Abstrakt

Jedną z adipokin uczestniczących w rozwoju insulinooporności jest białko wiążące retinol typu 4 (RBP-4). Fizjologiczną funkcją RBP-4 jest transport retinolu z wątroby do tkanek obwodowych. Jednym z pierwszych zaburzeń związanych z gromadzeniem nadmiernego depozytu tłuszczu trzewnego jest rozwój stanu zapalnego i dysfunkcji hormonalnej tkanki tłuszczowej trzewnej, ujawniającej się m.in. zwiększonym wytwarzaniem RBP-4. Bezpośrednią przyczyną stymulacji uwalniania RBP-4 do krążenia jest zmniejszenie gęstości błonowej transportera glukozy typu 4 (GLUT-4) na adipocytach. Krążący RBP-4 hamuje sygnał szlaków metabolicznych stymulowanych przez insulinę w komórkach mięśni szkieletowych, powodując rozwój insulinooporności. Leki stymulujące receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) – tiazolidynodiony, hamując wytwarzanie RBP-4 przez tkankę tłuszczową, powodują zwiększenie insulinowrażliwości tkanek. Wzmożone wydzielanie RBP-4 stymuluje również ekspresję molekuł adhezyjnych w komórkach śródbłonka, sprzyjając rozwojowi miażdżycy i nadciśnienia tętniczego. W badaniach populacyjnych wykazano zależność między stężeniem RBP-4 w krążeniu a nasileniem zmian miażdżycowych i ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych oraz cukrzycy typu 2. Wydaje się również, że polimorfizmy czynnościowe genu rbp4 mogą mieć wpływ na ryzyko występowania powikłań metabolicznych otyłości, w tym uszkodzenia naczyń. Z tego powodu stężenie RBP-4 w krążeniu może być postrzegane zarówno jako czynnik patogenetyczny, jak i marker uszkodzenia naczyń. W artykule podsumowano aktualny stan wiedzy na temat potencjalnej roli RBP-4 w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego ze szczególnym uwzględnieniem insulinooporności.

Wstęp

Zaburzenie integralności śródbłonka naczyniowego jest jednym z głównych mechanizmów uczestniczących w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza miażdżycy i nadciśnienia tętniczego.

W codziennej praktyce klinicznej czynność śródbłonka można ocenić tylko pośrednio przez pomiar rozszerzenia naczyń wywołanego przepływem (flow mediated vasodilation, FMD). Znacznie mniejszą wartość diagnostyczną ma ocena grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej naczyń (intima media thickness, IMT), sztywno- ści tętnic (arterial stiffness) oraz indeksu kostka-ramię (ankle-brachial index, ABI) [53]. Ważnymi biomarkerami dysfunkcji śródbłonka są m.in.: metabolity tlenku azotu, endotelina-1, dialdehyd malonylowy (MDA, produkt peroksydacji lipidów), E-selektyna i inne cząsteczki adhezyjne, inhibitor aktywatora plazminogenu typu1 (PAI-1), białko C-reaktywne, czynnik martwicy nowotworówα (TNF-α), interleukiny 6 i 8 (IL-6 i IL-8) [3,11,36], jednak ich zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej jest ograniczone. Nadal trwają poszukiwania bardziej użytecznych biomarkerów dysfunkcji śródbłonka, w tym tych związanych z obecnością stanu zapalnego w ścianie naczyniowej [42].

Przewlekły stan zapalny naczyń jest jednym z głównych czynników uczestniczących w rozwoju miażdżycy i mikroangiopatii. Wzrost śródbłonkowej ekspresji molekuł adhezyjnych, m.in.: VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), E-selektyny (endothelial-leukocyte adhesion molecule 1, ELAM-1); jak również wzrost ekspresji chemokiny CCL2 (monocytechemokine (C-C motif) ligand 2, zwanej również MCP-1 [monocyte chemoattractant protein 1]) oraz interleukiny 6 (IL-6), zwiększających rekrutację i adhezję leukocytów do śródbłonka naczyń [1,10,11,24,31], co zapoczątkowuje proces aterogenezy.

Przypuszcza się, że białko wiążące retinol typu 4 (retinol binding protein 4, RBP-4), adipokina uczestnicząca w rozwoju insulinooporności i będąca predyktorem rozwoju cukrzycy typu 2, może uszkadzać śródbłonek na wczesnym etapie rozwoju angiopatii cukrzycowej [24,44]. Obserwowano, że białko RBP-4 stymuluje ekspresję molekuł adhezyjnych w komórkach śródbłonka naczyń siatkówki, żyły pępowinowej [9] i aorty [31]. Ponadto wykazano, że podwyższone stężenie RBP-4 w krążeniu jest związane z większym nasileniem miaż- dżycy i zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych [9].

