Abstrakt

Naturalne komórki limfoidalne (innate lymphoid cells, ILC) to nowo opisana rodzina komórek układu odpornościowego, które stanowią element naturalnej odporności, ważnej nie tylko w infekcjach spowodowanych drobnoustrojami, ale także w formowaniu tkanki limfoidalnej, w przemodelowaniu tkanki po uszkodzeniach wynikających z urazów oraz w homeostazie komórek podścieliska tkankowego. Rodzinę komórek ILC tworzą komórki NK (natural killer) oraz komórki T indukujące tkankę limfoidalną (lymphoid tissue inducer cells, LTi), które mimo że pełnią różne funkcje są powiązane ewolucyjnie. Komórki NK głównie produkują IFN-γ, natomiast komórki LTi podobnie jak NKR+ LTi podobne, IL-17 i/lub IL-22, co sugeruje, że ostatnie dwie komórki mogą reprezentować także wrodzoną wersję subpopulacji komórek T pomocniczych − TH17 i TH22. Trzecią populację ILC tworzą komórki o cechach zarówno komórek NK, jak i LTi (ILC22), które nazywano komórkami NK22, komórkami receptora 22 cytotoksyczności naturalnej (komórki NCR22) lub komórkami LTi pozytywnego receptora NK (komórki NKR+LTi). Czwartą populację ILC stanowią komórki ILC17 − wytwarzające IL-17, z kolei piątą tworzą naturalne limfocyty T pomocnicze 2 (nTH2), nuocyty (nuocyte), wrodzone komórki pomocnicze typu 2 (IH2), a także wielopotencjalne komórki progenitorowe typu 2 (MPPtype2). Komórki z ostatniej populacji syntetyzują IL-5 i IL-13. Przyjmuje się, że nadzwyczajna funkcjonalna różnorodność komórek rodziny ILC przypomina pod tym względem limfocyty T, bo prawdopodobnie także są one pod kontrolą analogicznych czynników transkrypcyjnych – jako czynników bezpośredniej regulacji, jak rodzina limfocytów T.

Wprowadzenie

Naturalne komórki limfoidalne − ILC (innate lymphoid cells) to rodzina komórek stanowiących element naturalnej odporności, które stosunkowo niedawno zostały opisane. Ze względu na różnorodność ich funkcji przypominają limfocyty T i przypuszcza się, że są one pod kontrolą analogicznych czynników transkrypcyjnych jak komórki T. Biorą udział w zakażeniach, w formowaniu tkanki limfoidalnej, w przemodelowaniu tkanki po uszkodzeniach wynikających z urazów oraz w homeostazie komórek podścieliska tkankowego [49,50].

Według Spits i Cupedo komórki te ze względu na funkcje podzielono na trzy grupy [49]:

• Komórki NK, które opierają swój rozwój o IL-15, a ich funkcja jest określana poprzez ich zdolność do niszczenia komórek docelowych i syntezę IFN-γ.

• Komórki ILC RORγt+, które wykazują ekspresję i wymagają receptora RORγt (RAR-related orphan receptor gamma) kodowanego przez gen Rorc. Związane są z tworzeniem tkanki limfoidalnej i syntezą IL-17 i IL-22, a ich rozwój oraz istnienie głównie jest uzależnione od IL-7. Do tej grupy komórek zalicza się komórki LTi, LTi-podobne, NK22, NCR22, LTi NKR+, ILC22 i ILC17.

• Komórki ILC typu 2 (ILC2), które są niezależne od RORγt, a zależne od IL-7. Ich funkcje związane są z aktywnością produkcji IL-5 i IL-13.

W 2013 r. Spits i wsp. oraz Walker i wsp. podzielili komórki ILC ze względu na ich zdolność do produkcji cytokin i wyodrębniono wśród nich trzy grupy [48,57]:

• Grupę I tworzą komórki NK wytwarzające cytokiny komórek typu 1 (Th1 ), w szczególności IFN-γ i TNF, które rozdzielają się na zależne od IL-7, czyli grasicze NK i zależne od IL-15 konwencjonalne komórki NK. Zaliczono do nich komórki ILC1, które syntetyzują IFN-γ i wykazują niską cytotoksyczność i jak się przyjmuje, powstały z komórek ILC3.

• Grupa II to komórki ILC charakteryzujące się syntezą cytokin komórek typu 2 (Th2 ) i tworzą ją komórki zależne od IL-7, IL-33, IL-25 i TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Wśród nich wymienia się komórki nTh2 , nuocyty i wrodzone komórki pomocnicze typu 2 (IH2).

• Grupa III to komórki zależne od IL-7 i IL-23, są to limfocyty syntetyzujące IL-17 i IL-22 oraz komórki LTi syntetyzujące limfotoksyny. Zaliczono także do tej grupy komórki NCR+ ILC3, które syntetyzują IL-22, a do których zalicza się także komórki NK22, NCR22, LTi NKR oraz komórki ILC17 syntetyzujące IL-17 oraz IFN-γ określane jako NCR- ILC3.

Reasumując te dane, przyjmuje się, że rodzinę komórek ILC tworzą następujące populacje: komórki NK (ILC1), komórki LTi, komórki ILC22, ILC17 i ILC2, wśród których wyodrębnia się komórki nTh2, nuocyty, wrodzone komórki pomocnicze typu 2 (IH2) oraz wielopotencjalne komórki progenitorowe typu 2 (MPPtype2) (Tab.1).

