Abstrakt

Mitochondrialne przeciwwirusowe białko sygnałowe (MAVS) przekazuje sygnał indukcji transkrypcji genu interferonu (IFN) typu I w molekularnym szlaku wewnątrzkomórkowym zależnym od białka kodowanego przez gen I indukowalny kwasem retinowym (RIG-I) lub białka 5 związanego z różnicowaniem czerniaka (MDA-5). Jako cząsteczka sygnałowa, MAVS pełni istotną funkcję w rozwoju mechanizmów przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej. Cząsteczka MAVS zawiera dwie domeny: N-końcową oraz C-końcową. Na N-końcu białka MAVS znajduje się domena aktywacji i rekrutacji kaspazy (CARD). Domena ta jest odpowiedzialna za oddziaływanie MAVS z RIG-I i MDA-5, które pełnią funkcję cytosolowych sensorów, wykrywających obecność obcego, wirusowego materiału genetycznego w komórce gospodarza. RIG-I i MDA-5, po związaniu wirusowego RNA, aktywują MAVS, przekazując sygnał indukcji ekspresji genu IFN typu I. Na C-końcu MAVS występuje domena przezbłonowa (TM), zakotwiczająca białko w zewnętrznej błonie mitochondrialnej. W pracy przedstawiono interakcje między MAVS i wirusami zapalenia wątroby typu A (HAV), B (HBV) i C (HCV). Opisano mechanizmy pośredniej aktywacji MAVS przez wirusowe DNA i RNA, jak również strategie przerywania wewnątrzkomórkowej ścieżki sygnałowej na etapie MAVS, stosowane przez HAV, HBV i HCV.

Wstęp

Zakażenia wirusowe mobilizują komórki do uruchomienia mechanizmów obronnych z  zakresu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. W reakcji na czynnik zakaźny, w  jądrze komórkowym zachodzi transkrypcja m.in. genów cytokin, w tym interferonów (interferon, IFN) typu I: IFN-α i IFN-β. Wytwarzanie IFN-α/β może być odpowiedzią na obecność obcego materiału genetycznego w komórce. Wirusowe kwasy nukleinowe wchodzą w  interakcje z  komórkowymi receptorami rozpoznającymi wzorce (pattern-recognition receptor, PRR), otwierając molekularny szlak przekazywania sygnału aktywującego geny IFN-α/β. Do PRR należą m.in.: receptory mannozowe, Toll-podobne (Toll-like receptor, TLR), i cytoplazmatyczne – białko I kodowane przez gen indukowalny kwasem retinowym (retinoic acid inducible gene, RIG-I) i białko 5 związane z różnicowaniem się czerniaka (melanoma differentiation- -associated protein-5, MDA-5). Sygnał indukcji syntezy IFN-α/β zostaje przekazany czynnikom transkrypcyjnym, a te ulegają translokacji do jądra komórkowego, gdzie odpowiadają za uruchomienie transkrypcji genów kodujących IFN-α/β [48].

Wzbudzenie odpowiedzi przeciwwirusowej wymaga cią- głości wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, indukujących syntezę odpowiednich cytokin. W cytoplazmie występują cząsteczki uczestniczące w transdukcji sygnału. Jedną z takich molekuł jest mitochondrialne przeciwwirusowe białko sygnałowe (mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS), występujące również pod nazwą białka adaptorowego stymulującego syntezę IFN-β zawierają- cego domenę CARD (CARD adaptor inducing IFN-β, Cardif), białka stymulującego promotor IFN-β 1 (INF-β promoter stimulator 1, IPS-1) lub białka adaptorowego VISA (virus- -induced signaling adapter, VISA) [32,60]. MAVS pełni funkcję sygnałową w indukcji odpowiedzi immunologicznej na zakażenia wirusami o różnej przynależności systematycznej, reprezentującymi takie rodziny, jak: Rhabdoviridae [20], Paramyxoviridae [42,84], Flaviviridae [45,70], Picornaviridae [19,27,53] i Reoviridae [10].

W  pracy przedstawiono rolę MAVS w  regulacji reakcji odpornościowej na zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu A (hepatitis A virus, HAV), typu B (hepatitis B virus, HBV) i typu C (hepatitis C virus, HCV). Opisano również wirusowe strategie przerywania ciągłości komórkowych szlaków sygnałowych na etapie MAVS w celu zapobieżenia wzbudzeniu odpowiedzi immunologicznej, wyrażonej syntezą cytokin, w tym IFN-β.

Budowa i funkcje domen MAVS

MAVS jest białkiem o masie molekularnej 56 kDa, zbudowanym z 540 reszt aminokwasowych [41]. Można w nim wyróżnić dwie domeny: N-końcową oraz C-końcową – przezbłonową (transmembrane, TM) [29,38,58]. Pomię- dzy nimi występuje region bogaty w prolinę (ryc. 1.) [41].

Na N-końcu białka MAVS znajduje się domena aktywująca i rekrutująca kaspazę (caspase activation and recruitment domain, CARD). CARD tworzy przeciwrównoległe α-helikalne pętle w liczbie sześciu lub siedmiu [9]. Jest odpowiedzialna za interakcje MAVS z innymi białkami zawierającymi CARD [65].

CARD to domeny obecne w cząsteczkach białek biorą- cych udział w przebiegu procesów zapalnych i apoptozie. Występują m.in. w  kaspazie-9 i  czynniku 1 aktywacji proteazy apoptotycznej (apoptotic protease activating factor 1, Apaf-1). Na oddziaływaniach CARD- -CARD opierają się interakcje kaspaz z innymi białkami zawierającymi CARD. Aktywacja kaspaz, występujących w  komórce w  formie zymogenów, zachodzi z udziałem białek adaptorowych zawierających CARD i  oddziałujących za ich pośrednictwem z  nieaktywnymi formami enzymów. Za przykład mogą posłużyć Apaf-1 i  kaspaza-9, która jest aktywowana w  apoptosomie – kompleksie złożonym z dwóch cząsteczek prokaspazy-9, dwóch molekuł Apaf-1 i dwóch cząsteczek cytochromu c. Oddziaływanie pomiędzy prokaspazą-9 i Apaf-1 jest możliwe dzięki obecności CARD w obu tych białkach. Domeny CARD odgrywają główną rolę w  składaniu apoptosomu [1,28]. Tym niemniej, CARD są obecne także w białkach, które nie oddziałują z kaspazami, ale uczestniczą w komórkowych szlakach sygnałowych jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (nuclear factor κB, NF-κB), stanowiących mechanizmy odpowiedzi immunologicznej [9].

Domena N-końcowa MAVS oddziałuje z RIG-I i MDA-5, zawierającymi po dwie domeny CARD. RIG-I i MDA-5 wykazują aktywność helikazy wobec RNA i pełnią funkcję cytosolowych sensorów, uwrażliwionych na obecność wirusowego materiału genetycznego za pośrednictwem (RNA) w komórce gospodarza [65,82,83]. Funkcję CARD białka MAVS zbadano za pośrednictwem delecji sekwencji nukleotydowej, kodującej powyższą domenę. Delecja poskutkowała zniesieniem zdolności MAVS do aktywacji NF-κB i syntezy IFN-β [65].

