Abstrakt

Wzajemne powiązanie zespołu metabolicznego z chorobami układu sercowo-naczyniowego określa się mianem zespołu kardiometabolicznego. W Europie zachorowalność oraz śmiertelność spowodowana chorobami układu krążenia jest największa spośród wszystkich schorzeń. Dlatego istotne wydaje się poszukiwanie nowych i alternatywnych sposobów leczenia otyłości, która jest główną przyczyną rozwoju cukrzycy typu 2 i chorób układu sercowo-naczyniowego. W ostatnich latach stwierdzono u osób dorosłych obecność brunatnej tkanki tłuszczowej (BAT), zdolnej do wytwarzania ciepła w procesie spalania tłuszczów. Skierowało to uwagę badaczy na możliwość wykorzystywania regulacji aktywności BAT w leczeniu otyłości. Wykazano możliwość przekształcania białej tkanki tłuszczowej w tkankę „beżową”, tzn. tkankę pełniącą funkcję BAT. Najlepiej scharakteryzowanym markerem brunatnej tkanki tłuszczowej jest białko termogenina 1 (uncoupling protein 1, UCP1), która wykazuje zdolność do rozpraszania energii w postaci ciepła, co stanowi podstawę termogenezy bezdrżeniowej. Ekspresja białka UCP1 jest indukowana przez receptor β3-adrenergiczny (β3-adrenergic receptor; β3-AR). Liczne badania wykazują, że ich nieprawidłowe funkcjonowanie może zaburzać prawidłowy metabolizm tłuszczów. Zaburzona ekspresja białek UCP1 czy β3-AR może być uwarunkowana genetycznie, dlatego ukazało się wiele prac opisujących związek polimorfizmów w genach kodujących te białka z otyłością i z zespołem metabolicznym. W artykule podsumowano doniesienia literaturowe opisujące następujące polimorfizmy genu UCP1: A-3826G, A-1766G, Met229Leu, Ala64Thr oraz dodatkowo polimorfizm Trp64Arg genu receptora β3-adrenergicznego, ich wzajemne relacje oraz ich związek z występowaniem zespołu metabolicznego.

Wstęp

Zespół metaboliczny, obejmujący głównie otyłość oraz cukrzycę typu 2, może doprowadzić do chorób układu sercowo-naczyniowego [11,79]. W 2010 r. choroby układu krążenia stanowiły przyczynę 29,6% wszystkich zgonów na świecie. Szacuje się, że w Europie co roku umiera z  tego powodu około 4  mln osób. Stanowi to prawie połowę wszystkich zgonów w Europie, a prawdopodobieństwo wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego jest najwyższe spośród wymienianych dolegliwości spotykających europejską populację [79].

Otyłość brzuszną (zwaną również otyłością trzewną lub wisceralną) określa się jako nadmierny rozrost tkanki tłuszczowej w  okolicy żołądka, jelit oraz występują- cych tam narządów wewnętrznych i  jest uważana za główną przyczynę wielu chorób, w tym chorób układu sercowo-naczyniowego  [8,116]. Podstawą w  diagnozowaniu zespołu metabolicznego jest współwystępowanie przynajmniej trzech z  wymienionych zaburzeń: otyłość wisceralna (z  obwodem w  talii powyżej 80 cm u kobiet i 94 cm u mężczyzn), hipertriglicerydemia (przekraczająca 150 mg/dl), obniżone stężenie cholesterolu HDL we krwi (poniżej 50 mg/dl u kobiet i 40 mg/dl u mężczyzn), hiperglikemia na czczo (powyżej 100 mg/dl) i nadciśnienie tętnicze (powyżej 130/85 mm Hg) [26].

W badaniach nad leczeniem otyłości skupiono się przede wszystkim na opracowaniu odpowiedniej diety, opartej na ograniczeniu spożycia pokarmów oraz na zwiększonym zużyciu energii przez wzmożony wysiłek fizyczny [1]. Odkrycie obecności brunatnej tkanki tłuszczowej u osób dorosłych [39] oraz wykazanie na modelu mysim, że zaburzenia jej metabolizmu mogą doprowadzić do otyłości [44], skierowało uwagę badaczy na możliwość wykorzystania regulacji metabolizmu tej tkanki w leczeniu otyłości, a w konsekwencji również cukrzycy, czy też chorób układu sercowo-naczyniowego [49].

Budowa oraz funkcja białej i brunatnej tkanki tłuszczowej

U  człowieka można rozróżnić dwa główne typy tkanki tłuszczowej: białą (WAT) oraz brunatną (BAT). Komórki tkanki tłuszczowej BAT i  WAT, nie wywodzą się z  tych samych komórek prekursorowych [67]. Mezenchymalne komórki macierzyste mogą wykazywać ekspresję wczesnego czynnika transkrypcyjnego myf5 (myogenic factor five), co powoduje ich dalsze różnicowanie w kierunku komórek mięśniowych oraz brunatnych komórek tłuszczowych. W przypadku braku ekspresji myf5 komórki mogą się różnicować w kierunku białej tkanki tłuszczowej [64,86].

Oba typy tkanki tłuszczowej różnią się zasadniczo funkcją, morfologią i umiejscowieniem w organizmie [92]. Najważniejszą funkcją białej tkanki tłuszczowej (WAT) jest magazynowanie energii w postaci triacylogliceroli, podczas gdy brunatna tkanka tłuszczowa bierze udział w procesie regulacji termogenezy bezdrżeniowej [92].

Termogeneza bezdrżeniowa to jeden ze sposobów regulacji temperatury ciała u zwierząt stałocieplnych. W odróżnieniu od termogenezy wynikającej z „drżenia” mięśni szkieletowych, czyli zamiany ATP w energię kinetyczną, termogeneza bezdrżeniowa zachodzi w BAT i  polega na zmianie gradientu elektrochemicznego, w  wyniku której zamiast syntezy ATP energia uwalniana jest w postaci ciepła [7].

Triacyloglicerole (triglicerydy – TG) magazynują energię, która jest następnie wykorzystana do syntezy ATP lub wydzielania ciepła. W  WAT triglicerydy są umiejscowione w jednym pęcherzu, który wraz z ich gromadzeniem się zwiększa objętość, a to powoduje spychanie organelli komórkowych na obrzeża komórki [92]. Natomiast w BAT triacyloglicerole gromadzą się w licznych pęcherzykach, co ułatwia dostęp do tych związków podczas procesu termogenezy [7].

Istotną różnicą między WAT i BAT jest też liczba mitochondriów i  struktura ich błony  [92]. W  komórkach BAT występuje znacznie większa liczba mitochondriów, które zawierają w  wewnętrznej błonie białko termogeninę (uncoupling protein 1, UCP1). Białko to bezpo- średnio odpowiada za wytwarzanie energii w  postaci ciepła [78,110]. Uznaje się, że termogenina jest markerem obecności brunatnej tkanki tłuszczowej [111]. Charakterystyczna obecność białka UCP1 w błonie mitochondriów (około 10%) w BAT przyczynia się również do zmniejszonego wytwarzania ATP przez zahamowanie ekspresji syntazy ATP [61,62]. Badania sugerują, że białko to może występować również w innych tkankach (np. mię- śniach), ale w o wiele mniejszej ilości niż w BAT [20]. Bogate unaczynienie brunatnej tkanki tłuszczowej usprawnia cyrkulację ciepła w organizmie, natomiast liczne połączenia nerwowe z BAT umożliwiają szybką reakcję komórek na zmiany temperatury [61].

Ilość brunatnej tkanki tłuszczowej w przeciwieństwie do białej jest zależna od płci (więcej jest u kobiet), wieku i  masy ciała [16,81,82,106]. Początkowo uważano, że BAT występuje jedynie u noworodków i zanika z wiekiem, jednak liczne późniejsze badania wykazały jej obecność również u osób dorosłych [18,39,70]. Obecnie uznaje się, że jej ilość zmniejsza się z wiekiem [39] oraz wzrostem masy ciała [81,82,106]. Zwiększona dystrybucja BAT w organizmie noworodków i dzieci do lat 10 jest związana z niedojrzałością mechanizmu regulacji termogenezy. U osób dorosłych zmniejsza się występowanie brunatnej tkanki tłuszczowej, jednak stwierdzono jej obecność wzdłuż naczyń międzyżebrowych, na szyi, wokół nerek i nadnerczy [39]. Uważa się, że jej prawidłowe funkcjonowanie może zapobiegać występowaniu otyłości oraz insulinooporności [12,61].

Nadmierny rozrost białej tkanki tłuszczowej jest powią- zany z licznymi chorobami metabolicznymi, np. cukrzycą typu 2 oraz problemami układu sercowo-naczyniowego [9,84,117]. Wzrost ilości wolnych kwasów tłuszczowych, pochodzących z pęcherzyków lipidowych WAT podwyższa stężenie glukozy uwalnianej z wątroby oraz wytwarzanie lipoprotein o bardzo małej gęstości (very low density lipoprotein, VLDL) [94]. BAT może regulować równowagę energetyczną poprzez metabolizm kwasów tłuszczowych i rozproszenie energii w postaci ciepła [110]. Uważa się, że prawdopodobnie termogeniczne właściwości BAT mogą wpływać na metabolizm TG, redukując nadmierne gromadzenie tłuszczy, przez co mogą zmniejszać ryzyko otyłości i zachorowania na cukrzycę typu 2. Zdolność spalania tłuszczów przez BAT może być wykorzystana jako nowa strategia terapeutyczna w walce z oty- łością oraz chorobami zespołu metabolicznego [91].