Komórki NK (ILC1)

Komórki NK to pierwsza populacja komórek ILC, funkcjonalnie zróżnicowana i występująca w różnych tkankach oraz mająca receptory CD56, CD16, CD2 [1,3,13,35,49,50,57]. Wykazano, że ludzie i myszy z dysfunkcją komórek NK lub ich niedoborem są bardzo wrażliwi na infekcje wirusowe, w szczególności na zakażenia herpeswirusowe. Wskazuje to, że komórki NK pełnią ważną rolę w hamowaniu rozwoju tych wirusów [1,3,35]. Chronią także organizm przed zakażeniami bakteryjnymi i pasożytniczymi, w chorobach autoimmunologicznych i nowotworach, a także w stanach fizjologicznych, np. podczas ciąży [35]. Komórki NK mogą rozpoznawać indukowane patogenem ligandy poprzez użycie swoistych receptorów i eliminować zainfekowane lub „zestresowane” komórki docelowe, stosując różne sposoby, m.in. przez działanie perforyn, granzymów, FasL, TRAIL, IFN-γ czy TNF [52]. Komórki te wydzielają IL-2, IL- 3, IL-10 oraz cytokiny, takie jak: GM-CSF, G-CSF, CSF oraz chemokiny − CCL4, CCL5, CXCL1 [35]. Na podstawie ekspresji znacznika CD56 u ludzi wyróżnia się dwie populacje komórek NK [25,35]. Wśród tych komórek występują CD56lo (wykazujący niską ekspresję znacznika CD56), które charakteryzują się ekspresją znacznika CD16 (receptor o niskim powinowactwie immunoglobuliny G, FcγRIII) i dlatego są określane jako komórki CD56loCD16+ . Po zadziałaniu odpowiednich bodźców komórki te zwiększają swoją aktywność do zabijania przez syntezę cytokin [16]. Komórki CD56hi natomiast (z wysoką ekspresją cząsteczki CD56) są CD16- i określono je jako komórki CD56hiCD16- , które wydzielają duże ilości IFN-γ, GM-CSF i  TNF [9]. Wśród niektórych ludzkich komórek CD56hiCD16- występuje ekspresja CD127, co upodobnia je do grasiczych komórek NK u myszy, które są niezależne od Notch (rodzina transbłonowych białek z powtarzającymi się zewnątrzkomórkowymi domenami EGF i domenami Notch lub DSL) i które charakteryzują się ekspresją czynnika transkrypcji GATA-3 oraz CD127 (łańcuch α receptora dla IL-7), a także wykazują bardzo wzmożoną produkcję cytokin, charakterystycznych dla limfocytów TH1, co spowodowało, że komórki te określono jako ILC1, czyli populację komórek NK syntetyzujących obficie IFN-γ, ale w większości nie wykazujących cytotoksyczności [21,39,49,56]. Przypuszcza się także, że subpopulacje komórek NK mogą reprezentować różne „stany” komórkowej aktywacji lub dojrzewania, kierowane przez specyficzne tkankowo sygnały środowiskowe, szczególnie przez IL-15 i jej receptor IL- 15α, a także przez prozapalne cytokiny IL-1β, IL-12 i IL- 18 [2]. Natomiast wśród czynników jądrowych, które są zaangażowane w kontrolę różnych etapów rozwoju komórek NK, wymienia się czynnik represorowy Id2 i czynniki transkrypcyjne E47, TOX, ETS-1, Nfil3, T-bet i GATA3, które uczestniczą w rozwoju, funkcji i migracji komórek NK [55]. W niektórych narządach (macica i trzustka) te zróżnicowane komórki NK wydają się pełnić rolę niepowiązaną z obroną przeciw patogenom, bo głównie biorą udział i warunkują przebudowę naczyń lub są odpowiedzialne za tkankowo swoiste stany patologiczne [2,18].

Komórki LTi

Komórki LTi to druga populacja komórek ILC wykazująca cechy indukujące, poprzez grupowanie zrębowych komórek LTi i formowanie podczas embriogenezy wę- złów chłonnych [28,54]. U myszy komórki te są pozbawione markerów swoistych dla komórek T, B i komórek szpikowych, ale posiadają receptory CD4, CD127, CD117 lub c-Kit dla chemokin (CXCR5 i CCR7) oraz znacznik dla limfotoksyny-α (LT-α) i LT-β oraz ligandy receptorowego aktywatora RANK [28,29,49]. W rozwijających się węzłach chłonnych zbierające się komórki CD4+ CD3- LTα+ LT-β+ mogą różnicować się w komórki prezentujące antygen lub komórki NK podobne [28,29]. Zarejestrowano, że wiązanie się receptora dla LT-β na organizujących się komórkach zrębu do LT-α1 i LT-β2 do komórek LTi wiąże się z ekspresją cząstek adhezyjnych VCAM-1, ICAM-1 i MAdCAM-1, co aktywuje sekrecje wielu chemokin, w tym CXCL13, CCL19 i CCL21. W konsekwencji tych działań elementy układu odpornościowego, takie jak komórki T, B, DC, są werbowane także do formowania węzłów chłonnych [28,54]. U myszy komórki LTi są zależne od transkrypcyjnego regulatora Id2 (inhibitor of DNA binding 2), a tak- że transkrypcyjnego czynnika RORγt i IL-7 [14,49,51,60]. W przypadku ludzkich komórek LTi w płodowych wę- złach chłonnych wykazano, że posiadają one ekspresję, podobnie jak u myszy, regulatora transkrypcyjnego Id2, RORγt i receptora CD127 i CD117, choć tylko mysie komórki LTi receptora CD4 [12]. U ludzi i myszy po narodzeniu występują bardzo podobne komórki do LTi płodowych [12,47]. Wykazano, że poporodowe komórki LTi są ważne w tworzeniu izolowanych grudek chłonnych w jelitach, chociaż wykazano i to, że komórki te u myszy dorosłych są również związane z naprawianiem uszkodzeń węzłów chłonnych [5,19,46]. Analiza funkcji komórek LTi wykaza- ła, że wytwarzają one IL-17 i/lub IL-22, są zaangażowane w przebudowę tkanek i biorą udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej [36]. Mysie komórki LTi izolowane z płodowych węzłów krezkowych wykazują ekspresję głównie IL-17 i CD4+ , a z poporodowej śledziony IL-22 i IL- 17. Ta ostatnia prozapalna IL promuje napływ neutrofili oraz aktywuje wytwarzanie cytokin i antymikrobiotycznych substancji przez komórki nabłonkowe, odgrywa też rolę w angiogenezie, a także formowaniu centrów rozrodczych w śledzionie [4,20]. Natomiast IL-22 − członek rodziny IL-10, działa na jelitowe komórki nabłonkowe i keratynocyty skóry, powodując wzmożone wydzielanie β-defensyny, a także zwiększoną ekspresję genów zaangażowanych w komórkowe różnicowanie i przetrwanie [59]. IL-22 jest także zaangażowana w homeostazę komórek nabłonka oraz we wczesną obronę gospodarza przeciwko patogenom [59]. Dane dotyczące roli i wytwarzania IL-17 i IL-22 przez komórki LTi sugerują, że biorą one udział w odporności miejscowej. Nadto wykazano, że komórki LTi u myszy komunikują się nie tylko z komórkami zrębowymi szpiku, ale również z innymi komórkami odpowiedzi immunologicznej. W jelitach tych zwierząt komórki LTi wspierają niezależne od komórek T wytwarzanie IgA [53]. Wykazano również, że komórki LTi są ważne w utrzymaniu aktywności komórek T pamięci CD4+ pomimo interakcji pomiędzy molekułami OX40 na komórkach T pamięci i ligandem OX40L limfocytów, który wydaje się ekspresjonowany na komórkach LTi, co może dowodzić, że funkcje komórek LTi są regulowane w czasie rozwoju [24].

