Abstrakt

Obecnie szeroko akceptowany jest pogląd, że u podstaw rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia tętniczego, leży dysfunkcja śródbłonka naczyniowego. W odniesieniu do nadciśnienia tętniczego, dysfunkcja śródbłonka naczyniowego dotyczy głównie upośledzenia rozszerzalności naczyń krwionośnych, ale jest też związana z nasileniem procesu miażdżycowego i rozwojem zakrzepicy. Wśród czynników powodujących uszkodzenie endotelium oprócz klasycznych czynników ryzyka wymienia się także hiperhomocysteinemię. Hiperhomocysteinemia promuje powstawanie rodników tlenowych, obniża potencjał oksydacyjno-redukcyjny, niekorzystnie wpływa na biosyntezę i funkcje czynników wazodylatacyjnych w ścianie naczyń, przyczynia się do zahamowania podziałów komórek śródbłonka przy nasileniu proliferacji i migracji miocytów oraz zaburza wytwarzanie składników macierzy zewnątrzkomórkowej w ścianie naczyń. Ponadto wysokie stężenia homocysteiny i jej pochodnych przyczyniają się do modyfikacji cząstek LDL i HDL, nasilenia stanu zapalnego oraz zaburzenia procesów krzepnięcia i fibrynolizy. Biochemiczne skutki oddziaływania hiperhomocysteinemii na śródbłonek naczyniowy mogą prowadzić do uszkodzenia komórek śródbłonka, zaburzenia funkcji rozkurczowej naczyń oraz do zmniejszenia ich elastyczności przez wpływ na proces przebudowy ścian naczyniowych. Zmiany te prowadzą do wzrostu ciśnienia krwi, utrwalenia nadciśnienia i rozwoju powikłań narządowych u chorych na to schorzenie.

Wprowadzenie

Śródbłonek naczyniowy (endotelium) jest wyspecjalizowanym, jednowarstwowym nabłonkiem pochodzenia mezenchymalnego, pokrywającym wewnętrzną powierzchnię naczyń krwionośnych i limfatycznych oraz zastawki serca. Jego całkowita masa wynosi około 1-2 kg, a powierzchnia szacowana jest na kilkaset m2 .

Śródbłonek stanowi nie tylko anatomiczną barierę oddzielającą elementy morfotyczne krwi od tkanki łącznej i mięśniówki ścian naczyń, ale jednocześnie pełni wiele funkcji istotnych dla układu krążenia. Podstawowe funkcje endotelium to: kontrola przepływu tkankowego krwi, regulacja procesu krzepnięcia krwi, regulacja transportu substancji przez ścianę naczynia, wytwarzanie składników międzykomórkowych i czynników regulacyjnych, przemiany substancji wydzielanych lokalnie i krążących we krwi, regulacja migracji leukocytów przez ścianę naczynia. Śródbłonek wpływa tak- że na strukturę i przebudowę ściany naczyń krwionośnych oraz na tworzenie nowych naczyń. Endotelium cechuje się intensywną aktywnością metaboliczną. Komórki śródbłonka wytwarzają główne elementy błony podstawnej, takie jak kolagen typu IV i V, fibronektyna, laminina i proteoglikany. Ponadto w śródbłonku są syntetyzowane i wydzielane liczne substancje biologicznie czynne regulujące funkcje naczyń krwionośnych (tabela 1). Czynniki wytwarzane przez śródbłonek naczyniowy działają autokrynnie na komórki śródbłonka, parakrynnie na komórki mięśniówki gładkiej naczyń oraz na krwinki w świetle naczyń [33].

Endotelium ma potencjalną zdolność do wydzielania substancji o wzajemnie przeciwstawnym działaniu (tabela 1). W prawidłowych warunkach śródbłonek naczyniowy hamuje aktywację płytek krwi i procesy wykrzepiania, utrzymuje stan rozszerzenia naczyń krwionośnych, nie dopuszcza do nadmiernej przepuszczalności ścian naczyń ani do proliferacji miocytów i przebudowy ściany naczyń oraz zapobiega adhezji i transmigracji leukocytów. Na skutek oddziaływania czynników patologicznych równowaga czynnościowa śródbłonka zostaje przesunięta w kierunku przeciwstawnych procesów, co prowadzi do jego dysfunkcji, a w dalszej kolejności do przebudowy naczyń krwionośnych [10].

W odniesieniu do nadciśnienia tętniczego, dysfunkcja śródbłonka naczyniowego dotyczy głównie upośledzenia rozszerzalności naczyń krwionośnych. Jednak schorzenie to wiąże się również z nasileniem procesu miażdżycowego i rozwojem zakrzepicy. Nadciśnienie tętnicze może być zarówno czynnikiem uszkadzającym endotelium poprzez stres przepływowy (shear stress), jak i skutkiem uszkodzenia śródbłonka przez inne czynniki powodujące upośledzenie funkcji rozkurczowej naczyń [46]. Wśród tych czynników wymienia się m.in. nasilenie stresu oksydacyjnego i rozwój przewlekłego stanu zapalnego w naczyniach krwionośnych, dyslipidemie i dyslipoproteinemie, hiperglikemię oraz hiperhomocysteinemię [11,12,38,50].

Hiperhomocysteinemia u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze i jej oddziaływanie na naczynia krwionośne

Homocysteina (Hcy) to siarkowy aminokwas powstający na szlaku przemian biochemicznych dostarczanej z pożywieniem metioniny do cysteiny (ryc. 1). W komórkach Hcy jest metabolizowana w wyniku transsulfuracji do cysteiny albo ponownie metylowana do metioniny. Jeśli stężenie homocysteiny przekracza pojemność metaboliczną komórki, jej nadmiar jest wydzielany do przestrzeni pozakomórkowej, w tym do osocza. W osoczu Hcy występuje przede wszystkim w postaci disiarczków, może też ulegać cyklizacji do tiolaktonu lub pozostać w postaci zredukowanej (ryc. 2) [44,48].

