Streszczenie

Szpiczak plazmocytowy (MM) stanowi około 13% nowotworów hematologicznych. Etiopatogeneza nadal nie jest w pełni poznana. Potwierdzonymi czynnikami ryzyka są: starszy wiek, płeć męska, występowanie szpiczaka u krewnego pierwszego stopnia oraz pochodzenie afroamerykańskie. Może być poprzedzony gammapatią monoklonalną o niezdefiniowanym znaczeniu (MGUS) i wówczas ryzyko progresji wynosi około 1%/rok. Istotną rolę w progresji mogą odgrywać niekorzystne zmiany genetyczne, cytokiny prozapalne i proangiogenne oraz infekcje. Spośród wielu analizowanych czynników związanych ze stylem życia jedynie w przypadku otyłości i nadwagi wykazano zwiększoną zachorowalność na MM oraz podwyższone ryzyko transformacji MGUS w MM. Wykazano zwiększone ryzyko rozwoju MM wśród rolników, strażaków i fryzjerów. Poddając analizie choroby z autoagresji, jedynie w przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i niedokrwistości złośliwej udowodniono istotnie zwiększone ryzyko MM. Podwyższone ryzyko zachorowania na szpiczaka wykazano u krewnych chorego na MM, zwłaszcza u krewnych pierwszego stopnia i w rodzinach pochodzenia afroamerykańskiego. Natomiast ryzyko rozwoju MGUS jest zwiększone u krewnych pierwszego stopnia pacjentów chorych na MGUS lub MM. Podłoże genetyczne szpiczaka obejmuje translokacje w obrębie loci genów łańcuchów ciężkich immunoglobulin (IGH), hiperfosforylację pewnych białek, z którymi reagują paraproteiny wytwarzane przez komórki szpiczaka, i polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (loci podatności). Mechanizm zróżnicowania objawów klinicznych MM nie jest poznany. Niedokrwistość występuje istotnie rzadziej u pacjentów, których krewni mieli zdiagnozowaną chorobę hematologiczną, w porównaniu z pacjentami z ujemnym wywiadem rodzinnym. U pacjentów z młodszej grupy wiekowej stwierdzono częstsze niż u starszych pacjentów występowanie osteolizy. Na podstawie wyników przeprowadzonych dotychczas badań można stwierdzić, iż prawdopodobnie ekspozycja środowiskowa modyfikuje genetyczną predyspozycję do rozwoju szpiczaka plazmocytowego i MGUS.

Wstęp

Szpiczak plazmocytowy (multiple myeloma – MM) to złośliwy nowotwór hematologiczny charakteryzujący się niekontrolowaną klonalną proliferacją komórek plazmatycznych i – w większości przypadków – wytwarzaniem białka monoklonalnego [55] z towarzyszącym uszkodzeniem narządowym [93]. W Polsce jest trzecią pod względem liczby nowych zarejestrowanych przypadków chorobą nowotworową układu limfoidalnego u dorosłych [18]. Stanowi prawie 13% wszystkich nowotworów hematologicznych [55]. Postać objawowa szpiczaka plazmocytowego przebiega z niedokrwistością, hiperkalcemią, uszkodzeniem nerek oraz zmianami litycznymi kośćca [110], chociaż obserwuje się duże zróżnicowanie występowania i stopnia nasilenia objawów klinicznych. W związku ze starzeniem się społeczeństwa i znaczną poprawą diagnostyki [39] zachorowalność na MM wzrasta i wynosi 0,4-5/100000, osiągając najwyższy wskaźnik w Australii/Nowej Zelandii (standaryzowany wg wieku współczynnik zachorowalności 37,7/100000 dla mężczyzn, 29,4/100000 dla kobiet) oraz Ameryce Północnej (16,4/100000 dla mężczyzn, 11,7/100000 dla kobiet), a najniższy – w Azji (w Chinach 0,2/100000 zarówno dla mężczyzn jak i kobiet) [87]. Największy wzrost zachorowalności odnotowuje się w najstarszych grupach wiekowych [115]. Przeżycia wahają się od kilku miesięcy do ponad 10 lat [54, 73]. Choć dzięki dokładniejszej diagnostyce i nowym metodom terapeutycznym przeżycie całkowite uległo poprawie, szpiczak nadal jest uznawany za chorobę nieuleczalną [92], a celem leczenia jest wydłużenie przeżycia, kontrolowanie objawów i poprawa jakości życia, która jest obniżona w porównaniu do populacji ogólnej [82].

Etiopatogeneza szpiczaka nadal budzi wiele wątpliwości. Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań szpiczaka plazmocytowego uważa się za chorobę uwarunkowaną wieloma różnorodnymi czynnikami, w tym – stylem życia, ekspozycją zawodową, chorobami współistniejącymi czy predyspozycją genetyczną [97]. Jednak ich wpływ na rozwój i przebieg MM pozostaje niewyjaśniony, a większość danych na ten temat pochodzi z badań przeprowadzonych w latach 1970-1990. Potwierdzonymi czynnikami ryzyka są: starszy wiek, płeć męska, występowanie szpiczaka plazmocytowego u krewnego pierwszego stopnia oraz pochodzenie afroamerykańskie [2, 33].