Domena TM ma hydrofobowe właściwości. Zakotwicza białko w zewnętrznej błonie mitochondrialnej. TM odgrywa istotną rolę w indukcji syntezy IFN-β. Mutacje pozbawiające MAVS domeny TM sprawiają, że MAVS traci funkcję sygnałową w molekularnym szlaku aktywującym syntezę IFN-β. Udział MAVS w indukcji IFN-β jest możliwy jedynie wówczas, gdy opisane białko zawiera zarówno CARD, jak i  TM. Brak TM wiąże się ponadto z odmienną lokalizacją MAVS w komórce. Zmutowane MAVS jest rozpuszczalnym białkiem cytosolowym i występuje w postaci niezwiązanej w cytoplazmie, ponieważ nie zawiera domeny przezbłonowej, zakotwiczającej MAVS w błonie mitochondrialnej [29,65]. MAVS występuje również na peroksysomach. C-końcowy region MAVS wykazuje pewien stopień podobieństwa do motywów białka 1 rozszczepienia mitochondrium (mitochondrial fission protein, Fis-1), zakotwiczających Fis-1 w błonie mitochondrialnej, jak również peroksysomalnej. Powyższa homologia tłumaczy umiejscowienie MAVS na mitochondriach i peroksysomach [18,40,66].

Rola MAVS w odpowiedzi przeciwwirusowej

MAVS jest zaangażowane w  nieswoisty mechanizm przeciwdziałania zakażeniom wirusowym. Pośredniczy w aktywacji dwóch czynników transkrypcyjnych: NF-κB i czynnika 3 regulującego interferon (interferon regulatory factor 3, IRF3) w odpowiedzi na zakażenia wirusowe [7,71]. Podniesiony poziom ekspresji MAVS prowadzi do aktywacji NF-κB i IRF3, a w konsekwencji do uruchomienia ekspresji IFN-β, który hamuje replikację wirusową i składanie wirionów potomnych. Badania wykazały, że wyciszenie ekspresji endogennego MAVS przy zastosowaniu interferencji RNA (RNAi) prowadzi do zahamowania wytwarzania IFN-β [65].

MAVS aktywuje cytosolową kinazę IκB (IκB kinase, IKK) i kinazę 1 wiążącą TANK (TANK-binding kinase 1, TBK1). IκB, inhibitor NF-κB, ulega fosforylacji przez IKK, co prowadzi do degradacji IκB i aktywacji NF-κB [49,71]. TBK1 natomiast pełni funkcję kinazy, która aktywowana z udziałem MAVS, aktywuje IRF3 za pośrednictwem fosforylacji [75]. Wówczas dwie cząsteczki IRF3 łączą się w dimer i przemieszczają do jądra komórkowego, gdzie w kooperacji z NF-κB odpowiadają za indukcję transkrypcji genu IFN-β [81].

Mechanizm aktywacji MAVS

Związanie wirusowego RNA doprowadza do zmian konformacyjnych w białkach RIG-I i MDA-5, w konsekwencji czego oddziałują z MAVS obecnym na powierzchni mitochondrium. RIG-I i MDA-5 wiążą odmienne ligandy i w związku z tym uczestniczą w odpowiedzi na zaka- żenia wirusami o różnej przynależności systematycznej. RIG-I pełni funkcje sensora w zakażeniu wirusami (-)ssRNA (np. wirusem Sendai [Sendai virus, SeV] i wirusem pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej [vesicular stomatitis virus, VSV]), niektórymi wirusami (+)ssRNA (m.in. HCV i  wirusem japońskiego zapalenia mózgu [japanese encephalitis virus, JEV]), jak również retrowirusami (np. ludzkim wirusem niedoboru odporności [human immunodeficiency virus, HIV]). MDA-5 otwiera szlak indukcji syntezy IFN-β w odpowiedzi na zakażenie innymi wirusami (+)ssRNA, takimi jak: wirus zapalenia mózgu i mięśnia sercowego (encephalomyocardis virus, EMCV) i wirus Coxsackie B3 (Coxsackie virus B3, CVB3). Wspólnymi ligandami dla RIG-I  i  MDA-5 jest materiał genetyczny niektórych wirusów ssRNA, np. wirusa Dengue (dengue virus, DENV), wirusa Zachodniego Nilu (West Nile virus, WNV) i mysiego wirusa zapalenia wątroby (mouse hepatitis virus, MHV). Oba białka sygnałowe, RIG-I i MDA-5, rozpoznają dsRNA wirusów z rodziny Reoviridae [22,35,36,37,67].

RIG-I  rozpoznaje ssRNA z  grupą trójfosforanową na końcu 5’ (5’-ppp RNA). Cząsteczki genomowego RNA wirusowego zawierają 5’-ppp lub też RNA zakoń- czone 5’-ppp RNA powstaje w trakcie replikacji wirusa w komórce gospodarza. 5’-ppp odgrywa rolę identyfikatora, który odróżnia obce RNA od komórkowego. RNA wirusowe bez grupy trójfosforanowej, należące np. do przedstawicieli rodziny Picornaviridae, stymuluje ekspresję genu interferonu zależnie od MDA-5 [6,22,81].

Ligandy dsRNA dla MDA-5 i RIG-I różnią się długością. Badania wykazały, że MDA-5 rozpoznaje sztucznie wytworzony analog dsRNA – kwas poliryboinozylowo: polirybocytydylowy [polyriboinosinic: polyribocytidilic acid, poly(I:C)], który ulegając skróceniu, staje się ligandem dla RIG-I. Zatem, RIG-I wiąże się preferencyjnie z krótszym dsRNA (<2kbp), a MDA-5 – z dłuższym (>2kbp). W dsRNA wirusów z rodziny Reoviridae MDA-5 rozpoznaje segmenty genomu o większej długości, a RIG-I – o mniejszej. Cytosolowe sensory wiążą również cząsteczki dsRNA, które powstają w czasie zakażenia wirusami ssRNA jako produkty pośrednie ich replikacji. Na przykład, dsRNA VSV jako pośredni produkt wirusowej replikacji w cytoplazmie jest rozpoznawany przez RIG-I [22,36].

RIG-I zawiera – oprócz dwóch CARD – domenę DExD/H o aktywności helikazy i C-końcową domenę regulatorową (regulatory domain, RD) (ryc. 2). Dwa motywy CARD, występujące w obrębie tej samej cząsteczki RIG-I, wykazują zdolność do wewnątrzcząsteczkowych interakcji między sobą, dzięki czemu nie oddziałują z CARD innych białek w sposób niepożądany i niekontrolowany. Dopiero związanie wirusowego RNA z C-końcową domeną regulatorową RIG-I oraz domeną o aktywności helikazy RNA, indukuje zmiany struktury przestrzennej RIG-I. Konformacyjna reorganizacja RIG-I udostępnia motywy CARD białku MAVS. Dzięki temu możliwe staje się bezpośrednie lub pośrednie oddziaływanie MAVS z RIG-I [21].