Wartości referencyjne stężenia homocysteiny w surowicy wynoszą od 5 do 12-15 μmol/l (w zależności od stosowanej metody oznaczania). Wzrost stężenia tego aminokwasu w surowicy powyżej wartości referencyjnych określa się mianem hiperhomocysteinemii. Wynikać może ona z nadmiaru metioniny w diecie i z niedoboru witamin (kwasu foliowego, witaminy B12 i B6 ), które są kofaktorami jego przemian biochemicznych oraz występowania wad genetycznych powodujących brak lub obniżenie aktywności enzymów katalizujących przemiany Hcy, głównie reduktazy metylenoterahydrofolianowej (MTHFR, EC 1.5.1.20) oraz β-syntazy cystationiny (CBS, EC 4.2.1.22) [22]. Wzrost stężenia Hcy może być również spowodowany stosowaniem niektórych leków np.: metotreksatu, karmazepiny, fenytoiny, tiazydów. Hiperhomocysteinemię obserwuje się w przebiegu wielu schorzeń, takich jak: wady rozwojowe cewy nerwowej, choroba Alzheimera, choroby nerek, łuszczyca, białaczki i chłoniaki, choroby sercowo-naczyniowe, w tym także nadciśnienie tętnicze [29,30,36]. Znamienną korelację między wartością ciśnienia rozkurczowego a stężeniem homocysteiny potwierdzono w obejmującym około 16 tysięcy pacjentów projekcie badawczym Hordaland Homocysteine Study [31]. Wzrost stężenia homocysteiny o 5 μmol/l może się wiązać z co najmniej 2-krotnym wzrostem ryzyka nadciśnienia tętniczego. Wzrost stężenia tego aminokwasu w krwi chorych na nadciśnienie tętnicze wykazali w swoich pracach liczni badacze [1,6,42]. Podobne wyniki uzyskiwaliśmy także w badaniach własnych, w których obserwowaliśmy w surowicy chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze wyższe stężenia Hcy niż u osób zdrowych oraz wzrost stężenia tego aminokwasu wraz ze wzrostem stopnia nadciśnienia [23].

Tabela 1. Czynniki wydzielane przez śródbłonek naczyniowy

Na podstawie wyników badań in vitro i in vivo przyjmuje się, że biochemiczne oddziaływania hiperhomocysteinemii prowadzą do uszkodzenia komórek śródbłonka, niekorzystnie wpływają na funkcję rozkurczową naczyń oraz zmniejszają ich elastyczność poprzez wpływ na proces przebudowy ścian naczyniowych (ryc. 3). Towarzyszące hiperhomocysteinemii zaburzenie funkcji rozkurczowej naczyń skutkuje wzrostem ciśnienia tętniczego, natomiast uszkodzenie i pogrubienie ściany naczyń krwionośnych, ich kalcyfikacja i usztywnienie przyczynia się do utrwalenia nadciśnienia tętniczego [11,38].

Ryc. 1.Schemat wybranych szlaków przemian biochemicznych homocysteiny [wg 37 i 43, modyfikacja własna]; THF – tetrahydrofolian, SAHH – hydrolaza S-adenozylohomocysteiny, CBS-β – syntaza cystationiny, MTHFR – reduktaza metylenotetrahydrofolianowa, eNOS – endotelialna syntaza tlenku azotu, DDAH – dimetyloaminohydrolaza dimetyloargininowa,  – hamowanie reakcji,  – aktywacja reakcji

Ryc. 2. Homocysteina i jej pochodne występujące w przestrzeni pozakomórkowej [wg 47, zmodyfikowano]

Rola homocysteiny w generowaniu stresu oksydacyjnego

Jako jedną z głównych przyczyn niekorzystnego oddziaływania hiperhomocysteinemii na ściany naczyń krwionośnych wskazuje się bezpośredni i pośredni wpływ przemian biochemicznych homocysteiny na generowanie wolnych rodników i zaburzenie równowagi oksydacyjno-redukcyjnej. Stres oksydacyjny jest stanem, w którym komórki narażone są na działanie wysokich stężeń tlenu cząsteczkowego lub reaktywnych form tlenu (ROS – reactive oxygen spieces). Związki te są wytwarzane w prawie wszystkich komórkach organizmu, gdzie pełnią funkcje regulacyjne. Jednocześnie z wytwarzaniem rodników działają enzymatyczne układy antyoksydacyjne związane z dysmutazą ponadtlenkową (SOD, EC 1.15.1.1) oraz z katalazą (EC 1.11.1.6) i peroksydazą glutationową (GPx, EC 1.11.1.9), regulujące równowagę oksydacyjną. Gdy wytwarzanie wolnych rodników tlenowych przewyższa zdolności antyoksydacyjne komórki, wysokie stężenie tych związków ujawnia ich właściwości toksyczne. Rodniki te utleniają białka strukturalne i enzymatyczne komórek, powodują peroksydację lipidów błon komórkowych organelli wewnątrzkomórkowych oraz uszkadzają materiał genetyczny komórek [53].

Ryc. 3.Wpływ hiperhomocysteinemii (HHcy) na zaburzenia molekularne i komórkowe w ścianie naczyń krwionośnych; – oddziaływanie na poziomie molekularnym, – oddziaływanie na poziomie komórkowym i tkankowym

Homocysteina może nasilać stres oksydacyjny na kilka sposobów. Aminokwas ten, w obecności jonów metali (Mn+), ulega procesowi autooksydacji, któremu towarzyszy powstawanie rodników ponadtlenkowych (O2 •-). Proces ten przebiega następująco [38]:

Hiperhomocysteinemia może też pośrednio wpływać na wzrost stężenia anionorodnika nadtlenkowego poprzez proces „rozprężenia” funkcji endotelialnej syntazy tlenku azotu (eNOS, CE 1.14.13.39). Syntaza tlenku azotu w prawidłowych warunkach katalizuje przemianę L-argininy do L-cytruliny z wytworzeniem tlenku azotu. W przypadku niedoboru kofaktora – zredukowanej formy tetrahydrobiopteryny, która jest zużywana w procesach przemian homocysteiny, dochodzi do rozprzęgania podjednostek eNOS. W tych warunkach eNOS katalizuje reakcję przenoszenia elektronów na tlen cząsteczkowy. W wyniku tego procesu powstaje anionorodnik nadtlenkowy, a następnie nadtlenek wodoru [28]. Ponadto wzrost stężenia homocysteiny aktywuje kompleks enzymatyczny oksydazy NADPH (EC 1.6.31) katalizującej reakcję, w której powstaje anionorodnik ponadtlenkowy [38].

Hiperhomocysteinemia może się także przyczyniać do obniżenia aktywności enzymatycznych antyoksydantów: dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i peroksydazy glutationowej (GPx, EC 1.11.1.9). Spadek aktywności tych enzymów powoduje nadmierne gromadzenie się produktów degradacji nadtlenków lipidowych oraz osłabienie obrony antyoksydacyjnej. W ten sposób hiperhomocysteinemia, oprócz promowania powstawania rodników tlenowych, wpływa na obniżenie potencjału oksydacyjno-redukcyjnego [10].