Struktura i funkcja białka wiążącego retinol typu 4 (RBP-4)

RBP-4 należy do rodziny lipokalin [8,19,22]. Białko po raz pierwszy opisano w 1968 r. 85% RBP-4 krąży w postaci związanej z retinolem [8,46]. W 2005 r. za pomocą technologii chipów genowych odkryto, że RBP-4 jest adipokiną wydzielaną przez wiele tkanek magazynujących retinoidy (np. wątroba wytwarza 20% tego białka) [55], w tym tkankę tłuszczową [27,32,50]. RBP-4 jest obecne w krążeniu w kompleksie z transtyretyną (TTR). Zapobiega to filtracji nerkowej i katabolizmowi tego białka [8,32]. Stężenie TTR ulega obniżeniu u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, np. rodzinną hipercholesterolemią oraz we wczesnej fazie zawału [8]. Po dysocjacji z kompleksu z TTR, RBP-4 wiąże się z błonowym receptorem STRA6 (stimulated by retinoic acid gene 6), obecnym na komórkach docelowych. STRA6 pełni funkcję błonowego transportera retinolu. Myszy pozbawione genu stra6 charakteryzują się jedynie nieprawidłową morfologią gałki ocznej i zaburzeniami widzenia [32]. U ludzi mutacja inaktywująca gen stra6 powoduje poważne nieprawidłowości rozwojowe zwią- zane z zaburzoną sygnalizacją atRA (all-trans retinoic acid): asymetrię ciała, aberracje lokalizacji serca, centralnego układu nerwowego i układu dokrewnego. Przyczyna tak znaczących różnic fenotypowych spowodowanych mutacjami tego genu między ludźmi i gryzoniami nie jest znana. Poza receptorem STRA6 odkryto również inne białko receptorowe dla RBP-4 – RBPR2. Receptor uczestniczy w transporcie zwrotnym retinolu z osocza do wątroby. Białkami zaangażowanymi w homeostazę witaminy A są zatem: RBP-4, STRA6 i RBPR2 [32].

Metody oznaczania i stężenie RBP-4 w krążeniu

Dotychczas nie opracowano wystandaryzowanej metody oznaczania stężeń RBP-4. Dlatego wyniki badań mogą się różnić w zależności od stosowanej metody immunoenzymatycznej i swoistości użytych przeciwciał. Ponadto już samo stosowanie antykoagulantów może powodować zmianę w immunoreaktywności próbek osocza i wpływać na uzyskiwane wyniki. Dlatego optymalnym rozwiązaniem jest pobieranie próbek krwi do próżniowych probówek bez środków przeciwkrzepliwych. Preferowaną metodą oznaczania stężeń RBP-4 jest ilościowy Western blot, wykorzystujący przeciwciała rozpoznające jedynie całą cząsteczkę tego białka [12,19,54]. Jednak w badaniach najczęściej stosuje się komercyjne zestawy immunoenzymatyczne (ELISA). Według Farjo i wsp. zakres normy stężeń RBP-4 u osób zdrowych wynosi 10-50 ng/ml [10]. W kilku badaniach obserwowano zwiększone stężenia RBP-4 w krążeniu u osób z otyłością, insulinooporno- ścią, cukrzycą typu 2 i chorobami układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z osobami zdrowymi [12,15]. Jedynie u części pacjentów z chorobami układu sercowo- -naczyniowego stwierdza się podwyższone stężenie RBP- 4, sięgające nawet 150 ng/ml [10]. Należy podkreślić, że również stężenia RBP-4 uznawane za prawidłowe (10-25 ng/ml), mogą nasilać ekspresję molekuł adhezyjnych w śródbłonku [10].

Podwyższone stężenie RBP-4 stwierdzono u osób z przewlekłą chorobą nerek [2]. Przyczyna tego stanu rzeczy nie została jeszcze wyjaśniona. Uważa się natomiast, że jest to jeden z potencjalnych mechanizmów wyjaśniają- cych przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek.

Wpływ leków na syntezę i klirens RBP-4

Stosunkowo niewiele wiadomo na temat wpływu leków na syntezę i stężenie RBP-4 w krążeniu. Badania nad wpływem na stężenia RBP-4: tiazolidynodionów (aktywatorów receptora PPAR-γ), fibratów (aktywatorów PPAR-α) i metforminy często są niejednoznaczne – z powodu małych, niereprezentatywnych grup.

Rozyglitazon – jeden z tiazolidynodionów – w modelu zwierzęcym (myszach pozbawionych transportera GLUT-4 na adipocytach) – powodował normalizację wyjściowo nasilonej ekspresji RBP-4 w tkance tłuszczowej [55]. U chorych z cukrzycą typu 2 rozyglitazon [55] i pioglitazon [28,49] obniżały w krążeniu stężenia RBP-4. To mechanizmowi hamowania transkrypcji genu rbp4 w tkance tłuszczowej przez aktywatory receptorów PPAR-γ, przypisuje się zmniejszenie nasilenia insulinooporności [52,55]. Jednak nie wszystkie badania potwierdzają te obserwacje [39,44,56].

Stosowanie metforminy u chorych na cukrzycę typu 2 [49] i z insulinoopornością w zespole policystycznych jajników (PCOS) [14,17] nie wpływało na stężenie RBP- 4. Jedynie Steiner i wsp. [44] stwierdzili 66% wzrost stę- żenia RBP-4 po 6-miesięcznym stosowaniu metforminy w grupie 17 pacjentek z PCOS.

Badając oddziaływanie leków hipolipemizujących na RBP-4 stwierdzono: brak istotnego wpływu simwastatyny u pacjentek z PCOS [17], obniżenie stężenia RBP-4 przy stosowaniu niewielkiej dawki (2,5 mg) rosuwastatyny u chorych na cukrzycę typu 2 [47] oraz niewielkie zwiększenie przy długotrwałej (6 miesięcy) terapii fenofibratem u chorych na cukrzycę typu 2 [37]. W badaniach eksperymentalnych: w hodowli mysich, fibroblastopodobnych adipocytów 3T3-L1 oraz w tkance tłuszczowej (lecz nie w wątrobie), u otyłych szczurów, fenofibrat – aktywator PPAR-α – hamował ekspresję rbp4. Stwierdzono też obniżenie stężenia w surowicy RBP-4 o 30%, jednak interpretacja uzyskanych wyników jest trudna, ponieważ stosowaniu fenofibratu towarzyszył mniejszy przyrost masy ciała [52]. Podobnie trudno ocenić wpływ na stężenie RBP-4 w surowicy 8-tygodniowej terapii fenofibratem u 15 pacjentów z dyslipidemią. Istotna redukcja masy ciała w trakcie obserwacji, mogła być przyczyną zmniejszonego wytwarzania tej adipokiny [52].