Zaproponowano model aktywacji MAVS, obejmujący sekwencję zdarzeń, rozpoczynającą się związaniem wirusowego RNA przez RIG-I  (ryc. 3). RIG-I  przeprowadza następnie hydrolityczne rozszczepienie ATP. Skutkuje to zmianą struktury przestrzennej RIG-I i w konsekwencji dwie jego cząsteczki łączą się w dimer i odsłaniają domeny CARD na swoich N-końcach. CARD rekrutują enzymy odpowiedzialne za proces ubikwitynacji. Wytworzony zostaje łańcuch złożony z wielu reszt ubikwitynowych, który wiąże się z wyeksponowanymi domenami CARD. Połączone z  polimerem ubikwityny, CARD bia- łek RIG-I oddziałują z CARD cząsteczek MAVS, zakotwiczonych w zewnętrznej błonie mitochondrialnej swoją domeną TM. Następnie, dzięki domenom CARD, białka MAVS organizują się na powierzchni zewnętrznej błony mitochondrialnej w funkcjonalne agregaty, które odpowiadają za aktywację IRF3 w  cytosolu. Domeny CARD białek MAVS tworzą fibryle, odpowiedzialne za rekrutację endogennych MAVS do aktywnych kompleksów na powierzchni błony mitochondrium [30,54]. Agregaty MAVS włączają cytosolowy szlak sygnałowy, prowadzący do indukcji transkrypcji genu IFN-β (ryc. 3) [7,30,71].

Właściwościami MAVS przypominają priony (białkowe czynniki zakaźne) i dlatego są często do nich porównywane. Po pierwsze, MAVS wykazują zdolność organizacji endogennych cząsteczek MAVS w struktury agregatów na powierzchni mitochondriów. Po drugie, MAVS wykazują zdolność tworzenia polimerycznych struktur przypominających włókna (fibryle). Po trzecie, cechą wspólną dla MAVS i białkowych czynników zakaźnych jest oporność na działanie enzymów proteolitycznych. Po czwarte, zarówno MAVS, jak i priony, cechuje nierozpuszczalność w detergentach [30,61,73].

Ogólna charakterystyka wirusów zapalenia wątroby typu A, B i C

Wirus zapalenia wątroby typu A

Wirus zapalenia wątroby typu A  (hepatitis A  virus, HAV) reprezentuje rodzinę Picornaviridae i rodzaj Hepatovirus. Wirusowy genom ma postać jednoniciowego RNA (ssRNA) o dodatniej polarności [11,76]. (+)ssRNA zawiera dwa regiony nieulegające translacji (non-translated region, NTR) na końcu 5’ (5’-NTR) i 3’ (3’-NTR). Między nimi znajduje się otwarta ramka odczytu (open reading frame, ORF), kodująca wszystkie strukturalne i  niestrukturalne białka wirusowe w  postaci jednej poliproteiny [15]. Kapsyd HAV jest zbudowany z białek strukturalnych: VP1, VP2, VP3 i  VP4 [3,24]. Średnica wirionu wynosi 27 nm [76].

Zakażenie HAV prowadzi do zaburzeń funkcji wątroby. Corocznie notuje się na świecie 1,5 miliona klinicznych przypadków zapalenia wątroby typu A  [24,76]. HAV rozprzestrzenia się drogą fekalno-oralną: przez spożycie zakażonej żywności lub bezpośredni kontakt osoby zakażonej ze zdrową. Wirus przenosi się na artykuły spo- żywcze i wodę z kałem swoich gospodarzy. Źródłem HAV są zwłąszcza te produkty spożywcze, które przed konsumpcją nie są poddawane obróbce termicznej (gotowaniu), np. warzywa. Transmisja wirusa drogą pozajelitową zachodzi znacznie rzadziej, niż fekalno-oralną. Zaka- żenie HAV może towarzyszyć transfuzji krwi lub produktów krwiopochodnych. Przyjmowanie narkotyków również wiąże się z ryzykiem zakażenia [47,76,79].

Wirus zapalenia wątroby typu B

Wirus zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus, HBV) reprezentuje rodzinę Hepadnaviridae i rodzaj Orthohepadnavirus [74]. Genom HBV ma postać kolistej cząsteczki DNA, złożonej z dwóch otwartych nici, w tym jednej niekompletnej i zawiera cztery zachodzące na siebie ORF. Jedna z nich, ORF P, koduje polimerazę DNA, zwaną też odwrotną transkryptazą albo białkiem P. Jest to enzym odpowiedzialny za syntezę komplementarnego DNA (complementary DNA, cDNA) na matrycy wirusowego transkryptu RNA w  procesie odwrotnej transkrypcji (reverse transcription, RT), stanowiącej kluczowy etap replikacji HBV [50]. Materiał genetyczny wraz z polimerazą DNA i starterem RNA jest zamknięty w kapsydzie zbudowanym z antygenu rdzeniowego HBV (hepatitis B core antygen, HBcAg). Wirus ma również osłonkę skomponowaną z lipidów i białek, która otacza ikosahedralny nukleokapsyd. Na powierzchni osłonki występuje silnie immunogenny antygen powierzchniowy HBV (hepatitis B surface antigen, HBsAg). Średnica wirionu wynosi 42 nm [12,26,55,63].

HBV to czynnik etiologiczny stanów zapalnych wątroby o ostrym lub przewlekłym przebiegu. Szacuje się, że na całym świecie 350 milionów ludzi cierpi na przewlekłą postać zakażenia [43]. Corocznie w wyniku ostrych lub przewlekłych zapaleń na tle zakażenia HBV występuje 600 tysięcy zgonów [62]. Wirus jest niebezpieczny również dlatego, że zakażenie może spowodować transformację nowotworową hepatocytów [43].

Główną drogą przenoszenia HBV jest transmisja przez krew i inne płyny ustrojowe. Zabiegi medyczne, takie jak transfuzja krwi lub dożylne podawanie leków, wiążą sięz wysokim ryzykiem zakażenia. Inną drogą przenoszenia HBV jest transmisja okołoporodowa z organizmu matczynego na potomny [17,39,56]. Poza tym, rozprzestrzenianie HBV dokonuje się drogą płciową [68].

Wirus zapalenia wątroby typu C

Wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus, HCV) należy do rodziny Flaviviridae i rodzaju Hepacivirus [23]. Genom wirusowy ma postać RNA i jest podatny na mutacje, co tłumaczy dużą różnorodność w obrębie gatunku. Wyróżnia się sześć genotypów HCV, z czego w Europie i USA dominują pierwsze trzy (I, II, III) [25]. Wirusowy RNA ma postać pojedynczej nici (ssRNA) o dodatniej polarności [80]. Cząsteczka (+)ssRNA zawiera dwa regiony niekodujące: na końcu 5’ (5’-NTR) i 3’ (3’- NTR). Pomiędzy nimi znajduje się jedna ORF, kodująca wirusową poliproteinę. Polimeraza RNA zależna od RNA jest kodowana przez ORF wirusa jako fragment wirusowej poliproteiny. Enzym syntetyzuje nić RNA o ujemnej polarności – (-)RNA na matrycy (+)RNA. Materiał genetyczny jest zamknięty w kapsydzie, zbudowanym z białka rdzeniowego (core protein, C). HCV ma również zewnętrzną osłonkę z zakotwiczonymi w niej glikoproteinami. Wiriony mają kształt sferyczny, a ich średnica waha się między 40 a 60 nm [23,51].