Komórki ILC22

Trzecią populacją komórek ILC są ILC22, u których zidentyfikowano wspólne cechy z komórkami LTi i NK, występujące głównie u ludzi i myszy w błonach śluzowych w blaszce właściwej jelita, kępkach Peyera oraz węzłach krezkowych i migdałkach [7,27,41,44,47]. U ludzi komórki te charakteryzują się wysoką ekspresją znaczników CD56 i NKp44 i niską ekspresją NKp46, a u myszy wykazują wysoką ekspresję NKp46 i niską lub brak ekspresji NK1.1 [7,12,27,41,44]. Podobnie jak w okresie poporodowym komórki LTi u myszy i ludzi, również komórki NKp46+ , wykazują ekspresję, in situ, transkryptów IL-22. Z powodu ekspresji na nich markerów komórek NK i ich zdolności do wytwarzania dużej ilości IL-22, są nazywane komórkami NK22 lub komórkami NCR22 [4,43]. Jednak komórki te różnią się od konwencjonalnych komórek NK, bo nie są cytotoksyczne i nie zawierają inhibitorowych receptorów zabijania (u ludzi) i Ly49 (u myszy) oraz wytwarzają znikome, jeżeli w ogóle, ilości IFN-γ. ILC22 to rodzaj komórek odporności naturalnej wytwarzających IL-22, w obrębie których są komórki NK22, NCR22, NKR+ LTi i LTi-podobne komórki NK. Ludzkie komórki ILC22 wykazują ekspresję CD127, CD117 i NKp44, choć wiele z nich cechuje się ekspresją także CD56, istnieją również komórki ILC22 z receptorem CD56- [10]. Komórki ILC22, podobnie jak komórki LTi, są zdolne in vivo do indukowania ekspresji ICAM-1 i VCAM-1 na mezenchymalnych komórkach zrę- bu, co jest uważane za dobrą cechę do oznaczenia aktywności komórek LTi, choć nadal brak formalnego dowodu na to, że komórki ILC22 posiadają aktywność komórek LTi [10,12]. Badania wykazały, że występowanie komórek ILC22 w mysich jelitach jest stymulowane przez jelitowe drobnoustroje komensaliczne, choć nie poznano, który gatunek mikroorganizmów warunkuje rozwój i homeostazę jelitowych komórek ILC22 [41,42]. Udowodniono natomiast i to, że mikroorganizmy nie są niezbędne do rozwoju komórek ILC22, gdyż znaleziono je w jelitach myszy wolnych od drobnoustrojów [45]. Zaobserwowano, że wytwarzające IL-22 komórki w jelitach pośredniczą we wrodzonej wczesnej odpowiedzi immunologicznej przy infekcji powodującego zapalenie jelita grubego Citrobacter rodentium [42,61]. Stwierdzono u myszy i ludzi, że rozpuszczalne czynniki, w tym IL-23, mogą regulować wytwarzanie IL-22 przez komórki ILC22 [7,27,41,42]. Wykazano także, że IL-2, IL-7 i IL-15 mogą również aktywować proliferacje i cytokinową produkcję ludzkich komórek ILC22 [7,11]. Połączenie IL-12 i IL-18 może również zwiększyć wytwarzanie IL-22 w mysich komórkach ILC22 w przeciwieństwie do krzyżowego łączenia receptorów na powierzchni mysich komórek ILC22 (NKp46, 2B4, NK1.1), które przeszkadzają m.in. w sekrecji IL-22, IL-17 lub INF-γ [43]. U ludzi wykazano, że komórki ILC22 izolowane z migdałków wydzielają wiele cytokin, w tym IL-2, IL-5, IL-8, IL-13 i TNF, co może sugerować, że są to komórki, które rekrutują regulatorowe i/lub efektorowe komórki T w błonach śluzowych [11]. Udokumentowano, że ludzkie komórki ILC22 wydzielają również duże ilości czynników aktywujących komórki B, co może odgrywać rolę w regulacji wytwarzania przeciwciał, niezależnego od komórek T [8].