Ze względu na mechanizm działania na uwagę zasługuje fenretinid – syntetyczna pochodna retinoidowa o dzia- łaniu cytostatycznym, która dzięki łańcuchowi bocznemu uniemożliwia wiązanie się RBP-4 z TTR i zwiększa nerkowy klirens RBP-4. Co warto podkreślić, obniżeniu stężenia RBP-4 w krążeniu towarzyszy zwiększenie insulinowrażliwości [55].

Ponadto 17β-estradiol znacząco nasila ekspresję i wydzielanie RBP-4 przez ludzką tkankę tłuszczową [48]. Dotychczas nie oceniano wpływu hormonalnej terapii zastępczej w okresie pomenopauzalnym na stężenie w krążeniu RBP-4. Natomiast wyższe stężenia w surowicy RBP-4 u kobiet w okresie pomenopauzalnym [29] może być spowodowane większą masą tłuszczową i predyspozycją do trzewnej dystrybucji tkanki tłuszczowej.

Polimorfizmy genu rbp

Obecność różnych polimorfizmów genu RBP-4 powią- zano z częstszym występowaniem otyłości [20,51], insulinooporności [7], hiperinsulinemii [20] i cukrzycy typu 2 [7,20,34,51]. Polimorfizmy te mogą również odgrywać pewną rolę w wazodylatacji, angiogenezie i procesie włóknienia naczyń [51]. Szczegółowe rozwinięcie tego zagadnienia przedstawiono w tabeli 1.

W badaniu przeprowadzonym wśród chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano, iż mimo że stężenia RBP-4 są niższe u Afroamerykanów w porównaniu do osób rasy kaukaskiej, w badanej grupie częściej występuje zaawansowana miażdżyca tętnic szyjnych [9]. Uważa się, że przyczyną niższego stężenia RBP-4 u Afroamerykanów jest odmienne, niż u osób rasy kaukaskiej, rozpowszechnienie polimorficznych alleli modulujących ekspresję rbp4 [7].

Retinoidy a RBP-4

Retinoidy regulują adipogenezę przez swoiste receptory jądrowe (receptor kwasu retinowego – RAR-α i receptor retinoidu X – RXR). Endogenny ligand receptora RXR – 9-cis RA (kwas 9-cis-retinowy) blokuje różnicowanie komórek prekursorowych adipocytów z powodu jednoczesnej aktywacji receptora RAR-α. Selektywne pobudzenie receptora RXR przez sztuczne ligandy pobudza adipogenezę, a zastosowanie inhibitora tego receptora hamuje ten proces. Jest to zgodne z założeniem, iż receptor RXR współdziała z PPAR-γ (receptorem aktywowanym przez proliferatory peroksysomów gamma) w procesie adipogenezy [32]. Retinol, związek należący do grupy karotenoidów, jest prekursorem rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy A. Jego transport do komórek docelowych odbywa się poprzez dwie odrębne drogi: nieswoistą (retinol w postaci estrów zawarty jest w lipoproteinach [głównie chylomikronach] i uwalniany przez lipazę lipoproteinową) oraz swoistą (przez połączenie z RBP-4) [22,32]. W wątrobie retinol jest magazynowany w postaci estrów w komórkach gwiaździstych, skąd jest uwalniany w postaci związanej z RBP-4 [32]. Większość retinoidów jest dostarczana bezpośrednio do komórek w postaci połączenia retinol-RBP-4 (tj. holo-RBP-4, w odróżnieniu od apo-RBP-4 pozbawionego retinolu).

Brak jest jednoznacznych danych wskazujących na zwią- zek stężenia retinolu z aktywnością receptorów RARα i RXR w komórkach prekursorowych adipocytów z drogą przewodzenia sygnału RBP-4/STRA6. Muenzner i wsp. [32] udowodnili, że receptor STRA6 jest obecny w błonach komórkowych prekursorów adipocytów i odpowiada za dwukierunkowy transport retinolu, wpływa na aktywność RARα i późniejsze różnicowanie adipocytów. Mobilizacja zapasów retinolu u myszy, przez indukowanie wydzielania RBP-4 przez wątrobę, aktywuje drogę sygnałową RARα w komórkach prekursorowych zawartych we frakcji zrębu naczyniowego tkanki tłuszczowej. Bogate w retinol holo-RBP-4 blokuje różnicowanie adipocytów przez aktywację RARα. Wolne od retinolu apo-RBP-4 uwalnia retinol z komórki, zmniejszając jednocześnie aktywność RARα oraz pobudzając adipogenezę i ekspresję stra6 [32].

Związek RBP-4 z insulinoopornością

W badaniach przeprowadzonych na komórkach mięśni gładkich naczyń (vascular smooth muscle cells – VSMCs) aorty szczurów, inkubowanych z RBP-4, zaobserwowano znaczące nasilenie proliferacji VSMCs po stymulacji przez insulinę [27]. Ponadto RBP-4 znacząco zwiększało aktywność fosforylacyjną kinaz ERK (extracellular signal-regulated kinases) i JAK (Janus kinase) [27].