Gammapatia monoklonalna o niezdefiniowanym znaczeniu (monoclonal gammapathy of undetermined significance – MGUS), stanowiąca ponad 50% wszystkich dyskrazji plazmocytowych [56], po wielu latach bezobjawowego przebiegu może przejść w MM lub inną chorobę limfoproliferacyjną [59, 63, 119]; jest stanem przednowotworowym [18]. Ryzyko progresji do szpiczaka wynosi około 1%/rok [59], a jej przyczyny nie są dokładnie poznane [57, 60]. Istotną rolę mogą odgrywać: zmiany genetyczne (translokacje w obrębie genów kodujących łańcuchy ciężkie immunoglobuliny, hiperdiploidia, delecja chromosomu 13), epigenetyczne (nieprawidłowa metylacja promotorów genów supresorowych), angiogeneza szpiku kostnego (wynikająca z nadmiernego wytwarzania czynników proangiogennych w związku ze wzrostem masy komórek szpiczakowych oraz ze zmniejszenia naturalnej aktywności antyangiogennej osocza), cytokiny (zwłaszcza – aktywujące osteoklasty, takie jak RANKL, białko zapalne makrofagów MIP-1α, interleukiny IL-1β, IL-6) oraz infekcje (np. zakażenie Helicobacter pylori) [58], ale niektóre wnioski na temat potencjalnych zależności przyczynowo-skutkowych wydają się kontrowersyjne. Ryzyko ewolucji do MM jest zależne od stężenia i rodzaju białka monoklonalnego, proporcji wolnych łańcuchów lekkich (free light chain – FLC), zawartości plazmocytów w szpiku, i współistnienia immunoparezy (supresji wytwarzania wszystkich immunoglobulin poliklonalnych) [18]. Natomiast przyczyna zróżnicowania przebiegu MGUS u różnych chorych nie jest znana.

W wielu badaniach naukowych analizowano różnorodne potencjalne czynniki ryzyka rozwoju MGUS czy MM. Jednak ze względu na małą liczbę przypadków o podobnej ekspozycji, wielokrotne porównania i niekompletność danych w badaniach kliniczno-kontrolnych interpretacja przyczynowo-skutkowa wydaje się niemożliwa. Ponadto, ekspozycja oceniana zwykle w sposób pośredni, może znacznie odbiegać od ekspozycji rzeczywistej [2]. W związku z coraz większym zainteresowaniem etiologią szpiczaka pojawia się coraz więcej metaanaliz mających na celu wyjaśnienie niespójności danych pochodzących z pojedynczych publikacji [97]. Poniżej zaprezentowano zestawienie najważniejszych wniosków.

Uwarunkowania demograficzne

Szpiczak plazmocytowy występuje 2-3 razy częściej u Afroamerykanów niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej [61, 62], zwykle też początek choroby w tej populacji jest wcześniejszy [118]. Rzadziej natomiast przypadki MM odnotowuje się u osób pochodzenia azjatyckiego [41]. Przyczyna takiego zróżnicowania pozostaje niewyjaśniona, ale dowody naukowe przemawiają za predyspozycją genetyczną. Częstość występowania MM wzrasta z wiekiem [59] (ryc. 1). Ponad 90% rozpoznań dotyczy osób powyżej 50. roku życia, a mediana wieku w chwili diagnozy wynosi około 70 lat [18]. MM poniżej 40. r.ż. stanowi niespełna 2% wszystkich przypadków [48]. Nieco częściej chorują mężczyźni (mężczyźni/kobiety = 1,21) [18]. Podobnie jak w szpiczaku, częstsze występowanie MGUS obserwuje się wśród Afroamerykanów [61], mężczyzn (mężczyźni/kobiety =1,5) i w starszych grupach wiekowych [18]. Szacuje się, iż MGUS u mężczyzn występuje z taką samą częstością jak u kobiet w grupie wiekowej dekadę starszej [56]. Ten stan przednowotworowy wykrywa się u 5% osób w wieku powyżej 70 r.ż. [18].

Ryc. 1. Współczynniki standaryzowane zachorowań i zgonów z powodu szpiczaka plazmocytowego w grupach wiekowych wg płci w 2014 r. w Polsce; źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/raporty/

Styl życia

Spośród wielu analizowanych czynników związanych ze stylem życia jedynie w przypadku nadwagi i otyłości (klasyfikowanych jako kategorie BMI) wykazano w metaanalizie badań prospektywnych zwiększoną zachorowalność na MM (odpowiednio RR=1,12; 95% CI, 1,07-1,18 dla nadwagi oraz RR=1,21; 95% CI, 1,08-1,35 dla otyłości) i umieralność z powodu tego schorzenia (RR=1,15, 95% CI, 1,04-1,27 oraz RR=1,54, 95% CI, 1,35-1,76) [116], co prawdopodobnie wynika z nieprawidłowego wytwarzania IGF-1, adiponektyny oraz cytokin prozapalnych [14, 20, 67]. Wykazano także, iż otyłość i nadwaga wiążą się ze zwiększonym ryzykiem transformacji MGUS w MM [13]. Nie udowodniono jednak protekcyjnego wpływu podejmowania aktywności fizycznej [42].