Komórki ILC17

Czwartą populacją komórek ILC są ILC17 produkujące IL- 17, opisane u myszy, głównie w przewodzie pokarmowym (w szczególności w okrężnicy), które dla rozwoju i funkcji wymagają i posiadają ekspresję genu Rorc (RAR-related orphan receptor C) [6,49]. Stwierdzono, że w dużych ilościach występują w stanach zapalnych jelit, a ich produkcja jest regulowana przez IL-23 [6]. U ludzi, płodowe komórki LTi (CD127+ CD117+ ) syntetyzują także IL-17, a komórki LTi w poporodowych migdałkach produkują IL-22 oraz bardzo mało IL-17 [12]. Jedna z teorii mówi, że występuje rozwojowa regulacja produkcji IL-17 kontra produkcja IL-22, ale również jest możliwe, że wyodrębniła się subpopulacja komórek ILC produkujących IL-17 i IL-22. Ostanie dane pokazują, że in vivo ILC, cechujące się ekspresją IL-17, różnią się fenotypowo od wykazujących ekspresję IL-22. Ponadto analiza klonów linowo-negatywnych (Lin-) komórek CD117+CD127+, tj. LTi z migdałków wykazała obecność komórek produkujących IL-17, ale nie wykazała komórek produkujących IL-22, co tłumaczy małą ekspresję IL-17 w całości komórek LinCD127+ w migdałkach, choć subpopulacje produkujące IL-17 i IL-22 mogą również tam być izolowane [10].

Reasumując, należy stwierdzić, że subpopulacje ILC syntetyzujące IL-17 i IL-22 istnieją, choć są rejestrowane również ILC IL-17+ IL-22+ przypominające komórki TH17. Analiza ludzkich komórek płodowych ILC sugeruje, że komórki LTi i ILC17 to pokrywające się subpopulacje, co wskazuje, że badania winny być ukierunkowane na wyjaśnienie wspólnych relacji i funkcji komórek produkujących IL-17 i IL-22 oraz ILC RORγt+ .