Wpływ hiperhomocysteinemii na funkcję rozkurczową naczyń krwionośnych

Towarzyszące hiperhomocysteinemii gromadzenie się wolnych rodników tlenowych ogranicza biodostępność tlenku azotu, który pełni zasadniczą rolę w utrzymaniu napięcia i reaktywności naczyń. Związek ten jest syntetyzowany przez komórki śródbłonka naczyń w sposób ciągły na skutek stałej stymulacji przez naczyniowe siły hemodynamiczne (ss – shearstress). Reakcja syntezy NO zachodzi z udziałem syntazy tlenku azotu (eNOS, NOS-3), której konstytutywna izoforma występuje w śródbłonku. Uwolniony z endotelium NO dostaje się do warstwy komórek mięśni gładkich, w których stymuluje działanie cyklazy guanylowej, przez co zwiększa się synteza cyklicznego guanozylomonofosforanu (cGMP), który aktywuje kinazę białkową G, a ta stymuluje zależną od jonów wapniowych swoistą ATP-azę. Na skutek tego zwiększa się wychwyt jonów wapnia z sarkoplazmy i następuje rozkurcz mięśni gładkich naczyń [28]. Efekt fizjologiczny wywierany przez tlenek azotu jest krótkotrwały, gdyż związek ten rozpada się w ciągu kilku do kilkunastu sekund.

W krwi tlenek azotu może się wiązać z żelazem hemu oraz z grupami sulfhydrylowymi (SH) cysteiny lub homocysteiny. W reakcji tlenku azotu z homocysteiną powstaje S-nitrozohomocysteina, która w odróżnieniu od homocysteiny nie ma właściwości utleniających, wykazuje natomiast właściwości antyagregacyjne oraz hamuje proliferację miocytów. Jednak przy wysokich stężeniach i długotrwałym oddziaływaniu homocysteiny nasilenie tej reakcji zmniejsza biodostępność NO i generuje znaczne ilości S-nitrozohomocysteiny, co może być przyczyną modyfikacji białek (ryc. 1). Tlenek azotu reaguje także z anionorodnikiem ponadtlenkowym, który powstaje między innymi w procesie autooksydacji homocysteiny. Produktem tej reakcji jest niezwykle reaktywny nadtlenoazotyn (ONOO– ) [38,44].

Hiperhomocysteinemia przyczynia się nie tylko do inaktywacji NO, ale też ujemnie wpływa na syntezę tego związku. Jak już wspomniano, hiperhomocysteinemia powoduje „rozprzęganie” podjednostek syntazy tlenku azotu i zmianę jej funkcji. Ponadto aminokwas ten przyczynia się do wzrostu stężenia endogennego inhibitora syntazy tlenku azotu – asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA). Jak wykazali Stuhlinger i wsp. oraz Wilson i wsp., homocysteina hamuje aktywność dimetyloaminohydrolazy dimetyloargininowej (DDAH, EC 3.5.3.18), która katalizuje rozpad ADMA. Inhibicja DDAH powoduje wzrost stężenia tego inhibitora i hamowanie syntezy NO (ryc. 1) [39,52]. Wykazano także, że wzrost stężenia homocysteiny przez wpływ na aktywność kinazy białkowej C, która katalizuje reakcję fosforylacji białka eNOS przyczynia się do obniżenia aktywności tego enzymu [10].

Jak wykazały dotychczasowe badania, oprócz tlenku azotu, kolejnym czynnikiem powodującym relaksację naczyń krwionośnych, jest siarkowodór powstający w mięśniówce gładkiej naczyń w  reakcji katalizowanej przez liazę γ-cystationy (EC 4.4.1.1). Wysokie stężenia homocysteiny mogą hamować tę reakcję przyczyniając się do rozwoju nadciśnienia [9]. Inny proponowany mechanizm wzrostu ciśnienia krwi w przypadku hiperhomocysteinemii związany jest z hamowaniem biodostępności adenozyny [44]. W przemianie biochemicznej metioniny do homocysteiny (ryc. 1) związkiem pośrednim jest S-adenozylometionina (SAM), a po demetylacji tego związku powstaje S-adenozylohomocysteina (SAH). Gromadzenie się SAH może zmniejszać dostępność adenozyny, która należy do endogennych regulatorów ciśnienia krwi i działa jako neuroprzekaźnik w komórkach endotelium i miocytach. Związek ten m.in. hamuje wytwarzanie angiotensyny II i noradrenaliny [44].

Reasumując, oddziaływanie hiperhomocysteinemii przez dłuższy okres na ściany naczyń krwionośnych, wpływa na biosyntezę i funkcje czynników wazodylatacyjnych w ścianie naczyń, co może się przyczyniać do rozwoju nadciśnienia tętniczego [10,38,39,52].

Oddziaływanie hiperhomocysteinemii na komórki śródbłonka naczyniowego

Hamowanie podziałów komórek endotelium

Hiperhomocysteinemia wpływa na supresję syntezy DNA w komórkach śródbłonka poprzez hamowanie procesów metylacji białek i DNA. Wzrost stężenia homocysteiny wiąże się ze wzrostem aktywności syntazy S-adenozylohomocysteiny (SAHH), co skutkuje nagromadzeniem się S-adenozylohomocysteiny (SAH), która dodatkowo jest inhibitorem reakcji transmetylacji (ryc. 1) [44]. Hipometylacja białka p21ras powoduje zmniejszenie jego powinowactwa do błony komórkowej, co pociąga za sobą zmniejszenie aktywowania swoistych kinaz uczestniczących w regulacji podziałów komórkowych i pozostanie komórek śródbłonka w fazie G1 cyklu komórkowego. Sugeruje się również, że hipometylacja jest odpowiedzialna za spadek stymulowania kinaz aktywowanych mitogenami (MAP –mitogen-activated protein kinases), które uczestniczą w regulacji podziałów komórkowych. Następstwem tych procesów jest zatrzymanie komórek śródbłonka w fazie G1 cyklu komórkowego. Homocysteina może również hamować wzrost komórek śródbłonka w wyniku hipometylacji lamininy B i fosfatazy białkowej 2A. Z kolei hipometylacja DNA blokuje transkrypcję cykliny A w komórkach śródbłonka, co również powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego, a w konsekwencji zahamowanie procesu regeneracji endotelium [10,19].