Okazuje się, że u osobników szczupłych zwiększenie ekspresji genu UCP1 oraz aktywności BAT w wyniku działania niskiej temperatury, nie wpływa na obniżenie masy ciała, gdyż wzrost tempa metabolicznego jest równoważony zwiększonym spożyciem pokarmów. Natomiast u osób otyłych wzrost ilości BAT i stężenia UCP1 pozytywnie wpływa na zmniejszenie masy [91]. Uważa się, że BAT bierze udział w  regulacji homeostazy energii u dorosłych, w wyniku czego 1-2% całkowitej energii jest zużywane na procesy związane z aktywnością BAT. Jest to wprawdzie niewielki wydatek energetyczny, ale trwający przez lata może zapobiegać nadwadze [53,66]. Rzeczywiście wykazano, że osoby pozbawione tkanki BAT mają średnio 6 kg tłuszczu więcej w stosunku do osób posiadających tę tkankę [113].

Beżowe komórki tłuszczowe

Potencjał BAT w zapobieganiu otyłości, cukrzycy typu 2 oraz chorób układu sercowo-naczyniowego zwrócił uwagę badaczy na możliwość zmiany stosunku ilości brunatnej tkanki tłuszczowej do białej [88]. Odkrycie komórek brunatnego tłuszczu w  WAT oraz ekspresji mRNA białka UCP1 w tych komórkach wskazały na możliwość przemiany WAT w komórki z funkcją charakterystyczną dla BAT [54].

Udowodniono, że niska temperatura oraz stymulacja receptorów β-adrenergicznych nie tylko sprzyja zwiększonej ekspresji białka UCP1 w BAT, ale również umożliwia różnicowanie dojrzałych białych komórek tłuszczowych w brunatne oraz zwiększa ekspresję UCP1 w WAT. Jest to proces zwany transdyferencjacją lub „brązowieniem” tkanki, a  powstałe komórki często określa się mianem beżowych (beige/brite adipose tissue) [54]. Proces umożliwia zwiększenie liczby brunatnych komórek tłuszczowych przez aktywację swoistych genów [88]. Beżowe komórki są uważane za postać pośrednią między białymi i brunatnymi komórkami tłuszczu. [88]. Inne badania sugerują natomiast, że jest to odrębna klasa tkanki tłuszczowej [112]. Komórki beżowej tkanki tłuszczowej wywodzą się z komórek niemających czynnika transkrypcyjnego myf5, ale pod wpływem odpowiednich bodźców stymulujących, takich jak niska temperatura czy odpowiednie środki farmakologiczne, są w stanie przekształcić się w komórki brunatne [88].

Wykazano, że pozbawienie myszy brunatnej tkanki tłuszczowej prowadzi do przejęcia termogenicznych funkcji przez komórki beżowe i dalszą transdyferencjację WAT. Jest to zastępcza postać obrony przeciwko niekorzystnym zmianom temperaturowym, czy innym czynnikom, które zwiększają obecność noradrenaliny [71,97,102].

Brązowienie WAT następuje również pod wpływem innych czynników, takich jak wzmożony wysiłek, dysfunkcja mięśni, brak niektórych aminokwasów [4,19,36,58,85]. Sugeruje to, że beżowa tkanka tłuszczowa może pełnić jeszcze inne funkcje poza termogenezą [13,27]. Zwiększenie liczby i aktywności beżowych komórek, podczas procesu brązowienia białej tkanki tłuszczowej, może być obiecującym sposobem zwalczania otyłości i chorób z nią związanych. Jednak są konieczne dalsze badania dotyczące pełnego poznania mechanizmu transdyferencjacji oraz dokładne zrozumienie roli beżowej tkanki tłuszczowej [50,88].

Termogenina – UCP1

Białko termogenina, czyli białko rozprzęgające (uncoupling protein, UCP1) należy do rodziny białek przenośnikowych, zlokalizowanych w wewnętrznej błonie mitochondrialnej [28]. UCP1 jest 33 kDa białkiem, które wpływa na lokalne stężenie protonów, zmieniając gradient pH wytwarzany w  wyniku fosforylacji oksydacyjnej, co ostatecznie prowadzi do uwolnienia energii w postaci ciepła [6].

UCP1 może występować w postaci monomeru, dimeru lub tetrameru. Z badań wynika, że na postać występowania białka ma wpływ jego stężenie oraz skład błony, co nie wyklucza koegzystowania wszystkich postaci w błonie mitochondrialnej. Okazuje się, że wraz ze wzrostem stężenia białka, dąży ono do postaci zasocjowanych z błoną [45]. Najbardziej prawdopodobną postacią białka jest jednak homodimer [60]. Obecnie struktura białka UCP1 nie jest jeszcze dokładnie poznana i opisana, choć wiadomo, że zawiera trzy powtarzające się domeny zło- żone z  dwóch α-helikalnych, transmembranowych, hydrofobowych regionów [20,45,63].

Ponieważ UCP1 jest białkiem transmembranowym, jego struktura i funkcja w dużej mierze zależy od otaczają- cych ją fosfolipidów. Kardiolipiny (cardiolipins, CLs) są głównymi składnikami lipidowymi wewnętrznej błony mitochondrialnej. Wykazano, że mogą mieć wpływ na niektóre białka przenośnikowe oraz ich funkcje transportowe [34,55,83]. Mutacje prowadzące do niskiej ekspresji CLs lub ich zmian strukturalnych mogą wywołać liczne zaburzenia. Możliwe zatem, że obecność CLs i ich stężenie może mieć istotne znaczenie w funkcjonowaniu białka UCP1 [14,45,96]. Udowodniono już, że obecność CLs wpływa na inne homologi termogeniny (UCP2 oraz UCP5) [46].

W zrozumieniu roli BAT oraz funkcji UCP1 niezbędne jest poznanie zależności między szlakiem fosforylacji oksydacyjnej a  procesem wytwarzania energii w postaci ciepła. Ze względu na ogromne zapotrzebowanie organizmu na ATP konieczne jest jego odzyskiwanie i ponowna synteza z ADP. Główny proces powtórnego wytwarzania ATP to fosforylacja oksydacyjna. Odbywa się w mitochondriach komórkowych, a kompleks biał- kowy biorący udział w tym procesie jest umiejscowiony w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (podobnie jak UCP1). Fosforylacja oksydacyjna składa się z  dwóch etapów. Najpierw w wyniku przeniesienia elektronów z NADH i/lub FADH2 na tlen cząsteczkowy dochodzi do wypompowania protonów z macierzy mitochondrialnej i wytworzenia gradientu elektrochemicznego. Następnie w drugim etapie synteza cząsteczki ATP zachodzi dzięki przepływowi protonów z powrotem do macierzy przez syntazę ATP. W przypadku obecności białka UCP1 w błonie mitochondrialnej, możliwe jest wykorzystanie powstałego gradientu elektrochemicznego nie na syntezę ATP, a na wytwarzanie ciepła. Białko termogenina wykazuje zdolność do przenoszenia protonów w poprzek błony (do macierzy) z pominięciem etapu wytworzenia cząsteczki ATP (ryc.1) [3,101].

Podczas przenoszenia elektronów na tlen cząsteczkowy, w  procesie fosforylacji oksydacyjnej, możliwe jest powstanie wolnych rodników. Związki te występują w komórkach w równowadze z biochemicznymi antyoksydantami. W przypadku zaburzenia równowagi dochodzi do tzw. stresu oksydacyjnego, co wywołuje wiele negatywnych zmian w  komórce, a  nawet jej śmierć. Zmiany te obserwuje się w patogenezie wielu chorób, w tym cukrzycy typu 2 [6]. UCP1 pozwala na szybszy przepływ elektronów przez wewnętrzną błonę, redukując potencjał błonowy i tym samym zmniejszając wytwarzanie wolnych rodników. Wykazano, że białko UCP1 lub jego homologi chronią przed stresem oksydacyjnym, o  czym świadczy to, że bezpośrednim aktywatorem UCP1 jest jeden z głównych markerów stresu oksydacyjnego: 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) [5,21,22].

Ekspresja białka oraz jego prawidłowe funkcjonowanie jest ściśle związane z  układem współczulnym.

W  obniżonej temperaturze jeden z  neuroprzekaź- ników (norepinefryna zwana noradrenaliną) jest przyłączany do receptorów β3-adrenergicznych. Są to transmembranowe białka, których stymulacja powoduje aktywację cyklazy adenylanowej oraz wzrost stężenia cAMP, co zapoczątkowuje lipolizę i uwolnienie ścisłych regulatorów ekspresji i funkcji białka [10]. Ekspresja termogeniny jest aktywowana przez wolne kwasy tłuszczowe, natomiast hamowana przez nukleotydy purynowe (występujące po stronie cytosolowej mitochondriów), które przyłączają się do białka uniemożliwiając transport protonów w poprzek błony [2,20]. Aktywacja wewnątrzkomórkowych kaskad białkowych przez wzrost stężenia cAMP doprowadza do rozkładu triacylogliceroli obecnych w  pęcherzykach BAT (ryc. 2). Produktami lipolizy są długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (long-chain fatty acids, LCFA), które mogą stymulować mitochondrialną biogenezę w  jądrze komórek tłuszczowych lub przyłączyć się do białka UCP1 po stronie cytoplazmatycznej, znieść hamujące działanie nukleotydów purynowych i zwiększyć aktywność tego białka. LCFA wydają się idealnym czynnikiem kontrolującym, ponieważ są końcowym produktem stymulacji niskimi temperaturami [25,49,56,91].