Komórki ILC2

Ostatnią, piątą populację ILC stanowią komórki ILC2 posiadające receptory CD117, CD90, CD44 i CD122 (receptor łańcucha β IL-2) i wykazujące wrażliwość na IL-25 i IL-33 [38,49]. Według Walker i McKenzie ILC2 to limfoidalne komórki, które wykazują zdolność do wytwarzania cytokin typu 2, tj. IL-5, 9 i 13, a także IL-4, 6, 10 i GM-CSF, a fenotypowo cechują się ekspresją ICOS, Sca-1, IL-7Rα, CD25, wspomnianych receptorów dla IL-25 (IL17RB) i IL-33R (T1/ST2) oraz nie mają markerów typowych dla limfocytów B, T i komórek mieloidalnych [58]. Autorzy ci wykazali, że rozwój i działanie komórek ILC2 są regulowane przez czynnik transkrypcyjny GATA3, znany jako główny czynnik transkrypcyjny dla komórek Th2, który wyznacza podobieństwo populacji ILC i Th2 pod względem ich funkcjonalności i rozwoju [58]. Komórki te są szczególnie rozpowszechnione w krezkowych węzłach chłonnych, śledzionie i wątrobie [38,49]. Ta subpopulacja komórek została wykryta i zidentyfikowana w limfoidalnych skupiskach związanych z tkanką tłuszczową (FAT-associated lymphoid clusters, FALC) w jamie otrzewnej u myszy i ludzi [33]. Charakteryzuje się ekspresją receptora CD117, Sca-1 (Ly6a) i CD127. Wśród komórek ILC2 wyróżnia się komórki nTH2, które występują w FALC, produkują duże ilości IL-5, IL-13 i były wcześniej określane, jako komórki NH – naturalne komórki pomocnicze [30,31]. Komórki nTH2 (NH) w odróżnieniu od komórek LTi i ILC22, jako że są RORγt- in vitro nie wykazują aktywności LTi i syntezy IL-22 [23,33,57]. Większość tych komórek jest umiejscowiona wzdłuż naczyń krwionośnych w krezce otrzewnej ssaków, a także w tkance tłuszczowej wokół nerek i narządów płciowych. W przypadku infekcji organizmu przez mikroorganizmy oraz pasożyty są aktywowane przez IL-33 [30,31]. U myszy mających reporterowy insert białka zielonej fluorescencji lokus Il13 opisano je jako nuocyty [34,57]. Komórki te są głównym źródłem interleukiny 13, choć także produkują IL-5 i IL-4 [30]. Wykazano in vivo, że IL-25 i IL-33 indukują rozprzestrzenianie się nuocytów, z czego tylko IL-33 uczestniczy w proliferacji tych komórek, natomiast IL-25 bierze udział w zasiedlaniu przez te komórki limfoidalnych tkanek obwodowych [31]. Wraz z wykazaniem występowania komórek NH (obecnie nTH2) w FALC stwierdzono obecność nuocytów w węzłach krezkowych, ale w bardzo małych ilościach. Chociaż nie jest poznany szczegółowy fenotyp nuocytów, zaobserwowano u nich ekspresje CD127 oraz intensywną sekrecję IL-5 i IL-13, co sugeruje, że te dwie komórki pełnią analogiczne funkcje. Jest to dodatkowo poparte obserwacjami, że komórki NH (nTH2) i nuocyty wykazują ekspresję IL-33R i IL-17RB, które są receptorami odpowiednio dla IL-33 i IL-25, a które to IL stymulują komórki NH i nuocyty do proliferacji i do produkcji IL-5 i IL-13 [23,40]. Ze względu na właściwości i zdolność do syntezy IL-13 i IL-5, a także wrażliwość na IL-25 i IL-33, do grupy komórek ILC2 zakwalifikowano także wrodzone komórki pomocnicze typu 2 (IH2) [30]. Komórki te stwierdzono w krezkowych węzłach chłonnych, śledzionie oraz wątrobie i wykazano, że wpływają na zwiększenie liczby eozynofili w organizmie – ważnego elementu w odporności przeciwpasożytniczej [30]. Wykazano także, że populacje komórek ILC2 tworzą wielopotencjalne komórki progenitorowe typu 2 (MPPtype2), które są zależne od IL-25 i syntetyzują IL-13, IL-4 i IL-5 oraz posiadają znacznik Sca-1 i c-Kit [30]. Występują one w krezkowych węzłach chłonnych, a także w tkance limfatycznej związanej z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego (gut-associated lymphoid tissue, GALT) [30]. Mają ponadto zdolność do róż- nicowania się w wyniku stymulacji SCF oraz IL-3 w makrofagi, bazofile oraz komórki tuczne [30]. Wykazano także, że komórki ILC2 są wrażliwe na IL-25 i w węzłach krezkowych mogą być prekursorami komórek ILC produkujących cytokiny – jak limfocyty TH2, bazofile − mastocyty, co sugeruje ich bliski związek z komórkami NH, nuocytami, IH2 i komórkami szpikowymi zaangażowanymi w odpowiedź odpornościową typu 2 [22,33,34,40]. Wykazano, że IL-25 wspiera odpowiedź immunologiczną typu TH2 i stąd myszy z niedoborem tej interleukiny mają osłabioną odpowiedź T typu 2 na infekcje pasożytnicze Nippostrongylus brasiliensis i Trichuris muris, co powoduje dużą podatnością na te zakażenia [15,17,37]. IL-25 bierze udział również w indukowanej antygenem odpowiedzi TH2 w płucach. Wykazano, że komórki NH (nTH2), IH2 i nuocyty pośredniczą w niszczeniu N.brasiliensis poprzez indukcje przerostu komórek kielichowych (gruczołowe proste komórki nabłonkowe, których zadaniem jest wydzielanie mucyny) [33,34]. Efekt ten jest jednak zależ- ny od IL-13, ponieważ nuocyty pozbawione IL-13 nie są w stanie indukować niszczenia pasożytów [34]. Nuocyty uczestniczą także w krzyżowej reakcji komórek T, jako że promują powstawanie i rozrost populacji tych produkujących IL-13 komórek, natomiast niepoznany jest dotąd mechanizm warunkujący liczbę nuocytów [34]. Wykazano, że komórki NH (nTH2) promują samoodnawianie komórek B1 i produkcję IgA, przypuszczalnie na drodze IL-5 zależnej [33]. W porównaniu do ILC2 myszy ludzkie komórki ILC2 nie zostały jeszcze dokładnie zdefiniowane. Możliwym kandydatem tej grupy limfoidalnych komórek jest populacja komórek LinCD161+ CD56- , która rozwinęła się z rdzenia pierwotnych komórek krwi CD34+ w obecności IL-2, ponieważ wytwarza ona IL-13, ale nie IFN-γ i zawiera subpopulację komórek IL-5+ [26]. Komórki LinCD127+ CD117+ u ludzi są w stanie produkować IL-5 i IL-13 po stymulacji ligandem receptora 2 Toll-podobnego i IL-2. W porównaniu do mysich komó- rek ILC2 syntetyzują one IL-13 oraz wykazują ekspresję RORγt i IL-22. Analiza klonów tych komórek pokazała, że u większości z nich stwierdzono współekspresję IL-22 i IL-13, mimo to część klonów wykazała produkcję IL-13 i IL-5. Klony IL-5+ IL-13+ IL-22- wykazują ekspresję transkryptu genu kodującego RORγt (RORC), co sugeruje, że komórki te nie są ludzkim odpowiednikiem komórek ILC2 u myszy, u których brak ekspresji RORγt [11,50]. Najnowsze badania wykazały ponadto, że obecność komórek ILC2 w tkance tłuszczowej utrzymuje w niej prawidłowy poziom IL-5, gdyż interleukina ta wpływa na zawartość eozynofili w trzewnej tkance tłuszczowej (VAT), które są zaangażowane w homeostazę gospodarza i utrzymanie alternatywnie aktywowanych makrofagów (AAM). Zarejestrowano, że brak eozynofilów może prowadzić do otyłości i ogólnoustrojowej insulinooporności u zwierząt doświadczalnych [32]. Badania wykazały, że niedobór IL-5, w następstwie braku ILC2, prowadzi do dużych zaburzeń w akumulacje eozynofilów w VAT, co powoduje znaczne zmniejszenie liczby eozynofilów w VAT i AAM i prowadzi do upośledzania rozwoju eozynofilów w VAT po zakażeniu m.in. N. brasiliensis [32]. Dowiedziono, na różnych modelach mysich, że ILC2 pełnią ważną rolę w zapaleniu płuc, w szczególności w modelach astmy alergicznej i grypie [58].

Podsumowanie

Zaprezentowana rodzina naturalnych komórek limfoidalnych (ILC) przybliża nowe populacje w obrębie komórek układu odpornościowego, które są ważne w szczególności w odporności naturalnej – fundamentalnej odporności w infekcjach. Komórki te przez swoje funkcje wzbogacają także „arsenał obronny” makroorganizmu w zakresie regulacji zjawisk immunologicznych w sytuacjach naruszenia homeostazy, dlatego ważne jest, aby je bliżej poznać zarówno w zakresie funkcji, jak i budowy poszczególnych przedstawicieli tej rodziny komórek.

