Abstrakt

Mimo znaczących postępów w leczeniu dzięki wprowadzeniu do terapii leków immunomodulujących i inhibitorów proteasomu, szpiczak plazmocytowy (MM, multiple myeloma) pozostaje nadal chorobą nieuleczalną. W ostatnich dwóch latach przełomowym lekiem w terapii celowanej MM okazało się monoklonalne przeciwciało anty-CD38, daratumumab (DARA). W początkowych stadiach badań klinicznych stwierdzono, że DARA jest lekiem bezpiecznym w stosowaniu i charakteryzuje się obiecującą aktywnością kliniczną w monoterapii i w połączeniu z lenalidomidem u pacjentów z nawrotowym MM, u których doszło do przynajmniej dwukrotnego niepowodzenia terapii innymi lekami, takimi jak bortezomib, talidomid czy lenalidomid oraz przeszczepem komórek macierzystych. W artykule opisano przeprowadzone przedkliniczne i kliniczne badania z zastosowaniem DARA, patofizjologiczne podstawy działania leku oraz perspektywy jego dalszego zastosowania w terapii MM.

Cząsteczka CD38 – receptor i enzym komórkowy

Badania nad biologią i funkcją cząsteczki CD38 wykazały, że należy ona do rodziny białek, których funkcje są związane z aktywnością receptorową i enzymatyczną obserwowaną w populacjach leukocytów, pełniąc istotną rolę zarówno w adhezji i oddziaływaniach międzykomórkowych, jak i w przekazywaniu sygnału aktywacyjnego do wnętrza komórki. CD38 jest przezbłonową jednołańcuchową glikoproteiną wielkości 46 kD, zawierającą w swojej strukturze region zewnątrzkomórkowy o długości 257 aminokwasów oraz krótkie domeny – przezbłonową i cytoplazmatyczną, o długości odpowiednio 23 i 20 aminokwasów [2].

Wykazano, że białko CD38 może występować zarówno w postaci związanej z błoną, jak i w postaci rozpuszczalnej, której obecność wykazano w płynach ustrojowych w warunkach fizjologicznych i patologicznych, a wzajemne interakcje obu postaci CD38 wzmacniają oddziaływania antygenu CD38 z jego strukturalnym ligandem CD31 na powierzchni komórek zrębowych szpiku oraz limfocytów obwodowych węzłów chłonnych [9]. Interakcje między CD38 a jego ligandem CD31 na limfocytach T i B, komórkach NK i komórkach zrębowych szpiku kostnego były przedmiotem intensywnych badań, potwierdzając ich udział w pozytywnej regulacji procesu aktywacji i proliferacji różnych populacji limfocytów.

CD38 funkcjonujący na powierzchni komórki jako receptor wpływa na transdukcję zewnątrzkomórkowych sygnałów stymulujących do wnętrza komórki w procesie kaskadowej aktywacji komórkowych kinaz tyrozynowych. Jako receptory, cząsteczki CD38 są umiejscowione w raftach (mikrodomenach) błon plazmatycznych w pobliżu kompleksu BCR i innych cząsteczek (np. CXCR4) regulujących mechanizmy sygnałowe, zasiedlanie organu pochodzenia (tzw. homing), adhezję i migrację komórek [39,40]. Przekazywanie sygnału do komórki za pośrednictwem CD38 zachodzi również przez transaktywację (cross-talk) kompleksów antygen-receptor na powierzchni limfocytów T i B lub innych rodzajów kompleksów receptorowych wiążących się z różnymi koreceptorami w zależności od rodzaju komórki [40], a także dzięki współdziałaniu CD38 i białek głównego układu zgodności tkankowej (MHC, major histocompatibility complex) w procesie stymulacji i wydzielaniu IgG1 przez limfocyty B oraz aktywacji komórek NK [10,11,13].