Rola RBP-4 w rozwoju insulinooporności i cukrzycy typu 2 jest złożona. Zmniejszenie gęstości błonowej transportera glukozy typu 4 (GLUT-4) na adipocytach stymuluje uwalnianie RBP-4 do krążenia. Krążący RBP-4 hamuje sygnał szlaków metabolicznych działania insuliny w komórkach mięśni szkieletowych [21,50,55]. Badania na myszach dowiodły, że zwiększona ekspresja rbp4 blokuje szlaki metaboliczne działania insuliny w tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych, podczas gdy myszy pozbawione tego genu miały zwiększoną insulinowrażliwość [10,55]. Poza tym RBP-4 stymuluje wątrobową glukoneogenezę przez aktywację karboksykinazy fosfoenylopirogronianowej [9,21,46]. Zmniejszenie wychwytu glukozy przez mięśnie i zwiększenie jej syntezy w wątrobie podwyższa jej stężenie w krążeniu [21,50,55].

Zaobserwowano, że w cukrzycy typu 2 nasila się wytwarzanie RBP-4 przez tkankę tłuszczową, ale nie przez wątrobę [46,55]. Podwyższone stężenia RBP-4 sprzyjają rozwojowi insulinooporności przez hamowanie aktywności kinazy 3 fosfoinozytolu (PI3K) [35,46], ale również przez zmniejszenie metabolizmu beztlenowego glukozy [21].

Należy podkreślić, że brak jest jednoznacznych dowodów potwierdzających podstawową rolę drogi sygnałowej RBP-4 i homeostazy retinoidowej w rozwoju insulinooporności. Zidentyfikowano alternatywne mechanizmy – holo- -RBP4-powodującego fosforylację STRA6, który aktywuje przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji 5 (STAT5) w hepatocytach lub indukującego supresor sygnału cytokinowego typu 3 (SOCS-3) oraz ekspresję PPARγ. Szczegó- łowe przedstawienie połączenia szlaków metabolicznych insuliny i RBP-4 przedstawiono na ryc. 1.

Wyniki innych badań wykazały, że w makrofagach w któ- rych nie stwierdza się ekspresji STRA6, RBP-4 indukuje ekspresję cytokin prozapalnych niezależnie od retinolu poprzez TLR 4 (toll-like receptor 4) i JNK (c-Jun N-terminal protein kinase) [10,32,35]. Rozwinięcie tej drogi sygna- łowej przedstawiono na rycinie 2. Poza tym RBP-4 może zwiększać syntezę i aktywność SREBP-1 (sterol regulatory element-binding protein1) poprzez pobudzanie koaktywatora 1β PPARγ (PGC-1β) w ludzkich hepatocytach [32] i indukować ekspresję prozapalnych genów w komórkach śródbłonka, niezależnie od retinolu (obie postaci apo – i holo-RBP-4, mają podobne prozapalne działanie) [10,32]. Receptorem mogącym uczestniczyć w wyzwalaniu reakcji zapalnej zależnej od RBP-4 jest występująca na komórkach śródbłonka megalina (znana również jako białko związane z lipoproteinami niskiej gęstości typu 2, LRP-2). Inną rolę odgrywa wiązanie holo-RBP-4 z megaliną w nabłonku cewek proksymalnych nerek [6], które zapobiega utracie retinolu z moczem.

Bezpośredni wpływ RBP-4 na ścianę naczyń

Badania przeprowadzone ex vivo i in vitro sugerują, że RBP-4 ma właściwości wazodylatacyjne zależne od tlenku azotu (NO) wydzielanego pod wpływem aktywacji jego endotelialnej syntazy (eNOS) [4,8,50] oraz hamowania sekrecji ET-1 stymulowanej przez insulinę [50]. Dzia- łanie to ma być zależne od pobudzenia szlaku kinazy 3 fosfoinozytolu/Akt/eNOS oraz zwiększonego uwalniania prostacykliny 2 (PGI-2) [4,8,46]. Jednak skutek działania RBP-4 jest krótkotrwały i istnieją wątpliwości, czy ma on znaczenie kliniczne w regulacji napięcia ściany naczyniowej. Warto nadmienić, że insulina również pobudza wydzielanie NO w tym samym mechanizmie, ale jednocześnie zwiększa syntezę ET-1, co może warunkować brak jej działania wazodylatacyjnego in vitro [46].

Ponadto wykazano, że RBP-4 może indukować ekspresję i wydzielanie czynników zapalnych przez śródbłonek, takich jak molekuły adhezyjne (VCAM-1, ICAM-1 i E-selektyna), IL-6 i chemokina CCL-2 [10]. Zaburzenia te sprzyjają rozwojowi nacieku zapalnego w ścianie naczyniowej i inicjują rozwój blaszek miażdżycowych.

RBP-4 a choroby sercowo-naczyniowe

Solini i wsp. wykazali, że stężenie RBP-4 ściśle koreluje z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. W badaniu tym stwierdzono wprost proporcjonalne upośledzenie FMD do stężenia w surowicy RBP-4 [43]. Dlatego można sądzić, że RBP-4 jest jednym z ogniw łączących otyłość z dysfunkcją śródbłonka i rozwojem nadciśnienia tętniczego. Podwyższone stężenia krążącego RBP-4 obserwowano u kobiet [5,42], ale nie u mężczyzn [5] z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym. Przyczyna tych różnic nie jest znana. W większości badań stwierdzono wprost proporcjonalną zależność między stężeniami w surowicy RBP-4 a IMT i obecnością blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych [2,9,53]. Dessein i wsp. sugerują, że zależność między stężeniem RBP-4 i IMT występuje tylko u osób z rozpoznaniem otyłości [9]. Ponadto Kadoglou i wsp. wykazali, że stopień zwężenia tętnic szyjnych jest wprost proporcjonalny do stężeń RBP-4 [16].

