Bioaktywne lipidy w fizjologii i patofizjologii nerek
Daria Sałata 1 , Barbara Dołęgowska 1Abstrakt
Lipidy pełnią funkcje strukturalne, odgrywają ważną rolę jako cząsteczki sygnalizacyjne i regulacyjne. Uczestniczą w wielu procesach komórkowych, takich jak proliferacja komórek, różnicowanie, migracja, apoptoza. Bioaktywne lipidy działają zarówno jako zewnątrzkomórkowe przekaźniki, które wiążą się z receptorami na powierzchni komórek, jak i wewnątrzkomórkowe mediatory uruchamiające różne szlaki sygnałowe. Działają w warunkach fizjologicznych, a także są zaangażowane w patogenezę stanu zapalnego, astmy, nowotworów, cukrzycy i nadciśnienia. Bioaktywne lipidy, do których należą pochodne kwasu arachidonowego oraz sfingolipidy, pełnią istotną rolę w rozwoju, fizjologii oraz w patogenezie wielu chorób nerek. Niektóre z nich są potencjalnymi wskaźnikami stopnia uszkodzenia nerek i/lub czynności przeszczepionej nerki.
Wprowadzenie
Przewlekła choroba nerek (PChN) to stan, w przebiegu którego na skutek wrodzonych lub nabytych chorób układu moczowego dochodzi do trwałego i postępującego zmniejszenia liczby czynnych nefronów, uniemożliwiając utrzymanie homeostazy ustrojowej. Przewlekła choroba nerek jest uważana za chorobę cywilizacyjną – dotyczy 6–15% populacji krajów wysoko rozwiniętych [63].
Stres oksydacyjny towarzyszący przewlekłej chorobie nerek jest wynikiem zarówno niewydolności układu antyoksydacyjnego, jak i zwiększonego wytwarzania reaktywnych form tlenu (RFT). Wzmożone wytwarzanie RFT jest spowodowane obecnością toksyn mocznicowych, rozwijającym się stanem zapalnym lub zastosowanym leczeniem nerkozastępczym [25]. Cytokiny i metabolity kwasu arachidonowego, których stężenie we krwi w przebiegu chorób nerek ulega zwiększeniu stymulują granulocyty, uwalniające wolne rodniki [19]. Reaktywne formy tlenu powodują uszkodzenie błon komórkowych, m.in. w wyniku utleniania wchodzących w ich skład lipidów. Zjawisko to jest szczególnie nasilone u chorych hemodializowanych [12,19].
Płytki krwi absorbują i metabolizują RFT, a to chroni komórki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Uczestniczą w utrzymaniu homeostazy organizmu, ale także w wielu procesach patologicznych [24]. Biorą udział w powstawaniu nacieku leukocytarnego w miejscach uszkodzenia i zapalenia. Inicjują i podtrzymują procesy zapalne za po- średnictwem czynników prozapalnych i immunomodulacyjnych uwalnianych podczas ich aktywacji [20]. W płytkach krwi, leukocytach, a także w naczyniach i kanalikach nerkowych kwas arachidonowy jest przekształcany przez cyklooksygenazy, lipoksygenazy lub oksygenazy cytochromu P450. Płytki krwi są również uważane za jedno z głównych źródeł bioaktywnych sfingolipidów [30].
Bioaktywne lipidy
Przed laty uważano, że lipidy są jedynie elementami strukturalnymi błon komórkowych oraz substratami energetycznymi. Obecnie coraz trudniej jest znaleźć obszar biologii komórki, w którym lipidy nie odgrywają ważnej, jeśli nie najważniejszej roli jako cząsteczki sygnalizacyjne i regulacyjne [28]. Cząsteczki lipidowego pochodzenia uczestniczą w regulacji metabolizmu i proliferacji komórek, a także w ich różnicowaniu, procesach starzenia się i śmierci. Bioaktywne lipidy pełnią zarówno funkcję czynników zewnątrzkomórkowych oddziałujących z receptorami na powierzchni komórek, jak i wewnątrzkomórkowych przekaźników pojawiających się w komórce po stymulacji odpowiednich receptorów [7,28].
Lipidy działają za pośrednictwem dwóch mechanizmów:
• bezpośrednich interakcji z odpowiednimi receptorami, kinazami białkowymi lub fosfatazami, a także z wymiennikami jonów lub białkami szlaku sygnalnego komórek;
• tworzenia lipidowych mikrodomen lub tratw. Skuteczność działania bioaktywnych lipidów w niektórych przypadkach musi być wspomagana przez inne czynniki, takie jak np. czynniki wzrostu. Cząsteczki bioaktywnych lipidów mogą się wiązać z receptorami błony komórkowej, siateczki śródplazmatycznej (ER) oraz jądra. Lipidami działającymi za pośrednictwem receptorów błony komórkowej sprzężonymi z białkami G (GPCR) są lizofosfolipidy (LPA), sfingozyno-1-fosforan, eikonazoidy (np. prostaglandyny) i endokanabinoidy [6].
Sfingolipidy
Do bioaktywnych sfingolipidów należą między innymi ceramid, sfingozyna, sfingozyno-1-fosforan (S1P), ceramido-1-fosforan i kwas lizofosfatydylowy.
Cząsteczką prekursorową wszystkich sfingolipidów jest ceramid (ryc. 1). Podczas reakcji katalizowanej przez enzym ceramidazę z cząsteczki ceramidu uwalniany jest aminoalkohol, sfingozyna. Z kolei kinaza sfingozyny katalizuje reakcję fosforylacji sfingozyny do sfingozyno-1-fosforanu (S1P), związku o właściwościach plejotropowych. Ceramid pośredniczy w odpowiedzi komórek na stres, m.in. w apoptozie i starzeniu się. Natomiast S1P odgrywa istotną rolę w procesach związanych z przeżywalnością komórek, ich migracją oraz w zapaleniu [28,60].