Umiejscowienie CD38 w raftach lipidowych i powiązanie z kompleksami sygnałowymi jest warunkiem wymaganym do zainicjowania fosforylacji kinazy regulowanej zewnątrzkomórkowo (ERK, extracellular signal-regulated kinase) i aktywacji zależnego od ERK szlaku sygnałowego prowadzącego do indukcji ekspresji czynnika transkrypcyjnego NF-κB [5,61]. Wiązanie CD38 przez agonistyczne przeciwciało monoklonalne wyzwala aktywację limfocytów T, czego oznaką jest mobilizacja jonów wapniowych, a następnie proliferację tych limfocytów [15]. Dowiedziono, że antygen CD38 wzmaga proliferację komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMCs, peripheral blood mononucleated cells) oraz zwiększa wydzielanie interleukiny 6 (IL-6) i interferonu γ (IFN- γ) [3]. Wykazano również, że przez zwiększenie ekspresji czynnika antyapoptotycznego BCL-2 [68], CD38 może wpływać na wydłużenie przeżycia komórek MM z ekspresją CD38. Również adhezja komórek śródbłonka z komórkami CD38+ przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (CLL, chronic lymphocytic leukemia) uruchamia za pośrednictwem cząsteczki CD31 wybiórcze sygnały przeżycia w tych komórkach przez aktywację NF-κB i indukcję genów efektorowych w dalszym przebiegu tego szlaku sygnałowego [5].

Poza funkcją receptorową inicjującą sygnał komórkowy, CD38 pełni także rolę enzymu regulującego metabolizm nukleotydów. Wykazano, że w domenie zewnątrzkomórkowej znajduje się centrum katalityczne odpowiedzialne za aktywność enzymatyczną CD38. Opisano kilka rodzajów aktywności katalitycznej białka CD38. Dowiedziono, że CD38 jest główną glikohydrolazą dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD, nicotinic acid adenine dinucleotide) w komórkach ssaczych, regulującą pozakomórkowe stężenie jego postaci utlenionej NAD+, co pozwala utrzymać homeostazę NAD+ odpowiedzialną za nowo poznane role pozakomórkowego NAD+, w tym regulację odpowiedzi immunologicznych i zapalnych, zwłaszcza funkcji regulacyjnych limfocytów T [6,24]. Dzięki aktywności hydrolazy, CD38 przekształca pozakomórkowy NAD+ do adenozynodifosforybozy (ADPR). Aktywność cyklazowa CD38 umożliwia powstawanie cyklicznej postaci ADPR (cADPR), a aktywność transferazowa przyczynia się do powstania w komórce mono-ADP-rybozy, a także ADPR. Ostatecznie enzymatyczne działanie CD38 polega na wykorzystaniu NAD+ jako substratu do tworzenia cADPR, ADPR, a także amidu kwasu nikotynowego i  fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAADP), które stają się głównymi produktami komórkowej aktywności enzymatycznej CD38 [23]. Wiadomo, że cADPR i NAADP stanowią wtórne przekaźniki regulujące komórkowe zasoby wapnia znajdujące się w retikulum endoplazmatycznym i lizosomach w czasie aktywacji niezależnie od szlaku tri fosforanu inozytolu (IP3) [1,32]. Proces ten odgrywa bardzo istotną rolę w wielu fizjologicznych funkcjach komórkowych, takich jak podział komórki, proliferacja, wydzielanie neuroprzekaźników i odnowa populacji komórek macierzystych [23,33].

Do niedawna uważano, że aktywność enzymatyczna jest związana z postacią błonową CD38; w błonie formowane są bowiem dimery, tetramery i agregaty CD38 z powstaniem przezbłonowych porów, które umożliwiają transport pozakomórkowego NAD+ do wnętrza komórki [9]. Obecnie uznaje się, że zasadnicze funkcje enzymatyczne związane z wewnątrzkomórkowym metabolizmen cADPR i NAADP przypisywane są głównie cząsteczkom CD38 znajdującym się w cytoplazmie i jadrze komórkowym. Uważa się, że wewnątrzkomórkowy kompartment jest źródłem cząsteczek CD38 aktywnych enzymatycznie i mających zdolność recyklingu do błony komórkowej, w której CD38 funkcjonuje dodatkowo jako receptor zewnątrzkomórkowych sygnałów aktywacyjnych – w zależności od zapotrzebowania komórki na określoną funkcję CD38: receptorową lub enzymatyczną [9].