Podwyższone stężenia RBP-4 obserwowano także u pacjentów z chorobą wieńcową [23,25,30]. Lambadiari i wsp. [23] wykazali zależność między liczbą zaję- tych naczyń wieńcowych i stężeniem krążącego RBP-4. Ponadto w badaniu Nurses Health Study wykazano, że najwyższe stężenia RBP-4 (czwarty kwartyl) wiążą się z 3,56-krotnie wyższym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej [45]. Jednak wyniki badania Mallata i wsp. nasuwają wątpliwość, czy stężenie RBP-4 jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia epizodu sercowo-naczyniowego [30]. Mimo że stężenia RBP-4 były znacząco podwyższone u osób z chorobami sercowo- -naczyniowymi, to po uwzględnieniu występowania tradycyjnych czynników ryzyka nie wykazano znamiennie statystycznej zależności między stężeniem RBP-4 a chorobą wieńcową [30].

Cubedo i wsp. sugerują, że stężenia RBP-4 może być obni- żone we wczesnej, ostrej fazie zawału serca (pierwsze 48 h od zawału) i zależne od umiejscowienia zawału – niż- sze w zawale ściany przedniej niż w zawale ściany dolnej [8]. Jednak obserwacji tej nie potwierdzają badania Lambardiariego i wsp., którzy zaobserwowali porównywalne stężenie RBP-4 u chorych z zawałem serca i stabilną dławicą piersiową [23]. Podwyższone stężenia RBP-4 w surowicy stwierdzono również u chorych z udarem mózgu [40] i sugeruje się, że odzwierciedla ono stopień zaawansowania miażdżycy.

RBP-4 a gospodarka lipidowa

RBP-4 i retinoidy są zaangażowane w kontrolę gospodarki lipidowej w takich aspektach jak metabolizm triglicerydów – przez regulację jelitowej i wątrobowej syntezy ApoC-III oraz β-oksydacji triglicerydów. Obserwowano również związki między stężeniami w krążeniu promiaż- dżycowej frakcji VLDL cholesterolu [1,15] oraz triglicerydów a RBP-4 u osób z rozpoznaniem cukrzycy typu 2 i choroby wieńcowej [15,38]. Stwierdzono też związki między obniżeniem stężenia frakcji HDL cholesterolu [22,39] oraz zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego [27] i jego frakcji LDL [1,31] a podwyższonymi stę- żeniami RBP-4 w krążeniu.

Podsumowanie

RBP-4 jest adipokiną modulującą aktywność wielu szlaków metabolicznych. Białko to uczestniczy w rozwoju insulinooporności i promuje rozwój miażdżycy, odgrywając rolę w rozwoju dysfunkcji śródbłonka naczyniowego (przez indukcję wytwarzania molekuł adhezyjnych) oraz w powstawaniu torebki blaszki miażdżycowej (pobudzanie mitozy VSMCs). Stężenie RBP-4 rośnie wraz ze stopniem otyłości i nasileniem miażdżycy. Dlatego powinno być postrzegane jako niekorzystny czynnik uczestniczący w patogenezie uszkodzenia naczyń spowodowanym otyłością. Przydatność RBP-4 jako pośredniego markera (wskaź- nika/surogatu) zmian zapalnych w naczyniach i rozwoju chorób sercowo-naczyniowych wymaga dalszych badań w celu wyznaczenia punku odcięcia oraz jego czułości i swoistości.

Prowadzenie dalszych badań nad rolą RBP-4 w rozwoju miażdżycy indukowanej otyłością utrudnia brak wystandaryzowanych metod oznaczania tego białka metodami immunoenzymatycznymi.