W szpiczaku plazmocytowym stwierdza się hipermetabolizm kwasów tłuszczowych (fatty acids – FA), związany z tworzeniem nowych błon biologicznych w proliferujących komórkach nowotworowych [43, 44]. Nadmierna podaż tłuszczu w diecie oraz endogenny metabolizm FA mogą się przyczyniać do rozwoju i progresji nowotworu w związku z nasilonymi przemianami kwasu arachidonowego i pochodnych eikozanoidów [34]. Jurczyszyn i wsp. [44] wykazali, że chorzy na szpiczaka mają odmienny profil kwasów tłuszczowych w osoczu w porównaniu z osobami zdrowymi – wyższy indeks nasyconych (saturated fatty acids – SFA) i jednonienasyconych kwasów tłuszczowych (monounsaturated fatty acids – MUFA), wyższe stężenie kwasów trans, a także obniżony stosunek wielonienasyconych kwasów omega-3/omega-6 (polyunsaturated fatty acids – PUFA). Przypuszcza się, iż zaburzenie proporcji PUFA (które stanowią kwasy egzogenne) prowadzi do utraty równowagi między czynnikami pro- i przeciwzapalnymi i przekierowania szlaków sygnałowych na prozapalne, co sprzyja przetrwaniu i rozwojowi nowotworu [66]. Analiza zawartości kwasów tłuszczowych w błonie komórkowej erytrocytów ma prawdopodobnie jeszcze większe znaczenie niż ocena ich profilu w osoczu, ponieważ czerwone krwinki nie są zdolne do syntezy FA de novo, a ich wymiana z lipoproteinami osocza zachodzi w niewielkim stopniu, przez co możliwe jest wykazanie długoterminowych tendencji [53, 88]. Profil błonowych kwasów tłuszczowych u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym różni się istotnie od udziału poszczególnych kwasów w budowie błony komórkowej osób zdrowych – cechuje go wyższa zawartość SFA i omega-6 PUFA, niższa MUFA, omega-3 PUFA, a także niższy stosunek omega-3/omega-6 [43].

Kwasy omega-3 (eikozapentaenowy i dokozaheksaenowy) zawarte w rybach, uznawane za inhibitory przemian kwasu arachidonowego (omega-6), będącego prekursorem karcynogennych eikozanoidów (leukotrienów i prostaglandyn) [15, 34], mogą być stosowane jako nutraceutyki w celu modyfikacji składu FA w błonach biologicznych [45]. Mają znaczenie protekcyjne dla rozwoju chorób nowotworowych. Ponadto, działają także jako ligandy receptorów PPAR, których pobudzenie osłabia transkrypcję zależną od NF-κB. PPAR ulegają ekspresji także w komórkach szpiczaka, a ligandy PPARγ odgrywają istotną rolę w ich apoptozie, co prawdopodobnie umożliwi wykorzystanie ligandów dla czynników transkrypcyjnych PPAR i NF-κB w terapii MM [28]. Z przeprowadzonych badań wynika, że duże spożycie ryb (największe znaczenie ma prawdopodobnie spożycie chudych ryb np. dorsza) wydaje się zmniejszać ryzyko zachorowania na szpiczaka [10, 24]. Warzywa z rodziny kapustowatych (kapusta, brokuły, kalafior, brukselka) są cennym źródłem antyoksydantów, związków siarki oraz witaminy C, przez co także wykazują działanie ochronne [10]. Sugeruje się także, iż dieta bogata w ryby może mieć wpływ na przebieg nowotworów hematologicznych, w tym MM [24]. Jednak zalecenia żywieniowe oparte na analizie retrospektywnej należy interpretować z dużą ostrożnością.

W większości badań oceniających wpływ konsumpcji alkoholu na rozwój MM nie zaobserwowano wpływu. W holenderskim badaniu kohortowym [38] ujawniono zwiększone ryzyko wystąpienia MM (RR= 1,63, 95% CI, 1,17-2,27) wśród osób spożywających małe dawki etanolu (około 10 g/dzień) w porównaniu z abstynentami. Analiza zbiorcza sześciu badań kliniczno-kontrolnych [4] wykazała, że picie alkoholu wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem MM (dla mężczyzn RR= 0,71, 95% CI, 0,58-0,88, dla kobiet RR= 0,82, 95% CI, 0,69-0,97). Metaanaliza oparta na 18 badaniach, z łączną liczbą 5694 analizowanych przypadków szpiczaka [94] wykazała niewielkie korzystne działanie umiarkowanego picia alkoholu w postaci redukcji ryzyka prawie o 15% w przypadku picia 2-4 drinków/dzień (ok. 25-50 g etanolu). Mechanizm biologiczny obserwowanej zależności nie jest znany. Prawdopodobnie wynika z szeroko pojętego immunomodulującego działania etanolu [12, 16]. Wiadomo, że alkohol zaburza funkcjonowanie układu odpornościowego u osób uzależnionych, podczas gdy łagodne i umiarkowane picie alkoholu wzmaga odpowiedź immunologiczną [16]. Alkohol to także cenne źródło antyoksydantów, w tym – flawonoidów i resweratrolu, który hamuje wzrost linii komórkowych szpiczaka przez indukowanie apoptozy, wzmaga ekspresję receptorów witaminy D w prekursorach osteoblastów w szpiku kostnym, różnicowanie osteoblastów, a także hamuje różnicowanie osteoklastów i resorpcję tkanki kostnej [9].

W metaanalizie 40 badań obserwacyjnych [91] nie wykazano związku między paleniem tytoniu (kiedykolwiek, obecnie lub w przeszłości) a rozwojem MM. Zależności między narażeniem na nikotynę a częstością występowania szpiczaka nie zaobserwowano także po uwzględnieniu wielkości ekspozycji na tytoń, definiowanej jako czas trwania nałogu, liczba papierosów wypalanych w ciągu dnia, liczba paczkolat, wiek w momencie rozpoczęcia palenia czy czas od momentu rzucenia nałogu. Nie wiadomo jednak, jaki mechanizm molekularny odpowiada za oporność komórek prekursorowych szpiczaka na substancje szkodliwe z tytoniu.