Dystrybucja CD38 w komórkach linii hematopoetycznych

Dotychczasowe badania wskazują, że ekspresja CD38 może być zależna od stopnia zróżnicowania komórek hematopoetycznych, ale nie wykazuje związku ze stopniem ich aktywności [9]. Wykazano, że CD38 jest ekspresjonowany na wysokim poziomie w komórkach tych populacji, dla których interakcje międzykomórkowe odgrywają zasadnicze znaczenie w różnicowaniu [41]. W  komórkach linii B wykazano ekspresję CD38 tylko na komórkach prekursorowych oraz w pełni zróżnicowanych plazmocytowych, podczas gdy nie wykazuje się istotnej ekspresji CD38 na dojrzałych limfocytach B krwi obwodowej [9]. Natomiast w komórkach linii T, CD38 jest markerem ich ontogenezy; zdecydowana większość tymocytów oraz limfocytów T rezydujących w  tkankach jest bardzo korzystne dla ekspresji CD38, podczas gdy wszystkie krążące dojrzałe limfocyty T są CD38 -negatywne. Antygen CD38 jest również spotykany na powierzchni krążących monocytów, erytrocytów oraz płytek krwi, nie znaleziono natomiast ekspresji CD38 na aktywowanych makrofagach [9].

Uzasadnienie dla wykorzystania cząsteczki CD38 jako celu komórkowego w immunoterapii nowotworów hematologicznych

Wprowadzenie do leczenia MM w  ostatnich latach nowych czynników immmunomodulujacych (IMiDs, immunomodulatory drugs), takich jak talidomidu, lenalidomidu i pomalidomidu oraz inhibitorów proteasomu (bortezomib i carfilzomib), zrewolucjonizowało terapię MM i znacząco wydłużyło całkowite przeżycie (OS, overall survival) i  czas wolny od progresji (PFS, progression free survival). Jednak u większości pacjentów leczonych nowymi lekami zaobserwowano, że nawrót choroby wiąże się z  szybkim rozwojem oporności na zastosowane IMiDs lub bortezomib, co wiąże się ze złą prognozą i wyraźnym skróceniem PFS do 4-8 miesięcy oraz OS z 30-40 do 9 miesięcy [30]. Obserwacje te skłoniły do poszukiwania nowych strategii immunoterapii skierowanej bardziej wybiórczo przeciwko komórkom MM. Jedną z nich jest rozwój terapii celowanej z użyciem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenom występującym na komórkach MM. Pierwszym z nich było wprowadzenie do badań klinicznych I i II fazy rituximabu (anty-CD20). Jednak ze względu na niewielki odsetek komórek MM wykazujących ekspresję CD20 [46], całkowitą odpowiedź uzyskano jedynie w 0-5% pacjentów z MM [65]. Wydaje się więc, że idealnym celem w terapii MM mogą być jedynie cząsteczki występujące na zdecydowanej większości komórek MM. Niektóre z przeciwciał monoklonalnych są obecnie testowane w badaniach przed- i klinicznych: elotuzumab (przeciwciało anty-CS1), siltuximab (anty-IL-6), BT062 (anty-CD138), milatuzumab (anty-CD74) i daratumumab/DARA (anty-CD38). Najbardziej zaawansowane badania przeprowadzono dotąd z wykorzystaniem elotuzumabu, milatuzumabu i daratumumabu (DARA) [17].