Ryc. 1. Metabolizm sfingolipidów
Niedawne doniesienia wskazują na ważną rolę S1P podczas mobilizacji komórek macierzystych ze szpiku kostnego do krwi obwodowej. W odpowiedzi na uraz, wysiłek czy stres komórki macierzyste wędrują do uszkodzonych narządów pod wpływem tego lipidowego chemoatraktanta [49,60].
Sfingolipidy wpływają na czynność nerek. Ostrej niewydolności nerek, chorobie Fabry’ego, nowotworom nerki, a także nefropatii cukrzycowej towarzyszy nadmierne gromadzenie się ceramidów i glikosfingolipidów w komórkach epitelialnych nerek [28,32]. Podobne zjawisko zaobserwowano także w otyłości. Czynniki, takie jak FFA, TNF-α czy glikokortykoidy, które indukują insulinooporność w tkankach obwodowych stymulują także syntezę sfingolipidów. Ceramid i jego pochodne antagonizują działanie insuliny, indukują stres oksydacyjny i powodują hamowanie wychwytu glukozy. Według zespołów Boiniego [7] i Makinena [52] może się to istotnie przyczyniać do rozwoju uszkodzeń kłębuszków nerkowych oraz ich włóknienia w otyłości wywołanej wysokotłuszczową dietą.
Ceramid jest zaangażowany w patogenezę ostrych uszkodzeń niedokrwienno-reperfuzyjnych (I/R) nerek, którym towarzyszy nasilony stres oksydacyjny. Uszkodzenia te, podobnie jak wiele czynników o działaniu nefrotoksycznym (np. miohemoglobinuria indukowana glicerolem, barwniki kontrastowe stosowane w radiologii) prowadzą do 2-3-krotnego zwiększenia stężenia ceramidu w homogenacie tkanek kory nerek [77]. Badania wskazują, że ceramid pośredniczy w pobudzeniu syntezy kolagenu w odpowiedzi na homocysteinę odgrywającą ważną rolę w stwardnieniu kłębuszkowym [4,77].
Rola sfingozyno-1-fosforanu w fizjologii i patofizjologii nerek jeszcze nie została do końca wyjaśniona. Wiadomo, że ekspresja receptora S1P (S1P1) w nerce pełni ważną rolę w utrzymaniu integralności śródbłonka i cyrkulacji limfocytów [3,36,]. Fingolimod (FTY720) – jeden z leków immunosupresyjnych stosowanych po przeszczepieniu nerki jest agonistą receptorów S1P [3,76]. Efekt ochronny fingolimodu podczas uszkodzeń niedokrwienno-reperfuzyjnych wynika ze zmniejszenia liczby limfocytów, makrofagów oraz hamowania infiltracji neutrofilów w niedotlenionej nerce [44,76,]. Prawdopodobnie szlak sygnałowy zapoczątkowany przez S1P w komórkach mezangium pośredniczy w procesach włóknienia w przewlekłej chorobie nerek [38].
Ryc. 2. Metabolizm LPA; PLA 1/2 – fosfolipaza A1 i A2, PLD – fosfolipaza D, DGK – kinaza diacyloglicerolu, ATX/lizoPLD – autotoksyna/lizofosfolipaza D, LPAAT – acylotransferaza lizofosfatydowa, LPP1-3 – fosfataza fosforanów lipidów, kinaza MAG – kinaza monoacyloglicerolu
Komórki mezotelium wyścielające błonę otrzewnową reagują na wiele czynników, takich jak cytokiny, bakterie i ich toksyny, czy też płyn dializacyjny stosowany podczas terapii nerkozastępczej. Cytokiny, np. TNF-α, czynniki wzrostu, a także niektóre chemioterapeutyki (np. daunorubicyna, winkrystyna) wpływają na przenoszenie sygnałów w komórkach za pośrednictwem sfingolipidów. Bakteryjne endotoksyny również wpływają na szlak metaboliczny sfingolipidów [57].
Kwas lizofosfatydylowy (LPA) jest ważnym fosfolipidem odgrywającym rolę w fizjologii i patofizjologii nerek. Powstaje z udziałem fosfolipazy A2 z kwasu fosfatydowego uwalnianego pod wpływem fosfolipazy D (PLD) z fosfatydylocholiny, głównego fosfolipidu błon komórkowych (ryc. 2). Fosfolipaza D występuje w postaci dwóch izoform, z których PLD1 największą aktywność i stężenie wykazuje w nerkach i płucach, natomiast PLD2 występuje w gruczole krokowym, w macicy i śledzionie, w sercu, trzustce, nerkach i płucach [48,74].
LPA za pośrednictwem receptorów związanych z białkami G (GPCR) pobudza wzrost i migrację komórek. We krwi najbogatszym źródłem LPA są aktywowane płytki krwi [47]. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że LPA może chronić nerkę przed powstawaniem uszkodzeń niedokrwienno-reperfuzyjnych przez hamowanie apoptozy kaspazozależnej w komórkach kanalików oraz działanie zmniejszające aktywację układu dopełniacza [11,22].
Badania in vitro wskazują, że LPA działa na wiele komórek występujących w nerkach, m.in. komórki mezangium, kanaliki nerkowe i fibroblasty [37]. Ponadto w nerkach stwierdza się względnie dużą ekspresję receptorów LPA (LPA1, LPA2 i LPA3) [64]. Aktywacja receptora LPA1 na aktywowanych płytkach stymuluje napływ makrofagów, czemu towarzyszy zwiększona ekspresja tkankowego czynnika wzrostu (TF) [37]. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stężenie LPA w osoczu ulega istotnemu zwiększeniu [22,37]. Prawdopodobnie działając za pośrednictwem receptorów LPA uczestniczy w procesie zwłóknienia nerek [64].