Przypisy

• 1. Arase H., Lanier L.L.: Virus-driven evolution of natural killer cellreceptors. Microbes Infect., 2002; 4: 1505-1512
  Google Scholar
• 2. Ashkar A.A., Di Santo J.P., Croy B.A.: Interferon gamma contributesto initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, anduterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy.J. Exp. Med., 2000; 192: 259-270
  Google Scholar
• 3. Biron C.A., Nguyen K.B., Pien G.C., Cousens L.P., Salazar-Mather T.P.:Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innatecytokines. Annu. Rev. Immunol., 1999; 17: 189-220
  Google Scholar
• 4. Blaho V.A., Buczynski M.W., Dennis E.A., Brown C.R.: Cyclooxygenase-1orchestrates germinal center formation and antibody class-switchvia regulation of IL-17. J. Immunol., 2009; 183: 5644-5653
  Google Scholar
• 5. Bouskra D., Brézillon C., Bérard M., Werts C., Varona R., Boneca I.G.,Eberl G.: Lymphoid tissue genesis induced by commensals throughNOD1 regulates intestinal homeostasis. Nature, 2008; 456: 507-510
  Google Scholar
• 6. Buonocore S., Ahern P.P., Uhlig H.H., Ivanov I.I., Littman D.R., MaloyK.J., Powrie F.: Innate lymphoid cells drive interleukin-23-dependentinnate intestinal pathology. Nature, 2010; 464: 1371-1375
  Google Scholar
• 7. Cella M., Fuchs A., Vermi W., Facchetti F., Otero K., Lennerz J.K., DohertyJ.M., Mills J.C., Colonna M.: A human natural killer cell subsetprovides an innate source of IL-22 for mucosal immunity. Nature, 2009;457: 722-725
  Google Scholar
• 8. Cella M., Otero K., Colonna M.: Expansion of human NK-22 cells withIL-7, IL-2, and IL-1β reveals intrinsic functional plasticity. Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 2010; 107: 10961-10966
  Google Scholar
• 9. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A.: The biology of humannatural killer-cell subsets. Trends Immunol., 2001; 22: 633-640
  Google Scholar
• 10. Crellin N.K., Trifari S., Kaplan C.D., Cupedo T., Spits H.: HumanNKp44+IL-22+ cells and LTi-like cells constitute a stable RORC+ lineagedistinct from conventional natural killer cells. J. Exp. Med., 2010;207: 281-290
  Google Scholar
• 11. Crellin N.K., Trifari S., Kaplan C.D., Satoh-Takayama N., Di SantoJ.P., Spits H.: Regulation of cytokine secretion in human CD127+ LTi-likeinnate lymphoid cells by Toll like receptor 2 Immunity. Immunity.,2010; 33: 752-764
  Google Scholar
• 12. Cupedo T., Crellin N.K., Papazian N., Rombouts E.J., Weijer K., GroganJ.L., Fibbe W.E., Cornelissen J.J., Spits H.: Human fetal lymphoid tissue–inducer cells are interleukin 17-producing precursors to RORC+CD127+natural killer-like cells. Nat. Immunol., 2009; 10: 66-74
  Google Scholar
• 13. Di Santo J.P.: Natural killer cells: diversity in search of a niche. Nat.Immunol., 2008; 9: 473-475
  Google Scholar
• 14. Eberl G. Eberl G., Marmon S., Sunshine M.J., Rennert P.D., Choi Y.,Littman D.R.: An essential function for the nuclear receptor RORγ(t) inthe generation of fetal lymphoid tissue inducer cells. Nat. Immunol.,2004; 5: 64-73
  Google Scholar
• 15. Fallon P.G., Ballantyne S.J., Mangan N.E., Barlow J.L., Dasvarma A.,Hewett D.R., McIlgorm A., Jolin H.E., McKenzie A.N.: Identification ofan interleukin (IL)-25-dependent cell population that provides IL-4,IL-5, and IL-13 at the onset of helminth expulsion. J. Exp. Med., 2006;203: 1105-1116
  Google Scholar
• 16. Fauriat C., Long E.O., Ljunggren H.G., Bryceson Y.T.: Regulation ofhuman NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition.Blood, 2010; 115: 2167-2176 17 Fort M.M., Cheung J., Yen D., Li J., Zurawski S.M., Lo S., Menon S.,Clifford T., Hunte B., Lesley R., Muchamuel T., Hurst S.D., Zurawski G.,Leach M.W., Gorman D.M.: IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2–associated pathologies in vivo. Immunity, 2001; 15: 985-995
  Google Scholar
• 17. cell effector cytokines in inflammation. Immunity, 2008; 28: 454-467
  Google Scholar
• 18. Gur C., Porgador A., Elboim M., Gazit R., Mizrahi S., Stern-GinossarN., Achdout H., Ghadially H., Dor Y., Nir T., Doviner V., Hershkovitz O.,Mendelson M., Naparstek Y., Mandelboim O.: The activating receptorNKp46 is essential for the development of type 1 diabetes. Nat. Immunol.,2010; 11: 121-128
  Google Scholar
• 19. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y., Takahashi H., Masunaga Y., HachimuraS., Kaminogawa S., Takahashi-Iwanaga H., Iwanaga T., KiyonoH., Yamamoto H., Ishikawa H.: Identification of multiple isolated lymphoidfollicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine.J. Immunol., 2002; 168: 57-64
  Google Scholar
• 20. Hsu H.C., Yang P.A, Wang J., Wu Q., Myers R., Chen J., Yi J., GuentertT., Tousson A., Stanus A.L., Le T.L., Lorenz R.G., Xu H., Kolls J.K., CarterR.H.: Interleukin 17-producing T helper cells and interleukin 17 orchestrateautoreactive germinal center development in autoimmune BXD2mice. Nat. Immunol., 2008; 9: 166-175