Należy wziąć pod uwagę, że w  większości nowotworów wywodzących się z tkanki limfatycznej, zwłaszcza w złośliwych plazmocytach we wszystkich stadiach MM, obserwuje się nadekspresję CD38 [34]. CD38 jest najczęściej stosowanym, oprócz antygenu CD138, markerem w immunofenotypowaniu komórek szpiczaka. Również długo żyjące plazmocyty i/lub komórki macierzyste MM, z których pochodzą plazmocyty szpiczakowe, są komórkami o  wysokim poziomie ekspresji cząsteczki CD38, z brakiem ekspresji antygenu CD19 (CD38+CD19-), przy jednoczesnej ekspresji lub braku ekspresji CD138 (CD138+ lub CD138-) [22,28]. Taka dystrybucja antygenów różnicowania tkankowego pozwala na precyzyjne ustalenie fenotypu tych komórek i może pomóc w ich identyfikacji oraz sprzyja niszczeniu komórek po ewentualnym związaniu DARA. Obserwacją zachęcającą do uwzględnienia cząsteczki CD38 jako potencjalnego punktu uchwytu immunoterapii MM było wykazanie, że ludzkie limfocyty T z chimerycznym receptorem antygenu (CAR, chimeric antigen receptor) rozpoznającym swoiście antygen CD38 wykazują dużą cytotoksyczność w stosunku do komórek MM z wysoką ekspresją CD38 [44]. Dowiedziono, że limfocyty T z ekspresją anty-CD38-CAR indukują >91% przypadków lizę linii komórek MM z ekspresją CD38; nie zaobserwowano natomiast działania cytotoksycznego w stosunku do komórek linii U266 bez ekspresji CD38. W związku z tym immunoterapia autologicznymi limfocytami T z anty-CD38-CAR może być rozważana jako obiecująca strategia leczenia szpiczaka [45]. Wstępne badania in vitro potwierdziły, że przeciwciała celowane przeciwko CD38 mogą hamować niekontrolowany wzrost komórek MM, tym samym selektywnie zwiększając ich wrażliwość na konwencjonalne chemioterapeutyki. Ponadto wykazano, że ekspresja CD38 stwierdzana w komórkach CLL wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem klinicznym choroby, co pozwoliło zaliczyć antygen CD38 do czynników złego rokowania w CLL. Dotychczasowe obserwacje potwierdzają, że pacjenci, których limfocyty białaczkowe wykazują ekspresję CD38, charakteryzują się wyraźnie krótszymi PFS i OS [39], podkreślając istotną rolę CD38 w patogenezie rozrostów układu chłonnego i ich przebiegu klinicznym. W badaniach in vitro potwierdzono, że zaangażowanie cząsteczki CD38 promuje proliferację i przeżycie komórek CLL zarówno w sposób bezpośredni, jak i przez nadregulację antygenu CD100 [50], oddziałującego z pleksyną B1 na powierzchni komórek zrębowych i niektórych podgrup limfocytów T [18]. Zgodne z powyższą obserwacją, komórki CLL CD38+ charakteryzują się wyższą ekspresją pozostałych markerów aktywacji w porównaniu z komórkami CD38- [50]. Wyniki powyż- szych badań jednoznacznie wskazują na antygen CD38 jako potencjalny cel terapii hematologicznych nowotworów CD38+ z wykorzystaniem specyficznych przeciwciał monoklonalnych.

Podstawowa charakterystyka DARA – synteza i selekcja przeciwciała anty-CD38

DARA jest jednym z  42 przeciwciał wygenerowanych u  transgenicznych myszy HuMab® immunizowanych rekombinowanym białkiem CD38 (HA-CD38), podawanym bezpośrednio lub zamiennie z komórkami transfekowanymi genem CD38. Przeciwciało to zostało wybrane po przeprowadzeniu intensywnych badań nad jego zdolnością do wywoływania cytotoksyczności w komórkach CD38+ oraz swoistości wiązania unikalnego epitopu w  CD38 [7]. DARA wykazuje powinowactwo do CD38 na poziomie nanomolowym i rozpoznaje to białko na powierzchni wszystkich linii komórek szpiczakowych CD38+, co potwierdzono metodą cytometrii przepływowej. Jego zdolność do indukowania cytotoksyczności w komórkach MM CD38+ obserwowana we wszystkich stadiach choroby stała się podstawą do dalszych badań przedklinicznych i klinicznych [17].

Mechanizm działania przeciwszpiczakowego indukowanego przez DARA w badaniach przedklinicznych

W modelu zwierzęcym z wykorzystaniem myszy z cięż- kim złożonym niedoborem odporności (SCID, severe combined immunodeficiency) i  za pomocą czułego obrazowania bioluminescencyjnego wykazano, że monoterapia z zastosowaniem DARA znacznie hamuje wzrost komórek MM CD38+CD138+, zarówno w warunkach profilaktycznych, jak i terapeutycznych [7]. Lek wykazuje również in vivo dużą skuteczność przeciw komórkom MM świeżo wyizolowanym od pacjentów z  uprzednio nieleczonym lub nawrotowym MM, wszczepionym myszom z niedoborem odporności w eksperymentalnym modelu MM [19,47,48].