Ekspozycja zawodowa

Ze względu na różne definicje poszczególnych sektorów przemysłowych i kategorii zawodowych oraz heterogenność substancji chemicznych wykorzystywanych w wielu sektorach, nie jest możliwe sformułowanie konkretnych wniosków o istnieniu związków przyczynowo-skutkowych między ekspozycją zawodową a występowaniem szpiczaka. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań naukowych dotyczących wpływu narażenia zawodowego na rozwój MM i MGUS dostarczają jednak istotnych informacji na temat potencjalnie niebezpiecznych czynników [78].

Wykazano zwiększone ryzyko rozwoju MM wśród rolników [6, 78, 90], strażaków [69] i fryzjerów [105]. Udowodniono, iż zależność między pracą w rolnictwie a szpiczakiem występuje zarówno w krótko- jak i długotrwałych ekspozycjach [78]. Wzrost ryzyka związany z pracą w tym sektorze prawdopodobnie wynika z narażenia na pestycydy [29, 78] zawierające dichlorodifenylotrichloroetan (DDT), fenoksyoctany i chlorofenole [78, 90], których niekorzystny wpływ na komórki układu immunologicznego wynika z geno- i immunotoksyczności oraz stymulacji proliferacji [21]. Istnieją badania dowodzące zwiększonej umieralności z powodu MM wśród producentów fosforanowych pestycydów [111]. Należy jednak uwzględnić, iż rolnicy są narażeni na różnorodne środki chemiczne – ekspozycja w tej grupie zawodowej jest różna ze względu na odmienne sposoby aplikacji, dostępność, koszt, warunki pogodowe, sezon, stosowanie środków ochronnych [2], w związku z czym jej szacowanie jest obarczone błędem [1].

Strażacy narażeni są głównie z powodu kontaktu z metalami (ołów, kadm, antymon), chlorkiem metylenu, węglowodorami aromatycznymi, aldehydami i substancjami mineralnymi, takimi jak azbest i krzemionka [69]. Fryzjerzy natomiast eksponowani są na chemikalia zawarte w farbach, szamponach i odżywkach oraz na lotne rozpuszczalniki, propelenty i aerozole ze sprayów do włosów [40], choć brak aktualnych danych na ten temat.

Istotne dane pochodzą z analizy przypadków z zamachu terrorystycznego na World Trade Center (WTC). Służby zaangażowane w akcję ratunkową, osoby, które przeżyły, a także ekipy porządkowe i rekonstrukcyjne pracujące w strefie zero były eksponowane na duże zanieczyszczenie powietrza, zwłaszcza na związki organiczne, takie jak: benzen i wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, dioksyny i furany. Największą ekspozycję odnotowano w pierwszych 24-48 h po ataku. Wśród 28,252 osób związanych z wydarzeniem z 11 września 2001 r. Moline i wsp. [81] wykazali 8 przypadków szpiczaka plazmocytowego, z deficytem zachorowań u osób powyżej 45 roku życia (4 przypadki vs. oczekiwane 5,6) i nadwyżką zachorowań u osób młodszych (4 przypadki vs. oczekiwane 1,2). Jednak nie ma jednoznacznych dowodów na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między ekspozycją na zanieczyszczenia związane z atakiem a zachorowalnością na MM, ponieważ opisane przypadki u młodych dorosłych dotyczą jedynie policjantów, którzy na co dzień w swojej pracy są bardziej narażeni na szkodliwe substancje w porównaniu z populacją ogólną. Brakuje również danych na temat częstości występowania szpiczaka wśród policjantów Nowego Jorku przed wydarzeniami z września 2001 r., wiadomo natomiast o wzroście umieralności z powodu MM u strażaków z Filadelfii [5], co podważa możliwość wysuwania wniosków na temat zależności między ekspozycją na zanieczyszczenia w czasie ataku na WTC a rozwojem MM. Ponadto, autorom zarzuca się błąd systemowy wynikający ze sposobu detekcji przypadków szpiczaka w postaci samodzielnego raportowania zdiagnozowanych jednostek chorobowych przez osoby badane [79]. W świetle przytoczonych danych nie można stwierdzić, czy ryzyko MM istotnie wzrosło wśród osób z tego kręgu wydarzeń.

Jedno z nowszych badań nad zależnością między ekspozycją na azbest a rozwojem MM [96] wskazuje zwiększone ryzyko zachorowania na szpiczaka w przypadku znacznego narażenia, co prawdopodobnie wynika z indukcji procesu zapalnego z powodu odkładania się w układzie oddechowym włókien azbestu. Zwiększone ryzyko zachorowania na MM obserwowano także wśród pracowników budowlanych narażonych na opary z oleju napędowego, zwłaszcza z grup innych niż kierowcy (operatorzy ciężkiego sprzętu, osoby zajmujące się kładzeniem asfaltu) [68]. W oparciu o szwedzki rejestr nowotworów stwierdzono brak zwiększonego ryzyka MM z powodu ekspozycji na spaliny oleju opałowego [7]. Brak także dowodów na zwiększone ryzyko w przypadku ekspozycji na pyły (metalowy, cementowy, kamienny, z drewna) [68]. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych wykazują również brak związku przyczynowego między ekspozycją na promieniowanie jonizujące a rozwojem MM wśród pracowników branży medycznej narażonych stale na promieniowanie czy wśród pacjentów poddawanych jednorazowym procedurom diagnostycznym i/lub terapeutycznym z promieniowaniem [72, 99, 120], natomiast progresja MGUS do MM może być przyspieszona przez krótkotrwałą ekspozycję na bardzo wysoką dawkę promieniowania jonizującego [84]. W przypadku ekspozycji zawodowej na pole magnetyczne nie wykazano wpływu na rozwój szpiczaka [36, 112]. Ekspozycja na promieniowanie UV w okresie dorosłości (rolnicy, marynarze) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju MM [8]. Natomiast większe rutynowe narażenie na promieniowanie UV w miejscu zamieszkania może chronić kobiety przed rozwojem szpiczaka albo przez zwiększenie poziomu witaminy D powyżej wartości uzyskiwanych zazwyczaj w wyniku suplementacji [12], albo w mechanizmie niezależnym od produkcji witaminy D, np. w wyniku indukcji regulatorowych limfocytów T [86].

Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (International Agency for Research on Cancer – IARC) uznała pracę zmianową, zaburzającą rytm dobowy, za potencjalny czynnik karcynogenny [103]. Zgodnie z tą teorią główną rolę w patogenezie chorób nowotworowych może odgrywać zmniejszone wydzielanie melatoniny, która przez hamowanie wzrostu wykazuje działanie onkostatyczne [25]. W skandynawskim badaniu kliniczno-kontrolnym zagnieżdżonym w kohorcie, obejmującym ponad 26 tys. przypadków szpiczaka plazmocytowego rozpoznanych w latach 1961-2005 [106], nie wykazano jednak zależności między pracą na nocną zmianę a rozwojem nowotworów hematologicznych, w tym – MM.

Warto podkreślić, iż dokładna ocena ekspozycji w badaniach kliniczno-kontrolnych stale pozostaje problematyczna. Istnieje kilka metod oceny narażenia [109], a wybór konkretnego sposobu powinien być każdorazowo dostosowywany do wymogów badania.

Przewlekła ekspozycja środowiskowa

W związku z rozwojem przemysłu zwiększa się zanieczyszczenie środowiska, a kadm czy ołów będące pierwiastkami śladowymi to jedne z najbardziej rozpowszechnionych składowych zanieczyszczeń, stanowiące istotny problem dla zdrowia publicznego ze względu na akumulację w ludzkim organizmie. Istnieje niewiele doniesień na temat roli pierwiastków śladowych w etiopatogenezie szpiczaka plazmocytowego. Kelly i wsp. w badaniu kliniczno-kontrolnym [50] badali zależność między zawartością ołowiu i kadmu w erytrocytach ocenianą w spektrometrii mas a ryzykiem rozwoju chłoniaków nieziarniczych i MM. Wykazano brak istotnych różnic w zakresie median i średnich wartości stężeń Pb i Cd między chorymi a grupą kontrolną. Brakuje natomiast badań dotyczących innych mikroelementów, takich jak nikiel, miedź, cynk.

Choroby współistniejące

Już w latach 90 XX w. uważano, iż przewlekła stymulacja układu immunologicznego i związana z nią aktywacja limfocytów, obserwowane w chorobach z autoagresji, może wywoływać niekontrolowaną proliferację klonów komórek plazmatycznych i doprowadzić do rozwoju szpiczaka [104]. Jednak istotnie zwiększone ryzyko rozwoju MM udowodniono jedynie w przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i choroby Addisona i Biermera [98], zwłaszcza w ciągu pierwszego roku od chwili zdiagnozowania niedokrwistości megaloblastycznej [64], a mechanizmy tego zjawiska nie są poznane.

Teoretycznie przewlekła aktywacja komórek układu immunologicznego może doprowadzić do nowotworzenia przez powstawanie mutacji w aktywnie dzielących się komórkach plazmatycznych. Alternatywnie, dysfunkcja układu immunologicznego, obserwowana w chorobach autoimmunologicznych, może ułatwiać złośliwym klonom ucieczkę i utrzymanie się w organizmie [101]. Leczenie chorych z chorobami z autoagresji (m.in. steroidoterapia) także może mieć znaczenie w patogenezie MGUS i MM [77]. Trudność w ocenie wpływu przewlekłej stymulacji antygenowej na rozwój szpiczaka i MGUS wynika z rzadkości występowania i dużej różnorodności chorób autoimmunologicznych [71].

W badaniu szwedzkim wykazano istotnie zwiększone ryzyko rozwoju MM u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) [19]. Nie udowodniono jednak zależności między ostrymi lub przewlekłymi chorobami infekcyjnymi a MM [2]. W badaniu kliniczno-kontrolnym w grupie 183 kobiet z rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym [65] obserwowano istotnie zwiększone ryzyko MM w przypadku wcześniejszego przewlekłego stosowania insuliny, prednizonu i leków na dnę moczanową. Redukcję ryzyka odnotowano w przypadku stosowania statyn i estrogenowej hormonalnej terapii zastępczej.

Wywiad rodzinny

Wyniki badań przemawiają za podwyższonym ryzykiem rozwoju szpiczaka plazmocytowego u krewnych chorego na MM [3, 52], zwłaszcza w przypadku pokrewieństwa pierwszego stopnia i gdy krewnym tym jest kobieta lub osoba w wieku co najmniej 65 lat w chwili rozpoznania szpiczaka [64]. U osób pochodzenia afroamerykańskiego ryzyko jest większe w porównaniu z populacją rasy kaukaskiej. Zwiększone ryzyko zachorowania na szpiczaka w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego pod kątem chłoniaka Hodgkina (Hodgkin’s lymphoma – HL) czyli ziarnicy złośliwej, chłoniaków nieziarniczych (non-Hodgkin lymphoma – NHL) czy białaczki obserwowano jedynie wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej, nie wykazano natomiast tej zależności u rasy negroidalnej, co może sugerować wspólne pochodzenie wybranych chłoniaków i białaczek u osób pochodzenia europejskiego i swoistą podatność genetyczną u Afroamerykanów [114]. W badaniach dowiedziono również nieznacznie zwiększonego ryzyka rozwoju MM w razie występowania w rodzinie nowotworów litych [11, 52].