Ryc. 3. Metabolizm kwasu arachidonowego, PGD2- prostaglandyna D, PGE2- prostaglandyna E, PGF2α – prostaglandyna F, LTC4 – leukotrien C4, LTE4 – leukotrien E4, LTD4 – leukotrien D4, LTB4 – leukotrien B4, HPETE – kwasy hydroperoksyeiokozatetranowe, HETE – kwasy hydroksyeikozatetranowe, EET – kwasy epoksyeikozatrienowe, DEET – kwasy dihydroksyepoksyeikozatrienowe
Eikozanoidy
Lipidowe mediatory pochodzące z wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas arachidonowy (AA), kwas eikozapentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA) są syntetyzowane w warunkach fizjologicznych, podczas aktywacji komórek, a także w warunkach stresu oksydacyjnego [73]. Metabolity kwasu arachidonowego (tj. prostaglandyny, prostacyklina, tromboksan A2, leukotrieny, lipoksyny oraz hepoksyliny) są wytwarzane przez większość komórek pod wpływem bodźców fizycznych, chemicznych i hormonalnych [68].
Kwas arachidonowy jest prekursorem eikozanoidów (ryc. 3). Jest uwalniany z fosfolipidów błon komórkowych w wyniku bezpośredniego działania fosfolipazy A2 (PLA2 ) lub pośrednio z udziałem fosfolipaz C i D [8,73]. Dotąd scharakteryzowano 20 izoform PLA2 , które zostały podzielone na 4 grupy. Wśród nich główną rolę w procesie uwalniania kwasu arachidonowego z błon komórkowych pełni cytosolowa PLA2 (cPLA2 ) [65]. Aktywność PLA2 w nerkach jest indukowana przez różne bodźce, w tym stres oksydacyjny, kompleks atakujący błonę (MAC), hipoksję, a także czynniki mechaniczne. Wiadomo również, że cPLA2 może wzmagać działanie cytotoksyczne nadtlenku wodoru na nerkowe komórki epitelialne oraz mezangium. Zarówno cPLA2 jak i produkty jej działania biorą udział w patogenezie nefropatii cukrzycowej, kłębuszkowego zapalenia nerek oraz niedokrwienno-reperfuzyjnego uszkodzenia nerek [27,29].
Pochodne kwasu arachidonowego syntetyzowane są na trzech głównych szlakach enzymatycznych (ryc. 3) zapoczątkowywanych przez cyklooksygenazy (COX), lipoksygenazy (LOX) i monooksygenazy cytochromu P450 (CYP450) (tab.1) [29].
Tabela.1. Rola i występowanie enzymów i metabolitów kwasu arachidonowego w nerce
Syntaza cyklicznego nadtlenku prostaglandynowego, nazywana także cyklooksygenazą (COX) zapoczątkowuje syntezę prostanoidów, do których zaliczamy: prostaglandyny (PG), prostacyklinę (PGI2 ) i tromboksan A2 (TXA2 ). Spośród 12 znanych prostaglandyn największą aktywność wykazują PGD2 , PGE2 i PGF2 [8]. Pozostałe powstają w czasie pierwotnych przemian kwasu arachidonowego (PGG2 , PGH2 ), w procesie degradacji prostaglandyn lub też są syntetyzowane chemicznie i nie występują w warunkach naturalnych (PGK2 , PGL2 ) [8,29].
Ryc. 4.Lokalizacja enzymów szlaku metabolicznego kwasu arachidonowego w nerce; COX- cyklooksygenaza, LOX- lipoksygenaza, CYP450- monooksygenaza cytochromu P450, 1 – ramię wstępujące pętli Henlego, 2 – ramię zstępujące pętli Henlego, 3 – naczynia włosowate okołokanalikowe, 4 – kanalik bliższy, 5 – kłębuszek nerkowy, 6 – kanalik dalszy, A – żyła nerkowa, B – tętnica nerkowa, C – moczowód, D – rdzeń nerki, E – miedniczka nerkowa, F – kora nerki
W tkankach występują dwa izoenzymy cyklooksygenaz: COX-1 i COX-2. COX-1 jest enzymem konstytutywnym obecnym w komórkach śródbłonka, komórkach mięśni gładkich naczyń nerkowych, komórkach nabłonkowych kanalików zbiorczych, a także w komórkach śródmiąższowych kory i rdzenia nerki [8]. COX-2 u dorosłych osób występuje głównie w nerkach (w podocytach), przodomózgowiu oraz w rdzeniu kręgowym. Prostanoidy uczestniczą w rozwoju nerek [69] (ryc. 4). W nerce płodowej dużą aktywność COX-2 wykazują plamka gęsta, część gruba ramienia wstępującego pętli Henlego, podocyty i komórki śródbłonka [40]. Z kolei u zwierząt obecność COX-2 stwierdzono w aparacie przykłębuszkowym, w komórkach nabłonkowych kanalika nefronu oraz w komórkach śródmiąższowych brodawki nerkowej [31]. Zwiększenie aktywności COX-2 jest obserwowane w przebiegu zapalenia, a także zmian zwyrodnieniowych i nowotworowych.
Prostaglandyna E2 należy do prostanoidów, których stężenia w nerkach są największe. PGE2 jest syntetyzowana przez komórki śródmiąższowe oraz PGI2 powstająca w komórkach śródbłonka naczyniowego i kłębuszkach. Wyniki badań doświadczalnych i klinicznych, podczas których stosowano różne inhibitory COX dowodzą, że hamowanie syntezy prostaglandyn powoduje zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i filtracji kłębuszkowej. PGE2 powoduje także zmniejszenie wchłaniania zwrotnego sodu, a razem z PGI2 pośredniczy w uwalnianiu reniny. Hormon antydiuretyczny (ADH) aktywując PLA2 zwiększa wewnątrznerkową syntezę PGE2 i PGF2 [10,29].
W warunkach prawidłowych prostanoidy nie mają wielkiego wpływu na przepływ krwi przez nerkę (RBF) oraz przesączanie kłębuszkowe (GFR). Jednak w zastoinowej niewydolności serca, marskości z wodobrzuszem, czy w zespole nerczycowym czynność nerek staje się zależna od prostanoidów [29]. COX-pochodne prostanoidy pełnią główną rolę w homeostazie sodu i regulacji ciśnienia krwi w rdzeniu nerki. Swan i wsp. zaobserwowali, że zahamowanie aktywności COX-2 w rdzeniu nerkowym u szczurów powoduje cofnięcie objawów nadciśnienia wywołanego dietą wysoko sodową [72].Aktywność COX-2 w części korowej jest natomiast związana z uwalnianiem reniny i wzrostem ciśnienia krwi [80]. W cukrzycy typu 1 indukowanej u zwierząt dochodzi do zwiększenia nerkowej syntezy PGE2 , PGI2 i tromboksanu (TXB2 ). W nerkach osób z cukrzycą także stwierdzono zwiększoną aktywność COX-2 [40,41].