Liczne badania in vitro potwierdziły, że DARA indukuje działanie przeciwszpiczakowe w wyniku różnorodnych mechanizmów przedstawionych na ryc. 1. Do indukowanej przez DARA śmierci komórek MM mogą się przyczyniać mechanizmy cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC, antibody dependent cellular cytotoxicity), fagocytozy komórek zależnej od przeciwciał (ADPC, antibody-dependent cellular phagocytosis) oraz cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza (CDC, complement-dependent cytotoxicity) [7,43]. Mechanizmy ADCC i  ADPC są uruchamiane przez wiązanie receptorów FcγR na powierzchni odpowiednio komórek NK oraz makrofagów (szpikowych komórek efektorowych) przez DARA związanych z  komórkami nowotworowymi. Natomiast mechanizm CDC zależy of interakcji fragmentu Fc przeciwciała DARA z klasycznym białkiem aktywującym układ dopełniacza C1q, powodując nagromadzenie składowej C3b. Opsonizacja przeciwciał i aktywacja układu dopeł- niacza prowadzi do fagocytozy komórek nowotworowych. Białko C3b wiąże się również z konwertazą C3, tworząc konwertazę C5 zawierającą kompleks atakujący błonę (MAC, membrane attack complex), który tworzy kanały przezbłonowe. Kanały te naruszają warstwę fosfolipidową komórek szpiczaka, zapoczątkowując ich lizę i śmierć. Ponadto przeciwciało DARA może bezpo- średnio indukować apoptozę komórek szpiczakowych w następstwie związania z przeciwciałem przeciwko immunoglobulinie ludzkiej hIgG1 [7] lub receptorami FcγR na powierzchni różnych komórek efektorowych układu immunologicznego [26]. Do bezpośredniej likwidacji komórek MM może się również przyczyniać indukowane przez DARA hamowanie aktywności cyklazy ADP-rybozylowej cząsteczek CD38 [30].

Warto zauważyć, że w czasie terapii MM z zastosowaniem DARA wykazano dużą skuteczność mechanizmów ADCC i CDC nawet w środowisku szpiku kostnego, którego komórki zrębowe stwarzają szczególne warunki promujące przeżycie i podziały komórek MM w czasie rozwoju i  progresji szpiczaka [7]. Wiadomo, że także makrofagi naciekające szpik kostny chorych na MM mogą się przyczyniać do przeżycia plazmocytów szpiczakowych oraz rozwoju ich oporności na chemioterapię [65]. Dlatego wydaje się, że użycie DARA może „przekierowywać” funkcję ochronną makrofagów zwią- zanych z nowotworem na skuteczną efektorową aktywność przeciwnowotworową. Zastosowanie IMiDs, takich jak lenalidomid, wyraźnie poprawia efektorową funkcję komórek mających podstawowe znaczenie dla przeciwszpiczakowej odpowiedzi indukowanej przez DARA. Zgodnie z oczekiwaniami premedykacja komórek efektorowych lenalidomidem zwiększa toksyczność ADCC zależną od DARA w  liniach komórek szpiczakowych i komórkach pierwotnego MM przez aktywację efektorowych komórek NK [28,62,63]. Bezpośrednią toksyczność indukowaną przez DARA wzmacniają również bortezomib, melfalan i deksametazon/prednizolon [63].

Zastosowania kliniczne

W  oparciu o  przedstawione wyżej obiecujące dane przedkliniczne DARA użyto klinicznie w dwuczęściowym badaniu I  fazy z  udziałem pacjentów z  nawrotowym/opornym na leczenie MM (RR MM, relapsed/ refractory MM) po zastosowaniu wcześniej przynajmniej dwóch linii leczenia [36,52,53]. Badanie miało na celu scharakteryzowanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego leku oraz jego skuteczności w oparciu o kryteria EBMT (The European Group for Blood and Marrow Transplantation) oraz IMWG (International Myeloma Working Group) [54].