W badaniu pochodzącym jeszcze z końca lat 90 XX w. zaobserwowano także, iż szpiczak występował częściej u osób z wywiadem choroby degeneracyjnej lub demielinizacyjnej OUN u krewnych pierwszego stopnia [35].

W dotychczas największym badaniu kliniczno-kontrolnym dotyczącym występowania nowotworów hematologicznych i guzów litych, przeprowadzonym w Szwecji w grupie ponad 13 tys. chorych na MM i prawie 38 tys. ich krewnych pierwszego stopnia, wykazano zwiększone ryzyko rozwoju MM, MGUS, ostrej białaczki limfoblastycznej i dowolnego guza litego u krewnych pacjentów chorych na MM [52]. Natomiast według analizy przeprowadzonej w Mayo Clinic [113] ryzyko rozwoju MGUS jest zwiększone u krewnych pierwszego stopnia pacjentów chorych na MGUS lub MM. W badaniu tym przebadano wszystkich krewnych pierwszego stopnia, a to dostarcza ważnych dowodów.

Podłoże genetyczne

Szpiczak plazmocytowy jest chorobą genetycznie heterogenną. Pod koniec XX w., na podstawie pierwotnych zaburzeń cytogenetycznych obserwowanych w klonalnych plazmocytach, wyodrębniono 2 podtypy szpiczaka: hiperdiploidalny (HRD) i niehiperdiploidalny (N-HRD), cechujące się odmiennym przebiegiem klinicznym [100]. Zmiany genetyczne komórki HRD charakteryzują się trisomią chromosomów 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 i/lub 21. Natomiast w komórkach N-HRD są stwierdzane translokacje w obrębie loci genów łańcuchów ciężkich immunoglobulin (immunoglobulin heavy chain – IGH), głównie t(4;14), t(6;14), t(11;14), t(14;16) i t(14;20) [27, 76] – występujące prawie w 40% przypadków MM ogółem, a 70% przypadków N-HRD MM [22]. Należy podkreślić, iż w MM większość translokacji dotyczy locus IGH w pozycji 14q32. Translokacje te powstają z powodu zaburzeń rekombinacji w czasie procesu przełączania klas immunoglobulin lub somatycznej hipermutacji w komórkach B centrów rozrodczych, co prawdopodobnie jest kluczowe w inicjacji transformacji nowotworowej. Są wykrywalne także w MGUS, co świadczy o pojawianiu się tych nieprawidłowości na wczesnym etapie onkogenezy. Nasilają ekspresję onkogenów MMSET/FGFR3, CCND3, CCND1, c-MAF i MAFB. Powoduje to dysregulację cyklu komórkowego w punkcie kontrolnym G1/S [27, 76].

Wtórne zdarzenia genetyczne, takie jak translokacja obejmująca gen MYC, polimorfizm liczby kopii (copy number variation – CNV) czy mutacje somatyczne KRAS, NRAS, BRAF, P53, występujące z jednakową częstością w HRD i N-HRD [27], przyczyniają się do progresji nowotworu [76].

Poza zmianami genetycznymi podkreśla się także rolę zmian epigenetycznych w rozwoju MM. Metylacja promotora genów P15INK4b i P16INK4a (geny kodujące inhibitory kinazy zależnej od cykliny) może wyciszać transkrypcję i osłabiać ich funkcje supresyjne, powodując odhamowanie cyklu komórkowego w punkcie G1, a – w konsekwencji – przyczyniając się do rozwoju szpiczaka [117]. Opisywana niedawno hiperfosforylacja pewnych białek, z którymi reagują paraproteiny (białko monoklonalne wytwarzane przez komórki szpiczakowe; paratargs), dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, przez stymulację odpowiedzi immunologicznej może doprowadzić do transformacji nowotworowej komórek plazmatycznych [51]. Częstsze występowanie jednego z tych białek – paratarg7 (pP-7) – stwierdzono u osób z MM/MGUS [30, 31]. Ponadto, białka te częściej wykazywano w populacji Afroamerykanów. Hiperfosforylacja wspomnianych protein może leżeć u podstaw patogenezy MGUS i/lub MM [32].

Przedstawione są wyniki badań, w których opisywano przypadki rodzinnego występowania MM, MGUS, amyloidozy AL, makroglobulinemii Waldenströma [74, 75]. Nie obserwowano typowego schematu dziedziczenia mendlowskiego, prawdopodobnie w związku ze złożoną genetyczną podstawą fenotypu. Następne zachorowania były diagnozowane we wcześniejszym wieku w młodszych pokoleniach. Jednak opisywaną antycypację należy interpretować z ostrożnością ze względu na niejednorodny obraz kliniczny [51]. Pojawiły się też doniesienia, iż rodzinny szpiczak nie różni się wiekiem w chwili diagnozy względem sporadycznego MM [64], zatem wymaga to dalszej weryfikacji. W ostatniej dekadzie badania asocjacyjne całego genomu (genome-wide association studies – GWAS), umożliwiające genotypowanie polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism – SNP), stały się dobrym narzędziem wykorzystywanym na szeroką skalę w badaniach genetycznych. Za pomocą tej techniki wyodrębniono 7 potencjalnych loci podatności genetycznej na szpiczaka: 3p22.1 (rs1052501, ULK4), 7p15.3 (rs4487645, w pobliżu DNAH11 i CDCA7L), 2p23.3 (rs6746082, w pobliżu DNMT3A i DTNB), 3q26.2 (rs10936599, w pobliżu MYNN i TERC), 6p21.33 (rs2285803 w PSORS1C2), 17p11.2 (rs4273077 w TNFRSF13B) oraz 22q13.1 (rs877529 w CBX7), jednak rola funkcjonalna każdego z tych kandydujących genów nadal pozostaje niewyjaśniona.