  Google Scholar
• 21. Huntington N.D., Vosshenrich C.A., Di Santo J.P.: Developmental pathwaysthat generate natural-killer-cell diversity in mice and humans.Nat. Rev. Immunol., 2007; 7: 703-714
  Google Scholar
• 22. Hurst S.D., Muchamuel T., Gorman D.M., Gilbert J.M., Clifford T.,Kwan S., Menon S., Seymour B., Jackson C., Kung T.T., Brieland J.K., ZurawskiS.M., Chapman R.W., Zurawski G., Coffman R.L.: New IL-17 familymembers promote Th1 or Th2 responses in the lung: in vivo function ofthe novel cytokine IL-25. J. Immunol., 2002; 169: 443-453
  Google Scholar
• 23. Koyasu S., Moro K.: Natural «helper» cells in the lung: good or badhelp? Immunity, 2012; 36: 317-319
  Google Scholar
• 24. Lane P., Kim M.Y., Withers D., Gaspal F., Bekiaris V., Desanti G.,Khan M., McConnell F., Anderson G.: Lymphoid tissue inducer cellsin adaptive CD4 T cell dependent responses. Semin. Immunol., 2008;20: 159-163
  Google Scholar
• 25. Lanier L.L., Le A.M., Civin C.I., Loken M.R., Phillips J.H.: The relationshipof CD16 (Leu-11) and Leu-19 (NKH-1) antigen expression onhuman peripheral blood NK cells and cytotoxic T lymphocytes. J. Immunol.,1986; 136: 4480-4486
  Google Scholar
• 26. Loza M.J., Zamai L., Azzoni L., Rosati E., Perussia B.: Expression oftype 1 (interferon γ) and type 2 (interleukin-13, interleukin-5) cytokinesat distinct stages of natural killer cell differentiation from progenitorcells. Blood, 2002; 99: 1273-1281
  Google Scholar
• 27. Luci C., Reynders A., Ivanov I.I., Cognet C., Chiche L., Chasson L.,Hardwigsen J., Anguiano E., Banchereau J., Chaussabel D., Dalod M., LittmanD.R., Vivier E., Tomasello E.: Influence of the transcription factor RORγt on the development of NKp46+ cell populations in gut and skin.Nat. Immunol., 2009; 10: 75-82
  Google Scholar
• 28. Mebius R.E.: Organogenesis of lymphoid tissues. Nat. Rev. Immunol.,2003; 3: 292-303
  Google Scholar
• 29. Mebius R.E., Rennert P., Weissman I.L.: Developing lymph nodescollect CD4+CD3−LTβ+ cells that can differentiate to APC, NK cells, andfollicular cells but not T or B cells. Immunity, 1997; 7: 493-504
  Google Scholar
• 30. Mękal A., Trzeciak-Ryczek A., Tokarz-Deptuła B., Deptuła W.: NaturalTh2 (nTh2) cells, interleukin 36 and interleukin 37 – new elements ofinnate immunity. Centr. Eur. J. Immunol., 2011; 36: 113-116
  Google Scholar
• 31. Mękal A., Trzeciak-Ryczek A., Tokarz-Deptuła B., Działo J., DeptułaW.: Nowe elementy odporności wrodzonej. Postępy Biol. Kom., 2011;38: 349-357
  Google Scholar
• 32. Molofsky A.B., Nussbaum J.C., Liang H.E., Van Dyken S.J., Cheng L.E.,Mohapatra A., Chawla A., Locksley R.M.: Innate lymphoid type 2 cellssustain visceral adipose tissue eosinophils and alternatively activatedmacrophages. J. Exp. Med., 2013; 210: 535-549
  Google Scholar
• 33. Moro K., Yamada T., Tanabe M., Takeuchi T., Ikawa T., KawamotoH., Furusawa J., Ohtani M., Fujii H., Koyasu S.: Innate production of TH2cytokines by adipose tissue-associated c-Kit+Sca-1+ lymphoid cells. Nature,2010; 463: 540-544
  Google Scholar
• 34. Neill D.R. Wong S.H., Bellosi A., Flynn R.J., Daly M., Langford T.K.,Bucks C, Kane C.M., Fallon P.G., Pannell R., Jolin H.E., McKenzie A.N.: Nuocytesrepresent a new innate effector leukocyte that mediates type-2immunity. Nature, 2010; 464: 1367-1370
  Google Scholar
• 35. Niedźwiedzka-Rystwej P., Herberg M., Deptuła W.: Biology and roleof NK cells – selected data. Centr. Eur. J. Immunol., 2012; 37: 399-404
  Google Scholar
• 36. Ouyang W., Kolls J.K., Zheng Y.: The biological functions of T helper
  Google Scholar
• 37. Owyang A.M., Zaph C., Wilson E.H., Guild K.J., McClanahan T., MillerH.R., Cua D.J., Goldschmidt M., Hunter C.A., Kastelein R.A., Artis D.:Interleukin 25 regulates type 2 cytokine-dependent immunity and limitschronic inflammation in the gastrointestinal tract. J. Exp. Med.,2006; 203: 843-849
  Google Scholar
• 38. Price A.E. Liang H.E., Sullivan B.M., Reinhardt R.L., Eisley C.J., ErleD.J., Locksley R.M.: Systemically dispersed innate IL-13-expressing cellsin type 2 immunity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010; 107: 11489-11494
  Google Scholar
• 39. Ribeiro V.S., Hasan M., Wilson A., Boucontet L., Pereira P., Lesjean–Pottier S., Satoh-Takayama N., Di Santo J.P., Vosshenrich C.A.: ThymicNK Cells develop independently from T cell precursors. J. Immunol.,2010; 185: 4993-4997
  Google Scholar
• 40. Saenz S.A., Siracusa M. C., Perrigoue J.G., Spencer S.P., Urban J.F.Jr., Tocker J.E., Budelsky A. L., Kleinschek M.A., Kastelein R.A., KambayashiT., Bhandoola A., Artis D: IL25 elicits a multipotent progenitorcell population that promotes TH2 cytokine responses. Nature, 2010;464: 1362-1366
  Google Scholar