Aktywacja UCP1 wymaga wysokiego stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (musi być około 100-krotnie wyż- sze niż stężenie ATP). Sugeruje to, że w warunkach fizjologicznych aktywność UCP1 jest niska, a  nadmierna ekspresja tego białka może być cytotoksyczna dla brunatnych komórek tłuszczowych i może prowadzić do atrofii BAT [49]. Początkowo proponowano dwa modele opisujące transport protonów w  poprzek błony dzięki UCP1. W pierwszym modelu UCP1 jest przenośnikiem anionów kwasów tłuszczowych, które łączą się z protonem i stają się nienaładowane. W tej postaci są transportowane do macierzy mitochondrialnej i uwalniane. Drugi model zakłada dwudomenową strukturę białka oraz przenoszenie protonów w poprzek błony dzięki wła- ściwościom buforującym grupy karboksylowej kwasów tłuszczowych [2]. Obecnie uważa się, że UCP1 działa na zasadzie symportera H+/anionów kwasów tłuszczowych (ryc. 3) [25].

Mechanizm działania i aktywność UCP1 są zależne od obecności i właściwości jonowych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych [49]. Model zbadany przez zespół Fedorenki wskazuje, że długołańcuchowe kwasy tłuszczowe przyłączają się do białka UCP1 po stronie cytosolowej. Proton dołącza się do białka tylko w obecności wcześniej związanego ujemnie naładowanego kwasu tłuszczowego. W tej konfiguracji dochodzi do konformacyjnych zmian białka i  proton jest przenoszony przez wewnętrzną błonę do macierzy mitochondrialnej. Uwolnienie protonu umożliwia powrót białka do stanu początkowego, ale tylko wtedy, gdy długołańcuchowy kwas tłuszczowy nie odłączy się od UCP1. Takie rozwią- zanie sprzyja przeniesieniu kolejnego protonu ze strony cytosolowej w kolejnym cyklu [25].

Poznanie funkcji białka UCP1 jest niezbędne do zrozumienia roli brunatnej tkanki tłuszczowej w organizmie, jednak należy zwrócić uwagę, że termogeneza BAT jest również inicjowana przez inne czynniki, w tym defekty w fosforylacji oksydacyjnej, wchłanianie kwasów tłuszczowych i ich metabolizm oraz mitochondrialną biogenezę. Poziom mRNA nie zawsze odzwierciedla ilość i  aktywność UCP1, a  więc nie zawsze jest powiązany z  aktywnością termogeniczną tkanki  [77]. Dlatego stwierdzenie, że UCP1 jest głównym markerem aktywno- ści termogenicznej BAT jest zbyt dużym uproszczeniem. Niektóre badania wykazują, że mimo braku ekspresji białka UCP1 w komórkach tłuszczowych organizm potrafi się przystosować do zmian temperaturowych, co sugeruje, że istnieją jeszcze inne mechanizmy odpowiedzialne za funkcję termogenezy [91]. Jednak termogenina 1 odgrywa istotną rolę w utrzymaniu metabolicznej i energetycznej równowagi, a także w regulacji termogenezy i zmniejszaniu liczby wolnych rodników wytwarzanych przez mitochondria. Czynniki te są związane z patogenezą otyłości oraz cukrzycą typu 2 [2,17]. Mimo obecności strukturalnych homologów białka UCP1 (UCP2 do UCP5), wydaje się, że opisywane białko jako jedyne jest zdolne do adaptacyjnej bezdrżeniowej termogenezy [49]. Dlatego bardzo istotne wydaje się zachowanie prawidłowej funkcji opisanego białka [17].

Związek zmienności genetycznej UCP1 z ryzykiem wystąpienia zespołu metabolicznego

Otyłość oraz cukrzyca typu 2 są chorobami uwarunkowanymi wieloczynnikowo, których rozwój jest determinowany w dużej mierze przez czynniki środowiskowe [59]. Jednak liczne badania wykazują, że zwiększone BMI oraz sekrecja insuliny jest powiązana z  czynnikami genetycznymi [23,37,43,100,108].

Zwrócono uwagę na geny kodujące białko UCP1 oraz receptory adrenergiczne, jako geny potencjalnie związane z  predyspozycją do otyłości i  chorób z  nią związanych.

Gen UCP1 zajmuje 9 kb region na chromosomie 4 (region 4q28-q31) i składa się z 6 eksonów i 5 intronów [17]. Do ekspresji genu dochodzi przez stymulację receptorów adrenergicznych wywoływanych niską temperaturą, przez agonistów receptora β3-adrenergicznego, cAMP, retinoidy oraz hormony tarczycy (ryc. 4) [2,17,90].

Pierwszym opisanym polimorfizmem genu UCP1 jest zamiana adeniny na guaninę (A→G) w -3826 pozycji od kasety TATA w rejonie promotorowym (A-3826G, rs1800592) [10,80]. Polimorfizm ten nie jest główną przyczyną rozwoju otyłości, ale uznaje się, że zamiana allelu A na G sprzyja dodatkowemu zwiększeniu masy ciała, zwłaszcza u osób, które już wykazują problemy z nadwagą [18].

Innymi polimorfizmami, które podejrzewa się o związek z otyłością, cukrzycą typu 2 i innymi chorobami związanymi z niewłaściwą gospodarką lipidową są: polimorfizm A-1766G (rs3811791) w regionie flankującym 5’ [52] oraz niesynonimiczny polimorfizm Ala64Thr (rs45539933), gdzie następuje wymiana nukleotydu G→A w pozycji +1068 od miejsca startu, w eksonie 2 genu UCP1. Zmienia to aminokwas alaninę na treoninę [48]. Innym polimorfizmem jest Met229Leu (rs2270565), który powoduje zamianę aminokwasu: metioniny na leucynę [72].

Istotny wpływ na stymulację białka UCP1 ma także receptor β-adrenergiczny, którego nieprawidłowe funkcjonowanie zaburza pracę białka. Dlatego polimorfizm Trp64Arg receptora β-adrenergicznego, który zmienia oddziaływania białko-receptor i wykazuje synergiczny efekt z polimorfizmem A-3826G [15], również był obiektem zainteresowania naukowców. Wyniki dotychczas opublikowanych badań zostały podsumowane w  tabeli 1 i  omówione w  kolejnych rozdziałach.

Polimorfizm A-3826G w rejonie promotorowym genu UCP1

Pierwsze badania wskazujące na istnienie polimorfizmu A-3826G, czyli zamiany A→G (rs1800592) przeprowadzili Oppert i wsp. w populacji kanadyjskiej. Wykazały one, że obecność allelu G jest związana ze zwiększoną masą ciała [80]. Z badań Kogure i wsp. wynika, że w populacji japońskiej obecność allelu G w miejscu polimorficznym A-3826G przyczynia się do spalania 200 kcal dziennie mniej w  porównaniu do osób nieposiadających tego wariantu genetycznego [57].

Jednak wyniki kolejnych badań związku opisywanego polimorfizmu z otyłością, czy cukrzycą, przeprowadzone wśród innych populacji, nie były jednoznaczne. Wykazano, że allel G jest związany ze zmniejszoną ekspresją mRNA białka UCP1, wskazując na funkcjonalną rolę polimorfizmu A-3826G [24]. O  istotnej roli tego polimorfizmu świadczy wiele obserwacji prowadzonych wśród osób otyłych [15,30,38,40,75,89]. Wykazano częstsze występowanie wariantu G wśród kobiet otyłych, a także wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 [40,51].

Nosiciele allelu G są mniej podatni na redukcję masy ciała, co potwierdzają badania przeprowadzone wśród otyłych Japończyków  [57]. W  badaniu tym osoby o różnych genotypach i podobnym BMI były leczone odpowiednio dobraną dietą oraz zestawem ćwiczeń fizycznych przez trzy miesiące. Wykazano, że homozygoty GG miały większe trudności ze zmniejszeniem masy ciała  [57]. Podobne wyniki otrzymano w  grupie otyłych Francuzów [31]. Wzrost BMI oraz stężenia glukozy skorelowany z allelem G był również zauwa- żony u australijskich kobiet z nadwagą [40]. Natomiast w badaniu przeprowadzonym w Hiszpanii wykazano, że większy odsetek genotypu GG występuje u mężczyzn niż u kobiet [89]. Kolejne badania przeprowadzone wśród Turków pokazują, że wzrost stężenia cholesterolu cał- kowitego powiązany z wyższym BMI oraz mniejsze stę- żenie HDL są obserwowane u osób o genotypie GG [87]. W badaniach przeprowadzonych wśród mieszkańców wschodnich części Azji stosunek LDL/HDL jest istotnie zwiększony u  osób o  genotypie GG, co sugeruje zwiększone ryzyko rozwoju chorób układu sercowo- -naczyniowego [48]. Natomiast badania wśród młodych Japończyków wskazują, że to heterozygoty AG mają najwyższe BMI w  odniesieniu do osób o  pozostałych genotypach [75].

Mimo licznych badań wykazujących związek polimorfizmu A-3826G z zespołem metabolicznym, są również doniesienia niepotwierdzające tej tezy. Niezależne badania wśród populacji duńskiej, szwedzkiej, polskiej oraz niemieckiej nie wykazały wpływu opisywanego polimorfizmu na występowanie otyłości [32,51,95,104]. Pojawiają się również badania, które nie wykazały wpływu żadnego z  genotypów polimorfizmu A-3826G na ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 [38,89,95,99,105].