Krytycznym wyzwaniem w  badaniach nad zastosowaniem klinicznym DARA wydawała się jego potencjalna toksyczność wynikająca z  tego, że CD38 ulega ekspresji nie tylko na powierzchni 90% plazmocytów, ale też w wielu innych typach komórek, w tym krwinek białych, komórek szpikowych, nabłonkowych, mięśniowych i nerwowych [9]. W związku z tym pierwszy wprowadzany u ludzi protokół badań I fazy obejmował plan ostrożnego podwyższania dawki, rozpoczynając od 0,005 mg/kg m.c [36,52,53]. Dziesięciu kohortom pacjentów podawano DARA dożylnie w dawkach 0,005-24 mg/ kg m.c., zgodnie ze standardowym schematem eskalacji dawki 3+3, raz w tygodniu przez dziewięć tygodni. Dzień przed podaniem pierwszej dawki DARA podano dawkę wstępną w wysokości 10% pełnej dawki. Średnia wieku 32 osób uczestniczących w  pierwszej części badania wynosiła 59 lat, a mediana liczby wcześniejszych rzutów leczenia wynosiła 5,5. Spośród uczestników badania 75% osób charakteryzowało się opornością zarówno na lenalidomid, jak i bortezomib, 83% zostało w przeszłości poddanych autologicznemu przeszczepowi szpiku, natomiast u 33% chorych wykonano przeszczep allogeniczny.

Uzyskane dotychczas dane dotyczące toksyczności wydają się jednak w dużej mierze uspokajające, choć stwierdzono ograniczoną liczbę przypadków toksyczności ograniczających dawkę, nie osiągnięto maksymalnej dawki tolerowanej (MTD) [36,52,53]. Reakcje na lek wystąpiły jedynie u 9% pacjentów podczas wlewu dawki wstępnej, u  26% pacjentów podczas pierwszej infuzji pełnej dawki oraz w stopniowo malejących odsetkach pacjentów podczas kolejnych wlewów. Reakcje na wlew obejmowały skurcz oskrzeli, ból głowy, duszność i gorączkę. Zgłoszono także dwa przypadki działań toksycznych ograniczających dawkę – niedokrwistość 3 stopnia i małopłytkowość 4 stopnia u jednego pacjenta przy zastosowaniu dawki 0,1 mg/kg m.c. oraz podwyższenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) 3 stopnia u jednego pacjenta przy dawce 1 mg/kg m.c. U trzech dodatkowych pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane, w tym jedno w postaci zespołu uwalniania cytokin 2 stopnia (dawka 0,1 mg/kg) oraz dwa w postaci skurczu oskrzeli 2/3 stopnia (dawka 24 i  2 mg/kg m.c.). Powyższe działania niepożądane miały charakter odwracalny po wprowadzeniu dodatkowej premedykacji glikokortykosteroidami i wydłużeniu czasu wlewu.

W całym badaniu ogólny odsetek odpowiedzi minimalnych (MR, minimal response) lub lepszych wyniósł 30%. Warto jednak zwrócić uwagę, że zgodnie z powyższymi obserwacjami odsetek odpowiedzi MR lub lepszych wśród pacjentów, którym podawano dawki 4 mg/kg m.c. i większe wynosił 67%, a odsetek odpowiedzi częściowych (PR, partial response) wynosił 42% [36,52,53]. Skuteczność oceniana redukcją stężenia paraprotein w  surowicy była wyraźnie zależna od dawki, dodatnio skorelowanej z PFS. Warto podkreślić, że stopień odpowiedzi przeciwnowotworowej DARA jest znacznie wyższy od osiąganych dotąd w  badaniach nad innymi przeciwciałami monoklonalnymi. Dla porównania, przeciwciało anty-CS1, elotuzumab, wykazywało minimalną aktywność w monoterapii, nie wywołując obiektywnych odpowiedzi w badaniu I fazy z eskalacją dawki [67] i okazało się najbardziej obiecujące w kombinacji z lenalidomidem [38] i bortezomibem [25]. Stopień odpowiedzi w przypadku DARA dla dawek 4 mg/ kg m.c. i wyższych przypomina aktywność przeciwnowotworową obserwowaną we wczesnych badaniach nad monoterapią talidomidem (32% ze zmniejszeniem stężenia białka M w surowicy lub moczu o co najmniej 25%) [59], lenalidomidem (odsetek odpowiedzi MR lub lepszych na poziomie 26%) [55] czy bortezomibem (odsetek odpowiedzi MR lub lepszych na poziomie 38%) [58]. Po zapoznaniu się z uzyskanymi dotychczas wynikami badań I fazy Urząd ds. Żywności i Leków (USA FDA, Food and Drug Administration) nadał ostatnio DARA status „leku przełomowego” [27]. W ramach trwającego nadal badania III fazy kontynuowana jest ocena dawek 8 i 16 mg/kg m.c. podawanych w  96-tygodniowym okresie terapii u pacjentów z odpowiedzią na leczenie. Ponadto, w  dodatkowym, prowadzonym w  pojedynczej grupie pacjentów badaniu II fazy oceniana będzie skuteczność monoterapii DARA u pacjentów „podwójnie opornych” zarówno na lenalidomid, jak i bortezomib.