Niektóre z opisanych wyżej nieprawidłowości genetycznych – t(4;14), t(14;16), t(14;20), niehiperdiploidalny kariotyp nowotworowych plazmocytów – według wytycznych Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (International Myeloma Working Group – IMWG) są zaliczane do wysokiego ryzyka cytogenetycznego [102], zatem mają wartość prognostyczną i determinują postępowanie terapeutyczne. Dzięki stałemu rozwojowi biologii molekularnej są poszukiwane inne markery genetyczne potencjalnie istotne z punktu widzenia diagnostyki i leczenia chorych ze szpiczakiem.

Mikrośrodowisko szpiku kostnego

Patogeneza szpiczaka plazmocytowego wiąże się z oddziaływaniem wielu różnorodnych cząsteczek chemicznych (cytokin, czynników wzrostu, cząsteczek adhezyjnych), umożliwiających interakcję między komórkami szpiczaka a mikrośrodowiskiem szpiku kostnego (ryc. 2), w wyniku czego dochodzi do aktywacji antyapoptotycznych szlaków sygnalizacyjnych, nasilenia osteolizy i angiogenezy [45]. Najważniejsze cytokiny to: IL-1β, IL-3, IL-6, HGF, TNF-α i TNF-β, VEGF oraz makrofagowe białko zapalne 1α (MIP1-α). Warto podkreślić, iż cytokiny i cząsteczki adhezyjne związane z rozwojem szpiczaka plazmocytowego tworzą pętlę sprzężenia zwrotnego między nasileniem resorpcji kości a wzrostem nowotworu [45].

Ryc. 2. Mikrośrodowisko szpiku i wzajemne interakcje komórek istotne dla rozwoju i progresji MM; źródło: [45]

Komórki śródbłonka z podścieliska szpiku kostnego u pacjentów z rozpoznanym szpiczakiem wykazują nadmierną ekspresję czynników proangiogennych (VEGF, FGF-2, Ang-2, Tie-2) i ich receptorów (VEGFR-2, 
FGF-2R-2), co zwiększa aktywność angiogenną. Ponadto, cechują się wzmożoną syntezą różnorodnych chemokin (CXC), dla których wykazano ekspresję swoistych receptorów na komórkach szpiczaka [80]. Interakcje parakrynne z udziałem tych chemokin mają znaczenie w indukowaniu proliferacji, chemotaksji i rozprzestrzenianiu się nowotworowych plazmocytów [89]. W wyizolowanych od pacjentów z MM jednojądrzastych komórkach szpiku wykazano większą reprezentację linii monocytów (CD14+/CD68+) w porównaniu z pacjentami w nieaktywnym stadium choroby (tzn. z całkowitą/częściową remisją) i pacjentów z MGUS. Stwierdzono, iż w aktywnej fazie MM (czyli w chwili rozpoznania, nawrotu lub w fazie opornej na leczenie) makrofagi przyczyniają się do neowaskularyzacji w postaci waskulogenezy [95]. Zarówno w MM jak i MGUS zaobserwowano także korelację między nasileniem procesu angiogenezy w szpiku kostnym a liczbą mastocytów [85]. U chorych na MM Frassanito i wsp. [23] uwidocznili w szpiku kostnym istotne zwiększenie odsetka fibroblastów sprzyjających – w wyniku sekrecji cytokin i bezpośredniego kontaktu międzykomórkowego – chemotaksji, adhezji, proliferacji i rozwojowi oporności na apoptozę komórek MM. Osteoklasty wydzielają osteopontynę (OPN), która działa synergistycznie z VEGF w komórkach szpiczaka i odgrywa niezwykle istotną rolę w angiogenezie, a razem z IL-6 nasila wzrost plazmocytów MM [107].

Poznanie roli mikrośrodowiska szpiku kostnego w rozwoju i progresji szpiczaka umożliwiło stworzenie nowych terapii ukierunkowanych na określone białka i szlaki sygnałowe, wydłużając przeżycie pacjentów z MM.

Objawy kliniczne

Objawy kliniczne szpiczaka plazmocytowego zależą od kilku czynników: rozrostu komórek nowotworowych w szpiku kostnym, wytwarzania białka monoklonalnego oraz działania różnorodnych cytokin obecnych w mikrośrodowisku szpiku [17]. Niedawno IMWG zaktualizowała definicję uszkodzenia narządowego w przebiegu MM (akronim SLiM CRAB) (tabela 1). Do postawienia rozpoznania jest konieczne stwierdzenie obecności co najmniej jednego z wymienionych objawów wynikającego z klonalnego rozrostu plazmocytów [18].