Jednym z głównych czynników wpływających na zwiększoną aktywność BAT jest niska temperatura. W okresie zimowo-wiosennym trzewna tkanka tłuszczowa zwiększa się, co tłumaczy się zmniejszoną aktywno- ścią fizyczną oraz większym spożyciem pokarmów w  tym okresie [47]. W  badaniach przeprowadzonych przez zespół Nakayama wykazano, że u osób z allelem G dochodzi do zmniejszonej aktywności BAT, co powoduje gromadzenie się tłuszczu. Natomiast w sezonie letnim ekspresja UCP1 jest zmniejszona. Okazuje się wówczas, że obecność polimorfizmu A-3826G nie wpływa znacząco na gromadzenie się tkanki tłuszczowej [76]. W świetle tych doniesień wydaje się, że jedną z przyczyn niejednoznaczynch wyników badań opisywanych w literaturze może być brak uwzględnienia warunków temperaturowych (wpływu pór roku) na aktywność BAT. Istotne jest również zwrócenie uwagi, że obserwowane różnice w uzyskanych wynikach mogą być spowodowane strefą klimatyczną, w której badania zostały przeprowadzone.

Ponadto stwierdzono, że redukcja tkanki tłuszczowej z udziałem BAT jest widoczna z pewnym opóźnieniem. Dlatego badania wykonane w miesiącu doświadczalnym i kolejnym różnią się od siebie [76].

Istotnym elementem, który należy wziąć pod uwagę są populacyjne różnice w częstości występowania genotypów. Częstość genotypu GG jest dwukrotnie wyższa w populacji azjatyckiej w porównaniu z rasą kaukaską, co może mieć wpływ na odmienne wyniki uzyskiwane w badaniach różnych populacji [48].

Polimorfizm A-1766G w rejonie promotorowym genu UCP1

Polimorfizm A-1766G (rs3811791), w  którym nastę- puje zamiana adeniny na guaninę znajduje się w pozycji – 1766 od miejsca startu transkrypcji genu UCP1 oraz około 2 kb od polimorfizmu A-3826G [52]. Sugeruje się, że polimorfizm A-1766G występuje w  regionie genu bogatym w czynniki regulujące transkrypcję genu, jednak aby potwierdzić tę hipotezę potrzebne są dodatkowe badania [52].

Wykazano w populacji koreańskiej, że osoby posiadające genotypy AG oraz GG w A-1766G charakteryzują się istotnie wyższym wskaźnikiem WHR (stosunek obwodu tali do obwodu bioder, który świadczy o otyłości brzusznej), BMI, zwiększoną masą, czy większą masą tkanki tłuszczowej w stosunku do homozygot AA [52,98].

W tych samych badaniach [52] zwrócono również uwagę na wzajemne oddziaływanie między polimorfizmami A-1766G oraz A-3826G. Ze względu na ich występowanie w tym samym regionie genu (promotorze) analizowano trzy haplotypy: G-G, G-A, A-A (haplotyp A-G, w którym G pochodzi od polimorfizmu A-1766G występuje zbyt rzadko, by brać go pod uwagę w analizie). Osoby posiadające haplotyp G-G wykazywały największą procentową ilość trzewnej tkanki tłuszczowej. Natomiast osoby z haplotypem G-A, w którym allel G pochodzi od polimorfizmu A-3826G, również wykazują zwiększoną procentową ilość trzewnej tkanki tłuszczowej, jednak mniejszą w stosunku do haplotypu G-G. Wykazany wzajemny związek między polimorfizmami może częściowo wyjaśniać zróżnicowane wyniki badań prowadzonych nad polimorfizmem A-3826G [52]. Wydaje się, że badania powinny obejmować kilka polimorfizmów jednocześnie, aby uzyskać pełniejsze pokrycie genu i bardziej jednoznaczne wyniki.

Badania przeprowadzone przez zespół Kima oraz Shina [52,98] wykazują, że polimorfizm A-1766G istotnie wpływa na gospodarkę tłuszczową oraz zaburzenia w jej akumulacji. Wymagane są natomiast dalsze badania, aby potwierdzić tę tezę, również wśród innych populacji, w tym europejskiej.

Polimorfizm Ala64Thr w eksonie 2 genu UCP1

Mutacja punktowa, w  której następuje zamiana G na A, znajduje się na +1068 pozycji w eksonie 2 genu UCP1. W białku następuje wówczas zamiana alaniny w pozycji 64 na treoninę. Badania wykazały związek tego polimorfizmu z otyłością trzewną, większym BMI oraz opornością na insulinę [35,74]. W populacji niemieckiej wykazano, że zamiana alaniny na treoninę w pozycji 64 jest związana ze wzrostem wskaźnika WHR oraz zwiększoną akumulacją tłuszczów u kobiet [42]. Jednak badania przeprowadzone wśród Koreanek nie potwierdziły tych zależności, a wręcz przeciwnie, wykazano zmniejszoną ilość tkanki tłuszczowej oraz niższe WHR u kobiet posiadających treoninę [98]. Brak związku tego polimorfizmu z występowaniem zaburzeń metabolizmu wykazały badania przeprowadzone w grupie pacjentów po udarze mózgu [68].

Nieliczne badania i rozbieżność w wynikach sugerują, że wpływ tego polimorfizmu na funkcję białka nie jest jeszcze szczegółowo zbadany i pozostaje niejasny.

Polimorfizm Met229Leu w eksonie 5 genu UCP1

Polimorfizm Met229Leu w  eksonie 5 białka UCP1 (rs2270565) fenotypowo przejawia się zastąpieniem metioniny przez leucynę w strukturze białka. Badania dotyczące tego polimorfizmu są nieliczne [35,72,107].

W doświadczeniach na modelu zwierzęcym, mających na celu zbadanie wpływu zamiany metioniny na treoninę w białku UCP1, nie zaobserwowano wystąpienia różnic funkcjonalnych przy takiej zamianie aminokwasu [72].

Badania przeprowadzone przez Hamanna i wsp. w grupie dzieci i  młodzieży w  populacji niemieckiej, nie wykazały związku polimorfizmu Met229Leu z podatno- ścią na występowaniene otyłości [35].

Prace przeprowadzone przez Moriego i  wsp. wśród chorych na cukrzycę typu 2 oraz w  grupie kontrolnej wskazywały, że chorzy częściej posiadają genotyp Met/Leu oraz Leu/Leu w porównaniu do osób zdrowych, co sugeruje związek tego polimorfizmu z  ryzykiem zachorowania na to schorzenie [72]. Natomiast, wyniki przedstawione przez Vimaleswaran i wsp. nie wykazały wpływu tego polimorfizmu na wystapienie podatno- ści na cukrzycę typu 2, wykazano jednak że w połączeniu z  innymi polimorfizmami, Met229Leu jako część haplotypu, istotnie wpływa na ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2, mimo iż poszczególne polimorfizmy nie wykazały takiego związku [107].

Polimorfizm Trp64Arg genu receptora β3-adrenergicznego (β3-AR)

Podobnie jak UCP1, recepor β3-adrenergiczny (β3- AR) jest ekspresjonowany w BAT (a także w WAT). Jego zwiększona stymulacja wpływa pozytywnie na ekspresję UCP1, zwiększając termogenezę. Odgrywa on istotną rolę w indukcji lipolizy i regulacji homeostazy energii [48]. Polimorfizm Trp64Arg jest związany z występowaniem otyłości oraz z zaburzeniami sekrecji insuliny w różnych populacjach [48]. Częstość występowania tego polimorfizmu (rs4994) jest relatywnie wysoka u Japończyków i  została powiązana z  częstszym występowaniem cukrzycy typu 2 [109].

W niektórych pracach wykazano synergiczne działanie polimorfizmu A-3826G oraz Trp64Arg, co zwiększa efekt wywoływany przez pojedyncze polimorfizmy i znacząco wpływa na zmniejszenie tempa metabolizmu  [15,99]. Obecność tych polimorfizmów jest ujemnie skorelowana z aktywnością BAT wśród dorosłych Japończyków [114]. Wpływa na zwiększenie masy ciała, mniejsze tempo metabolizmu i problemy ze schudnięciem [15,29,57]. Badania w grupie mężczyzn populacji japońskiej dotyczące polimorfizmu A-3826G wykazały, że polimorfizm ten jest słabo skorelowany z występowaniem otyłości, a mutacja receptora β3-AR nieznacznie wpływa na stężenie triglicerydów we krwi [38]. Podobny brak efektu wykazały badania wśród rasy kaukaskiej [95]. Trudno zatem na podstawie obecnego stanu wiedzy wyciągnąć jednoznaczne wnioski.

Sam polimorfizm Trp64Arg w genie β3-AR jest związany ze zmniejszonym utlenianiem tłuszczów. Ćwiczenia u osób zdrowych powodują zwiększenie utleniania lipidów, przez sprawną cyrkulację katecholamin, które są odpowiedzialne za ułatwienie lipolizy w WAT. Proces jest inicjowany przez sygnały pochodzące od β3-AR. Zwiększona lipoliza powoduje uwolnienie wolnych kwasów tłuszczowych i przeniesienie energii do mięśni szkieletowych [69]. Substytucja tryptofanu na argininę zmniejsza wewnątrzkomórkowy poziom cAMP, stymulowanego przez katecholaminy. Osłabia to aktywność lipazy, zmniejsza lipolizę i termogenezę [103].

Badania przeprowadzone w populacji japońskiej wykazały, że do wykorzystania energii zmagazynowanej w  postaci lipidów potrzeba długotrwałych ćwiczeń w przypadku braku argininy w miejscu 64 [73]. Należy również zwrócić uwagę, że ekspresja β3-AR jest czterokrotnie wyższa w tkance tłuszczowej trzewnej niż podskórnej [41]. Ponieważ u mężczyzn dominuje otyłość powiązana głównie z pierwszym rodzajem tkanki tłuszczowej, natomiast u  kobiet drugim, prawdopodobnie polimorfizm Trp64Arg będzie miał większe znaczenie u mężczyzn [73].