Tromboksan powoduje zwiększenie nerkowego przepływu krwi, stymuluje skurcz komórek mezangium oraz proliferację macierzy pozakomórkowej. W komórkach nerek stwierdzono obecność syntazy tromboksanu oraz receptorów tromboksanowych. Głównym miejscem syntezy TXA2 są komórki mezangium kłębuszków i podocyty. W warunkach fizjologicznych nerki wytwarzają niewielkie ilości TXA2 . Zwiększenie aktywności COX-2 i stężenia TXA2 oraz zmniejszenie stężenia PGI2 może się przyczynić do wystąpienia przewlekłej choroby nerek towarzyszącej zespołowi kardiometabolicznemu [33,34,78].
Lipoksygenazy są niehemowymi dioksygenazami wbudowującymi cząsteczkę tlenu w wielonienasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas arachidonowy i linolowy [50]. Lipoksygenazy ssaków zostały podzielone na cztery rodziny: 5-lipoksygenazy (5-LOX), 8-lipoksygenazy (8-LOX), 12-lipoksygenazy (12-LOX) i 15-lipoksygenazy (15-LOX) [18]. Enzymy te początkowo przekształcają kwas arachidonowy do kwasów 5-,12-,15-hydroperoksyeiokozatetranowych (5-,12-,15-HPETE), które następnie podczas reakcji katalizowanej przez peroksydazę glutationową ulegają redukcji do odpowiednich kwasów hydroksyeikozatetranowych (5-,12-,15-HETE). 5-HPETE może być także metabolizowany do leukotrienów (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4), ważnych mediatorów reakcji zapalnych i alergicznych [18,30].
Kwasy HETE uczestniczą w rożnych procesach patologicznych, takich jak zapalenie, astma, łuszczyca, miażdżyca czy choroby nowotworowe [6,71]. Pochodne lipoksygenazowe kwasu arachidonowego są również zaangażowane w regulację ciśnienia krwi. U pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym stwierdzono zwiększone wydalanie 12-HETE z moczem, a także zwiększoną zawartość 12-HETE w nieaktywowanych płytkach krwi [15,26]. Okresowi niedokrwienno-reperfuzyjnemu podczas przeszczepienia nerek towarzyszą istotne zmiany stężenia 5-HETE, 12-HETE oraz 15-HETE [14,16].
Lipoksyny, są eikozanoidami syntetyzowanymi w wyniku współdziałania dwóch lipoksygenaz: 5-LOX oraz 15- lub 12-LOX. Wynikiem działania 15-LOX i 5-LOX jest lipoksyna B4 (LXB4 ). Lipoksyna A4 (LXA4 ) powstaje z kolei z leukotrienu A4 zsyntetyzowanego w wyniku działania 5-LOX, przekształconego następnie przez 12-LOX [50]. Lipoksyny wykazują właściwości przeciwzapalne, w znacznej mierze wynikające z antagonizowania biologicznych skutków działania leukotrienów. Lipoksyny hamują między innymi chemotaksję oraz aktywację leukocytów zależną od LTB4 . Zmiana klasy eikozanoidów z leukotrienów na lipoksyny ma podstawowe znaczenie dla zakończenia procesu zapalnego. Lipoksyny pobudzające syntezę tlenku azotu (NO) powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych [9,18,62].
Aktywność 5-LOX oraz obecność białka aktywującego 5-LOX (FLAP) stwierdzono w kłębuszkach nerkowych i tętniczkach prostych. W kłębuszkach stwierdzono również obecność receptorów leukotrienowych. Leukotrien D4 powoduje osłabienie skurczu komórek mezangium, zmniejszenie przesączania kłębuszkowego oraz zwiększenie ci- śnienia wewnątrz kłębuszków, co może się przyczynić do białkomoczu [30,34,61]. Produkty metabolizmu kwasu arachidonowego na szlaku lipoksygenazowym w istotnym stopniu przyczyniają się do rozwoju nefropatii cukrzycowej [55,79].
Kwas arachidonowy może być również utleniony do hydroksy- i epoksypochodnych z udziałem monoksygenazy cytochromu P450 (CYP450) [34,50]. Kwasy w-HETE i kwasy epoksyeikozatrienowe (EET) są zaangażowane w regulację napięcia ściany naczyniowej, wpływają na czynność układu sercowo-naczyniowego i nerek [35,50]. Działanie kwasów EET polega między innymi na uwalnianiu jonów wapniowych ze źródeł wewnątrzkomórkowych, zwiększeniu proliferacji komórek, a także zmniejszeniu aktywności cyklooksygenazy [70]. EET są eikozanoidami o działaniu przeciwzapalnym. Ponadto rozszerzają naczynia krwionośne oraz hamują agregację płytek [56,70].
Monooksygenaza CYP450 jest obecna w naczyniach i kanalikach nerkowych. 20-HETE i EET są ważnymi czynnikami hamującymi transport sodu w kanaliku bliższym, grubym odcinku ramienia wstępującego pętli Henlego oraz w kanaliku zbiorczym [50]. 20-HETE powoduje także skurcz naczyń krwionośnych w odpowiedzi na zwiększone ciśnienie w małych tętniczkach nerkowych [66]. Endokanabinoidy (EKB) są endogennymi pochodnymi wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Do najbardziej znanych zalicza się anandamid i 2-arachidonyloglicerol. Po uwolnieniu z komórki endokanabinoidy oddziałują z różną siłą na swoiste receptory sprzężone z białkami G (CB1 i CB2). Receptory CB2 stwierdzono we wszystkich komórkach immunologicznych krwi obwodowej i komórkach hematopoetycznych.