Choć aktywność przeciwnowotworowa DARA w monoterapii R/R MM jest znaczna, działanie leku może być najistotniejsze w schematach z udziałem innych środków o innych, komplementarnych mechanizmach działania przeciwszpiczakowego. Obecnie w badaniu III fazy ocenia się stosowanie DARA z lenalidomidem i deksametazon, uzyskując zachęcające wyniki dotyczące tolerancji i odpowiedzi klinicznej; badanie to dostarczy istotnych informacji na temat bezpieczeństwa i skuteczności terapii skojarzonych z wykorzystaniem DARA. Jak dotąd, u 8 spośród 11 pacjentów doszło do wystąpienia co najmniej PR, zaś u 3 wystąpiła odpowiedź pełna [51]. Obecnie trwa rekrutacja do kolejnych badań klinicznych III fazy, których początek zaplanowano na koniec 2014 roku, oceniających skuteczność DARA w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem u chorych na R/R MM oraz w połączeniu z  bortezomibem, melfalanem i  prednizonem u dotychczas nieleczonych chorych z MM niekwalifikujących się do przeszczepu szpiku kostnego.

Wnioski

Mimo dokonanego w ostatnich latach znacznego postępu w leczeniu MM, choroba nadal pozostaje nieuleczalna i  wciąż istnieje potrzeba poszukiwania nowych skutecznych leków działających bezpośrednio na komórki MM. CD38 jako receptor powierzchniowy obecny na większości plazmocytów szpiczakowych i wpływający na fundamentalne zdolności komórek, takie jak zasiedlanie organu pochodzenia (homing), adhezja i migracja, stanowi atrakcyjny punkt uchwytu w leczeniu MM. Wprowadzone do badań klinicznych monoklonalne przeciwciało anty-CD38, DARA, charakteryzuje się szerokim zakresem aktywności przeciwszpiczakowej, realizowanej w mechanizmach CDC, ADCC i ADCP. Wstępne doświadczenia kliniczne ze stosowania DARA wydają się obiecujące pod względem profilu toksyczności leku oraz jego skuteczności w nawrotowym i opornym na leczenie MM. Po nadaniu przez FDA statusu „leku przełomowego”, krytyczne etapy procesu rozwojowego DARA jako leku są wciąż kwestią przyszłości; powinny objąć wyznaczenie optymalnej dawki, schematu podawania, czasu trwania leczenia oraz profilu toksyczności krótko – i długoterminowej. Jest całkiem prawdopodobne, że DARA wejdzie w skład schematów leczenia pierwszego rzutu MM, w których istnieje możliwość zwiększenia intensywności i czasu trwania odpowiedzi na leczenie. Doskonalenie strategii leczenia MM z zastosowaniem DARA wymaga jeszcze wielkich nakładów pracy, jednak dotychczas uzyskane rezultaty dają powód do optymizmu w możliwości dodania nowej klasy leków do rosnącego arsenału terapii przeciwszpiczakowych, a tym samym poprawy wyników klinicznych uzyskiwanych u pacjentów cierpiących na ten nieuleczalny i stanowiący olbrzymie wyzwanie nowotwór hematologiczny.

Pełna treść artykułu