Uszkodzenie komórek śródbłonka

Przy utrzymującym się dłuższy czas podwyższonym stężeniu homocysteiny gromadzące się w błonach komórkowych komórek endotelium reaktywne formy tlenu powodują peroksydację lipidów i powstawanie rodników lipidowych (L• ). Rodniki lipidowe łącząc się z tlenem, tworzą rodniki nadtlenkowe (LOO• ), które przekształcane są do wodorotlenków lipidów (LOOH). Jeśli wodorotlenki lipidów zostaną wbudowane w błony komórkowe, wzrasta ich przepuszczalność i wrażliwość na uszkodzenia, stają się też mniej sprawne czynnościowo [20].

Hiperhomocysteinemia przyczynia się także do aktywacji procesu apoptozy w endotelium. Generowane przez homocysteinę wolne rodniki powodują uszkodzenie struktury DNA. W wyniku tego procesu dochodzi do wzrostu aktywności polimerazy poli-ADP rybozy (PARP-1, EC 2.4.2.30), kluczowego enzymu w procesach reparacyjnych DNA, co prowadzi do wyczerpania NAD+ , a następnie do śmierci komórki [8].

Hiperhomocysteinemia może oddziaływać także na metabolizm białek w komórkach śródbłonka. Zgodnie z hipotezą sformułowaną przez Jakubowskiego istnieje możliwość wbudowania w strukturę białek pochodnej homocysteiny cząsteczki S-nitrozohomocysteiny, która powstaje w reakcji Hcy z tlenkiem azotu (ryc. 1). Cząsteczka ta może się wiązać z tRNA i być włączana do łańcucha polipeptydowego zamiast metioniny w procesie translacji. Wzrost stężenia homocysteiny może więc prowadzić do powstawanie białka o wadliwej strukturze pierwszorzędowej, zwłaszcza w miejscach odgałęzień naczyń krwionośnych, narażonych na shear stress wywołujący uwalnianie NO [17].

Za potranslacyjną modyfikację białek jest odpowiedzialna inna pochodna homocysteiny- tiolakton homocysteiny (ryc. 1). Ten cykliczny tioester wykazuje zdolność do acylacji wolnych grup aminowych czyli N-homocysteilacji. Tiolakton homocysteiny wiążąc się z grupą ε-aminową lizyny przyłącza się do białek. Ponadto tiolakton homocysteiny, po enzymatycznej hydrolizie do homocysteiny, może tworzyć wiązania siarczkowe wiążąc się z resztami łańcuchów bocznych cysteiny (S-homocysteilacja). Jak wykazały badania Sibrian-Vazguez i wsp. proces N-homocysteilacji białek może prowadzić do powstawania rodników węglowych, które następnie w reakcji z tlenem przyczyniają się do powstawania nadtlenków i reaktywnych grup karbonylowych [37]. N-homocysteilacja może istotnie modyfikować białka występujące w krwi: albuminy, hemoglobiny, γ-globulinę, ferrytynę, fibrynogen, białka śródbłonka naczyniowego oraz apoproteiny cząstek lipoproteinowych LDL i HDL.

N-homocysteilacja białek komórek śródbłonka powoduje, że komórki te są bardziej podatne na działanie wolnych rodników tlenowych. Na powierzchni komórek śródbłonka zmodyfikowane i uszkodzone proteiny są rozpoznawane przez komórki układu immunologicznego, a następnie fagocytowane przez makrofagi, co prowadzi do uszkodzenia endotelium [38]. Uszkodzenie komórek śródbłonka pociąga za sobą aktywację procesów naprawczych i zapalnych oraz nasilenie powstawania zmian miażdżycowych. Modyfikacja białek krążących w krwi prowadzi do zmiany ich właściwości, gdyż wykazują tendencję do agregacji, a ponadto najprawdopodobniej zaburzone zostają ich funkcje [17,18,37].

Wpływ hiperhomocysteinemii na zaburzenia przemian lipidowych i lipoproteinowych

N-homocysteinylacja apolipoproteiny B-100 (białka strukturalnego LDL), obejmująca powyżej 10-25% reszt ε-aminowych lizyny, prowadzi do przyspieszenia wychwytu i degradacji cząstek LDL przez makrofagi [44]. Do modyfikacji cząstek lipoproteinowych może się pośrednio przyczyniać także wzrost stężenia S-nitrozohomocysteiny (ryc. 1). Zmodyfikowane cząsteczki LDL są pochłaniane przez makrofagi i odkładane w ścianie naczyń, w wyniku czego nasilają się procesy miażdżycowe. Powstający naciek tłuszczowy przekształca się w blaszkę włóknistą. Proces ten nieodwracalnie uszkadza strukturę naczyń krwionośnych oraz prowadzi do rozwoju zaburzeń hemostazy [8]. Zdolność do hamowania oksydacji lipoprotein o małej gęstości (LDL) ma paraoksonaza (PON1, EC 3.1.1.81), umiejscowiona głównie na cząstkach HDL. Jednakże przy wysokich stężeniach homocysteiny białko PON1 ulega N-homocysteilacji, co upośledza jej funkcję. Hiperhomocysteinemia hamuje też ekspresję genu apoproteiny AI [10,24]. W rezultacie hiperhomocysteinemia nasila aterogenne oddziaływanie wysokich stężeń cholesterolu, szczególnie frakcji LDL oraz osłabia działanie ochronne HDL. Zjawisko to jest szczególnie niekorzystne u chorych, u których hiperhomocysteinemia towarzyszy zaburzeniom przemian lipoproteinowych. W badaniach grupy COMAC obserwowano duże dodane ryzyko sercowo-naczyniowe przy jednocześnie wysokim stężeniu homocysteiny i wysokich stężeniach cholesterolu całkowitego i apoB w surowicy oraz gdy hiperhomocysteinemii towarzyszyły niskie stężenia cholesterolu HDL i apoAI. Badania te wykazały także znamienną, odwrotną korelację między stężeniem homocysteiny a stężeniem cholesterolu HDL [12]. Podobne wyniki uzyskaliśmy także w badaniach własnych, prowadzonych wśród chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze z normo- i hiperhomocysteinemią [23]. W surowicy chorych z hiperhomocysteinemią stwierdzono znamiennie niższe stężenia cholesterolu HDL i ApoAI w porównaniu z grupą pacjentów z normohomocysteinemią. Wykazano także wysoką ujemną korelację między stężeniem homocysteiny a stężeniem cholesterolu HDL i apoAI w surowicy chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze. Ponadto podanie kwasu foliowego tym chorym powodowało istotny wzrost stężenia cholesterolu HDL oraz apoAI.