Przypisy

• 1. Aust G., Uptaite-Patapoviene M., Scholz M., Richter O., Rohm S.,Blüher M.: Circulating Nampt and RBP4 levels in patients with carotidstenosis undergoing carotid endarterectomy (CEA). Clin. Chim.Acta, 2011; 412: 1195-1200
  Google Scholar
• 2. Bobbert T., Raila J., Schwarz F., Mai K., Henze A., Pfeiffer A.F.,Schweigert F.J., Spranger J.: Relation between retinol, retinol-bindingprotein 4, transthyretin and carotid intima media thickness.Atherosclerosis, 2010; 213: 549-551
  Google Scholar
• 3. Brandauer J., Landers-Ramos R.Q., Jenkins N.T., SpangenburgE.E.,Hagberg J.M., Prior S.J.: Effects of prior acute exercise on circulatingcytokine concentration responses to a high-fat meal. Physiol.Rep., 2013; 1: e00040 4 Calò L.A., Maiolino G., Pagnin E., Vertolli U., Davis P.A.: IncreasedRBP4 in a human model of activated anti-atherosclerotic and antiremodellingdefences. Eur. J. Clin. Invest., 2014; 44: 567-572
  Google Scholar
• 4. expression in humans: relationship to insulin resistance, inflammation,and response to pioglitazone. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2007; 92: 2590-2597
  Google Scholar
• 5. Chiba M., Saitoh S., Ohnishi H., Akasaka H., Mitsumata K., FurukawaT., Shimamoto K.: Associations of metabolic factors, especiallyserum retinol-binding protein 4 (RBP4), with blood pressure inJapanese-the Tanno and Sobetsu study. Endocr. J., 2010; 57: 811-817
  Google Scholar
• 6. Christensen E.I., Moskaug J.O., Vorum H., Jacobsen C., GundersenT.E., Nykjaer A., Blomhoff R., Willnow T.E., Moestrup S.K.: Evidencefor an essential role of megalin in transepithelial transport of retinol.J. Am. Soc. Nephrol., 1999; 10: 685-695
  Google Scholar
• 7. Craig R.L., Chu W.S., Elbein S.C.: Retinol binding protein 4 asa candidate gene for type 2 diabetes and prediabetic intermediatetraits. Mol. Genet. Metab., 2007; 90: 338-344
  Google Scholar
• 8. Cubedo J., Padró T., Cinca J., Mata P., Alonso R., Badimon L.: Retinol-bindingprotein 4 levels and susceptibility to ischaemic eventsin men. Eur. J. Clin. Invest., 2014; 44: 266-275
  Google Scholar
• 9. Dessein P.H., Tsang L., Norton G.R., Woodiwiss A.J., Solomon A.:Retinol binding protein 4 concentrations relate to enhanced atherosclerosisin obese patients with rheumatoid arthritis. PLoS One,2014; 9: e92739
  Google Scholar
• 10. Farjo K.M., Farjo R.A., Halsey S., Moiseyev G., Ma J.X.: Retinol–binding protein 4 induces inflammation in human endothelial cellsby an NADPH oxidase – and nuclear factor kappa B-dependent andretinol-independent mechanism. Mol. Cell. Biol. 2012; 32: 5103-5115
  Google Scholar
• 11. Gerdes S., Osadtschy S., Rostami-Yazdi M., Buhles N., WeichenthalM., Mrowietz U.: Leptin, adiponectin, visfatin and retinol-bindingprotein-4 – mediators of comorbidities in patients with psoriasis?Exp. Dermatol., 2012; 21: 43-47
  Google Scholar
• 12. Graham T.E., Yang Q., Blüher M., Hammarstedt A., Ciaraldi T.P.,Henry R.R., Wason C.J., Oberbach A., Jansson P.A., Smith U., Kahn B.B.:Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, anddiabetic subjects. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 2552-2563
  Google Scholar
• 13. Hu C., Jia W., Zhang R., Wang C., Lu J., Wu H., Fang Q., Ma X.,Xiang K.: Effect of RBP4 gene variants on circulating RBP4 concentrationand type 2 diabetes in a Chinese population. Diabet. Med.,2008; 25: 11-18
  Google Scholar
• 14. Hutchison S.K., Harrison C., Stepto N., Meyer C., Teede H.J.: Retinol-bindingprotein 4 and insulin resistance in polycystic ovarysyndrome. Diabetes Care, 2008; 31: 1427-1432
  Google Scholar
• 15. Ingelsson E., Lind L.: Circulating retinol-binding protein 4 andsubclinical cardiovascular disease in the elderly. Diabetes Care, 2009;32: 733-735
  Google Scholar
• 16. Kadoglou N.P., Lambadiari V., Gastounioti A., Gkekas C., GiannakopoulosT.G., Koulia K., Maratou E., Alepaki M., Kakisis J., KarakitsosP., Nikita K.S., Dimitriadis G., Liapis C.D.: The relationship of noveladipokines, RBP4 and omentin-1, with carotid atherosclerosis severityand vulnerability. Atherosclerosis, 2014; 235: 606-612
  Google Scholar
• 17. Karakas S.E., Banaszewska B., Spaczynski R.Z., Pawelczyk L.,Duleba A.: Free fatty acid binding protein-4 and retinol bindingprotein-4 in polycystic ovary syndrome: response to simvastatinand metformin therapies. Gynecol. Endocrinol., 2013; 29: 483-487
  Google Scholar
• 18. Kos K., Wong S., Tan B.K., Kerrigan D., Randeva H.S., PinkneyJ.H., Wilding J.P.: Human RBP4 adipose tissue expression is genderspecific and influenced by leptin. Clin. Endocrinol., 2011; 74: 197-205
  Google Scholar
• 19. Kotnik P., Fischer-Posovszky P., Wabitsch M.: RBP4: a controversialadipokine. Eur. J. Endocrinol., 2011; 165: 703-711
  Google Scholar
• 20. Kovacs P., Geyer M., Berndt J., Klöting N., Graham T.E., BöttcherY., Enigk B., Tönjes A., Schleinitz D., Schön M.R., Kahn B.B., BlüherM., Stumvoll M.: Effects of genetic variation in the human retinolbinding protein-4 gene (RBP4) on insulin resistance and fat depot–specific mRNA expression. Diabetes, 2007; 56: 3095-3100