HCV jest wiodącym czynnikiem etiologicznym przewlekłych chorób wątroby. Szacuje się, że na całym świecie liczba osób zakażonych wynosi 170 milionów. Ponadto, corocznie notuje się 3-4 miliony nowych zakażeń. Każ- dego roku ponad 350 tysięcy zakażeń HCV, objawiają- cych się dolegliwościami wątroby, prowadzi do zgonu. HCV wywołuje wirusowe zapalenie wątroby typu C. Zakażenie może powodować marskość tego narządu, na tle zakażenia HCV dochodzi do nowotworzenia [4,34,59]. Główną drogą transmisji HCV jest przenoszenie wirusa przez krew. Na ryzyko zakażenia są szczególnie narażeni pacjenci szpitali, poddawani transfuzji krwi, transplantacji narządów i innym zabiegom medycznym, a także narkomani używający niesterylnych igieł do dożylnej iniekcji środków odurzających. Ponadto przenoszenie HCV dokonuje się ubocznie drogą płciową [77]. Możliwa jest również transmisja wertykalna zakażenia [72].

Interakcje białko MAVS – wirusy zapalenia wątroby typu A, B i C

Interakcje MAVS-HAV

Białko RIG-I rozpoznaje grupę trójfosforanową, zlokalizowaną na końcu 5’ cząsteczki RNA wirusowego. Jednak RIG-I jest nieefektywny jako cytoplazmatyczny sensor RNA HAV, gdyż koniec 5’ cząsteczki RNA HAV jest połą- czony kowalencyjnym wiązaniem chemicznym z wirusowym peptydem (viral peptide linked to the genom, VPg). Dlatego istotną rolę w indukcji odpowiedzi przeciwwirusowej na HAV odgrywa inne białko zdolne do interakcji z MAVS – MDA-5. Jego funkcją jest rozpoznawanie RNA wirusów reprezentujących rodzinę Picornaviridae [81].

Replikacja RNA HAV zachodzi z wytworzeniem pośredniej, dwuniciowej cząsteczki RNA, zwanej formą replikacyjną (replicative form, RF). Składa się na nią wirusowe RNA (viral RNA, vRNA) o dodatniej polarności i komplementarna do niego nić (-)RNA, która po uwolnieniu z RF służy jako matryca do syntezy nowych cząsteczek (+)RNA. W tworzenie RF jest zaangażowana wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA. RF jest ligandem dla MDA-5. Wiążąc RF, cytoplazmatyczny sensor ulega aktywacji, przygotowującej go do interakcji z MAVS. Nie jest wykluczone, że również ssRNA wirusowe może uruchamiać MDA-5. Na taką możliwość wskazują wzajemnie komplementarne fragmenty ssRNA, zdolne układać się w przestrzenne struktury, które w miejscach sparowania odpowiadających sobie nukleotydów odznaczają się dwuniciowością [22].

HAV blokuje indukcję syntezy IFN-β w przebiegu ścieżki sygnałowej zależnej od MDA-5. Proteaza cysteinowa 3C, będąca częścią pośredniego produktu obróbki wirusowej poliproteiny – 3ABC, dokonuje proteolitycznego cięcia białka MAVS, umiejscowionego na powierzchni mitochondriów. Produkt proteolizy jest niestabilny i w bardzo krótkim czasie ulega degradacji. Enzymatyczne cięcie następuje w miejscu występowania reszty glutaminowej Gln428. 3ABC zawiera we fragmencie A domenę TM, odpowiedzialną za zakotwiczenie 3ABC w zewnętrznej błonie mitochondrialnej. TM w  3ABC wykazuje pewien stopień homologii do TM MAVS. Dzięki hydrofobowym własnościom swojej domeny TM, 3ABC sytuuje się na powierzchni mitochondrium, w sąsiedztwie MAVS. Taka kolokalizacja umożliwia proteolizę docelowego białka sygnałowego (ryc. 4) [81].

Niestrukturalne białko 2B, jeden z produktów obróbki wirusowej poliproteiny, również blokuje indukcję transkrypcji IFN-α. Na C-końcu 2B znajduje się hydrofobowy fragment, odpowiedzialny za zakotwiczenie 2B w błonie mitochondrialnej. Dzięki temu białko 2B sąsiaduje z  MAVS na powierzchni mitochondrium. 2B blokuje ścieżkę sygnałową zależną od MAVS, hamując aktywność cytosolowych kinaz IKK i TBK1 (ryc. 4) [57].

Interakcje MAVS – HBV

HBV to wirus DNA, tymczasem RIG-I i MAVS pośredniczą w przekazywaniu sygnału do syntezy IFN-β w odpowiedzi na dsRNA lub ssRNA z grupą trójfosforanową na końcu 5’ (5’-ppp RNA). Jednak cytoplazmatyczne dsDNA również może uruchomić ścieżkę indukcji ekspresji IFN-β zależną od białka RIG-I. Aktywacja RIG-I zachodzi w  sposób pośredni: dsDNA musi ulec transkrypcji do postaci RNA w procesie zachodzącym z udziałem DNA-zależnej polimerazy RNA III (Pol-III). Enzym pełni funkcję cytosolowego sensora, który jest potrzebny do uruchomienia komórkowej odpowiedzi immunologicznej na wirusy DNA. Jego produkt (RNA) jest ligandem dla helikazy RNA białka RIG-I [1,13,14].

Genom HBV koduje białko x (hepatitis B x, HBx), odgrywające istotną rolę w cyklu replikacyjnym wirusa [8]. HBx blokuje ścieżkę indukcji syntezy IFN-β przez dsDNA, wiążąc się z białkiem MAVS i zmniejszając jego stabilność (ryc. 4) [43]. Oddziaływanie zachodzi między C-koń- cowym fragmentem HBx a domenami CARD i TM MAVS. Obecność HBx w cytoplazmie zakażonej komórki powoduje istotne obniżenie czasu półtrwania MAVS. HBx jest odpowiedzialne za wzmożenie ubikwitynacji MAVS i podniesienie poziomu jego degradacji w proteasomach. HBx promuje związanie cząsteczki ubikwityny z resztą lizyny w pozycji 136 łańcucha polipeptydowego białka MAVS. HBx moduluje funkcję proteasomu, tworząc kompleks z jego podjednostką – PSMA7. Oddziaływanie HBx z PSMA7 wzmaga proteolityczną degradację MAVS, a więc pośrednio hamuje wytwarzanie IFN-β w odpowiedzi na zakażenie wirusowe [78].

Interakcje MAVS – HCV

HCV wzbudza przeciwirusową odpowiedź immunologiczną, m.in. za pośrednictwem białek RIG-I  i  MAVS. Zakażenie komórki gospodarza pociąga za sobą uruchomienie kaskady aktywacji cząsteczek sygnałowych, znajdującej finał w stymulacji transkrypcji genu dla IFN-β [46]. Wirusowe RNA wiąże się z RIG-I, inicjując sekwencję molekularnych zdarzeń, w tym oddzia- ływanie RIG-I z MAVS za pośrednictwem domen CARD [33]. Powyższy mechanizm reakcji na zakażenie HCV ogranicza replikację i rozprzestrzenianie wirusa [46]. Za uruchomienie szlaku sygnałowego zależnego od RIG-I  odpowiada wirusowe RNA [5], rozpoznawane przez RIG-I. Domena helikazowa RIG-I wiąże w szczególności regiony nieulegające translacji na końcu 5’ (5’-NTR) i końcu 3’ (3’-NTR) genomu wirusowego, które w związku z tym, że odgrywają wiodącą rolę w replikacji materiału genetycznego, wykazują wysoki stopień zachowania w ewolucji [69].