Wpływ hiperhomocysteinemii na przerost mięśniówki naczyń krwionośnych

W przypadku hiperhomocysteinemii uszkodzenie komórek śródbłonka naczyniowego, przy zmniejszeniu biodostępności NO, prowadzi do zaburzenia funkcji śródbłonka oraz do proliferacji miocytów. Niezależnie od inaktywacji tlenku azotu anionorodnik ponadtlenkowy (O2 •–) powoduje zwiększoną kurczliwość miocytów przez wpływ na wzrost napływu jonów wapnia do komórek [14].

Przypuszcza się, że homocysteina może mitogennie wpływać na miocyty poprzez indukcję genów c-fos i c-myb, genów cyklin A i D1 oraz stymulację aktywności kinazy białkowej C i enzymów szlaku przemian kinin. Powoduje to wzrost liczby miocytów [43]. Nadmierny rozrost komórek mięśni gładkich w ścianie tętnic zwiększa opór obwodowy, sprzyja rozwojowi nadciśnienia tętniczego i miażdżycy. Postępujące zgrubienie, m.in. ściany tętnic szyjnych, jest przyczyną niedokrwienia i udaru mózgu [38]. Procesowi rozrostu mięśniówki gładkiej naczyń towarzyszy zwiększenie syntezy i magazynowania kolagenu przez miocyty, co prowadzi do zmian w macierzy zewnątrzkomórkowej.

Wpływ homocysteiny na macierz zewnątrzkomórkową

Proces fizjologicznej i patologicznej przebudowy naczyń związany jest z degradacją i syntezą składników macierzy zewnątrzkomórkowej. Proces ten rozpoczyna się od aktywacji wyspecjalizowanych proteaz z rodziny metaloproteinaz (MMP), która może wynikać z nasilenia stresu oksydacyjnego i wzrostu stężenia nadtlenoazotynu. W badaniach doświadczalnych na modelu zwierzęcym z indukowaną hiperhomocysteinemią wykazano wzrost aktywacji MMP-2 i MMP-9, związany z przebudową tętnic i nadciśnieniem [38]. Inne badania wykazały, że hiperhomocysteinemia powoduje wzrost aktywności MMP-9 i hamowanie inhibitora metaloproteinaz TIMP-4 [45]. Hiperhomocysteinemia ma też prawdopodobnie wpływ na aktywację elastaz serynowych macierzy zewnątrzkomórkowej. Natomiast przyczyną hiperplazji błony podstawnej naczyń u tych chorych jest indukcja wytwarzania kolagenu. Zaburzenia ilościowe składu macierzy zewnątrzkomórkowej (proporcji kolagenu do elastyny) skutkują zmniejszeniem elastyczności ścian naczyń [35]. Ponadto hiperhomocysteinemia redukuje połączenie sieciujące we włóknach kolagenowych, co powoduje ich destabilizację. Wiązania sieciujące podlegają ścisłej kontroli przez oksydazę lizynową, której nieodwracalnym inhibitorem jest tiolakton homocysteiny [34]. W konsekwencji procesy te prowadzą do nasilenia degradacji elastyny w błonie wewnętrznej oraz powodują przyspieszenie procesów włóknienia i kalcyfikacji naczyń krwionośnych [46].

Związek hiperhomocysteinemii z rozwojem stanu zapalnego w układzie naczyniowym

Jako jeden ze skutków oddziaływania hiperhomocysteinemii wymienia się także nasilenie syntezy białek adhezyjnych i czynników chemotaktycznych powodujących rozwój stanu zapalnego i osiedlanie się makrofagów w ścianie naczyń. Przemianom biochemicznym homocysteiny towarzyszy wzrost stężenia rodników tlenowych, który zwiększa ekspresję jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) i receptora aktywacji-proliferacji peroksysomów gamma (PPARγ – peroxisome proliferator-activated receptor gamma) [2]. Hiperhomocysteinemia pobudza także ekspresję białka MCP-1 odpowiedzialnego za migrację monocytów w kierunku ściany naczyń [40]. Z kolei czynnikiem mitogennym monocytów jest czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF – platelet derrived growth factor), który zostaje uwolniony z agregujących na skutek uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, płytek krwi. Badania dowiodły również, że istnieje dodatnia korelacja między poziomem homocysteiny a stężeniem czynnika martwicy nowotworów (TNF-α – tumor necrosis factor-α) i białka przyciągającego monocyty (MCP-1 – monocyte chemoattractprotein-1) i naczyniowej molekuły przylegania komórkowego-1 (VCAM-1 – vascular cell adhesion molecule-1), które mogą nasilać procesy zapalne [7,16]. Ponadto cytotoksyczne oddziaływanie homocysteiny na komórki śródbłonka stymuluje adhezję granulocytów obojętnochłonnych [40]. Reakcję zapalną w śródbłonku naczyń mogą powodować także obecne na powierzchni komórek N-homocysteinylowane białka, gdyż w surowicy ludzkiej stwierdzono obecność immunoglobulin klasy G skierowanych przeciw epitopom Nε-Hcy-Lys [18]. Wzrost stężenia czynników transkrypcyjnych, TNF-α, białka MCP-1, VCAM-1 oraz immunoglobulin nasila stan zapalny, czego wykładnikiem jest wzrost stężenia białka CRP. Związek między występowaniem hiperhomocysteinemii a stężeniem CRP wykazało wielu badaczy [15,32,41]. Zależność tę wykazaliśmy także w badania własnych, w których stężenie hsCRP w surowicy chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze było znamiennie wyższe niż u osób zdrowych. Podawanie kwasu foliowego tym chorym skutkowało jednoczesnym obniżeniem stężenia homocysteiny i hsCRP w surowicy [5].

