Działanie metotreksatu na odpowiedź immunologiczną w wybranych modelach doświadczalnych
Jolanta Artym 1 , Michał Zimecki 1Abstrakt
Metotreksat (MTX) jest związkiem immunosupresyjnym, który znalazł zastosowanie w profilaktyce i leczeniu wielu chorób, w tym: reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego, łuszczycy i choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz – w połączeniu z innymi cytostatykami – w leczeniu przeciwnowotworowym. Wykorzystując MTX w modelach zwierzęcych odpowiadających sytuacjom klinicznym, a także w leczeniu ludzi wykazano, że związek ten zmniejsza objawy chorobowe w różnego rodzaju zaburzeniach immunologicznych. MTX jest antagonistą syntezy kwasu foliowego wchodzącego w skład enzymów uczestniczących w syntezie DNA i RNA w komórce. Jego działanie polega głównie na indukcji apoptozy w pobudzonych komórkach znajdujących się w fazie G1 i S cyklu komórkowego. Związek ten działa także hamująco na syntezę lub aktywność kilku cytokin prozapalnych przez indukcję inhibitorów ich aktywności. Duże dawki MTX działają cytotoksycznie na komórki hemopoetyczne, jednakże jego niskie stężenie stymuluje proces hemopoezy. MTX działa też promująco na różnicowanie monocytarnych komórek nowotworowych zmieniając ich fenotyp, co w części może tłumaczyć jego efekty terapeutyczne w leczeniu niektórych zaburzeń. Związek ten jest supresorem odpowiedzi immunologicznej zarówno humoralnej jak i komórkowej, hamuje też proliferację komórek indukowaną mitogenami. Działanie MTX w tych modelach doświadczalnych zależy od dawki i czasu zastosowania związku. Najsilniejsze działanie supresorowe przejawia, gdy podany jest 24–48 godzin po immunizacji lub traktowaniu komórek mitogenami. Zastosowanie MTX w warunkach niekorzystnych (stres, towarzyszące schorzenia) obniża tolerancję na lek zwiększając jego toksyczność. Niepożądane działanie MTX można łagodzić farmakologicznie, stosując preparaty syntetyczne lub pochodzenia roślinnego. Supresję odpowiedzi immunologicznej wywołaną MTX można także odwrócić stosując laktoferrynę. Reasumując, MTX pozostaje nadal skutecznym środkiem immunosupresyjnym (od blisko 50 lat), znajdującym wciąż liczne zastosowania.