Badania przeprowadzone przez zespół Yoshidy wykazały, że homozygoty z obecną substytucją tryptofanu na argininę oraz heterozygoty polimorfizmu Trp64Arg w genie β3-AR spalają 200 kcal dziennie mniej w porównaniu do homozygot posiadających w tym samym miejscu tryptofan [115]. Część badań nie wykazuje jednak związku polimorfizmu w genie β3-AR z problemami metabolicznymi [33,65], sugerując większe znaczenie braku aktywności fizycznej wśród osób otyłych i  z  cukrzycą niż skłonności genetyczne [93]. Potrzebne są dalsze badania, aby okre- ślić jednoznaczny wpływ tego polimorfizmu na otyłość i choroby z nią powiązane.

Wnioski

Liczba osób dotkniętych chorobami układu sercowo- -naczyniowego na świecie jest alarmująca. Za przyczynę rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego uważa się przede wszystkim otyłość oraz cukrzycę typu 2.

Obecnie leczenie nadwagi i otyłości koncentruje się na opracowaniu odpowiednio zbilansowanej diety oraz zwiększeniu zużycia energii przez wzmożony wysi- łek fizyczny. Wykazanie, że nieprawidłowy metabolizm brunatnej tkanki tłuszczowej i zaburzone funkcje termogenezy prowadzą do otyłości wśród myszy, skierowało uwagę na możliwość wykorzystania aktywacji BAT w leczeniu otyłości u ludzi.

Bardzo ważna wydaje się beżowa tkanka tłuszczowa, która powstaje w wyniku ekspresji odpowiednich genów, w tym genu białka UCP1 w dojrzałej białej tkance tłuszczowej. Zdolność do transdyferencjacji WAT w  BAT umożliwia zmianę stosunku niekorzystnych adipocytów białego tłuszczu do adipocytów brunatnej tkanki tłuszczowej, odpowiedzialnej głównie za proces termogenezy. Wydaje się, że beżowa tkanka tłuszczowa może zastąpić funkcję BAT w przypadku jej nieobecności. Sugeruje się również, że ze względu na aktywację tej grupy komórek czynnikami, które nie prowadzą do aktywacji UCP1 przez szlak receptorów adrenergicznych, beżowe komórki mogą stanowić zupełnie odrębną klasę komórek tłuszczowych i mogą również pełnić nieznane dotychczas funkcje w organizmie. Dlatego procesy brązowienia oraz różnicowania adipocytów WAT w beżowe komórki tłuszczowe są obecnie intensywnie badane.

Głównym markerem BAT oraz białkiem odpowiedzialnym za bezdrżeniową termogenezę jest UCP1. Wydaje się, że jego prawidłowe funkcjonowanie jest niezbędne do zachowania równowagi metabolicznej i odpowiedniej masy ciała, czy stężenia glukozy. Badanie zmienności genu UCP1 związanej z zaburzoną ekspresją i/lub funkcją białka, może określić genetyczne podłoże otyłości i przyczynić się do poszerzenia wiedzy na temat zespołu metabolicznego.

Przeprowadzono wiele badań nad związkiem polimorfizmów z  podatnością na otyłość i  cukrzycę typu 2. W  wielu pracach wykazano związek polimorfizmów: A-3826G, A-1766G, Met229Leu oraz Ala64Thr ze zmniejszoną ekspresją białka UCP1, zwiększonym BMI, niekorzystnym stosunkiem LDL/HDL, zwiększonym stężeniem glukozy. Zdecydowana większość badań została jednak przeprowadzona w  populacji azjatyckiej. Kilku polimorfizmów DNA nie analizowano dotąd w populacjach europejskich. Niektóre badania przeprowadzone wśród Europejczyków nie wykazały związku otyłości, czy cukrzycy typu 2 ze zmianami w genie UCP1. Jednak badania te zostały przeprowadzone w stosunkowo niewielkiej liczbie osób.

Otyłość, czy cukrzyca typu 2 są chorobami o  wieloczynnikowej etiologii, w  których podatność genetyczna odgrywa dużą rolę. Część badań wskazuje na synergistyczny wpływ kilku polimorfizmów DNA: A-3826G w  UCP1 oraz Trp64Arg w  genie receptora β3-adrenergicznego, związek dwóch polimorfizmów DNA w promotorze genu UCP1: A-3826G oraz A-1766G. Wzajemne oddziaływania między polimorfizmami mogą wyjaśnić kwestię skrajnie różnych wyników otrzymanych w niezależnych badaniach oraz pogłębić omawiany temat. Pełne wyjaśnienie wpływu genetycznej zmienno- ści UCP1 na ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego wymaga jednak dalszych badań.