Endokanabinoidy biorą udział w kontroli łaknienia, bilansu energetycznego, metabolizmu glukozy i lipidów. Są zaangażowane w takie procesy jak zapalenie, adhezja i migracja komórek, proliferacja oraz apoptoza [58,59]. Odgrywają także rolę w regulacji funkcji endokrynnych [2,58]. Układ endokanabinoidowy jest aktywowany podczas okresu niedokrwienno-reperfuzyjnego w czasie przeszczepiania nerek, a także w przebiegu nefropatii oraz w zapaleniu [54]. W nerkach szczurów stwierdzono obecność receptorów CB1 i CB2 [42]. Natomiast w ludzkich nerkach wykazano jedynie ekspresję receptora CB1 [45]. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono zmniejszenie ekspresji receptorów CB1 w nefropatii cukrzycowej, co wskazuje na możliwość zastosowania agonistów receptora jako leczenia wspomagającego w hamowaniu rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy [81]. Anandamid i S1P regulują napięcie ścian w różnych typach naczyń krwionośnych. W badaniach in vitro wykazano, że podczas skurczu anandamid powoduje zwiększenie aktywności kinazy sfingozyny [51]. Zarówno S1P jak i kanabinoidy działają za pośrednictwem receptorów G. Galve-Roperh i wsp. stwierdzili natomiast, że aktywacja receptora CB1 powoduje kumulację ceramidów w różnych typach komórek [21].
Izoprostany powstają w wyniku nieenzymatycznej, wolnorodnikowej peroksydacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych związanych z błoną komórkową, głównie kwasu arachidonowego. Pewne ilości izoprostanów mogą być także syntetyzowane enzymatycznie z udziałem cyklooksygenaz [5,17]. Dominującymi ilościowo izoprostanami powstającymi w odpowiedzi na stres oksydacyjny są8-iPF2α–III [17]. W okresie reperfuzyjnym po przeszczepieniu nerki znacząco wzrosta ich stężenie [14]. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nasilony stres oksydacyjny jest odpowiedzialny za apoptozę, zmniejszoną regenerację komórek nerkowych oraz procesy włóknienia w nerce [67,75].
Podsumowanie
Obecnie coraz trudniej znaleźć obszar biologii komórki, w którym lipidy nie odgrywają ważnej, jeśli nie najważniejszej roli jako cząsteczki sygnalizacyjne i regulacyjne. Pochodne lipidów uczestniczą między innymi w regulacji proliferacji i różnicowania komórek, a także w procesach ich starzenia się i śmierci. Pełnią istotną rolę w etiopatogenezie wielu chorób. Sfingolipidy oraz pochodne kwasu arachidonowego uczestniczą w rozwoju przewlekłej choroby nerek. Mogą być także potencjalnymi wskaźnikami uszkodzenia nerek lub czynności przeszczepionej nerki. Ostatnie doniesienia wskazują, że bioaktywne lipidy odgrywają główną rolę w procesie regeneracji uszkodzonej lub przeszczepionej nerki.
Przypisy
- 1. Alonso-Galicia M., Maier K.G., Greene A.S., Cowley A.W.Jr., RomanR.J: Role of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid in the renal and vasoconstrictoractions of angiotensin II. Am. J. Physiol. Regul. Integr.Comp. Physiol., 2002; 283: R60-R68 2 Astarita G., Piomelli D.: Lipidomic analysis of endocannabinoidmetabolism in biological samples. J. Chromatogr. B Analyt. Technol.Biomed. Life Sci., 2009; 877: 2755-2767
Google Scholar - 2. receptors part of a protective system? Prog. Lipid. Res., 2011;50: 193-211
Google Scholar - 3. Awad A.S., Ye H., Huang L., Li L., Foss F.W.Jr., Macdonald T.L., LynchK.R., Okusa M.D.: Selective sphingosine 1-phosphate 1 receptor activationreduces ischemia–reperfusion injury in mouse kidney. Am.J. Physiol. Renal Physiol., 2006; 290: F1516-F1524
Google Scholar - 4. Basnakian A.G., Ueda N., Hong X., Galitovsky V.E., Yin X., Shah S.V.:Ceramide synthase is essential for endonuclease-mediated death ofrenal tubular epithelial cells induced by hypoxia-reoxygenation. Am.J. Physiol. Renal. Physiol., 2005; 288: F308-F314
Google Scholar - 5. Basu S.: F2-isoprostanes in human health and diseases: frommolecular mechanisms to clinical implications. Antioxid. RedoxSignal., 2008; 10: 1405-1434
Google Scholar - 6. Bieberich E.: It’s a lipid’s world: bioactive lipid metabolism andsignaling in neural stem cell differentiation. Neurochem. Res., 2012;37: 1208-1229
Google Scholar - 7. Boini K.M., Zhang C., Xia M., Poklis J.L., Li P.L.: Role of sphingolipidmediator ceramide in obesity and renal injury in mice fed a high-fatdiet. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2010; 334: 839-846
Google Scholar - 8. Burdan F., Chałas A., Szumiło J.: Cyklooksygenaza i prostanoidy– znaczenie biologiczne. Postępy Hig. Med. Dośw., 2006; 60: 129-141
Google Scholar - 9. Câmara N.O., Martins J.O., Landgraf R.G., Jancar S.: Emergingroles for eicosanoids in renal diseases. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.,2009; 18: 21-27
Google Scholar - 10. Cheng H.F., Harris R.C.: Renal effects of non-steroidal anti-inflammatorydrugs and selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Curr.Pharm. Des., 2005; 11: 1795-1804