W 3’-NTR można wyróżnić trzy obszary: region zmienny (VR), motyw nukleotydowy będący ciągiem urydyn przeplatanych cząsteczkami rybocytydyny (poli-U/UC) i region końcowy X, obejmujący trzy fragmenty układające się w drugorzędowe struktury spinek do włosów. Badania wykazały wiodącą rolę poli-U/UC w aktywacji RIG-I. Wirusowe RNA może się efektywnie wiązać z RIG-I dzięki obecności grupy trójfosforanowej na końcu 5’ RNA (5’- ppp). 5’-ppp o ujemnym ładunku oddziałuje z dodatnio naładowanymi miejscami domeny RD, zakotwiczając RNA w RIG-I. To jednak etap interakcji RNA z RIG-I niezbędny, ale niewystarczający do zniesienia autorepresji RIG-I, a więc do zainicjowania szlaku transdukcji sygnału stymulującego ekspresję IFN-β. Koniecznym warunkiem jest jeszcze zaistnienie stabilnego oddziaływania RIG-I z RNA poprzez związanie RD z regionem poli-U/UC RNA. Nastę- pują wówczas zmiany konformacyjne RIG-I, prowadzące do jego aktywacji, oddziaływania RIG-I z MAVS i uruchomienia kaskady molekularnych zdarzeń indukujących syntezę IFN typu I [64].

Genom HCV koduje poliproteinę, która ulega kotranslacyjnemu i  potranslacyjnemu cięciu przez komórkowe i wirusowe proteazy. Produktem proteolizy jest 10 róż- nych białek, w tym 7 niestrukturalnych (nonstructural, NS), do których należą NS3 i NS4A. NS3 pełni dwie funkcje enzymatyczne. N-końcowy fragment NS3 wykazuje aktywność proteolityczną, a C-terminalny – helikazową, niezbędną w przebiegu procesu replikacji wirusowego genomu i translacji [52]. Domena proteazowa zawiera 180 reszt aminokwasowych. Triadę katalityczną enzymu tworzą trzy spośród nich: histydynowa w pozycji 57 (His-57), asparaginowa w 81 (Asp-81) i serynowa w 139 (Ser-139) [16]. NS4A współdziała z NS3 jako kofaktor proteazy [52]. HCV przeciwdziała rozwojowi odpowiedzi przeciwwirusowej, zapobiegając indukcji syntezy IFN typu I na drodze zależnej od białka MAVS. Strategia HCV opiera się na eliminacji MAVS jako ogniwa ścieżki sygnałowej, zapoczątkowanej przez związanie wirusowego RNA z RIG-I [31]. HCV wykorzystuje w tym celu proteazę serynową NS3/4A, która blokuje szlak indukcji IFN-β w wyniku proteolitycznego rozszczepienia MAVS (ryc.  4). Enzym tnie MAVS w  miejscu występowania reszty cysteinowej Cys-508, co skutkuje uwolnieniem N-końcowego fragmentu MAVS do cytosolu. Mutacja MAVS w pozycji Cys-508 czyni je opornym na proteolizę, katalizowaną przez proteazę Ser NS3/4A [44]. N-koń- cowy fragment odznacza się niższym okresem półtrwania, niż kompletne białko MAVS, zawierające domenę TM. Produkt proteolizy nie wykazuje zdolności do wią- zania się z RIG-I i dalszego przekazywania sygnału uruchamiającego odpowiedź na zakażenie HCV. Zatem, proteolityczne rozszczepienie MAVS w miejscu Cys508 to istota wirusowej strategii, zmierzającej do przerwania ciągłości molekularnego szlaku indukcji syntezy IFN-β, zależnego od RIG-I [46].

Białka NS, w tym NS3 i NS4A, łączą się bezpośrednio z błonami wewnątrzkomórkowymi. Występują zwłaszcza na błonach szorstkiej siateczki śródplazmatycznej (rought endoplasmic reticulum, RER). W  zakażonych komórkach błony ER ciasno otaczają mitochondria. Powstają w ten sposób osobliwe struktury błonowe. Proteaza Ser NS3/4A, zlokalizowana na błonie ER, sąsiaduje z  MAVS, zakotwiczonym w  błonie mitochondrialnej. Odpowiednio bliska odległość między enzymem i MAVS pozwala na efektywną proteolizę substratu [44,52].

Podsumowanie

Białko MAVS jest istotnym ogniwem sygnałowego szlaku komórkowego, indukującego syntezę IFN typu I. Uczestniczy w  kaskadzie molekularnych zdarzeń, zmierzających do uruchomienia jednego z mechanizmów przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej. Jest zatem ważnym elementem systemu skutecznego reagowania na czynnik zakaźny. Aktywacja MAVS w odpowiedzi na zakażenie wirusowe wymaga pośrednictwa cytoplazmatycznych sensorów, rozpoznających obcy materiał genetyczny. Są nimi białka RIG-I i MDA- 5, wykazujące aktywność helikazy RNA. W przypadku HBV, funkcję sensora pełni dodatkowo polimeraza RNA zależna od DNA, która nadaje wirusowemu materiałowi genetycznemu (DNA) postać rozpoznawalną przez RIG-I  (RNA). Degradacja MAVS lub zakłócenie funkcji sygnałowego białka blokuje ścieżkę sygnałową i uniemożliwia indukcję transkrypcji IFN-β w sposób zależny od RIG-I i MDA-5. W związku z tym, HAV, HBV i HCV stosują strategie polegające na eliminacji MAVS. Białka wirusów zapalenia wątroby dokonują proteolizy MAVS, zmniejszają jego stabilność, wzmagają ubikwitynację i degradację w proteasomach, jak również interferują z aktywnością cytosolowych kinaz, aktywowanych przez MAVS. Tym samym zakłócają transdukcję sygnału, mobilizującego komórkę do odpowiedzi na zakażenie wirusowe.