  Google Scholar
• 21. Kowalska I., Straczkowski M., Adamska A., Nikolajuk A., Karczewska-KupczewskaM., Otziomek E., Górska M.: Serum retinol bindingprotein 4 is related to insulin resistance and nonoxidative glucosemetabolism in lean and obese women with normal glucose tolerance.J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: 2786-2789
  Google Scholar
• 22. Kukla M., Berdowska A., Stygar D., Gabriel A., Mazur W., ŁogiewaBazgerB., Sobala-Szczygieł B., Bułdak R.J., Rokitka M., Zajęcki W.,Kępa L., Sawczyn T., Zwirska-Korczala K.: Serum FGF21 and RBP4levels in patients with chronic hepatitis C. Scand. J. Gastroenterol.,2012; 47: 1037-1047
  Google Scholar
• 23. Lambadiari V., Kadoglou N.P., Stasinos V., Maratou E., AntoniadisA., Kolokathis F., Parissis J., Hatziagelaki E., Iliodromitis E.K., DimitriadisG.: Serum levels of retinol-binding protein-4 are associatedwith the presence and severity of coronary artery disease. Cardiovasc.Diabetol., 2014;13:121
  Google Scholar
• 24. Lewandowski K.C., Stojanovic N., Bienkiewicz M., Tan B.K., PrelevicG.M., Press M., Tuck S., O›Hare P.J., Randeva H.S.: Elevated concentrationsof retinol-binding protein-4 (RBP-4) in gestational diabetesmellitus: Negative correlation with soluble vascular cell adhesionmolecule-1 (sVCAM-1). Gynecol. Endocrinol., 2008; 24: 300-305
  Google Scholar
• 25. Li F., Xia K., Li C., Yang T.: Retinol-binding protein 4 as a novelrisk factor for cardiovascular disease in patients with coronary arterydisease and hyperinsulinemia. Am. J. Med. Sci., 2014; 348: 474-479
  Google Scholar
• 26. Li F., Xia K., Sheikh M.S., Cheng J., Li C., Yang T.: Involvement of RBP4 in hyperinsulinism-induced vascular smooth muscle cellproliferation. Endocrine, 2015; 48: 472-482
  Google Scholar
• 27. Li F., Xia K., Sheikh M.S., Cheng J., Li C., Yang T.: Retinol bindingprotein 4 promotes hyperinsulinism-induced proliferation ofrat aortic smooth muscle cells. Mol. Med. Rep., 2014; 9: 1634-1640
  Google Scholar
• 28. Lin K.D., Chang Y.H., Wang C.L., Yang Y.H., Hsiao P.J., Li T.H., ShinS.J.: Thiazolidinedione addition reduces the serum retinol-bindingprotein 4 in type 2 diabetic patients treated with metformin andsulfonylurea. Transl. Res., 2008; 151: 309-314
  Google Scholar
• 29. Makimura H., Wei J., Dolan-Looby S.E., Ricchiuti V., Grinspoon S.:Retinol-binding protein levels are increased in association with gonadotropinlevels in healthy women. Metabolism, 2009; 58: 479-487
  Google Scholar
• 30. Mallat Z., Simon T., Benessiano J., Clément K., Taleb S., WarehamN.J., Luben R., Khaw K.T., Tedgui A., Boekholdt S.M.: Retinol-bindingprotein 4 and prediction of incident coronary events in healthy menand women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 94: 255-260
  Google Scholar
• 31. Mohapatra J., Sharma M., Acharya A., Pandya G., Chatterjee A.,Balaraman R., Jain M.R.: Retinol-binding protein 4: a possible role incardiovascular complications. Br. J. Pharmacol., 2011; 164: 1939-1948
  Google Scholar
• 32. Muenzner M., Tuvia N., Deutschmann C., Witte N., Tolkachov A.,Valai A., Henze A., Sander L.E., Raila J., Schupp M.: Retinol-bindingprotein 4 and its membrane receptor STRA6 control adipogenesis byregulating cellular retinoid homeostasis and retinoic acid receptorα activity. Mol. Cell. Biol., 2013; 33: 4068-4082
  Google Scholar
• 33. Munkhtulga L., Nagashima S., Nakayama K., Utsumi N., YanagisawaY., Gotoh T., Omi T., Kumada M., Zolzaya K., Lkhagvasuren T.,Kagawa Y., Fujiwara H., Hosoya Y., Hyodo M., Horie H. i wsp.: RegulatorySNP in the RBP4 gene modified the expression in adipocytesand associated with BMI. Obesity, 2010; 18: 1006-1014
  Google Scholar
• 34. Munkhtulga L., Nakayama K., Utsumi N., Yanagisawa Y., GotohT., Omi T., Kumada M., Erdenebulgan B., Zolzaya K., Lkhagvasuren T.,Iwamoto S.: Identification of a regulatory SNP in the retinol bindingprotein 4 gene associated with type 2 diabetes in Mongolia. Hum.Genet., 2007; 120: 879-888
  Google Scholar
• 35. Norseen J., Hosooka T., Hammarstedt A., Yore M.M., Kant S.,Aryal P., Kiernan U.A., Phillips D.A., Maruyama H., Kraus B.J., UshevaA., Davis R.J., Smith U., Kahn B.B.: Retinol-binding protein 4 inhibitsinsulin signaling in adipocytes by inducing proinflammatorycytokines in macrophages through a c-Jun N-terminal kinase – andtoll-like receptor 4-dependent and retinol-independent mechanism.Mol. Cell. Biol., 2012; 32: 2010-2019
  Google Scholar
• 36. Obońska K., Grąbczewska Z., Fisz J.: Ocena czynności śródbłonkanaczyniowego – gdzie jesteśmy, dokąd zmierzamy? Folia Cardiol.Excerpta, 2010; 5: 292-297
  Google Scholar
• 37. Ong K.L., Rye K.A., O’Connell R., Jenkins A.J., Brown C., Xu A.,Sullivan D.R., Barter P.J., Keech A.C.: Long-term fenofibrate therapyincreases fibroblast growth factor 21 and retinol-binding protein 4in subjects with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012;97: 4701-4708