Przypisy

• 1. Arciero P.J., Gentile C.L., Martin-Pressman R., Ormsbee M.J., EverettM., Zwicky L., Steele C.A.: Increased dietary protein and combinedhigh intensity aerobic and resistance exercise improves bodyfat distribution and cardiovascular risk factors. Int. J. Sport Nutr.Exerc. Metab., 2006; 16: 373-392
  Google Scholar
• 2. Azzu V., Brand M.D.: The on-off switches of the mitochondrialuncoupling proteins. Trends Biochem. Sci., 2010; 35: 298-307
  Google Scholar
• 3. Berg J.M., Tymoczko J.L., Stryer L.: Fosforylacja oksydacyjna, Biochemia.red. Szweykowska-Kulińska Z., Jarmołowski A., WydawnictwoNaukowe PWN, Warszawa 2009; 530-533
  Google Scholar
• 4. Bostrom P., Wu J., Jedrychowski M.P., Korde A., Ye L., Lo J.C., RasbachK.A., Bostrom E.A., Choi J.H., Long J.Z., Kajimura S., ZingarettiM.C., Vind B.F., Tu H., Cinti S., Hojlund K., Gygi S.P., Spiegelman B.M.:A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like developmentof white fat and thermogenesis. Nature, 2012; 481: 463-468
  Google Scholar
• 5. Brand M.D., Affourtit C., Esteves T.C., Green K., Lambert A.J.,Miwa S., Pakay J.L., Parker N.: Mitochondrial superoxide: production,biological effects, and activation of uncoupling proteins. FreeRadic. Biol. Med., 2004; 37: 755-767
  Google Scholar
• 6. Brondani L.A., Assmann T.S., Duarte G.C., Gross J.L., Canani L.H.,Crispim D.: The role of the uncoupling protein 1 (UCP1) on the developmentof obesity and type 2 diabetes mellitus. Arq. Bras. Endocrinol.Metabol., 2012; 56: 215-225
  Google Scholar
• 7. Cannon B., Nedergaard J.: Brown adipose tissue: function andphysiological significance. Physiol. Rev., 2004; 84: 277-359
  Google Scholar
• 8. Carey D.G.: Abdominal obesity. Curr. Opin. Lipidol., 1998; 9: 35-40
  Google Scholar
• 9. Carey V.J., Walters E.E., Colditz G.A., Solomon C.G., Willett W.C.,Rosner B.A., Speizer F.E., Manson J.E.: Body fat distribution and riskof non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Nurses’Health Study. Am. J. Epidemiol., 1997; 145: 614-619
  Google Scholar
• 10. Cassard-Doulcier A.M., Bouillaud F., Chagnon M., Gelly C., DionneF.T., Oppert J.M., Bouchard C., Chagnon Y., Ricquier D.: TheBcl I polymorphism of the human uncoupling protein (ucp) gene isdue to a point mutation in the 5’-flanking region. Int. J. Obes. Relat.Metab. Disord., 1996; 20: 278-279
  Google Scholar
• 11. Castro J.P., El-Atat F.A., McFarlane S.I., Aneja A., Sowers J.R.:Cardiometabolic syndrome: pathophysiology and treatment. Curr.PiśmiennictwoHypertens. Rep., 2003; 5: 393-401
  Google Scholar
• 12. Cederberg A., Gronning L.M., Ahren B., Tasken K., Carlsson P.,Enerback S.: FOXC2 is a winged helix gene that counteracts obesity,hypertriglyceridemia, and diet-induced insulin resistance. Cell,2001; 106: 563-573
  Google Scholar
• 13. Chechi K., Carpentier A.C., Richard D.: Understanding the brownadipocyte as a contributor to energy homeostasis. Trends Endocrinol.Metab., 2013; 24: 408-420
  Google Scholar
• 14. Chicco A.J., Sparagna G.C.: Role of cardiolipin alterations in mitochondrialdysfunction and disease. Am. J. Physiol. Cell Physiol.,2007; 292: C33-C44
  Google Scholar
• 15. Clement K., Ruiz J., Cassard-Doulcier A.M., Bouillaud F., RicquierD., Basdevant A., Guy-Grand B., Froguel P.: Additive effect of A–>G(-3826) variant of the uncoupling protein gene and the Trp64Argmutation of the β3-adrenergic receptor gene on weight gain in morbidobesity. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1996; 20: 1062-1066
  Google Scholar
• 16. Cypess A.M., Lehman S., Williams G., Tal I., Rodman D., GoldfineA.B., Kuo F.C., Palmer E.L., Tseng Y.H., Doria A., Kolodny G.M., KahnC.R.: Identification and importance of brown adipose tissue in adulthumans. N. Engl. J. Med., 2009; 360: 1509-1517
  Google Scholar
• 17. Dalgaard L.T., Pedersen O.: Uncoupling proteins: functionalcharacteristics and role in the pathogenesis of obesity and Type IIdiabetes. Diabetologia, 2001; 44: 946-965
  Google Scholar
• 18. Del Mar Gonzales-Barroso M., Ricquier D., Cassard-DoulcierA.M.: The human uncoupling protein-1 gene (UCP1): present statusand perspectives in obesity research. Obes. Rev., 2000; 1: 61-72
  Google Scholar
• 19. Du Y., Meng Q., Zhang Q., Guo F.: Isoleucine or valine deprivationstimulates fat loss via increasing energy expenditure and regulatinglipid metabolism in WAT. Amino Acids, 2012; 43: 725-734
  Google Scholar
• 20. Echtay K.S.: Mitochondrial uncoupling proteins – what is theirphysiological role? Free Radic. Biol. Med., 2007; 43: 1351-1371
  Google Scholar
• 21. Echtay K.S., Esteves T.C., Pakay J.L., Jekabsons M.B., Lambert A.J.,Portero-Otin M., Pamplona R., Vidal-Puig A.J., Wang S., Roebuck S.J.,Brand M.D.: A signalling role for 4-hydroxy-2-nonenal in regulationof mitochondrial uncoupling. EMBO J., 2003; 22: 4103-4110
  Google Scholar
• 22. Echtay K.S., Roussel D., St-Pierre J., Jekabsons M.B., Cadenas S., Stuart J.A., Harper J.A., Roebuck S.J., Morrison A., Pickering S.,Clapham J.C., Brand M.D.: Superoxide activates mitochondrial uncouplingproteins. Nature, 2002; 415: 96-99
  Google Scholar
• 23. Elbein S.C., Hasstedt S.J., Wegner K., Kahn S.E.: Heritability ofpancreatic β-cell function among nondiabetic members of Caucasianfamilial type 2 diabetic kindreds. J. Clin. Endocrinol. Metab.,1999; 84: 1398-1403
  Google Scholar
• 24. Esterbauer H., Oberkofler H., Liu Y.M., Breban D., Hell E., KremplerF., Patsch W.: Uncoupling protein-1 mRNA expression in obesehuman subjects: the role of sequence variations at the uncouplingprotein-1 gene locus. J. Lipid Res., 1998; 39: 834-844
  Google Scholar
• 25. Fedorenko A., Lishko P.V., Kirichok Y.: Mechanism of fattyacid-dependentUCP1 uncoupling in brown fat mitochondria. Cell,2012; 151: 400-413
  Google Scholar
• 26. Fisher M.: Cardiometabolic disease: the new challenge? Pract.Diab. Int., 2006; 23: 95-97
  Google Scholar
• 27. Fisher F.M., Maratos-Flier E.: Stress heats up the adipocyte. Nat.Med., 2013; 19: 17-18
  Google Scholar
• 28. Fisler J.S., Warden C.H.: Uncoupling proteins, dietary fat andthe metabolic syndrome. Nutr. Metab., 2006; 3: 38
  Google Scholar
• 29. Fogelholm M., Valve R., Kukkonen-Harjula K., Nenonen A., HakkarainenV., Laakso M., Uusitupa M.: Additive effects of the mutationsin the β3-adrenergic receptor and uncoupling protein-1 geneson weight loss and weight maintenance in Finnish women. J. Clin.Endocrinol. Metab., 1998; 83: 4246-4250
  Google Scholar
• 30. Forga L., Corbalan M., Marti A., Fuentes C., Martinez-GonzalezM.A., Martinez A.: Influence of the polymorphism 03826 A–>G inthe UCP1 gene on the components of metabolic syndrome. An. Sist.Sanit. Navar., 2003; 26: 231-236
  Google Scholar
• 31. Fumeron F., Durack-Bown I., Betoulle D., Cassard-Doulcier A.M.,Tuzet S., Bouillaud F., Melchior J.C., Ricquier D., Apfelbaum M.: Polymorphismsof uncoupling protein (UCP) and β3 adrenoreceptorgenes in obese people submitted to a low calorie diet. Int. J. Obes.Relat. Metab. Disord., 1996; 20: 1051-1054
  Google Scholar
• 32. Gagnon J., Lago F., Chagnon Y.C., Perusse L., Naslund I., Lissner L.,Sjostrom L., Bouchard C.: DNA polymorphism in the uncoupling protein 1 (UCP1) gene has no effect on obesity related phenotypes in the SwedishObese Subjects cohorts. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1998; 22: 500-505
  Google Scholar
• 33. Gagnon J., Mauriege P., Roy S., Sjostrom D., Chagnon Y.C., DionneF.T., Oppert J.M., Perusse L., Sjostrom L., Bouchard C.: The Trp64Argmutation of the β3 adrenergic receptor gene has no effect on obesityphenotypes in the Quebec Family Study and Swedish Obese Subjectscohorts. J. Clin. Invest, 1996; 98: 2086-2093
  Google Scholar
• 34. Haines T.H.: A new look at Cardiolipin. Biochim. Biophys. Acta,2009; 1788: 1997-2002
  Google Scholar
• 35. Hamann A., Tafel J., Busing B., Munzberg H., Hinney A., MayerH., Siegfried W., Ricquier D., Greten H., Hebebrand J., Matthaei S.:Analysis of the uncoupling protein-1 (UCP1) gene in obese and leansubjects: identification of four amino acid variants. Int. J. Obes. Relat.Metab. Disord., 1998; 22: 939-941
  Google Scholar
• 36. Hasek B.E., Stewart L.K., Henagan T.M., Boudreau A., LenardN.R., Black C., Shin J., Huypens P., Malloy V.L., Plaisance E.P., KrajcikR.A., Orentreich N., Gettys T.W.: Dietary methionine restrictionenhances metabolic flexibility and increases uncoupled respirationin both fed and fasted states. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp.Physiol., 2010; 299: R728-R739
  Google Scholar
• 37. Hasstedt S.J., Hoffman M., Leppert M.F., Elbein S.C.: Recessiveinheritance of obesity in familial non-insulin-dependent diabetesmellitus, and lack of linkage to nine candidate genes. Am. J. Hum.Genet., 1997; 61: 668-677
  Google Scholar
• 38. Hayakawa T., Nagai Y., Taniguchi M., Yamashita H., TakamuraT., Abe T., Nomura G., Kobayashi K.: Phenotypic characterization ofthe β3-adrenergic receptor mutation and the uncoupling protein 1 polymorphism in Japanese men. Metabolism, 1999; 48: 636-640
  Google Scholar
• 39. Heaton J.M.: The distribution of brown adipose tissue in thehuman. J. Anat., 1972; 112: 35-39
  Google Scholar