Przypisy

• 1. Ablasser A., Bauernfeind F., Hartmann G., Latz E., Fitzgerald K.A.,Hornung V.: RIG-I-dependent sensing of poly(dA:dT) through theinduction of an RNA polymerase III-transcribed RNA intermediate.Nat. Immunol., 2009; 10: 1065-1072
  Google Scholar
• 2. Adrain C., Martin S.J.: The mitochondrial apoptosome: a killerunleashed by the cytochrome seas. Trends Biochem. Sci., 2001; 26:390-397
  Google Scholar
• 3. Aragonès L., Bosch A., Pintó R.M.: Hepatitis A virus mutant spectraunder the selective pressure of monoclonal antibodies: codon usageconstraints limit capsid variability. J. Virol., 2008; 82: 1688-1700
  Google Scholar
• 4. Arai M., Suzuki H., Tobita Y., Takagi A., Okamoto K., Ohta A.,Sudoh M., Kohara M.: Establishment of infectious HCV virion-producingcells with newly designed full-genome replicon RNA. Arch.Virol., 2011; 156: 295-304
  Google Scholar
• 5. Arnaud N., Dabo S., Maillard P., Budkowska A., Kalliampakou K.I.,Mavromara P., Garcin D., Hugon J., Gatignol A., Akazawa D., Wakita T.,Meurs E.F.: Hepatitis C virus controls interferon production throughPKR activation. PLoS One, 2010; 5: e10575
  Google Scholar
• 6. Baum A., García-Sastre A.: Differential recognition of viral RNAby RIG-I. Virulence, 2011; 2: 166-169
  Google Scholar
• 7. Bergstroem B., Johnsen I.B., Nguyen T.T., Hagen L., SlupphaugG., Thommesen L., Anthonsen M.W.: Identification of a novel in vivovirus-targeted phosphorylation site in interferon regulatory factor- 3 (IRF3). J. Biol. Chem., 2010; 285: 24904-24914
  Google Scholar
• 8. Bouchard M.J., Schneider R.J.: The enigmatic X gene of hepatitisB virus. J. Virol., 2004; 78: 12725-12734
  Google Scholar
• 9. Bouchier-Hayes L., Martin S.J..: CARD games in apoptosis and immunity.EMBO Rep., 2002; 3: 616-621
  Google Scholar
• 10. Broquet A.H., Hirata Y., McAllister C.S., Kagnoff M.F.: RIG-I/MDA5/MAVS are required to signal a protective IFN response inrotavirus-infected intestinal epithelium. J. Immunol., 2011; 186:1618-1626
  Google Scholar
• 11. Brundage S.C., Fitzpatrick A.N.: Hepatitis A. Am. Fam. Physician,2006; 73: 2162-2168
  Google Scholar
• 12. Bruss V.: Envelopment of the hepatitis B virus nucleocapsid.Virus Res., 2004; 106: 199-209
  Google Scholar
• 13. Cheng G., Zhong J., Chung J., Chisari F.V.: Double-stranded DNAand double-stranded RNA induce a common antiviral signaling pathwayin human cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 9035-9040
  Google Scholar
• 14. Chiu Y.H., Macmillan J.B., Chen Z.J.: RNA polymerase III detectscytosolic DNA and induces type I interferons through the RIG-I pathway.Cell, 2009; 138: 576-591
  Google Scholar
• 15. Costa-Mattioli M., Di Napoli A., Ferre V., Billaudel S., Perez-Bercoff R., Cristina J.: Genetic variability of hepatitis A virus. J. Gen.Virol., 2003; 84: 3191-3201
  Google Scholar
• 16. De Francesco R., Steinkuhler C.: Structure and function of thehepatitis C virus NS3-NS4A serine proteinase. Curr. Top. Microbiol.Immunol., 2000; 242: 149-169
  Google Scholar
• 17. Ding Y., Sheng Q., Ma L., Dou X.: Chronic HBV infection amongpregnant women and their infants in Shenyang, China. Virol. J.,2013; 10: 17
  Google Scholar
• 18. Dixit E., Boulant S., Zhang Y., Lee A.S., Odendall C., Shum B.,Hacohen N., Chen Z.J., Whelan S.P., Fransen M., Nibert M.L., Superti-Furga G., Kagan J.C.: Peroxisomes are signaling platforms for antiviralinnate immunity. Cell, 2010; 141: 668-681
  Google Scholar
• 19. Drahos J., Racaniello V.R.: Cleavage of IPS-1 in cells infected withhuman rhinovirus. J. Virol., 2009; 83: 11581-11587
  Google Scholar
• 20. Faul E.J., Wanjalla C.N., Suthar M.S., Gale M., Wirblich C., SchnellM.J.: Rabies virus infection induces type I interferon production inan IPS-1 dependent manner while dendritic cell activation relies onIFNAR signaling. PLoS Pathog., 2010; 6: e1001016
  Google Scholar
• 21. Feng M., Ding Z., Xu L., Kong L., Wang W., Jiao S., Shi Z., GreeneM.I., Cong Y., Zhou Z.: Structural and biochemical studies of RIGIantiviral signaling. Protein Cell, 2013; 4: 142-154
  Google Scholar
• 22. Feng Q., Hato S.V., Langereis M.A., Zoll J., Virgen-Slane R., PeisleyA., Hur S., Semler B.L., van Rij R.P., van Kuppeveld F.J.: MDA5 detectsthe double-stranded RNA replicative form in picornavirus-infectedcells. Cell Rep., 2012; 2: 1187-1196
  Google Scholar
• 23. Figlerowicz M., Formanowicz P., Kędziora P., Alejska M., JackowiakP., Błażewicz J., Służewski W., Figlerowicz M.: Znaczenie klinicznezmian w populacji HCV w pierwszych tygodniach leczeniaprzewlekłego zapalenia wątroby typu C interferonem i rybawiryną.Przegl. Epidemiol., 2005; 59: 581-590
  Google Scholar
• 24. Franco E., Meleleo C., Serino L., Sorbara D., Zaratti L.: HepatitisA: epidemiology and prevention in developing countries. World J.Hepatol., 2012; 4: 68-73
  Google Scholar
• 25. Friedrich-Rust M., Zeuzem S., Sarrazin C.: Current therapy forhepatitis C. Int. J. Colorectal Dis., 2007; 22: 341-349
  Google Scholar
• 26. Gao W., Hu J.: Formation of hepatitis B virus covalently closedcircular DNA: removal of genome-linked protein. J. Virol., 2007; 81:6164-6174
  Google Scholar
• 27. Gitlin L., Barchet W., Gilfillan S., Cella M., Beutler B., FlavellR.A., Diamond M.S., Colonna M.: Essential role of mda-5 in typeI IFN responses to polyriboinosinic: polyribocytidulic acid and encephalomyocarditispicornavirus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2006;103: 8459-8464
  Google Scholar
• 28. Hong G.S., Jung Y.K.: Caspase recruitment domain (CARD) asa bi-functional switch of caspase regulation and NF-κB signals. J.Biochem. Mol. Biol., 2002; 35: 19-23
  Google Scholar
• 29. Hornung V., Ellegast J., Kim S., Brzózka K., Jung A., Kato H., PoeckH., Akira S., Conzelmann K.K., Schlee M., Endres S., Hartmann G.:5’-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I. Science, 2006; 314: 994-997
  Google Scholar
• 30. Hou F., Sun L., Zheng H., Skaug B., Jiang Q.X., Chen Z.J.: MAVSforms functional prion-like aggregates to activate and propagateantiviral innate immune response. Cell, 2011; 146: 448-461