C (Calcium) – wapń	Skorygowane stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1mg/dl) powyżej górnej granicy wartości referencyjnej lub >2,75 mmol/l (>11mg/dl)
R (Renal insufficiency) – niewydolność nerek	Stężenie kreatyniny w surowicy >177 mmol/l (>2 mg/dl) lub klirens kreatyniny <40 ml/min (mierzony lub wyliczony)
A (Anemia) – niedokrwistość	Stężenie hemoglobiny 2 g/dl poniżej dolnej wartości referencyjnej lub <10 g/dl
B (Bones) – kości	Jedno lub więcej ognisko osteolityczne w klasycznym badaniu radiologicznym, tomografii komputerowej (TK) lub badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET-TK)
S (Sixty) – 60	Odsetek klonalnych plazmocytów w szpiku lub biopsji tkankowej co najmniej 60%
Li (Light chains) – łańcuchy lekkie	Stosunek stężenia klonalnych do nieklonalnych (involved/uninvolved) wolnych łańcuchów lekkich w surowicy oceniany metodą opartą o przeciwciała poliklonalne (Binding Site, UK) co najmniej 100, przy czym stężenie łańcucha klonalnego w surowicy (involved) wynosi co najmniej 100 mg/l
M (Magnetic resonanse) – tomografia rezonansu magnetycznego	Obecność co najmniej dwóch ogniskowych nacieków w badaniu rezonansu kośćca (whole body STIR) o wymiarze co najmniej 5 mm każdy

Tabela 1. Zmodyfikowane kryteria narządowego uszkodzenia związanego ze szpiczakiem plazmocytowym (SliM CRAB)

Źródło: [18]

Przyczyny zróżnicowania powikłań narządowych w przebiegu szpiczaka plazmocytowego oraz obrazu klinicznego choroby są nadal niedokładnie poznane. Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań można natomiast wyciągnąć kilka istotnych wniosków. Niedokrwistość występuje rzadziej u pacjentów, których krewni mieli zdiagnozowaną chorobę hematologiczną, w porównaniu z pacjentami z ujemnym wywiadem rodzinnym. Odmiennie – hiperkalcemia i zmiany lityczne kośćca obserwowano częściej u MM z dodatnim wywiadem, jednak bez istotności statystycznej [114]. U pacjentów z młodszej grupy wiekowej (21-40 lat) stwierdzono częstsze występowanie zmian litycznych oraz nieprawidłowości cytogenetycznych wysokiego ryzyka del(17p), t(4;14), rzadziej natomiast podwyższoną aktywność LDH w porównaniu z wynikami pacjentów ze starszej grupy wiekowej (41-60 lat) [47]. W rozwoju skórnej postaci MM pewną rolę mogą odgrywać powtarzalne iniekcje i zabiegi chirurgiczne [26], a objawy pojawiają się zwykle w końcowych stadiach choroby i dotyczą głównie szpiczaka IgA [48]. Porównując przebieg szpiczaka mono- i biklonalnego, stwierdzono brak istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości, uszkodzenia nerek, hiperkalcemii, zmian litycznych w układzie kostnym [46]. Biklonalność MGUS nie wiąże się także z szybszą progresją do MM [83].

Terpos i wsp. [108] donieśli o istnieniu zależności między poziomem makrofagowego białka zapalnego 1α (MIP1-α) w surowicy a nasileniem zmian kostnych, poziomem markerów resorpcji kości oraz poziomem liganda receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANKL). Białko MIP1-α indukuje tworzenie osteoklastów niezależnie od RANK, nasila indukującą osteoklasty aktywność RANKL i IL-6 [37] oraz – pośrednio przez aktywację szlaku AKT/PKB i MAPK – wpływa na komórkowe szlaki sygnalizacyjne związane z przetrwaniem, wzrostem i migracją komórek szpiczakowych [70]. Kaiser i wsp. [49] wykazali korelację między stężeniem białka Dickkopf-1 (Dkk1), związanym ze szlakiem Wnt, uczestniczącym w rozwoju szpiczaka i patofizjologii kości, a skalą litycznych zmian kostnych. Trudno wyjaśnić natomiast brak gojenia się zmian litycznych w przebiegu MM u pacjentów z remisją hematologiczną. Być może długotrwałe zmiany w mikrośrodowisku szpiku kostnego hamują zdolność prekursorów osteoblastów do różnicowania, nawet bez obecności w nim komórek szpiczakowych.

Na podstawie wyników przeprowadzonych dotychczas badań można stwierdzić, iż prawdopodobnie ekspozycja środowiskowa modyfikuje genetyczną predyspozycję do choroby [56]. Spośród analizowanych sfer, w których poszukiwano czynników ryzyka rozwoju MM, istotne znaczenie ma styl życia (nadwaga, otyłość), narażenie zawodowe (rolnicy, strażacy, fryzjerzy), choroby współistniejące (ZZSK, choroba Addisona i Biermera), przyjmowane leki (insulinoterapia, steroidoterapia), wywiad rodzinny (MM u krewnych pierwszego stopnia). Ostatecznie główne przemiany inicjujące onkogenezę zachodzą na poziomie molekularnym i znajdują odzwierciedlenie w zaburzeniach funkcjonowania mikrośrodowiska szpiku kostnego. Intensywny rozwój biologii molekularnej stwarza nadzieję na znalezienie punktów uchwytu dla nowych metod diagnostycznych i nowych terapii, głównie z użyciem narzędzi inżynierii genetycznej i immunologii, a w dalszej przyszłości – na leczenie spersonalizowane.

Pełna treść artykułu