Google Scholar - 11. de Vries B., Matthijsen R.A., van Bijnen A.A., Wolfs T.G., BuurmanW.A.: Lysophosphatidic acid prevents renal ischemia-reperfusioninjury by inhibition of apoptosis and complement activation. Am.J. Pathol., 2003; 163: 47-56
Google Scholar - 12. Dirican M., Sarandol E., Serdar Z., Ocak N., Dilek K.: Oxidative statusand prevalent cardiovascular disease in patients with chronic renalfailure treated by hemodialysis. Clin. Nephrol., 2007; 68: 144-150
Google Scholar - 13. Dobrian A.D., Lieb D.C., Cole B.K., Taylor-Fishwick D.A., ChakrabartiS.K., Nadler J.L.: Functional and pathological roles of the 12- and15-lipoxygenases. Prog. Lipid Res., 2011; 50: 115-131
Google Scholar - 14. Dołęgowska B., Błogowski W., Domański L.: Association betweenthe perioperative antioxidative ability of platelets and early posttransplantfunction of kidney allografts: a pilot study. PLoS One,2012; 7: e29779
Google Scholar - 15. Dołegowska B., Błogowski W., Kedzierska K., Safranow K.,Jakubowska K., Olszewska M., Rać M., Chlubek D., Ciechanowski K.:Platelets arachidonic acid metabolism in patients with essentialhypertension. Platelets, 2009; 20: 242-249
Google Scholar - 16. Dolegowska B., Blogowski W., Safranow K., Domanski L., JakubowskaK., Olszewska M.: Lipoxygenase-derived hydroxyeicosatetraenoicacids – novel perioperative markers of early post-transplant allograftfunction? Nephrol. Dial. Transplant., 2010; 25: 4061-4067
Google Scholar - 17. Dołegowska B., Chlubek D.: Izoprostany – nowe możliwości ocenynasilenia stresu oksydacyjnego. Przegl. Lek., 2005; 61: 1410-1414
Google Scholar - 18. Dołęgowska B., Chlubek D.: Nadrodzina lipoksygenaz – strukturai funkcje w metabolizmie. Postępy Biochem., 2002; 48: 275-286
Google Scholar - 19. Ece A., Gürkan F., Kervancioglu M., Kocamaz H., Günes A., AtamerY., Selek S.: Oxidative stress, inflammation and early cardiovasculardamage in children with chronic renal failure. Pediatr. Nephrol.,2006; 21: 545-552
Google Scholar - 20. Freedman J.E.: Oxidative stress and platelets. Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol., 2008; 28: s11-s16
Google Scholar - 21. Galve-Roperh I., Sánchez C., Cortés M.L., Gómez del Pulgar T.,Izquierdo M., Guzmán M.: Anti-tumoral action of cannabinoids: involvementof sustained ceramide accumulation and extracellularsignal-regulated kinase activation. Nat. Med., 2000; 6: 313-319
Google Scholar - 22. Gao J., Zhang D., Yang X., Zhang Y., Li P., Su X.: Lysophosphatidicacid and lovastatin might protect kidney in renal I/R injury by downregulatingMCP-1 in rat. Ren. Fail., 2011; 33: 805-810
Google Scholar - 23. Gault C.R., Obeid L.M., Hannun Y.A.: An overview of sphingolipidmetabolism: from synthesis to breakdown. Adv. Exp. Med. Biol.,2010; 688: 1-23
Google Scholar - 24. Gawaz M., Langer H., May A.E.: Platelets in inflammation andatherogenesis. J. Clin. Invest., 2005; 115: 3378-3384
Google Scholar - 25. González R.M., Puchades M.J., García R.R., Saez G., Tormos M.C.,Miquel A.: Effect of oxidative stress in patients with chronic renalfailure. Nefrologia, 2006; 26: 218-225
Google Scholar - 26. González-Núnez D., Claria J., Rivera F., Poch E.: Increased levelsof 12(S)-HETE in patients with essential hypertension. Hypertension,2001; 37: 334-338
Google Scholar - 27. Goto S., Nakamura H., Morooka H., Terao Y., Shibata O., SumikawaK.: Role of reactive oxygen in phospholipase A2 activationby ischemia/reperfusion of the rat kidney. J. Anesth., 1999; 13: 90-93
Google Scholar - 28. Hannun Y.A., Obeid L.M.: Principles of bioactive lipid signalling:lessons from sphingolipids. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2008; 9: 139-150
Google Scholar - 29. Hao C.M., Breyer M.D.: Physiologic and pathophysiologic rolesof lipid mediators in the kidney. Kidney Int., 2007; 71: 1105-1115
Google Scholar - 30. Hao C.M., Breyer M.D.: Roles of lipid mediators in kidney injury.Semin. Nephrol., 2007; 27: 338-351
Google Scholar - 31. Harris R.C., McKanna J.A., Akai Y., Jacobson H.R., Dubois R.N.,Breyer M.D.: Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densaof rat kidney and increases with salt restriction. J. Clin. Invest.,1994; 94: 2504-2510
Google Scholar - 32. Hernández-Corbacho M.J., Jenkins R.W., Clarke C.J., HannunY.A., Obeid L.M., Snider A.J., Siskind L.J.: Accumulation of long-chainglycosphingolipids during aging is prevented by caloric restriction.PLoS One, 2011; 6: e20411
Google Scholar - 33. Imig J.D.: Eicosanoids and renal damage in cardiometabolic syndrome.Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2008; 4: 165-174
Google Scholar - 34. Imig J.D.: Eicosanoids and renal vascular function in diseases.Clin. Sci., 2006; 111: 21-34
Google Scholar - 35. Imig J.D.: Epoxide hydrolase and epoxygenase metabolites astherapeutic targets for renal diseases. Am. J. Physiol. Renal Physiol.,2005; 289: F496-F503
Google Scholar - 36. Jo S.K., Bajwa A., Awad A.S., Lynch K.R., Okusa M.D.: Sphingosine-1-phosphate receptors: biology and therapeutic potential in kidneydisease. Kidney Int., 2008; 73: 1220-1230