  Google Scholar
• 38. Park S.E., Kim D.H., Lee J.H., Park J.S., Kang E.S., Ahn C.W., LeeH.C., Cha B.S.: Retinol-binding protein-4 is associated with endothelialdysfunction in adults with newly diagnosed type 2 diabetesmellitus. Atherosclerosis, 2009; 204: 23-25
  Google Scholar
• 39. Pfützner A., Schöndorf T., Hanefeld M., Lübben G., Kann P.H.,Karagiannis E., Wilhelm B., Forst T.: Changes in insulin resistanceand cardiovascular risk induced by PPAR gamma activation haveno impact on RBP4 plasma concentrations in nondiabetic patients.Horm. Metab. Res., 2009; 41: 202-206
  Google Scholar
• 40. Sasaki M., Otani T., Kawakami M., Ishikawa S.E.: Elevation of plasmaretinol-binding protein 4 and reduction of plasma adiponectinin subjects with cerebral infarction. Metabolism, 2010; 59: 527-532
  Google Scholar
• 41. Shea J.L., Loredo-Osti J.C., Sun G.: Association of RBP4 gene variantsand serum HDL cholesterol levels in the Newfoundland population.Obesity, 2010; 18: 1393-1397
  Google Scholar
• 42. Solini A., Santini E., Madec S., Rossi C., Muscelli E.: Retinol bindingprotein4 in women with untreated essential hypertension. Am.J. Hypertens., 2009; 22: 1001-1006
  Google Scholar
• 43. Solini A., Stea F., Santini E., Bruno R.M., Duranti E., Taddei S.,Ghiadoni L.: Adipocytokine levels mark endothelial function in normotensiveindividuals. Cardiovasc. Diabetol., 2012; 11: 103
  Google Scholar
• 44. Steiner C.A., Janez A., Jensterle M., Reisinger K., Forst T., PfütznerA.: Impact of treatment with rosiglitazone or metformin on biomarkersfor insulin resistance and metabolic syndrome in patients withpolycystic ovary syndrome. J. Diabetes. Sci. Technol., 2007; 1: 211-217
  Google Scholar
• 45. Sun Q., Kiernan U.A., Shi L., Phillips D.A., Kahn B.B., Hu F.B., MansonJ.E., Albert C.M., Rexrode K.M.: Plasma retinol-binding protein 4 (RBP4)levels and risk of coronary heart disease: a prospective analysis amongwomen in the nurses’ health study. Circulation, 2013; 127: 1938-1947
  Google Scholar
• 46. Takebayashi K., Sohma R., Aso Y., Inukai T.: Effects of retinolbinding protein-4 on vascular endothelial cells. Biochem. Biophys.Res. Commun., 2011; 408: 58-64
  Google Scholar
• 47. Takebayashi K., Suetsugu M., Matsumoto S., Aso Y., Inukai T.:Effects of rosuvastatin and colestimide on metabolic parametersand urinary monocyte chemoattractant protein-1 in type 2 diabeticpatients with hyperlipidemia. South. Med. J., 2009; 102: 361-368
  Google Scholar
• 48. Tan B.K., Chen J., Lehnert H., Kennedy R., Randeva H.S.: Raisedserum, adipocyte, and adipose tissue retinol-binding protein 4 in overweightwomen with polycystic ovary syndrome: effects of gonadaland adrenal steroids. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 2764-2772
  Google Scholar
• 49. Teranishi T., Ohara T., Maeda K., Zenibayashi M., Kouyama K.,Hirota Y., Kawamitsu H., Fujii M., Sugimura K., Kasuga M.: Effects ofpioglitazone and metformin on intracellular lipid content in liverand skeletal muscle of individuals with type 2 diabetes mellitus.Metabolism, 2007; 56: 1418-1424
  Google Scholar
• 50. Toyama T., Asano Y., Takahashi T., Aozasa N., Akamata K., NodaS., Taniguchi T., Ichimura Y., Sumida H., Tamaki Z., Masui Y., Tada Y.,Sugaya M., Sato S., Kadono T.: Clinical significance of serum retinolbinding protein-4 levels in patients with systemic sclerosis. J. Eur.Acad. Dermatol. Venereol., 2013; 27: 337-344
  Google Scholar
• 51. van Hoek M., Dehghan A., Zillikens M.C., Hofman A., WittemanJ.C., Sijbrands E.J.: An RBP4 promoter polymorphism increases riskof type 2 diabetes. Diabetologia, 2008; 51: 1423-1428
  Google Scholar
• 52. Wu H., Wei L., Bao Y., Lu J., Huang P., Liu Y., Jia W., Xiang K.: Fenofibratereduces serum retinol-binding protein-4 by suppressingits expression in adipose tissue. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,2009; 296: E628-E634
  Google Scholar
• 53. Xiao Y., Xu A., Hui X., Zhou P., Li X., Zhong H., Tang W., HuangG., Zhou Z.: Circulating lipocalin-2 and retinol-binding protein 4are associated with intima-media thickness and subclinical atherosclerosisin patients with type 2 diabetes. PLoS One, 2013; 8: e66607
  Google Scholar
• 54. Yang Q., Eskurza I., Kiernan U.A., Phillips D.A., Blüher M., GrahamT.E., Kahn B.B.: Quantitative measurement of full-length andC-terminal proteolyzed RBP4 in serum of normal and insulin-resistanthumans using a novel mass spectrometry immunoassay. Endocrinology.,2012; 153: 1519-1527
  Google Scholar
• 55. Yang Q., Graham T.E., Mody N., Preitner F., Peroni O.D., ZabolotnyJ.M., Kotani K., Quadro L., Kahn B.B.: Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes.Nature., 2005; 436: 356-362
  Google Scholar
• 56. Yao-Borengasser A., Varma V., Bodles A.M., Rasouli N., PhanavanhB., Lee M.J., Starks T., Kern L.M., Spencer H.J.3rd, RashidiA.A., McGehee R.E. Jr., Fried S.K., Kern P.A.: Retinol binding protein
  Google Scholar

Pełna treść artykułu