  Google Scholar
• 31. Imran M., Waheed Y., Manzoor S., Bilal M., Ashraf W., Ali M.,Ashraf M.: Interaction of hepatitis C virus proteins with patternrecognition receptors. Virol. J., 2012; 9: 126
  Google Scholar
• 32. Jabłońska A., Paradowska E.: Rola receptorów RIG-I-podobnychw odpowiedzi przeciwwirusowej. Postępy Hig. Med. Dośw., 2014;68: 541-556
  Google Scholar
• 33. Johnson C.L., Owen D.M., Gale M.Jr.: Functional and therapeuticanalysis of hepatitis C virus NS3.4A protease control of antiviral immunedefense. J. Biol. Chem., 2007; 282: 10792-10803
  Google Scholar
• 34. Karoney M.J., Siika A.M.: Hepatitis C virus (HCV) infection inAfrica: a review. Pan Afr. Med. J., 2013; 14: 44
  Google Scholar
• 35. Kato H., Takahasi K., Fujita T.: RIG-I-like receptors: cytoplasmicsensors for non-self RNA. Immunol. Rev., 2011; 243: 91-98
  Google Scholar
• 36. Kato H., Takeuchi O., Mikamo-Satoh E., Hirai R., Kawai T., MatsushitaK., Hiiragi A., Dermody T.S., Fujita T., Akira S.: Length-dependentrecognition of double-stranded ribonucleic acids by retinoicacid-inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5 J. Exp. Med., 2008; 205: 1601-1610
  Google Scholar
• 37. Kato H., Takeuchi O., Sato S., Yoneyama M., Yamamoto M., MatsuiK., Uematsu S., Jung A., Kawai T., Ishii K.J., Yamaguchi O., OtsuK., Tsujimura T., Koh C.S., Reis e Sousa C. i wsp.: Differential rolesof MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. Nature,2006; 441: 101-105
  Google Scholar
• 38. Kawai T., Takahashi K., Sato S., Coban C., Kumar H., Kato H.,Ishii K.J., Takeuchi O., Akira S.: IPS-1, an adaptor triggering RIGI-and Mda5-mediated type I interferon induction. Nat. Immunol.,2005; 6: 981-988
  Google Scholar
• 39. Kfutwah A.K., Tejiokem M.C., Njouom R.: A low proportion ofHBeAg among HBsAg-positive pregnant women with known HIVstatus could suggest low perinatal transmission of HBV in Cameroon.Virol. J., 2012; 9: 62
  Google Scholar
• 40. Koch A., Yoon Y., Bonekamp N.A., McNiven M.A., Schrader M.:A role for Fis1 in both mitochondrial and peroxisomal fission inmammalian cells. Mol. Biol. Cell, 2005; 16: 5077-5086
  Google Scholar
• 41. Koshiba T., Bashiruddin N., Kawabata S.: Mitochondria and antiviralinnate immunity. Int. J. Biochem. Mol. Biol., 2011; 2: 257-262
  Google Scholar
• 42. Kumar H., Kawai T., Kato H., Sato S., Takahashi K., Caban C.,Yamamoto M., Uematsu S., Ishii K.J., Takeuchi O., Akira S.: Essentialrole of IPS-1 in innate immune responses against RNA viruses. J.Exp. Med., 2006; 203: 1795-1803
  Google Scholar
• 43. Kumar M., Jung S.Y., Hodgson A.J., Madden C.R., Qin J., SlagleB.L.: Hepatitis B virus regulatory HBx protein binds to adaptor proteinIPS-1 and inhibits the activation of beta interferon. J. Virol.,2011; 85: 987-995
  Google Scholar
• 44. Li X.D., Sun L., Seth R.B., Pineda G., Chen Z.J.: Hepatitis C virusprotease NS3/4A cleaves mitochondrial antiviral signaling proteinoff the mitochondria to evade innate immunity. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2005; 102: 17717-17722
  Google Scholar
• 45. Li Y., Xie J., Wu S., Xia J., Zhang P., Liu C., Zhang P., Huang X.:Protein kinase regulated by dsRNA downregulates the interferonproduction in dengue virus- and dsRNA-stimulated human lungepithelial cells. PLoS One, 2013; 8: e55108
  Google Scholar
• 46. Loo Y.M., Owen D.M., Li K., Erickson A.K., Johnson C.L., FishP.M., Carney D.S., Wang T., Ishida H., Yoneyama M., Fujita T., SaitoT., Lee W.M., Hagedorn C.H., Lau D.T., Weinman S.A., Lemon S.M.,Gale M.Jr.: Viral and therapeutic control of IFN-β promoter stimulator 1 during hepatitis C virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2006; 103: 6001-6006
  Google Scholar
• 47. Lugoboni F., Pajusco B., Albiero A., Quaglio G.: Hepatitis A virusamong drug users and the role of vaccination: a review. Front.Psychiatry, 2011; 2: 79
  Google Scholar
• 48. Malmgaard L.: Induction and regulation of IFNs during viralinfections. J. Interferon Cytokine Res., 2004; 24: 439-454
  Google Scholar
• 49. McWhirter S.M., Tenoever B.R., Maniatis T.: Connecting mitochondriaand innate immunity. Cell, 2005; 122: 645-647
  Google Scholar
• 50. Michailidis E., Kirby K.A., Hachiya A., Yoo W., Hong S.P., Kim S.O.,Folk W.R., Sarafianos S.G.: Antiviral therapies: focus on Hepatitis Breverse transcriptase. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2012; 44: 1060-1071
  Google Scholar
• 51. Moradpour D., Penin F.: Hepatitis C virus proteins: from structureto function. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2013; 369: 113-142
  Google Scholar
• 52. Mottola G., Cardinali G., Ceccacci A., Trozzi C., Bartholomew L.,Torrisi M.R., Pedrazzini E., Bonatti S., Migliaccio G.: Hepatitis C virusnonstructural proteins are localized in a modified endoplasmicreticulum of cells expressing viral subgenomic replicons. Virology,2002; 293: 31-43
  Google Scholar
• 53. Mukherjee A., Morosky S.A., Delorme-Axford E., Dybdahl-SissokoN., Oberste M.S., Wang T., Coyne C.B.: The coxsackievirus B 3Cpro proteasecleaves MAVS and TRIF to attenuate host type I interferon andapoptotic signaling. PLoS Pathog., 2011; 7: e1001311
  Google Scholar
• 54. Onoguchi K., Onomoto K., Takamatsu S., Jogi M., Takemura A.,Morimoto S., Julkunen I., Namiki H., Yoneyama M., Fujita T.: Virusinfectionor 5’ppp-RNA activates antiviral signal through redistributionof IPS-1 mediated by MFN1. PLoS Pathog., 2010; 6: e1001012
  Google Scholar
• 55. Pairan A., Bruss V.: Functional surfaces of the hepatitis B viruscapsid. J. Virol., 2009; 83: 11616-11623
  Google Scholar
• 56. Papadakis M.A., Elefsiniotis I.S., Vlahos G., Daskalakis G., BarbatisC., Antsaklis A.: Intrauterine-transplacental transmission of hepatitisB virus (HBV) from hepatitis B e antigen negative (precore mutant,G1896A) chronic HBV infected mothers to their infants. Preliminaryresults of a prospective study. J. Clin. Virol., 2007; 38: 181-183
  Google Scholar