Google Scholar - 37. Kamanna V.S., Bassa B.V., Ganji S.H., Roh D.D.: Bioactive lysophospholipidsand mesangial cell intracellular signaling pathways: role in thepathobiology of kidney disease. Histol. Histopathol., 2005; 20: 603-613
Google Scholar - 38. Katsuma S., Hada Y., Ueda T., Shiojima S., Hirasawa A., TanoueA., Takagaki K., Ohgi T., Yano J., Tsujimoto G.: Signalling mechanismsin sphingosine 1-phosphate-promoted mesangial cell proliferation.Genes Cells, 2002; 7: 1217-1230
Google Scholar - 39. Khan K.N., Paulson S.K., Verburg K.M., Lefkowith J.B., MaziaszT.J.: Pharmacology of cyclooxygenase-2 inhibition in the kidney.Kidney Int., 2002; 61: 1210-1219
Google Scholar - 40. Khan K.N., Stanfield K.M., Harris R.K., Baron D.A.: Expression ofcyclooxygenase-2 in the macula densa of human kidney in hypertension,congestive heart failure, and diabetic nephropathy. Ren.Fail., 2001; 23: 321-330
Google Scholar - 41. Komers R., Lindsley J.N., Oyama T.T., Schutzer W.E., Reed J.F.,Mader S.L., Anderson S.: Immunohistochemical and functional correlationsof renal cyclooxygenase-2 in experimental diabetes. J. Clin.Invest., 2001; 107: 889-898
Google Scholar - 42. Koura Y., Ichihara A., Tada Y., Kaneshiro Y., Okada H., Temm C.J.,Hayashi M., Saruta T.: Anandamide decreases glomerular filtrationrate through predominant vasodilation of efferent arterioles in ratkidneys. J. Am. Soc. Nephrol., 2004; 15: 1488-1494
Google Scholar - 43. Kremmyda L.S., Tvrzicka E., Stankova B., Zak A.: Fatty acids asbiocompounds: their role in human metabolism, health and disease:a review. part 2: fatty acid physiological roles and applications inhuman health and disease. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. PalackyOlomouc Czech Repub., 2011; 155: 195-218
Google Scholar - 44. Lai L.W., Yong K.C., Igarashi S., Lien Y.H.: A sphingosine-1-phosphatetype 1 receptor agonist inhibits the early T-cell transientfollowing renal ischemia–reperfusion injury. Kidney Int., 2007; 71:1223-1231
Google Scholar - 45. Larrinaga G., Varona A., Pérez I., Sanz B., Ugalde A., CándenasM.L., Pinto F.M., Gil J., López J.I.: Expression of cannabinoid receptorsin human kidney. Histol. Histopathol., 2010; 25: 1133-1138
Google Scholar - 46. Lee J.P., Yang S.H., Lee H.Y., Kim B., Cho J.Y., Paik J.H., Oh Y.J.,Kim D.K., Lim C.S., Kim Y.S.: Soluble epoxide hydrolase activity determinesthe severity of ischemia-reperfusion injury in kidney. PLoSOne, 2012; 7: e37075
Google Scholar - 47. Lin M.E., Herr D.R., Chun J.: Lysophosphatidic acid (LPA) receptors:signaling properties and disease relevance. ProstaglandinsOther Lipid Mediat., 2010; 91: 130-138
Google Scholar - 48. Liscovitch M., Czarny M., Fiucci G., Tang X.: Phospholipase D:molecular and cell biology of a novel gene family. Biochem. J., 2000;345: 401-415
Google Scholar - 49. Liu J., Hsu A., Lee J.F., Cramer D.E., Lee M.J.: To stay or to leave:stem cells and progenitor cells navigating the S1P gradient. WorldJ. Biol. Chem., 2011; 2: 1-13
Google Scholar - 50. Luo P., Wang M.H.: Eicosanoids, β-cell function, and diabetes.Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2011; 95: 1-10
Google Scholar - 51. Mair K.M., Robinson E., Kane K.A., Pyne S., Brett R.R., PyneN.J., Kennedy S.: Interaction between anandamide and sphingosine-1-phosphate in mediating vasorelaxation in rat coronary artery. Br.J. Pharmacol., 2010; 161: 176-192
Google Scholar - 52. Makinen V.P., Tynkkynen T., Soininen P., Forsblom C., PeltolaT., Kangas A.J., Groop P.H., Ala-Korpela M.: Sphingomyelin is associatedwith kidney disease in type 1 diabetes (The FinnDiane Study).Metabolomics, 2012; 8: 369-375
Google Scholar - 53. Matsuyama M., Nakatani T., Hase T., Kawahito Y., Sano H.,Kawamura M., Yoshimura R.: The expression of cyclooxygenasesand lipoxygenases in renal ischemia-reperfusion injury. Transplant.Proc., 2004; 36: 1939-1942
Google Scholar - 54. Mukhopadhyay P., Rajesh M., Pan H., Patel V., MukhopadhyayB., Bátkai S., Gao B., Haskó G., Pacher P.: Cannabinoid-2 receptorlimits inflammation, oxidative/nitrosative stress, and cell death innephropathy. Free Radic. Biol. Med., 2010; 48: 457-467
Google Scholar - 55. Natarajan R., Nadler J.L.: Lipid inflammatory mediators in diabeticvascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24:1542-1548
Google Scholar - 56. Nithipatikom K., Moore J.M., Isbell M.A., Falck J.R., Gross G.J.:Epoxyeicosatrienoic acids in cardioprotection: ischemic versusreperfusion injury. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2006; 291:H537-H542
Google Scholar - 57. Nowak D.M., Ansell I., Hjelle J.T., Ross J.A., Miller-Hjelle M.A.,Dobbie J.D., Dombrink-Kurtzman M.A.: Sphingosine and sphinganinelevels in human mesothelial cells in vitro as a potential index of signaltransduction pathways impacted by microbes and osmolality. Adv.Perit. Dial., 1998; 14: 158-163