Rola hiperhomocysteinemii w zaburzeniach procesu krzepnięcia i fibrynolizy

Hiperhomocysteinemia sprzyja także procesom wykrzepiania w  układzie naczyniowym przez wielokierunkowe oddziaływanie na płytki krwi, czynniki wydzielane przez śródbłonek oraz na komórki śródbłonka. Udowodniono, że uszkodzenie komórek śródbłonka powoduje zaburzenia procesu przylegania płytek, a nasilenie tego procesu jest proporcjonalne do stężenia homocysteiny [26]. Ponadto, jak wykazali Ling i wsp., homocysteina blokuje wpływ tkankowego aktywatora plazminogenu na śródbłonek, a połączenie jej z tlenkiem azotu redukuje antypłytkowy potencjał śródbłonka naczyniowego [25]. Z kolei Davi i wsp. wykazali, że hiperhomocysteinemia może upośledzać cykl przemian kwasu arachidonowego prawdopodobnie przez uwalnianie kwasu arachidonowego z płytek krwi i wzmożenie syntezy tromboksanu A2 (TXA2), prostaglandyny F2α (PGF2α) i prostaglandyny H2 (PGH2) [13]. Skutkiem tego może być zwiększona agregacja i aktywacja krwinek płytkowych [10]. Inne badania dowiodły, że homocysteina obniża aktywność wiązania antytrombiny III z proteazami, co może prowadzić do poważnych powikłań zakrzepowo-zatorowych [26].

Jak wynika z danych przedstawionych w poprzednich rozdziałach, hiperhomocysteinemia przyczynia się do odkładania lipidów w ścianie naczyń, rozplemu komórek mięśni gładkich, nasilenia procesów zapalnych, przez co promuje rozwój miażdżycy naczyń. Proces ten nieodwracalnie uszkadza strukturę naczynia krwionośnego oraz prowadzi do zaburzeń hemostazy. Ponadto hiperhomocysteinemia może powodować uwolnienie się apoproteiny (a) z cząstek lipoproteiny (a), co dodatkowo nasila proces krzepnięcia [3]. Przypuszcza się również, że proces N-homocysteilacji może powodować zmiany właściwości fibrynogenu i zaburzać jego biologiczną funkcję. Tiolakton homocysteiny zmienia strukturę powstających włókien, w wyniku czego powstałe skrzepy są cieńsze i ściślej upakowane. Struktura włókien fibryny wpływa także na proces generacji plazminy, gdyż aktywacja plazminogenu pod wpływem tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) przebiega o wiele szybciej w obecności grubych fibryli niż cienkich [8]. Opisano też wiele innych mechanizmów, poprzez które hiperhomocysteinemia może zaburzać równowagę między czynnikami krzepnięcia i fibrynolizy promując proces wykrzepiania [26]. Aktywacja wykrzepiania w powiązaniu z uszkodzeniem warstwy endotelium i progresją rozwoju blaszek miażdżycowych może się dodatkowo przyczyniać do zwężenia światła naczyń krwionośnych i wzrostu prędkości fali tętna i ciśnienia krwi [35,38].

Podsumowanie

Od wielu lat w środowisku medycznym toczy się dyskusja na temat roli hiperhomocysteinemii w rozwoju chorób o podłożu miażdżycowym, w tym nadciśnienia tętniczego [21,27,51]. Jednak bez względu na to czy homocysteina jest czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, czy wskaźnikiem odzwierciedlającym stopień uszkodzenia naczyń krwionośnych oraz serca i nerek, faktem jest częste występowanie hiperhomocysteinemii u chorych na te schorzenia [1,4,30,36]. Nie można też zaprzeczyć, że stężenie homocysteiny w krwi jest dodatnio skorelowane ze wskaźnikami zachorowalności na choroby układu krążenia i śmiertelności z ich powodu [47,49]. Wskazuje to, na zdecydowanie niekorzystny wpływ wzrostu stężenia tego aminokwasu na układ naczyniowy.

Jak wynika z danych przedstawionych w poprzednich rozdziałach tej pracy istnieje wiele poglądów na temat toksycznego oddziaływania homocysteiny na układ naczyniowy. Wysokie stężenia tego aminokwasu mogą prawdopodobnie wpływać niekorzystnie na równowagę oksydacyjno-redukcyją komórek i przestrzeni pozakomórkowej oraz zaburzać syntezę i biodostępność tlenku azotu [2,28,34,53]. Obecnie coraz częściej podkreśla się znaczenie N-homocysteilacji białek przez tiolakton homocysteiny i zaburzeń metylacji białek i DNA powodowanych m.in. przez kumulację S-adenozylohomocysteiny, w rozwoju dysfunkcji śródbłonka i przebudowie ściany naczyń krwionośnych [38,44].

Niekorzystny wpływ jaki wywiera hiperhomocysteinemia na komórki śródbłonka naczyniowego przyczyniając się do zaburzenia funkcji wazodylatacyjnej naczyń krwionośnych, nasilenia proliferacji komórek mięśni gładkich, rozrostu tkanki włóknistej i zmniejszenia elastyczności ścian naczyń wykazały liczne badania doświadczalne i kliniczne. Wykazały one także, że powodowane hiperhomocysteinemią uszkodzenie śródbłonka i przebudowa naczyń aktywuje procesy zapalne i sprzyja powstawaniu zmian miażdżycowych [10,46]. Ponadto, u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia często współwystępuje z klasycznymi czynnikami ryzyka chorób naczyniowo-sercowych, szczególnie z zaburzeniami gospodarki lipidowej i lipoproteinowej, potęgując ich działanie [12]. Rezultatem tych złożonych wzajemnych oddziaływań patofizjologicznych jest wzrost ciśnienia krwi, utrwalenie nadciśnienia oraz rozwój powikłań narządowych.