• 40. Heilbronn L.K., Kind K.L., Pancewicz E., Morris A.M., Noakes M.,Clifton P.M.: Association of – 3826 G variant in uncoupling protein-1with increased BMI in overweight Australian women. Diabetologia,2000; 43: 242-244
  Google Scholar
• 41. Hellmer J., Marcus C., Sonnenfeld T., Arner P.: Mechanisms fordifferences in lipolysis between human subcutaneous and omentalfat cells. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992; 75: 15-20
  Google Scholar
• 42. Herrmann S.M., Wang J.G., Staessen J.A., Kertmen E., Schmidt–Petersen K., Zidek W., Paul M., Brand E.: Uncoupling protein 1 and 3polymorphisms are associated with waist-to-hip ratio. J. Mol. Med.,2003; 81: 327-332
  Google Scholar
• 43. Herskind A.M., McGue M., Sorensen T.I., Harvald B.: Sex andage specific assessment of genetic and environmental influences onbody mass index in twins. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1996;20: 106-113
  Google Scholar
• 44. Himms-Hagen J., Desautels M.: A mitochondrial defect in brownadipose tissue of the obese (ob/ob) mouse: reduced binding of purinenucleotides and a failure to respond to cold by an increase in binding.Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978; 83: 628-634
  Google Scholar
• 45. Hoang T., Smith M.D., Jelokhani-Niaraki M.: Expression, folding,and proton transport activity of human uncoupling protein-1 (UCP1)in lipid membranes: evidence for associated functional forms. J. Biol.Chem., 2013; 288: 36244-36258
  Google Scholar
• 46. Hoang T., Smith M.D., Jelokhani-Niaraki M.: Toward understandingthe mechanism of ion transport activity of neuronal uncouplingproteins UCP2, UCP4, and UCP5. Biochemistry, 2012; 51: 4004-4014
  Google Scholar
• 47. Iwata K., Iwasa M., Nakatani T., Yano Y., Mifuji-Moroka R., HaraN., Akamatsu M., Ishidome M., Takei Y.: Seasonal variation in visceralfat and blood HbA1c in people with type 2 diabetes. Diabetes Res.Clin. Pract., 2012; 96: e53-e54
  Google Scholar
• 48. Jia J.J., Tian Y.B., Cao Z.H., Tao L.L., Zhang X., Gao S.Z., Ge C.R., LinQ.Y., Jois M.: The polymorphisms of UCP1 genes associated with fatmetabolism, obesity and diabetes. Mol. Biol. Rep., 2010; 37: 1513-1522
  Google Scholar
• 49. Kajimura S., Saito M.: A new era in brown adipose tissue biology:molecular control of brown fat development and energy homeostasis.Annu. Rev. Physiol., 2014; 76: 225-249
  Google Scholar
• 50. Keipert S., Jastroch M.: Brite/beige fat and UCP1 – is it thermogenesis?Biochim. Biophys. Acta, 2014; 1837: 1075-1082
  Google Scholar
• 51. Kiec-Wilk B., Wybranska I., Malczewska-Malec M., LeszczynskaGolabekL., Partyka L., Niedbal S., Jabrocka A., Dembinska-Kiec A.:Correlation of the – 3826A >G polymorphism in the promoter of theuncoupling protein 1 gene with obesity and metabolic disorders inobese families from southern Poland. J. Physiol. Pharmacol., 2002;53: 477-490
  Google Scholar
• 52. Kim K.S., Cho D.Y., Kim Y.J., Choi S.M., Kim J.Y., Shin S.U., YoonY.S.: The finding of new genetic polymorphism of UCP-1 A-1766Gand its effects on body fat accumulation. Biochim. Biophys. Acta,2005; 1741: 149-155
  Google Scholar
• 53. Klaus S., Casteilla L., Bouillaud F., Ricquier D.: The uncouplingprotein UCP: a membraneous mitochondrial ion carrier exclusivelyexpressed in brown adipose tissue. Int. J. Biochem., 1991; 23: 791-801
  Google Scholar
• 54. Klaus S., Ely M., Encke D., Heldmaier G.: Functional assessmentof white and brown adipocyte development and energy metabolismin cell culture. Dissociation of terminal differentiation and thermogenesisin brown adipocytes. J. Cell Sci., 1995; 108: 3171-3180
  Google Scholar
• 55. Klingenberg M.: Cardiolipin and mitochondrial carriers. Biochim.Biophys. Acta, 2009; 1788: 2048-2058
  Google Scholar
• 56. Klingenberg M.: Uncoupling proteins – how do they work andhow are they regulated. IUBMB Life, 2001; 52: 175-179
  Google Scholar
• 57. Kogure A., Yoshida T., Sakane N., Umekawa T., Takakura Y.,Kondo M.: Synergic effect of polymorphisms in uncoupling protein 1 and β3-adrenergic receptor genes on weight loss in obese Japanese.Diabetologia, 1998; 41: 1399
  Google Scholar
• 58. Koh Y.J., Park B.H., Park J.H., Han J., Lee I.K., Park J.W., KohG.Y.: Activation of PPAR g induces profound multilocularization ofadipocytes in adult mouse white adipose tissues. Exp. Mol. Med.,2009; 41: 880-895
  Google Scholar
• 59. Kopelman P.G.: Obesity as a medical problem. Nature, 2000;404: 635-643
  Google Scholar
• 60. Kozak L.P., Harper M.E.: Mitochondrial uncoupling proteins inenergy expenditure. Annu. Rev. Nutr., 2000; 20: 339-363
  Google Scholar
• 61. Kozak L.P., Anunciado-Koza R.: UCP1: its involvement and utilityin obesity. Int. J. Obes., 2008; 32, Suppl. 7: S32-S38
  Google Scholar
• 62. Kramarova T.V., Shabalina I.G., Andersson U., Westerberg R.,Carlberg I., Houstek J., Nedergaard J., Cannon B.: Mitochondrial ATPsynthase levels in brown adipose tissue are governed by the c-Fosubunit P1 isoform. FASEB J., 2008; 22: 55-63
  Google Scholar
• 63. Krauss S., Zhang C.Y., Lowell B.B.: The mitochondrial uncoupling-proteinhomologues. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005; 6: 248-261
  Google Scholar
• 64. Kuhn E., Binart N., Lombes M.: Brown, white, beige: the color offat and new therapeutic perspectives for obesity. Ann. Endocrinol.,2012; 73, Suppl. 1: S2-S8
  Google Scholar
• 65. Kurabayashi T., Carey D.G., Morrison N.A.: The β3-adrenergicreceptor gene Trp64Arg mutation is overrepresented in obese women.Effects on weight, BMI, abdominal fat, blood pressure, andreproductive history in an elderly Australian population. Diabetes,1996; 45: 1358-1363
  Google Scholar
• 66. Lean M.E.: Brown adipose tissue in humans. Proc. Nutr. Soc.,1989; 48: 243-256
  Google Scholar
• 67. Lidell M.E., Betz M.J., Dahlqvist L.O., Heglind M., Elander L.,Slawik M., Mussack T., Nilsson D., Romu T., Nuutila P., Virtanen K.A.,Beuschlein F., Persson A., Borga M., Enerback S.: Evidence for twotypes of brown adipose tissue in humans. Nat. Med., 2013; 19: 631-634
  Google Scholar
• 68. Lim J.H., Ko M.M., Moon T.W., Cha M.H., Lee M.S.: Association ofthe UCP-1 single nucleotide polymorphism A-3826G with the dampness-phlegmpattern among Korean stroke patients. BMC Complement.Altern. Med., 2012; 12: 180
  Google Scholar
• 69. Lonnqvist F., Krief S., Strosberg A.D., Nyberg S., Emorine L.J.,Arner P.: Evidence for a functional β3-adrenoceptor in man. Br. J.Pharmacol., 1993; 110: 929-936
  Google Scholar
• 70. Manieri M., Murano I., Fianchini A., Brunelli A., Cinti S.: Morphologicaland immunohistochemical features of brown adipocytesand preadipocytes in a case of human hibernoma. Nutr. Metab. Cardiovasc.Dis., 2010; 20: 567-574
  Google Scholar
• 71. Meyer C.W., Willershauser M., Jastroch M., Rourke B.C., FrommeT., Oelkrug R., Heldmaier G., Klingenspor M.: Adaptive thermogenesisand thermal conductance in wild-type and UCP1-KO mice.Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2010; 299: R1396-R1406
  Google Scholar
• 72. Mori H., Okazawa H., Iwamoto K., Maeda E., Hashiramoto M., KasugaM.: A polymorphism in the 5’ untranslated region and a Met229—>Leu variant in exon 5 of the human UCP1 gene are associatedwith susceptibility to type II diabetes mellitus. Diabetologia, 2001;44: 373-376
  Google Scholar
• 73. Morita E., Taniguchi H., Sakaue M.: Trp64Arg polymorphism inβ3-adrenergic receptor gene is associated with decreased fat oxidationboth in resting and aerobic exercise in the Japanese male. Exp.Diabetes Res., 2009; 2009: 605139
  Google Scholar
• 74. Nagase T., Aoki A., Yamamoto M., Yasuda H., Kado S., NishikawaM., Kugai N., Akatsu T., Nagata N.: Lack of association between theTrp64 Arg mutation in the β3-adrenergic receptor gene and obesityin Japanese men: a longitudinal analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 1284-1287
  Google Scholar
• 75. Nakano T., Shinka T., Sei M., Sato Y., Umeno M., Sakamoto K.,Nomura I., Nakahori Y.: A/G heterozygote of the A-3826G polymorphismin the UCP-1 gene has higher BMI than A/A and G/G homozygotein young Japanese males. J. Med. Invest, 2006; 53: 218-222
  Google Scholar
• 76. Nakayama K., Miyashita H., Yanagisawa Y., Iwamoto S.: Seasonaleffects of UCP1 gene polymorphism on visceral fat accumulation inJapanese adults. PLoS One, 2013; 8: e74720
  Google Scholar
• 77. Nedergaard J., Cannon B.: UCP1 mRNA does not produce heat.Biochim. Biophys. Acta, 2013; 1831: 943-949
  Google Scholar
• 78. Nicholls D.G., Locke R.M.: Thermogenic mechanisms in brownfat. Physiol. Rev., 1984; 64: 1-64
  Google Scholar
• 79. Nichols M., Townsend N., Scarborough P., Rayner M.: Cardiovasculardisease in Europe 2014: epidemiological update. Eur. HeartJ., 2014; 35: 2929
  Google Scholar
• 80. Oppert J.M., Vohl M.C., Chagnon M., Dionne F.T., Cassard-DoulcierA.M., Ricquier D., Perusse L., Bouchard C.: DNA polymorphismin the uncoupling protein (UCP) gene and human body fat. Int. J.Obes. Relat. Metab. Disord., 1994; 18: 526-531
  Google Scholar
• 81. Ouellet V., Routhier-Labadie A., Bellemare W., Lakhal-Chaieb L.,Turcotte E., Carpentier A.C., Richard D.: Outdoor temperature, age,sex, body mass index, and diabetic status determine the prevalence,mass, and glucose-uptake activity of 18F-FDG-detected BAT inhumans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011; 96: 192-199