Google Scholar - 58. Otto-Buczkowska E.: Układ endokanabinoidowy i kontrola homeostazyglukozy. Prz. Med. Uniw. Rzesz. Inst. Leków, 2011; 9: 359-364
Google Scholar - 59. Pacher P., Mechoulam R.: Is lipid signaling through cannabinoid
Google Scholar - 60. Ratajczak M.Z., Lee H., Wysoczynski M., Wan W., Marlicz W., LaughlinM.J., Kucia M., Janowska-Wieczorek A., Ratajczak J.: Novel insightinto stem cell mobilization-plasma sphingosine-1-phosphate is a majorchemoattractant that directs the egress of hematopoietic stemprogenitor cells from the bone marrow and its level in peripheralblood increases during mobilization due to activation of complementcascade/membrane attack complex. Leukemia, 2010: 24: 976-985
Google Scholar - 61. Reinhold S.W., Vitzthum H., Filbeck T., Wolf K., Lattas C., RieggerG.A., Kurtz A., Krämer B.K.: Gene expression of 5-, 12-, and 15-lipoxygenasesand leukotriene receptors along the rat nephron. Am.J. Physiol. Renal Physiol., 2006; 290: F864-F872
Google Scholar - 62. Romano M.: Lipoxin and aspirin-triggered lipoxins. ScientificWorld Journal, 2010; 10: 1048-1064
Google Scholar - 63. Rutkowski B.: Przewlekła choroba nerek (p.ch.n.) – wyzwanieXXI wieku. Przew. Lek., 2007; 2: 80-88
Google Scholar - 64. Sasagawa T., Suzuki K., Shiota T., Kondo T., Okita M.: The significanceof plasma lysophospholipids in patients with renal failure onhemodialysis. J. Nutr. Sci. Vitaminol., 1998; 44: 809-818
Google Scholar - 65. Shimizu T., Ohto T., Kita Y.: Cytosolic phospholipase A2: biochemicalproperties and physiological roles. IUBMB Life, 2006; 58:328-333
Google Scholar - 66. Singh H., Schwartzman M.L.: Renal vascular cytochrome P450-derived eicosanoids in androgen-induced hypertension. Pharmacol.Rep., 2008; 60: 29-37
Google Scholar - 67. Small D.M., Coombes J.S., Bennett N., Johnson D.W., Gobe G.C.:Oxidative stress, anti-oxidant therapies and chronic kidney disease.Nephrology, 2012; 17: 311-321
Google Scholar - 68. Smyth E.M., Burke A., FitzGerald G.A.: Autakoidy – pochodnelipidów: eikozanoidy i czynnik aktywujący płytki. W: FarmakologiaGoodmana and Gilmana, L.L. Brunton, J.S. Lazo, K.L. Parker, redakcjanaukowa wydania polskiego W. Buczko, T.F. Krzemiński, S.J. Czuczwar,T. 1, Lublin; Wydawnictwo Czelej, 2007; 695-713
Google Scholar - 69. Solhaug M.J., Bolger P.M., Jose P.A.: The developing kidney andenvironmental toxins. Pediatrics, 2004; 113 (Suppl. 4): 1084-1091
Google Scholar - 70. Spector A.A., Fang X., Snyder G.D., Weintraub N.L.: Epoxyeicosatrienoicacids (EETs): metabolism and biochemical function. Prog.Lipid Res., 2004; 43: 55-90
Google Scholar - 71. Stables M.J., Gilroy D.W.: Old and new generation lipid mediatorsin acute inflammation and resolution. Prog. Lipid Res., 2011; 50: 35-51
Google Scholar - 72. Swan C.E., Breyer R.M.: Prostaglandin E2 modulation of bloodpressure homeostasis: studies in rodent models. Prostaglandins OtherLipid Mediat., 2011; 96: 10-13
Google Scholar - 73. Szefel J., Piotrowska M., Kruszewski W.J., Jankun J., ŁysiakSzydłowskaW., Skrzypczak-Jankun E.: Eicosanoids in preventionand management of diseases. Curr. Mol. Med., 2011; 11: 13-25
Google Scholar - 74. Szumiło M., Rahden-Staroń I.: Fosfolipaza D w komórkach ssaków– budowa, właściwości, rola fizjologiczna i patologiczna. PostępyHig. Med. Dośw., 2006; 60: 421-430
Google Scholar - 75. Tokarz A., Jelińska M., Ozga A.: Izoprostany – nowe biomarkerylipidowej peroksydacji in vivo. Biul. Wydz. Farm. AMW, 2004; 2: 10-17
Google Scholar - 76. Troncoso P., Ortiz M., Martinez L., Kahan B.D.: FTY 720 preventsischemic reperfusion damage in rat kidneys. Transplant. Proc., 2001;33: 857-859
Google Scholar - 77. Ueda N., Camargo S.M., Hong X., Basnakian A.G., Walker P.D.,Shah S.V.: Role of ceramide synthase in oxidant injury to renal tubularepithelial cells. J. Am. Soc. Nephrol., 2001; 12: 2384-2391
Google Scholar - 78. Xu S., Jiang B., Maitland K.A., Bayat H., Gu J., Nadler J.L., CordaS., Lavielle G., Verbeuren T.J., Zuccollo A., Cohen R.A.: The thromboxanereceptor antagonist S18886 attenuates renal oxidant stressand proteinuria in diabetic apolipoprotein E-deficient mice. Diabetes,2006; 55: 110-119
Google Scholar - 79. Xu Z.G., Li S.L., Lanting L., Kim Y.S., Shanmugam N., Reddy M.A.,Natarajan R.: Relationship between 12/15-lipoxygenase and COX-2in mesangial cells: potential role in diabetic nephropathy. KidneyInt., 2006; 69: 512-519
Google Scholar - 80. Ye W., Zhang H., Hillas E., Kohan D.E., Miller R.L., Nelson R.D.,Honeggar M., Yang T.: Expression and function of COX isoforms inrenal medulla: evidence for regulation of salt sensitivity and bloodpressure. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2006; 290: F542-F549
Google Scholar - 81. Zhang F., Hong S., Stone V., Smith P.J.: Expression of cannabinoidCB1 receptors in models of diabetic neuropathy. J. Pharmacol. Exp.Ther., 2007; 323: 508-515
Google Scholar