Przypisy

• 1. Asfar S., Safar H.A.: Homocysteine levels and peripherial arterialocclusive disease: a prospective cohort study and review of theliterature. J. Cardiovasc. Surg., 2007; 48: 601-605
  Google Scholar
• 2. Au-Yeung K.K., Woo C.W., Sung F.L., Yip J.C., Siow Y.L., O K.: Hyperhomocysteinemiaactivates nuclear factor-κB in endothelial cellsvia oxidative stress. Circ. Res., 2004; 94: 28-36
  Google Scholar
• 3. Baños-González M.A., Anglés-Cano E., Cardoso-Saldaña G., Pe-ña-Duque M.A., Martínez-Ríos M.A., Valente-Acosta B., GonzálezPachecoH., de la Peña-Díaz A.: Lipoprotein(a) and homocysteinepotentiate the risk of coronary artery disease in male subjects. Circ.J., 2012; 76: 1953-1957
  Google Scholar
• 4. Baszczuk A., Kopczyński Z., Pupek-Musialik D., Cymerys M., KopczyńskiJ., Wojtkowiak J.: Hiperhomocysteinemia u chorych na pierwotnenadciśnienie tętnicze. Endokr. Otyłość, 2011; 7: 1-10
  Google Scholar
• 5. Baszczuk A., Kopczyński Z., Pupek-Musialik D., Czeryba M., KopczyńskiJ., Cymerys M., Thielemann A.: Ocena stężenia białka C-reaktywnegow surowicy krwi chorych na pierwotne nadciśnienietętnicze z hiperhomocysteinemią. Nadciś. Tęt., 2009; 13: 167-174
  Google Scholar
• 6. Berent H., Wocial B., Kuczyńska K., Raczkowska M.: Homocysteinai hemostatyczne czynniki ryzyka miażdżycy u chorych z nadciśnieniemtętniczym pierwotnym. Nadciś. Tętn., 2001; 5: 255-260
  Google Scholar
• 7. Bogdanski P., Pupek-Musialik D., Dytfeld J., Lacinski M., JabłeckaA., Jakubowski H.: Plasma homocysteine is a determinant of tissuenecrosis factor-α in hypertensive patients. Biomed. Pharmacother.,2008; 62: 360-365
  Google Scholar
• 8. Brzezińska A., Balińska M.: Rola homocysteiny w procesie rozwojuzmian miażdżycowych na poziomie komórkowym. Postępy Biol.Kom., 2000; 27: 81-96
  Google Scholar
• 9. Cheng Y., Ndisang J.F., Tang G., Cao K., Wang R.: Hydrogen sulfideinducedrelaxation of resistance mesenteric artery beds of rats. Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004; 287: H2316-H2323
  Google Scholar
• 10. Cheng Z., Yang X., Wang H.: Hyperhomocysteinemia and endothelialdysfunction. Curr. Hypertens. Rev., 2009; 5: 158-165
  Google Scholar
• 11. Chłopicki S., Gryglewski R.P. Farmakologia śródbłonka. Kardiol.Pol., 2002; 57: 5-13
  Google Scholar
• 12. Daly C., Fitzgerald A.P., O’Callaghan P., Collins P., Cooney M.T.,Graham I.M., COMAC Group: Homocysteine increases the risk associatedwith hyperlipidaemia. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil.,2009; 16: 150-155
  Google Scholar
• 13. Davì G., Di Minno G., Coppola A., Andria G., Cerbone A.M., MadonnaP., Tufano A., Falco A., Marchesani P., Ciabattoni G., PatronoC.: Oxidative stress and platelet activation in homozygous homocystinuria.Circulation, 2001; 104: 1124-1128
  Google Scholar
• 14. Dhalla N.S., Temsah R.M., Netticadan T.: Role of oxidative stressin cardiovascular diseases. J. Hypertens., 2000; 18: 655-673
  Google Scholar
• 15. Feng S.Q., Ye P., Luo L.M., Xiao W.K., Bai Y.Y., Feng D., Liu D.J., WuH.M., Xu R.Y., Bai J.: Associations of plasma homocysteine and highsensitivityC-reactive protein levels with arterial stiffness in Chinesepopulation: a community-based study. Chin. Med. J., 2012; 125: 44-49
  Google Scholar
• 16. Hofmann M.A., Lalla E., Lu Y., Gleason M.R., Wolf B.M., Tanji N.,Ferran L.J.Jr., Kohl B., Rao V., Kisiel W., Stern D.M., Schmidt A.M.:Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and acceleratesatherosclerosis in a murine model. J. Clin. Invest., 2001;107:675-683
  Google Scholar
• 17. Jakubowski H.: Homocysteine is a protein amino acid in humans.Implications for homocysteine-linked disease. J. Biol. Chem.,2002; 277: 30425-30428
  Google Scholar
• 18. Jakubowski H.: The pathophysiological hypothesis of homocysteinethiolactone-mediated vascular disease. J. Physiol. Pharmacol.,2008; 59 (Suppl. 9): 155-167
  Google Scholar
• 19. James S.J., Melnyk S., Pogribna M., Pogribny I.P., Caudill M.A.:Elevation in S-adenosylhomocysteine and DNA hypomethylation:potential epigenetic mechanism for homocysteine-related pathology.J. Nutr., 2002; 132 (Suppl. 8): 2361S-2366S
  Google Scholar
• 20. John S., Schmieder R.E.: Impaired endothelial function in arterialhypertension and hypercholesterolemia: potential mechanismsand differences. J. Hypertens., 2000; 18: 363-374
  Google Scholar
• 21. Joseph J., Handy D.E., Loscalzo J.: Quo vadis: whither homocysteineresearch? Cardiovasc. Toxicol., 2009; 9: 53-63
  Google Scholar
• 22. Klerk M., Verhoef P., Clarke R., Blom H.J., Kok F.J., Schouten E.G.,MTHFR Studies Collaboration Group: MTHFR 677CàT polymorphismand risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA, 2002;288: 2023-2031
  Google Scholar
• 23. Kopczyński Z., Pupek-Musialik D., Kopczyński J., Cymerys M.,Baszczuk A., Urbanek M.: Hyperhomocysteinemia in patients withprimary hypertension. Ann. UMCS Sect. DDD, 2004; 17: 115-120
  Google Scholar
• 24. Liao D., Tan H., Hui R., Li Z., Jiang X., Gaubatz J., Yang F., DuranteW., Chan L., Schafer A.I., Pownall H.J., Yang X., Wang H.: Hyperhomocysteinemiadecreases high-density lipoprotein by inhibitingapolipoprotein A-I protein synthesis and enhancing HDL cholesterolclearance. Circ. Res., 2006; 99: 598-606
  Google Scholar
• 25. Ling Q., Hajjar K.A.: Inhibition of endothelial cell thromboresistanceby homocysteine. J Nutr., 2000; 130 (Suppl. 2S): 373S-376S
  Google Scholar
• 26. Malinowska J., Nowak P., Olas B.: Hiperhomocysteinemia a zaburzeniaprocesu hemostazy – fakty i mity. Pol. Merkur. Lekarski,2009; 27: 413-418
  Google Scholar
• 27. McCully K.S.: Homocysteine, vitamins, and vascular diseaseprevention. Am. J. Clin. Nutr., 2007; 86: 1563S-1568S
  Google Scholar