  Google Scholar
• 82. Pfannenberg C., Werner M.K., Ripkens S., Stef I., Deckert A.,Schmadl M., Reimold M., Haring H.U., Claussen C.D., Stefan N.: Impactof age on the relationships of brown adipose tissue with sexand adiposity in humans. Diabetes, 2010; 59: 1789-1793
  Google Scholar
• 83. Pfeiffer K., Gohil V., Stuart R.A., Hunte C., Brandt U., GreenbergM.L., Schagger H.: Cardiolipin stabilizes respiratory chain supercomplexes.J. Biol. Chem., 2003; 278: 52873-52880
  Google Scholar
• 84. Pischon T., Boeing H., Hoffmann K., Bergmann M., Schulze M.B.,Overvad K., van der Schouw Y.T., Spencer E., Moons K.G., TjonnelandA., Halkjaer J., Jensen M.K., Stegger J., Clavel-Chapelon F., Boutron–Ruault M.C. i wsp.: General and abdominal adiposity and risk ofdeath in Europe. N. Engl. J. Med., 2008; 359: 2105-2120
  Google Scholar
• 85. Plaisance E.P., Henagan T.M., Echlin H., Boudreau A., Hill K.L., LenardN.R., Hasek B.E., Orentreich N., Gettys T.W.: Role of β-adrenergicreceptors in the hyperphagic and hypermetabolic responses to dietarymethionine restriction. Am. J. Physiol Regul. Integr. Comp. Physiol.,2010; 299: R740-R750
  Google Scholar
• 86. Pownall M.E., Gustafsson M.K., Emerson C.P.Jr.: Myogenic regulatoryfactors and the specification of muscle progenitors in vertebrateembryos. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2002; 18: 747-783
  Google Scholar
• 87. Proenza A.M., Poissonnet C.M., Ozata M., Ozen S., Guran S., PalouA., Strosberg A.D.: Association of sets of alleles of genes encodingβ3-adrenoreceptor, uncoupling protein 1 and lipoprotein lipase withincreased risk of metabolic complications in obesity. Int. J. Obes. Relat.Metab. Disord., 2000; 24: 93-100
  Google Scholar
• 88. Rajan S., Gupta A., Beg M., Shankar K., Srivastava A., VarshneyS., Kumar D., Gaikwad A.N.: Adipocyte transdifferentiation and itsmolecular targets. Differentiation, 2014; 87: 183-192
  Google Scholar
• 89. Ramis J.M., Gonzalez-Sanchez J.L., Proenza A.M., Martinez-LarradM.T., Fernandez-Perez C., Palou A., Serrano-Rios M.: The Arg64allele of the β3-adrenoceptor gene but not the – 3826G allele of theuncoupling protein 1 gene is associated with increased leptin levelsin the Spanish population. Metabolism, 2004; 53: 1411-1416
  Google Scholar
• 90. Ricquier D.: Respiration uncoupling and metabolism in the controlof energy expenditure. Proc. Nutr. Soc., 2005; 64: 47-52
  Google Scholar
• 91. Roman S., Agil A., Peran M., Alvaro-Galue E., Ruiz-Ojeda F.J.,Fernandez-Vazquez G., Marchal J.A.: Brown adipose tissue and noveltherapeutic approaches to treat metabolic disorders. Transl. Res., 2015; 165: 464-479
  Google Scholar
• 92. Saely C.H., Geiger K., Drexel H.: Brown versus white adiposetissue: a mini-review. Gerontology, 2012; 58: 15-23
  Google Scholar
• 93. Saitoh S., Shimoda T., Hamamoto Y., Nakaya Y., Nakajima S.:Correlations among obesity-associated gene polymorphisms, bodycomposition, and physical activity in patients with type 2 diabetesmellitus. Indian J. Endocrinol. Metab., 2015; 19: 66-71
  Google Scholar
• 94. Saltiel A.R., Kahn C.R.: Insulin signalling and the regulation ofglucose and lipid metabolism. Nature, 2001; 414: 799-806
  Google Scholar
• 95. Schaffler A., Palitzsch K.D., Watzlawek E., Drobnik W., SchwerH., Scholmerich J., Schmitz G.: Frequency and significance of theA–>G (-3826) polymorphism in the promoter of the gene for uncouplingprotein-1 with regard to metabolic parameters and adipocytetranscription factor binding in a large population-based Caucasiancohort. Eur. J. Clin. Invest, 1999; 29: 770-779
  Google Scholar
• 96. Schlame M., Towbin J.A., Heerdt P.M., Jehle R., DiMauro S., BlanckT.J.: Deficiency of tetralinoleoyl-cardiolipin in Barth syndrome. Ann.Neurol., 2002; 51: 634-637
  Google Scholar
• 97. Schulz T.J., Huang P., Huang T.L., Xue R., McDougall L.E., TownsendK.L., Cypess A.M., Mishina Y., Gussoni E., Tseng Y.H.: Brown–fat paucity due to impaired BMP signalling induces compensatorybrowning of white fat. Nature, 2013; 495: 379-383
  Google Scholar
• 98. Shin H.D., Kim K.S., Cha M.H., Yoon Y.: The effects of UCP-1 polymorphismson obesity phenotypes among Korean female subjects.Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005; 335: 624-630
  Google Scholar
• 99. Sivenius K., Valve R., Lindi V., Niskanen L., Laakso M., UusitupaM.: Synergistic effect of polymorphisms in uncoupling protein 1and β3-adrenergic receptor genes on long-term body weight changein Finnish type 2 diabetic and non-diabetic control subjects. Int.J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2000; 24: 514-519
  Google Scholar
• 100. Sorensen T.I., Price R.A., Stunkard A.J., Schulsinger F.: Geneticsof obesity in adult adoptees and their biological siblings. BMJ,1989; 298: 87-90
  Google Scholar
• 101. Souza B.M., Assmann T.S., Kliemann L.M., Gross J.L., CananiL.H., Crispim D.: The role of uncoupling protein 2 (UCP2) on the developmentof type 2 diabetes mellitus and its chronic complications.Arq. Bras. Endocrinol. Metabol., 2011; 55: 239-248
  Google Scholar
• 102. Ukropec J., Anunciado R.P., Ravussin Y., Hulver M.W., KozakL.P.: UCP1-independent thermogenesis in white adipose tissue ofcold-acclimated Ucp1-/ – mice. J. Biol. Chem., 2006; 281: 31894-31908
  Google Scholar
• 103. Umekawa T., Yoshida T., Sakane N., Kogure A., Kondo M., HonjyoH.: Trp64Arg mutation of β3-adrenoceptor gene deteriorateslipolysis induced by β3-adrenoceptor agonist in human omentaladipocytes. Diabetes, 1999; 48: 117-120
  Google Scholar
• 104. Urhammer S.A., Fridberg M., Sorensen T.I., Echwald S.M., AndersenT., Tybjaerg-Hansen A., Clausen J.O., Pedersen O.: Studies ofgenetic variability of the uncoupling protein 1 gene in Caucasiansubjects with juvenile-onset obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab.,1997; 82: 4069-4074
  Google Scholar
• 105. Urhammer S.A., Hansen T., Borch-Johnsen K., Pedersen O.:Studies of the synergistic effect of the Trp/Arg64 polymorphism ofthe β3-adrenergic receptor gene and the – 3826 A–>G variant of the uncoupling protein-1 gene on features of obesity and insulin resistancein a population-based sample of 379 young Danish subjects.J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 3151-3154
  Google Scholar
• 106. van Marken Lichtenbelt W.D., Vanhommerig J.W., SmuldersN.M., Drossaerts J.M., Kemerink G.J., Bouvy N.D., Schrauwen P., TeuleG.J.: Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N. Engl. J.Med., 2009; 360: 1500-1508
  Google Scholar
• 107. Vimaleswaran K.S., Radha V., Ghosh S., Majumder P.P., RaoM.R., Mohan V.: A haplotype at the UCP1 gene locus contributes togenetic risk for type 2 diabetes in Asian Indians (CURES-72). Metab.Syndr. Relat. Disord., 2010; 8: 63-68
  Google Scholar
• 108. Vogler G.P., Sorensen T.I., Stunkard A.J., Srinivasan M.R., RaoD.C.: Influences of genes and shared family environment on adultbody mass index assessed in an adoption study by a comprehensivepath model. Int. J. Obes. Relat Metab Disord., 1995; 19: 40-45
  Google Scholar
• 109. Walston J., Andersen R.E., Seibert M., Hilfiker H., Beamer B.,Blumenthal J., Poehlman E.T.: Arg64 β3-adrenoceptor variant andthe components of energy expenditure. Obes. Res., 2003; 11: 509-511
  Google Scholar
• 110. Wijers S.L., Saris W.H., van Marken Lichtenbelt W.D.: Recentadvances in adaptive thermogenesis: potential implications for thetreatment of obesity. Obes. Rev., 2009; 10: 218-226
  Google Scholar
• 111. Wójcik B.: Brunatna tkanka tłuszczowa u dorosłego człowieka:występowanie i funkcja. Endokrynologia, Otyłość i ZaburzeniaPrzemiany Materii, 2011; 7: 34-40
  Google Scholar
• 112. Wu J., Bostrom P., Sparks L.M., Ye L., Choi J.H., Giang A.H.,Khandekar M., Virtanen K.A., Nuutila P., Schaart G., Huang K., TuH., van Marken Lichtenbelt W.D., Hoeks J., Enerback S. i wsp.: Beigeadipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse andhuman. Cell, 2012; 150: 366-376
  Google Scholar
• 113. Yoneshiro T., Aita S., Matsushita M., Okamatsu-Ogura Y., KameyaT., Kawai Y., Miyagawa M., Tsujisaki M., Saito M.: Age-relateddecrease in cold-activated brown adipose tissue and accumulationof body fat in healthy humans. Obesity, 2011; 19: 1755-1760
  Google Scholar
• 114. Yoneshiro T., Ogawa T., Okamoto N., Matsushita M., Aita S.,Kameya T., Kawai Y., Iwanaga T., Saito M.: Impact of UCP1 and β3ARgene polymorphisms on age-related changes in brown adipose tissueand adiposity in humans. Int. J. Obes., 2013; 37: 993-998
  Google Scholar
• 115. Yoshida T., Sakane N., Umekawa T., Sakai M., Takahashi T.,Kondo M.: Mutation of β3-adrenergic-receptor gene and responseto treatment of obesity. Lancet, 1995; 346: 1433-1434
  Google Scholar
• 116. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Dans T., Avezum A., Lanas F.,McQueen M., Budaj A., Pais P., Varigos J., Lisheng L.: Effect of potentiallymodifiable risk factors associated with myocardial infarctionin 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet,2004; 364: 937-952
  Google Scholar
• 117. Zhang C., Rexrode K.M., van Dam R.M., Li T.Y., Hu F.B.: Abdominalobesity and the risk of all-cause, cardiovascular, and cancermortality: sixteen years of follow-up in US women. Circulation,2008; 117: 1658-1667
  Google Scholar

Pełna treść artykułu