• 41. Sanos S.L. Bui V.L., Mortha A., Oberle K., Heners C., Johner C., DiefenbachA.: RORγt and commensal microflora are required for the differentiationof mucosal interleukin 22-producing NKp46+ cells. Nat.Immunol., 2009; 10: 83-91
  Google Scholar
• 42. Satoh-Takayama N., Dumoutier L., Lesjean-Pottier S., Ribeiro V.S.,Mandelboim O., Renauld J.C., Vosshenrich C.A., Di Santo J.P.: The naturalcytotoxicity receptor NKp46 is dispensable for IL-22-mediated innateintestinal immune defense against Citrobacter rodentium. J. Immunol.,2009; 183: 6579-6587
  Google Scholar
• 43. Satoh-Takayama N., Lesjean-Pottier S., Vieira P., Sawa S., Eberl G.,Vosshenrich C.A.J., Di Santo J.P.: IL-7 and IL-15 independently programthe differentiation of intestinal CD3−NKp46+ cell subsets from Id2-dependentprecursors. J. Exp. Med., 2010; 207: 273-280
  Google Scholar
• 44. Satoh-Takayama N., Vosshenrich C.A., Lesjean-Pottier S., Sawa S.,Lochner M., Rattis F., Mention J.J., Thiam K., Cerf-Bensussan N., MandelboimO., Eberl G., Di Santo J.P.: Microbial flora drives interleukin 22production in intestinal NKp46+ cells that provide innate mucosal immunedefense. Immunity, 2008; 29: 958-970
  Google Scholar
• 45. Sawa S., Cherrier M., Lochner M., Satoh-Takayama N., Jörg FehlingH., Langa F., Di Santo J.P., Eberl G.: Lineage relationship analysis ofRORγt+ innate lymphoid cells. Science, 2010; 330: 665-669
  Google Scholar
• 46. Scandella E., Bolinger B., Lattmann E., Miller S., Favre S., LittmanD.R., Finke D., Luther S.A., Junt T., Ludewig B.: Restoration of lymphoidorgan integrity through the interaction of lymphoid tissue-inducercells with stroma of the T cell zone. Nat. Immunol., 2008; 9: 667-675
  Google Scholar
• 47. Schmutz S., Bosco N., Chappaz S., Boyman O., Acha-Orbea H., CeredigR., Rolink A.G., Finke D.: Cutting edge: IL-7 regulates the peripheralpool of adult RORγ+ lymphoid tissue inducer cells. J. Immunol., 2009;183: 2217-2221
  Google Scholar
• 48. Spits H., Artis D., Colonna M., Diefenbach A., Di Santo J.P., Eberl G.,Koyasu S., Locksley R.M., McKenzie A.N., Mebius R.E., Powrie F., VivierE.: Innate lymphoid cells – a proposal for uniform nomenclature. Nat.Rev. Immunol., 2013; 13: 145-149
  Google Scholar
• 49. Spits H., Cupedo T.: Innate lymphoid cells: emerging insights indevelopment, lineage relationships and function. Annu. Rev. Immunol.,2012; 30: 647-675
  Google Scholar
• 50. Spits H., Santo J.P.: The expanding family of innate lymphoid cells:regulators and effectors of immunity and tissue remodeling. NatureImmunol., 2011; 11: 21-27
  Google Scholar
• 51. Sun Z., Unutmaz D., Zou R.U., Sunshine M.J., Pierani A., Brenner–Morton S., Mebius R.E., Littman D.R.: Requirement for RORγ in thymocytesurvival and lymphoid organ development. Science, 2000; 288:2369-2373
  Google Scholar
• 52. Trinchieri G.: Biology of natural killer cells. Adv. Immunol., 1989;47: 187-376
  Google Scholar
• 53. Tsuji M., Suzuki K., Kitamura H., Maruya M., Kinoshita K., IvanovI.I., Itoh K., Littman D.R., Fagarasan S.: Requirement for lymphoid tissue-inducercells in isolated follicle formation and T cell-independentimmunoglobulin A generation in the gut. Immunity, 2008; 29: 261-271
  Google Scholar
• 54. van de Pavert S.A., Mebius R.E.: New insights into the developmentof lymphoid tissues. Nat. Rev. Immunol., 2010; 10: 664-674
  Google Scholar
• 55. Vosshenrich C.A., Di Santo J.P.: Developmental programming ofnatural killer and innate lymphoid cells. Curr. Opin. Immunol., 2013;25: 130-138
  Google Scholar
• 56. Vosshenrich C.A., García-Ojeda M.E., Samson-Villéger S.I., PasqualettoV., Enault L., Richard-Le Goff O., Corcuff E., Guy-Grand D., RochaB., Cumano A., Rogge L., Ezine S., Di Santo J.P.: A thymic pathway ofmouse natural killer cell development characterized by expression ofGATA-3 and CD127. Nat. Immunol., 2006; 7: 1217-1224
  Google Scholar
• 57. Walker J.A., Barlow J.L., McKenzie A.N.: Innate lymphoid cells – howdid we miss them?. Nat. Rev. Immunol., 2013; 13: 75-87
  Google Scholar
• 58. Walker J.A., McKenzie A.N.: Development and function of group 2innate lymphoid cells. Curr. Opin. Immunol., 2013; 25: 148-155
  Google Scholar
• 59. Wolk K., Witte E., Witte K., Warszawska K., Sabat R.: Biology of interleukin-22.Semin. Immunopathol., 2010; 32: 17-31
  Google Scholar
• 60. Yokota Y., Mansouri A., Mori S., Sugawara S., Adachi S., NishikawaS., Gruss P.: Development of peripheral lymphoid organs and naturalkiller cells depends on the helix-loop-helix inhibitor Id2. Nature, 1999;397: 702-706
  Google Scholar
• 61. Zheng Y., Valdez P.A., Danilenko D.M., Hu Y., Sa S.M., Gong Q., AbbasA.R., Modrusan Z., Ghilardi N., de Sauvage F.J., Ouyang W.: Interleukin-22mediates early host defense against attaching and effacing bacterialpathogens. Nat. Med., 2008; 14: 282-289
  Google Scholar

Pełna treść artykułu