• 28. Munzel T., Daiber A., Ullrich V., Mulsch A.: Vascular consequencesof endothelial nitric oxide synthase uncoupling for the activityand expression of the soluble guanylyl cyclase and the cGMPdependentprotein kinase. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005;25: 1551-1557
  Google Scholar
• 29. Naruszewicz M., Zymliński R., Bukowska H.: Hyperhomocysteinemiain chronic heart failure: pathophysiological and prognosticimportance. Kardiol. Pol., 2005; 62: S317
  Google Scholar
• 30. Nerbass F.B., Draibe S.A., Feiten S.F., Chiarello P.G., VannucchiH., Cuppari L.: Homocysteine and its determinants in nondialyzedchronic kidney disease patients. J. Am. Diet. Assoc., 2006; 106: 267-270
  Google Scholar
• 31. Nygård O., Refsum H., Ueland P.M., Vollset S.E.: Major lifestyledeterminants of plasma total homocysteine distribution: the HordalandHomocysteine Study. Am. J. Clin. Nutr., 1998; 67: 263-270
  Google Scholar
• 32. O’Callaghan P.A., Fitzgerald A., Fogarty J., Gaffney P., HanbidgeM., Boran G., Enright H., Murphy J., McCarthy B., Graham I.M.: Newand old cardiovascular risk factors: C-reactive protein, homocysteine,cysteine and von Willebrand factor increase risk, especially insmokers. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 2005; 12: 542-547
  Google Scholar
• 33. Poręba R., Derkacz A., Poręba M., Andrzejak R.: Funkcja śródbłonkau osób z chorobami układu krążenia. Część I: czynniki hormonalnei badanie funkcji śródbłonka. Nadciś. Tęt., 2005; 9: 294-300
  Google Scholar
• 34. Raposo B., Rodriguez C., Martinez-González J., Badimon L.: Highlevels of homocysteine inhibit lysyl oxidase (LOX) and downregulateLOX expression in vascular endothelial cells. Atherosclerosis,2004; 177: 1-8
  Google Scholar
• 35. Sen U., Mishra P.K., Tyagi N., Tyagi S.C. Homocysteine to hydrogensulfide or hypertension. Cell Biochem. Biophys., 2010; 57: 49-58
  Google Scholar
• 36. Shai I., Stampfer M.J., Ma J., Manson J.E., Hankinson S.E., CannuscioC., Selhub J., Curhan G., Rimm E.B.: Homocysteine as a risk factorfor coronary heart diseases and its association with inflammatory biomarkers,lipids and dietary factors. Atherosclerosis, 2004; 177: 375-381
  Google Scholar
• 37. Sibrian-Vazquez M., Escobedo J.O., Lim S., Samoei G.K., StronginR.M.: Homocystamides promote free-radical and oxidative damageto proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010; 107: 551-554
  Google Scholar
• 38. Steed M.M., Tyagi S.C.: Mechanisms of cardiovascular remodelingin hyperhomocysteinemia. Antioxid. Redox Signal., 2011; 15: 1927-1943
  Google Scholar
• 39. Stühlinger M.C., Tsao P.S., Her J.H., Kimoto M., Balint R.F., CookeJ.P.: Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: roleof asymmetric dimethylarginine. Circulation, 2001; 104: 2569-2575
  Google Scholar
• 40. Sung F.L., Slow Y.L., Wang G., Lynn E.G., O K.: Homocysteinestimulates the expression of monocyte chemoattractant protein–1in endothelial cells leading to enhanced monocyte chemotaxis. Mol.Cell. Biochem., 2001; 216: 121-128
  Google Scholar
• 41. Sung K.C., Suh J.Y., Kim B.S., Kang J.H., Kim H., Lee M.H., Park J.R.,Kim S.W.: High sensitivity C-reactive protein as an independent riskfactor for essential hypertension. Am. J. Hypertens., 2003; 16: 1668-1673
  Google Scholar
• 42. Sutton-Tyrrell K., Bostom A., Selhub J., Zeigler-Johnson C.: Highhomocysteine levels are independenly related to isolated systolichypertension in older adults. Circulation, 1997; 96: 1745-1749
  Google Scholar
• 43. Tsai J.C., Wang H., Perrella M.A., Yoshizumi M., Sibinga N.E., TanL.C., Haber E., Chang T.H., Schlegel R., Lee M.E.: Induction of cyclinA gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells.J. Clin. Invest., 1996; 97: 146-153
  Google Scholar
• 44. Turski W.A., Bald E.: Molekularny mechanizm biotoksycznościhomocysteiny – fakty i hipotezy. Postępy Biochem., 2005; 51: 395-406
  Google Scholar
• 45. Tyagi N., Gillespie W., Vacek J.C., Sen U., Tyagi S.C., Lominadze D.:Activation of GABA-A receptor ameliorates homocysteine-inducedMMP-9 activation by ERK pathway. J. Cell. Physiol., 2009; 220: 257-266
  Google Scholar
• 46. Vyssoulis G., Karpanou E., Kyvelou S.M., Adamopoulos D., GialerniosT., Gymnopoulou E., Cokkinos D., Stefanadis C.: Associations betweenplasma homocysteine levels, aortic stiffness and wave reflectionin patients with arterial hypertension, isolated office hypertensionand normotensive controls. J. Hum. Hypertens., 2010; 24: 183-189
  Google Scholar
• 47. Wald D.S., Law M., Morris J.K.: Homocysteine and cardiovasculardisease: evidence on causality from meta-analysis. Br. Med.J., 2002; 325: 1202
  Google Scholar
• 48. Wasilewska A, Łysiak- Szydłowska W.: Rola homocysteiny jakoźródła dysfunkcji śródbłonka naczyń: niezależny czynnik ryzykamiażdżycy. Żyw. Człow. Metab., 1999; 3: 255-263
  Google Scholar
• 49. Waśkiewicz A., Sygnowska E., Broda G.: Homocysteine concentrationand the risk of death in adult Polish population. Kardiol.Pol., 2012; 70: 897-902
  Google Scholar
• 50. Weseler A.R., Bast A.: Oxidative stress and vascular function:implications for pharmacologic treatments. Curr. Hypertens. Rep.,2010; 12: 154-161
  Google Scholar
• 51. Wierzbicki A.S.: Homocysteine and cardiovascular disease: a reviewof the evidence. Diab. Vasc. Dis. Res., 2007; 4: 143-150
  Google Scholar
• 52. Wilson K.M., Lentz S.R.: Mechanisms of the atherogenic effectsof elevated homocysteine in experimental models. Semin. Vasc.Med., 2005; 5: 163-171
  Google Scholar
• 53. Wolin M.S.: Interactions of oxidants with vascular signaling systems.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000; 20: 1430-1442
  Google Scholar

Pełna treść artykułu