• 57. Paulmann D., Magulski T., Schwarz R., Heitmann L., Flehmig B.,Vallbracht A., Dotzauer A.: Hepatitis A virus protein 2B suppressesbeta interferon (IFN) gene transcription by interfering with IFNregulatory factor 3 activation. J. Gen. Virol., 2008; 89: 1593-1604
  Google Scholar
• 58. Pichlmair A., Schulz O., Tan C.P., Naslund T.I., Liljestrom P., WeberF., Reis e Sousa C.: RIG-I-mediated antiviral responses to singlestrandedRNA bearing 5’-phosphates. Science, 2006; 314: 997-1001
  Google Scholar
• 59. Plauzolles A., Lucas M., Gaudieri S.: Hepatitis C virus adaptationto T-cell immune pressure. ScientificWorldJournal, 2013; 2013:673240
  Google Scholar
• 60. Potter J.A., Randall R.E., Taylor G.L.: Crystal structure of humanIPS-1/MAVS/VISA/Cardif caspase activation recruitment domain.BMC Struct. Biol., 2008; 8: 11
  Google Scholar
• 61. Prusiner S.B.: Cell biology. A unifying role for prions in neurodegenerativediseases. Science, 2012; 336: 1511-1513
  Google Scholar
• 62. Ranjbar R., Davari A., Izadi M., Jonaidi N., Alavian S.M.: HIV/HBVco-infections: epidemiology, natural history, and treatment: a reviewarticle. Iran. Red Crescent Med. J., 2011; 13: 855-862
  Google Scholar
• 63. Rybicka M., Stalke P., Charmuszko U., Bielawski K.P.: Wpływpolimorfizmu wirusa zapalenia wątroby typu B na przebieg chorobyu osób przewlekle zakażonych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011;65: 244-254
  Google Scholar
• 64. Seth R.B., Sun L., Ea C.K., Chen Z.J.: Identification and characterizationof MAVS, a mitochondrial antiviral signaling protein thatactivates NF-κB and IRF3. Cell, 2005; 122: 669-682
  Google Scholar
• 65. Sharma S., Fitzgerald K.A.: Viral defense: it takes two MAVS totango. Cell, 2010; 141: 570-572
  Google Scholar
• 66. Saito T., Owen D.M., Jiang F., Marcotrigiano J., Gale M.Jr.: Innateimmunity induced by composition-dependent RIG-I recognition ofhepatitis C virus RNA. Nature, 2008; 454: 523-527
  Google Scholar
• 67. Solis M., Nakhaei P., Jalalirad M., Lacoste J., Douville R., ArguelloM., Zhao T., Laughrea M., Wainberg M.A., Hiscott J.: RIG-I-mediatedantiviral signaling is inhibited in HIV-1 infection by a protease-mediatedsequestration of RIG-I. J. Virol., 2011; 85: 1224-1236
  Google Scholar
• 68. Stabinski L., Reynolds S.J., Ocama P., Laeyendecker O., SerwaddaD., Gray R.H., Wawer M., Thomas D.L., Quinn T.C., Kirk G.D.: HepatitisB virus and sexual behavior in Rakai, Uganda. J. Med. Virol.,2011; 83: 796-800
  Google Scholar
• 69. Sumpter R.Jr., Loo Y.M., Foy E., Li K., Yoneyama M., Fujita T.,Lemon S.M., Gale M.Jr.: Regulating intracellular antiviral defense and permissiveness to hepatitis C virus RNA replication through a cellular RNA helicase, RIG-I. J. Virol., 2005; 79: 2689-2699
  Google Scholar
• 70. Suthar M.S., Ma D.Y., Thomas S., Lund J.M., Zhang N., Daffis S.,Rudensky A.Y., Bevan M.J., Clark E.A., Kaja M.K., Diamond M.S., GaleM.Jr.: IPS-1 is essential for the control of West Nile virus infectionand immunity. PLoS Pathog., 2010; 6: e1000757
  Google Scholar
• 71. Tam A.B., Mercado E.L., Hoffmann A., Niwa M.: ER stress activatesNF-κB by integrating functions of basal IKK activity, IRE1 andPERK. PLoS One, 2012; 7: e45078
  Google Scholar
• 72. Thomas S.L., Newell M.L., Peckham C.S., Ades A.E., Hall A.J.:A review of hepatitis C virus (HCV) vertical transmission: risks oftransmission to infants born to mothers with and without HCV viraemiaor human immunodeficiency virus infection. Int. J. Epidemiol.,1998; 27: 108-117
  Google Scholar
• 73. Tuite M.F., Serio T.R.: The prion hypothesis: from biologicalanomaly to basic regulatory mechanism. Nat. Rev. Mol. Cell Biol.,2010; 11: 823-833
  Google Scholar
• 74. van Regenmortel M.H., Mayo M.A., Fauquet C.M., Maniloff J.:Virus nomenclature: consensus versus chaos. Arch. Virol., 2000;145: 2227-2232
  Google Scholar
• 75. Wang L., Li S., Dorf M.E.: NEMO binds ubiquitinated TANK-bindingkinase 1 (TBK1) to regulate innate immune responses to RNAviruses. PLoS One, 2012; 7: e43756
  Google Scholar
• 76. Weasley A., Fiore A., Bell B.P.: Hepatitis A in the era of vaccination.Epidemiol. Rev., 2006; 28: 101-111
  Google Scholar
• 77. Webster D.P., Klenerman P., Dusheiko G.M.: Hepatitis C. Lancet,2015; 385: 1124-1135
  Google Scholar
• 78. Wei C., Ni C., Song T., Liu Y., Yang X., Zheng Z., Jia Y., Yuan Y.,Guan K., Xu Y., Cheng X., Zhang Y., Yang X., Wang Y., Wen C., WuQ., Shi W., Zhong H.: The hepatitis B virus X protein disrupts innateimmunity by downregulating mitochondrial antiviral signaling protein.J. Immunol., 2010; 185: 1158-1168
  Google Scholar
• 79. Wheeler C., Vogt T.M., Armstrong G.L., Vaughan G., Weltman A.,Nainan O.V., Dato V., Xia G., Waller K., Amon J., Lee T.M., Highbaugh-Battle A., Hembree C., Evenson S., Ruta M.A., Williams I.T., Fiore A.E.,Bell B.P.: An outbreak of hepatitis A associated with green onions.N. Engl. J. Med., 2005; 353: 890-897
  Google Scholar
• 80. Wilkins T., Malcolm J.K., Raina D., Schade R.R.: Hepatitis C: Diagnosisand treatment. Am. Fam. Physician, 2010; 81: 1351-1357
  Google Scholar
• 81. Yang Y., Liang Y., Qu L., Chen Z., Yi M., Li K., Lemon S.M.: Disruptionof innate immunity due to mitochondrial targeting of a picornaviralprotease precursor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104:7253-7258
  Google Scholar
• 82. Yoneyama M., Fujita T.: RNA recognition and signal transductionby RIG-I-like receptors. Immunol. Rev., 2009; 227: 54-65
  Google Scholar
• 83. Yoneyama M., Kikuchi M., Natsukawa T., Schinobu N., ImaizumiT., Miyagishi M., Taira K., Akira S., Fijita T.: The RNA helicase RIGIhas an essential function in double-stranded RNA-induced innateantiviral responses. Nat. Immunol., 2004; 5: 730-737
  Google Scholar
• 84. Zhang Q.M., Song W.Q., Li Y.J., Qian J., Zhai A.X., Wu J., Li A.M.,He J.M., Zhao J.Y., Yu X., Wei L.L., Zhang F.M.: Over-expression ofmitochondrial antiviral signaling protein inhibits coxsackievirusB3 infection by enhancing type-I interferons production. Virol. J.,2012; 9: 312
  Google Scholar

Pełna treść artykułu