 stimulation enhanced FcεRI-mediated MIP-1α production from cultured human mast cells. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 2: S66

[88] Takenaka H., Ushio H., Niyonsaba F., Jayawardana S.T., Hajime S., Ikeda S., Ogawa H., Okumura K.: Synergistic augmentation of inflammatory cytokine productions from murine mast cells by monomeric IgE and toll-like receptor ligands. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2010; 391: 471-476
[PubMed]  

[89] Tan W.C.: Viruses in asthma exacerbations. Curr. Opin. Pulm. Med., 2005; 11: 21-26
[PubMed]  

[90] Theoharides T.C., Kalogeromitros D.: The critical role of mast cells in allergy and inflammation. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2006; 1088: 78-99
[PubMed]  

[91] van Loon A.M., van der Logt J.T., Heessen F.W., van der Veen J.: Quantitation of immunoglobulin E antibody to cytomegalovirus by antibody capture enzyme-linked immunosorbent assay. J. Clin. Microbiol., 1989; 21: 558-561
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[92] Votava M., Bartosová D., Krchnáková A., Crhová K., Kubinová L.: Diagnostic importance of heterophile antibodies and immunoglobulins IgA, IgE, IgM and low-avidity IgG against Epstein-Barr virus capsid antigen in children. Acta Virol., 1996; 40: 99-101
[PubMed]  

[93] Wang S.W., Oh C.K., Cho S.H., Hu G., Martin R., Demissie-Sanders S., Li K., Moyle M., Yao Z.: Amphiregulin expression in human mast cells and its effect on the primary human lung fibroblasts. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 287-294
[PubMed]  

[94] Welliver R.C., Sun M., Hildreth S.W., Arumugham R., Ogra P.L.: Respiratory syncytial virus-specific antibody responses in immunoglobulin A and E isotypes to the F and G proteins and to intact virus after natural infection. J. Clin. Microbiol., 1989; 27: 295-299
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[95] Welliver R.C., Sun M., Rinaldo D., Ogra P.L.: Predictive value of respiratory syncytial virus-specific IgE responses for recurrent wheezing following bronchiolitis. J. Pediatr., 1986; 109: 776-780
[PubMed]  

[96] Welliver R.C., Sun M., Rinaldo D., Ogra P.L.: Respiratory syncytial virus-specific IgE responses following infection: evidence for a predominantly mucosal response. Pediatr. Res., 1985; 19: 420-424
[PubMed]  

[97] Welliver R.C., Wong D.T., Middleton E. Jr, Sun M., McCarthy N., Ogra P.L.: Role of parainfluenza virus-specific IgE in pathogenesis of croup and wheezing subsequent to infection. J. Pediatr., 1982; 101: 889-896
[PubMed]  

[98] Welliver R.C., Wong D.T., Sun M., Middleton E. Jr., Vaughan R.S., Ogra P.L.: The development of respiratory syncytial virus-specific IgE and the release of histamine in nasopharyngeal secretions after infection. N. Engl. J. Med., 1981; 305: 841-846
[PubMed]  

[99] Wright D.N., Nelson R.P.Jr, Ledford D.K., Fernandez-Caldas E., Trudeau W.L., Lockey R.F.: Serum IgE and human immunodeficiency virus (HIV) infection. J. Allergy Clin. Immunol., 1990; 85: 445-452
[PubMed]  

[100] Wu L., Feng B.S., He S.H., Zheng P.Y., Croitoru K., Yang P.C.: Bacterial peptidoglycan breaks down intestinal tolerance via mast cell activation: the role of TLR2 and NOD2. Immunol. Cell Biol., 2007; 85: 538-545
[PubMed]  

[101] Yamamoto K., Kawamura I., Ito J., Mitsuyama M.: Modification of allergic inflammation in murine model of rhinitis by different bacterial ligands: involvement of mast cells and dendritic cells. Clin. Exp. Allergy, 2006; 6: 760-769
[PubMed]  

[102] Yoshioka M., Fukuishi N., Iriguchi S., Ohsaki K., Yamanobe H., Inukai A., Kurihara D., Imajo N., Yasui Y., Matsui N., Tsujita T., Ishii A., Seya T., Takahama M., Akagi M.: Lipoteichoic acid downregulates FcεRI expression on human mast cells through Toll-like receptor 2. J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 120: 452-461
[PubMed]  

[103] Zar H.J., Latief Z., Hughes J., Hussey G.: Serum immunoglobulin E levels in human immunodeficiency virus-infected children with pneumonia. Pediatr. Allergy Immunol., 2002; 13: 328-333
[PubMed]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu