Streszczenie

Już 50 lat temu zaobserwowano, że choroba Alzheimera (AD) dziedziczy się w niektórych rodzinach w sposób autosomalny dominujący według praw Mendla. Przypadki AD o wczesnym początku uwarunkowane rodzinnie (familial Alzheimer’s disease – FAD) są jednak rzadkie i stanowią zaledwie kilka procent populacji chorych. Mutacje w trzech następujących genach: Białka prekursora amyloidu (APP), Preseniliny 1 (PSEN1) oraz Preseniliny 2 (PSEN2) są odpowiedzialne za rozwój choroby w 50% wszystkich chorych z FAD. Wykrycie ponad 200 mutacji w genach warunkujących FAD pozwoliło lepiej zrozumieć podłoże molekularne procesów komórkowych prowadzących do neurodegeneracji. Wraz z identyfikacją defektów genetycznych odpowiedzialnych za FAD, wzrasta zainteresowanie wykorzystaniem informacji genetycznej w praktyce medycznej poprzez testowanie i poradnictwo genetyczne rodzinom z chorobą Alzheimera.

Słowa kluczowe: badanie przesiewowe mutacji • gen APP • gen PSEN1 • gen PSEN2 • mutacja • neurodegeneracja • postać rodzinna choroby Alzheimera • testowanie genetyczne

Summary

Fifty years ago it was demonstrated that some patients with Alzheimer’s disease (AD) had an autosomal dominant Mendelian pattern of disease inheritance. Familial and early-onset cases (familial Alzheimer’s disease, FAD) are rather rare and account for only a few percent of the total population of patients. Mutations of the genes for amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1), and presenilin 2 (PSEN2) are responsible for development of the disease in 50 percent of patients with FAD. The identification of mutations in FAD genes leads to a better understand of the molecular basis of the cellular pathways leading to neurodegeneration. With the detection of genetic defects responsible for FAD, there is considerable interest in the application of this genetic information in medical practice through genetic testing and counseling for families with Alzheimer’s disease.

Key words:APP gene • familial Alzheimer’s disease • genetic testing • mutation • mutational screening • neurodegeneration • PSEN1 gene • PSEN2 gene

1. Geny FAD związane z rozwojem choroby w rodzinnych autosomalnych przypadkach AD

Już pięćdziesiąt lat temu, Sjögren i wsp. wykazali, że niektóre przypadki choroby Alzheimera (Alzheimer’s disease – AD) dziedziczą się w sposób mendlowski autosomalny dominujący [67]. Obserwacja, iż zespół Downa, uwarunkowany dodatkową kopią chromosomu 21 prowadzi do otępienia, którego podłoże neuropatologiczne jest bardzo podobne do tego obserwowanego w chorobie Alzheimera, wskazywała na chromosom 21 jako na ewentualne umiejscowienie genu odpowiedzialnego za rozwój zarówno zespołu Downa jak i AD [58]. Częściową sekwencję głównego składnika płytek starczych, peptydu zwanego β-amyloidem (Aβ), poznano dopiero w 1984 r. [20]. Znajomość sekwencji Aβ umożliwiła późniejsze sklonowanie i zlokalizowanie na chromosomie 21q21.2 genu Białka Prekursora β Amyloidu [71]. Dopiero w 1995 r. zidentyfikowano następny gen warunkujący postać rodzinną AD, gen Preseniliny 1 (PSEN1) na chromosomie 14q24.3 [65]. Przez porównanie sekwencji genu PSEN1 z sekwencjami DNA w bazie danych bibliotek genomowych wykryto kolejny gen związany z AD, umiejscowiony na chromosomie 1q42.1 gen Preseniliny 2 (PSEN2) [46]. Dzisiaj już wiadomo, że mutacje patogenne w trzech wymienionych genach warunkują prawie 50% wszystkich przypadków rodzinych AD (familial Alzheimer’s disease – FAD) o wczesnym początku (przed 65 r.ż.) oraz autosomalnie dominującym trybie dziedziczenia (ryc. 1).

Ryc. 1. (A) Defekty genetyczne determinujące chorobę Alzheimera: postać rodzinną (FAD) o wczesnym (EOAD) i późnym (LOAD) początku oraz postać sporadyczną (SAD) bez uwarunkowań rodzinnych. (B) Wiek wystąpienia pierwszych objawów choroby w przypadkach AD uwarunkowanych mutacjami w genach FAD (familial Alzheimer’s disease – FAD)

Dotąd opisano ponad 208 defektów w genach FAD: 29 mutacji w genie APP, 166 mutacje w genie PSEN1 oraz 13 mutacji w genie PSEN2 (tab. 1) [2]. Znakomitą większość mutacji genów FAD cechuje 100% penetracja. Jeżeli jeden z genów FAD zawiera mutację, to zmutowany produkt genu prowadzi prawie zawsze do rozwoju AD. Należy jednak zaznaczyć, że w całej populacji chorych, przypadki rodzinne z autosomalnie dominującym typem dziedziczenia są nieliczne i stanowią zaledwie kilka procent wszystkich osób z AD (tab.1).

Tabela 1. Geny warunkujące rodzinną autosomalmie dominującą postać choroby Alzheimera (rok życia – r.ż.)

2. Mutacje w genie Białka prekursora β amyloidu (APP )

Pierwszą mutację patogenną w genie APP wykryto w 1990 r. [45]. Była to substytucja kwasu glutaminowego w glutaminę w kodonie 693 znaleziona w dwóch rodzinach żyjących w Holandii i dlatego nazwana mutacją holenderską (the Dutch mutation). U nosicieli tej mutacji obserwowano m.in.: angiopatię amyloidową (cerebral amyloid angiopathy – CAA) oraz nawracające krwotoki wewnątrzmózgowe (hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosis of the Dutch type – HCHWA-D, czyli wrodzony krwotok z amyloidozą typu holenderskiego) prowadzące do śmierci w wieku 40–60 lat. Następnie znaleziono 4 różne mutacje w kodonie 717 genu APP, wszystkie odpowiedzialne za rozwój AD w piątej dekadzie życia [8,21,52,53,55]. U nosicieli mutacji E693K zwanej włoską (the Italian mutation) prawie zawsze dochodzi do udaru i uszkodzenia istoty białej oraz rozwoju ostrej amyloidowej angiopatii (CAA) mózgu [70]. Mutację flamandzką A692G (the Flemish mutation) charakteryzuje m.in.: obecność CAA, występowanie dużych blaszek amyloidowych oraz zwyrodnień włókienkowych typu Alzheimera (neurofibrillary tangles – NFT). U nosicieli tej zmiany, choroba przebiega albo jako postępujące otępienie typowe dla AD albo jako otępienie naczyniowe z uszkodzeniem wywołanym udarem [10,27]. Nosiciele kolejnej mutacji APP, mutacji Iowa (D694N), cierpią na postępujące otępienie połączone z afazją. Badanie neuropatologiczne mózgu u nosicieli tej mutacji, ujawniło obecność zarówno złogów Aβ jak i rozległych NFT, oprócz silnej CAA z licznymi krwotokami korowymi i obszarami martwicy niedokrwiennej [24]. W genie APP znaleziono także podwójną mutację APP w kodonach 670/671 w jednej z rodzin szwedzkich z typowymi objawami AD (the Swedish mutation) [51] (tab. 2).

Tabela 2. Mutacje w genie APP warunkujące FAD (rok życia – r.ż.)

Wszystkie zidentyfikowane mutacje w genie APP występowały w pobliżu miejsc rozpoznawanych przez α-, β-, γ- sekretazy, wskazując tym samym, że mają one bezpośredni wpływ na proces dojrzewania cząsteczki białka prekursora b-amyloidu i tym samym tworzenie się Aβ [6,30,43] (ryc. 2). Poznane mutacje skupiają się wokół miejsc rozpoznawanych przez β-sekretazę po Met671 (K/M670/671N/L), asekretazę po Lys687 (A692G i E693Q) oraz γ-sekretazę po Thr714 (I716V i V717I) [3,11,17,28,29,44,59,60]. Większość z mutacji zaburza aktywność sekretaz prowadząc do nadmiernego wytwarzania amyloidogennej i toksycznej dla neuronów aloformy peptydu Aαb, Aβ 42 [9]. Mutacje w kodonach 716 oraz 717 prowadzą do selektywnego wzrostu wytwarzania peptydów Aβ zakończonych resztami aminokwasowymi w pozycjach 42/43. Mutacja szwedzka w N końcu Aβ wzmaga cięcie β-sekretazy, powodując prawie 10-krotny wzrost wytwarzania zarówno aloformy Ab40 jak i aloform Aβ42/43. Mutacje APP wewnątrz kodonów 692-694 genu APP powodują substytucje aminokwasowe, które zmieniają właściwości biofizyczne peptydu Aβ, przez co mogą modulować proces fibrylogenezy Aβ, a co za tym idzie wpływać na tworzenie się i rozmieszczenie blaszek amyloidowych w mózgu chorego [33,34,57].

Ryc. 2. Struktura genu APP. Przedstawiono sekwencję aminokwasów regionu Aβ z numeracją odpowiadającą izoformie APP 770. Mutacje odpowiedzialne za AD i choroby pokrewne zaznaczono strzałkami. Miejsca nacięć APP przez α-, β- i γ- sekretazy wskazują kropkowane linie

3. Mutacje w genach Presenilin: PSEN 1 i PSEN 2

Rola presenilin w metabolizmie komórki wciąż pozostaje nie w pełni poznana. Wiadomo, że białka te wchodzą w skład dużego kompleksu białkowego odpowiedzialnego za aktywność γ-sekretazy. Ponadto biorą udział w przekazywaniu sygnałów molekularnych w co najmniej kilku systemach komórkowych m.in.: Notch czy Wnt/β-kateniny. Mutacje w genach PSEN1 i PSEN2 zaburzają proces prawidłowego dojrzewania cząsteczki App, co prowadzi do nadmiernego wytwarzania amyloidogennego i toksycznego Aβ42 [40,63,64]. Wprawdzie dokładna rola presenilin w cięciu App jest niepewna, wiele dowodów wskazuje, że białka te są zasadnicze dla aktywności γ-sekretazy. Oprócz presenilin, składnikami dużego kompleksu białkowego odpowiedzialnego za dojrzewanie białka App z udziałem g-sekretazy są ponadto: nikastryna, APH-1 i PEN-2. Prawdopodobnie preseniliny stanowią część centrum aktywnego tego multibiałkowego kompleksu. Ekspresja poszczególnych składników kompleksu g-sekretazy jest ściśle regulowana, chociaż mechanizm jego tworzenia nadal nie jest dokładnie poznany. Zmutowane preseniliny poprzez subtelne zmiany konformacyjne mogą zakłócać oddziaływania między białkami tworzącymi kompleks [18]. Mogą one także osłabiać odpowiedź komórki na nieprawidłowo pofałdowane białka (UPR), odpowiedź stanowiącą wewnątrzkomórkowy szlak przekazywania sygnałów kontrolujących transkrypcję genów białek wspomagających (chaperonów) i zapobiegających powstawaniu UPR [68].

Rozpowszechnienie mutacji PSEN1 wśród chorych z wczesną autosomalnie dominujacą postacią AD w badaniach różnych autorów oszacowano na 18% [13] do powyżej 50% [5,19,38,39,41]. Badanie przesiewowe mutacji w kohorcie 414 chorych z wysokim współczynnikiem prawdopodobieństwa występowania postaci rodzinnej AD ujawniło mutacje PSEN1 w 11% przypadków [62]. Mutacje wewnątrz genów PSEN2 oraz APP są odpowiedzialne za bardzo nieliczną (<1%) część przypadków postaci rodzinnej AD dziedziczącej się autosomalnie dominująco. Ich częstość wśród chorych jest znacznie niższa niż mutacji w genie PSEN1.

Większość opisanych dotychczas mutacji presenilin zidentyfikowano w obrębie (bądź w bezpośrednim sąsiedztwie) wysoce konserwatywnych regionów międzybłonowych białka (TM) oraz pętli hydrofilnej (HL VI) zlokalizowanej po TM VI. W genie PSEN1 występują dwa skupiska mutacji (ryc. 3).

Ryc. 3. Przypuszczalna struktura produktu białkowego genu Preseniliny 1: białka błonowego z ośmioma domenami międzybłonowymi TM oraz pętlą hydrofilną (HL). Lokalizację mutacji PSEN1: A246E, L424R, P267L oraz E318G w odpowiednio TMVI, TMVII i HLVI wskazano kropkami czarnymi (mutacje patogenne) oraz kropką białą (niepatogenny polimorfizm)

Jedno z nich znajduje się w domenie TM II kodowanej przez ekson 8, a drugie rozciąga się od domeny TM VI (eksony 7/8) przez HL VI (eksony 8/11) do TM VII (ekson 11). Mutacje mogą wpływać na a-helikalną strukturę TM II oraz proces proteolitycznego dojrzewania presenilin odbywający się wewnątrz pętli hydrofilnej między resztami aminokwasowymi 290-300. Poszczególne mutacje cechuje ogromna zmienność efektów fenotypowych związanych z wiekiem pojawienia się pierwszych objawów choroby u nosicieli, ich objawów klinicznych i cech neuropatologicznych. Mimo to, prawie zawsze mutacje PSEN1 są połączone ze szczególnie agresywną postacią przedstarczego otępienia. Wcześniej sugerowano, iż natura mutacji oraz jej pozycja w genie determinuje wiek wystąpienia pierwszych objawów AD [12]. Rzeczywiście, rodziny z różnych grup etnicznych z tymi samymi mutacjami cechuje bardzo podobny wiek początku choroby [4,12,39]. Sugerowano, że mutacje umiejscowione w regionie od N-końca do kodonu 200 genu PS1 prowadzą do wcześniejszego początku choroby, krótszego jej trwania oraz intesywniejszego odkładania się złogów dłuższej postaci Aβ (Aβ42), podczas gdy mutacje występujące poniżej kodonu 200 powodują bardziej rozległą amyloidową angiopatię [47]. Z powodu silnej zmienności osobniczej trudno jest ustalić consensus dotyczący korelacji fenotypu z lokalizacją mutacji [50]. Możliwe, że początek choroby jest modulowany przez dodatkowe czynniki genetyczne i/lub środowiskowe wpływające na ekspresję zmutowanej preseniliny 1 (np. zmienność DNA genu APOE) [61]. Nie ma jednak pewnego dowodu na wpływ genotypu APOE na wiek wystąpienia pierwszych objawów choroby u chorych z mutacjami [48]. Ostatnie badania przeprowadzone w kilku dużych populacjach chorych potwierdziły, iż status alleli APOE nie wpływa na wiek początku choroby w przypadkach FAD uwarunkowanych mutacjami PSEN1, w przeciwieństwie do przypadków uwarunkowanych mutacjami APP [38]. Mutacje PSEN1 prowadzą do nadmiernego wytwarzania Aβ42, co zostało uznane w ostatnich latach za jeden z czynników patogennych w FAD [9]. To właśnie proces powstawania Aβ42 mógłby determinować średni wiek początku choroby [16,66]. Sugerowano, że czynnikiem decydującym o wieku wystąpienia pierwszych objawów FAD może być proporcja Aβ40/42 (ryc. 4).

Ryc. 4. Wpływ defektów genetycznych (mutacji i polimorfizmów DNA odpowiedzialnych za rozwój choroby Alzheimera) na metabolizm cząsteczki białka prekursora amyloidu (amyloid precursor protein – APP)

Większość mutacji presenilin cechuje 100% penetracja. Jest jeden wyjątek od tej reguły, mutacja E318G, która była zaproponowana jako rzadki polimorfizm DNA z częściową penetracją niezwiązaną z patologią AD [14,49]. Rola tranzycji A na G powodującej substytucję Glu318Gly w regionie HL VI w patologii AD przez dłuższy czas pozostawała niewyjaśniona. Mutacja była opisana po raz pierwszy w przypadku EOAD z nieznaną historią choroby [49] oraz w postaci rodzinnej EOAD, chociaż jej współsegregacja z chorobą w rodzinach probandów nie została potwierdzona [14]. Poźniejsze badania wśród fińskich i hiszpańskich chorych wykazały, że częstość mutacji E318G jest podwyższona u chorych z FAD, sugerując potencjalną rolę tej zmiany DNA jako czynnika ryzyka genetycznego mającego swój udział w patogenezie postaci rodzinnej AD [1,26]. Ostatnio sugerowano, że mutacja ta niekoniecznie powoduje EOAD i może być rozważana jako rzadki polimorfizm DNA [41,75].

4. Mutacje w genach FAD wykryte w polskich rodzinach z chorobą Alzheimera

Pierwszą „polską mutacją FAD” warunkującą postać rodzinną choroby Alzheimera była substytucja P117L w genie PSEN1 zidentyfikowana [73] w dużym rodowodzie z potwierdzoną postacią choroby (confirmed AD) [42]. Badanie mózgu post mortem probanta ujawniło silną atrofię płatów skroniowych oraz obecność złogów blaszek amyloidowych o wyjątkowo dużej gęstości. Ogniska amyloidu w korze mózgowej były 2–6 razy bardziej intensywne od typowych zmian obserwowanych w mózgu chorych z postacią sporadyczną AD [73]. W komórkach neuroblastoma N2a po transfekcji genem PSEN1 zawierającym mutację P117L obserwowano istotny wzrost proporcji aloform Aβ42/40 w porównaniu z komórkami N2a po transfekcji genem PSEN1 typu dzikiego (bez mutacji) [15]. Kolejną „nową mutacją” warunkujacą FAD (wcześniej nieopisaną) była zmiana L424R znaleziona u 30-letniego mężczyzny z okolic Poznania [37,74]. W tym przypadku proces otępienny był połączony z postępującymi drgawkami mioklonicznymi, które często występują u młodych chorych z rodzin z AD. Objawy te wyraźnie wskazywały, że mutacje PSEN1 mogą zmieniać homeostazę wapnia. Faktycznie, presenilina 1 jest obecna w błonach reticulum endoplazmatycznego – miejscu przechowywania wapnia w komórce [25]. Mutacje P117L oraz L424R warunkują przypadki FAD o bardzo wczesnym początku choroby. U nosiciela mutacji P117L pierwsze objawy wystąpiły już w 25 r.ż., a jego śmierć w 28 r.ż. [73]. Podobnie mutacja L424R warunkowała rozwój choroby w wieku 30 lat i śmierć chorego w 38 r.ż. [37]. Inna bardzo wczesna mutacja L235P odpowiedzialna za wystąpienie pierwszych objawów choroby w 29 r.ż. chorego była zidentyfikowana w rodowodzie francuskim ze szczególnym fenotypem charakteryzującym się uogólnionym toniczno-klonicznym uszkodzeniem występującym na kilka lat przed pojawieniem się otępienia [4]. Inną zmianą zidentyfikowaną w genie PSEN1 była mutacja A246E znaleziona nie tylko w polskiej rodzinie, ale także u chorego pochodzenia kanadyjskiego. Co ciekawe, w obu przypadkach wiek pojawienia się pierwszych objawów był taki sam (53 r.ż.), a przebieg choroby bardzo podobny [41,56]. Obserwowana substytucja aminokwasowa warunkowała typowy fenotyp kliniczny zarówno w polskim jak i kanadyjskim rodowodzie. Ponadto, w polskich rodzinach z AD wykryto jeszcze 5 innych mutacji PSEN1, tylko 1 mutację PSEN2 oraz 2 mutacje w genie APP. W kohorcie 40 chorych z EOAD znaleziono trzy nowe (P117R, I213F, L424H) i dwie wcześniej już opisane (M139V i H163R) mutacje w genie PSEN1 [74,76]. W tym samym badaniu rozpoznano nową Q228L mutację w genie PSEN2 i dwie mutacje APP: T714A oraz V715A. Niedawno wykryto kolejną zmianę S170F w genie PSEN1 [22]. Dotychczas w polskich rodzinach z chorobą Alzheimera zidentyfikowano 13 mutacji, w tym 5 nowych obserwowanych po raz pierwszy (tab. 3). Bardziej szczegółowe poznanie podłoża genetycznego FAD w polskiej populacji chorych wymaga dalszej analizy znacznie większej kohorty rodzin z osobnikami dostępnymi do analizy genetycznej, najlepiej z kilku pokoleń.

Tabela 3. Mutacje w genach APP, PSEN1 i PSEN2 wykryte w polskich rodzinach z chorobą Alzheimera

5. Testowanie genetyczne w rodzinach z AD

Nawet jeśli nasza wiedza na temat podłoża molekularnego FAD w Polsce pozostaje nadal raczej ograniczona, to istnieje już możliwość zastosowania analizy mutacji genów FAD do testowania genetycznego w poradnictwie dla rodzin z AD. Celem analizy molekularnej jest identyfikacja osób podwyższonego ryzyka i udostępnienie im wczesnego i efektywnego leczenia opartego na indywidualnym genotypie, a u bezobjawowych nosicieli mutacji opóźnienie początku choroby [31,32,35,36]. Jednak istnieje wiele problemów natury etycznej połączonych z testowaniem genetycznym u osób bez objawów choroby w rodzinach dotkniętych chorobą o późnym początku [7]. Odpowiedzi na te i wiele innych pytań powinny zostać znalezione w najbliższych latach, kiedy dla wszystkich mutacji będzie znana ich patogenność, stopień penetracji oraz możliwy wpływ na przyspieszenie procesu chorobowego [23,72]. Niedawno z użyciem mikromacierzy DNA przeprowadzono profilowanie całkowitej ekspresji mRNA uzyskanego z fibroblastów skóry hodowanych od osób będących nosicielami jednej z trzech mutacji FAD (APP K/M670/671N/L, APP E693G lub PSEN1 H163Y) oraz ich krewnych typu dzikiego, niebędących nosicielami mutacji [54]. Nosicieli mutacji z objawami i bez objawów otępienia cechował wspólny profil ekspresji, znacząco odmienny od krewnych typu dzikiego. Wyniki te wskazują, że proces chorobowy zaczyna się wiele lat przed wystąpieniem zaburzeń poznawczych i już w bliskiej przyszłości może być dostępna diagnostyka AD oparta nie tylko na badaniu przesiewowym mutacji, ale także na profilowaniu ekspresji genów FAD u osób bez objawów choroby.

PIŚMIENNICTWO

[1] Aldudo J., Bullido M.J., Frank A., Valdivieso F.: Missense mutation E318G of the presenilin-1 gene appears to be a nonpathogenic polymorphism. Ann. Neurol., 1998; 44: 985-986
[PubMed]  

[2] Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database (04.11.2009)
http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/default.cfm?MT=1&ML=0&Page=ADMDB

[3] Ancolio K., Dumanchin C., Barelli H., Warter J.M., Brice A., Campion D., Frébourg T., Checler F.: Unusual phenotypic alteration of β amyloid precursor protein (βAPP) maturation by a new Val-715–>Met βAPP-770 mutation responsible for probable early-onset Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 4119-4124
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Campion D., Brice A., Hannequin D., Tardieu S., Dubois B., Calenda A., Brun E., Penet C., Tayot J., Martinez M. et al.: A large pedigree with early-onset Alzheimer’s disease. Clinical, neuropathological, and genetic characterization. Neurology, 1995; 45: 80-85
[PubMed]  

[5] Campion D., Dumanchin C., Hannequin D., Dubois B., Belliard S., Puel M., Thomas-Anterion C., Michon A., Martin C., Charbonnier F., Raux G., Camuzat A., Penet C., Mesnage V., Martinez M., Clerget-Darpoux F., Brice A., Frebourg T.: Early-onset autosomal dominant Alzheimer’s disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am. J. Hum. Genet., 1999; 65: 664-670
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Carter D.A., Desmarais E., Bellis M., Campion D., Clerget-Darpoux F., Brice A., Agid Y., Jaillard-Serradt A., Mallet J.: More missense in amyloid gene. Nat. Genet., 1992; 2, 4: 255-256
[PubMed]  

[7] Chapman E.: Ethical dilemmas in testing for late onset conditions: reactions to testing and perceived impact on other family members. J. Genet. Couns., 2002, 11: 351-367
[PubMed]  

[8] Chartier-Harlin M.C., Crawford F., Houlden H., Warren A., Hughes D., Fidani L., Goate A., Rossor M., Roques P., Hardy J., Mullan M.: Early-onset Alzheimer’s disease caused by mutations at codon 717 of the β-amyloid precursor protein gene. Nature, 1991; 353: 844-846
[PubMed]  

[9] Citron M., Oltersdorf T., Haass C., McConlogue L., Hung A.Y., Seubert P., Vigo-Pelfrey C., Lieberburg I., Selkoe D.J.: Mutation of the β-amyloid precursor protein in familial Alzheimer’s disease increases β-protein production. Nature, 1992; 360: 672-674
[PubMed]  

[10] Cras P., van Harskamp F., Hendriks L., Ceuterick C., van Duijn C.M., Stefanko S.Z., Hofman A., Kros J.M., Van Broeckhoven C., Martin J.J.: Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692 Ala–>Gly mutation. Acta Neuropathol. (Berl.), 1998; 96: 253-260
[PubMed]  

[11] Cruts M., Dermaut B., Kumar-Singh S.: Novel German APP V715A mutation associated with presenile Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging, 2002; 23: S327

[12] Cruts M., Van Broeckhoven C.: Presenilin mutations in Alzheimer’s disease. Hum. Mutat., 1998; 11: 183-190
[PubMed]  

[13] Cruts M., van Duijn C.M., Backhovens H., Van den Broeck M., Wehnert A., Serneels S., Sherrington R., Hutton M., Hardy J., St George-Hyslop P.H., Hofman A., Van Broeckhoven C.: Estimation of the genetic contribution of presenilin-1 and -2 mutations in a population-based study of presenilin Alzheimer disease. Hum. Mol. Genet., 1998; 7: 43-51
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Dermaut B., Cruts M., Slooter A.J., Van Gestel S., De Jonghe C., Vanderstichele H., Vanmechelen E., Breteler M.M., Hofman A., van Duijn C.M., Van Broeckhoven C.: The Glu318Gly substitution in presenilin 1 is not causally related to Alzheimer’s disease. Am. J. Hum. Genet., 1999; 64: 290-292
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[15] Dowjat W.K., Kuchna I., Wisniewski T., Wegiel J.: A novel highly pathogenic Alzheimer presenilin-1 mutation in codon 117 (Pro117Ser): comparison of clinical, neuropathological and cell culture phenotypes of Pro117Leu and Pro117Ser mutations. J. Alzheimers Dis., 2004; 6: 31-43
[PubMed]  

[16] Duering M., Grimm M.O., Grimm H.S., Schröder J., Hartmann T.: Mean age of onset in familial Alaheimer’s disease is detertmined by amyloid beta 42. Neurobiol. Aging, 2005; 26: 785-788
[PubMed]  

[17] Eckman C.B., Mehta N.D., Crook R., Perez-tur J., Prihar G., Pfeiffer E., Graff-Radford N., Hinder P., Yager D., Zenk B., Refolo L.M., Prada C.M., Younkin S.G., Hutton M., Hardy J.: A new pathogenic mutation in the APP gene (I716V) increases the relative proportion of Aβ42 (43). Hum. Mol. Genet., 1997; 6: 2087-2089
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Esler W.P., Wolfe M.S.: A portrait of Alzheimer secretases-new features and familiar faces. Science, 2001; 293: 1449-1454
[PubMed]  

[19] Finckh U., Muller-Thomsen T., Mann U., Eggers C., Marksteiner J., Meins W., Binetti G., Alberici A., Hock C., Nitsch R.M., Gal A.: High prevalence of pathogenic mutations in patients with early-onset dementia detected by sequence analyses of four different genes. Am. J. Hum. Genet., 2000; 66: 110-117
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Glenner G., Wong C.W.: Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984; 120: 885-890
[PubMed]  

[21] Goate A., Chartier-Harlin M.C., Mullan M., Brown J., Crawford F., Fidani L., Giuffra L., Haynes A., Irving N., James L., Mant R., Newton P., Rooke K., Roques P., Talbot C., Pericak-Vance M., Roses A., Williamson R., Rossor M., Owen M., Hardy J..: Segragation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature, 1991; 349: 704-706
[PubMed]  

[22] Golan M.P., Styczyńska M., Jóźwiak K., Walecki J., Maruszak A., Pniewski J., Lugiewicz R., Filipek S., Zekanowski C., Barcikowska M.: Early-onset Alzheimer’s disease with a de novo mutation in the presenilin 1 gene. Exp. Neurol., 2007; 208: 2
[PubMed]  

[23] Goldman J.S., Hou C.E.: Early-onset Alzheimer’s disease: when is genetic testing appropriate? Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2004; 18: 65-67
[PubMed]  

[24] Grabowski T.J., Cho H.S., Vonsattel J.P., Vonsattel J.P., Rebeck G.W., Greenberg S.M.: Novel amyloid precursor protein mutation in an Iowa family with dementia and severe cerebral amyloid angiopathy. Ann. Neurol., 2001; 49: 697-705
[PubMed]  

[25] Guo Q., Furukawa K., Sopher B.L., Pham D.G., Xie J., Robinson N., Martin G.M., Mattson M.P.: Alzheimer’s PS1 mutation perturbs calcium homeostasis and sensitizes PC12 cells to death induced by amyloid β-peptide. Neuroreport, 1996; 8: 379-383
[PubMed]  

[26] Helisalmi S., Hiltunen M., Mannermaa A., Koivisto A.M., Lehtovirta M., Alafuzoff I., Ryynänen M., Soininen H.: Is the presenilin-1 E318G missense mutation a risk factor for Alzheimer’s disease. Neurosci. Lett., 2000; 278: 65-68
[PubMed]  

[27] Hendriks L., van Duijn C.M., Cras P., Cruts M., Van Hul W., van Harskamp F., Warren A., McInnis M.G., Antonarakis S.E., Martin J.J., Hofman A., Van Broeckhoven C.: Presenile dementia and cerebral haemorrhage linked to a mutation at codon 692 of the β-amyloid precursor protein gene. Nat. Genet.,1992; 1: 218-221
[PubMed]  

[28] Jones C.T., Morris S., Yates C.M., Moffoot A., Sharpe C., Brock D.J., St Clair D.: Mutation in codon 713 of the β amyloid precursor protein gene presenting with schizophrenia. Nat. Genet., 1992; 1: 306-309
[PubMed]  

[29] Kamino K., Orr H.T., Payami H., Wijsman E.M., Alonso M.E., Pulst S.M., Anderson L., O’dahl S., Nemens E., White J.A., Sadovnick A.D., Ball M.J., Kaye J., Warren A., Mclnnis M., Antonarakis S.E., Korenberg J.R., Sharma V., Kukull W., Larson E., Heston L.L., Martin G.M., Bird T.D., Schellenberg G.D.: Linkage and mutational analysis of familial Alzheimer’s disease kindreds for the APP gene region. Am. J. Hum. Genet., 1992; 51: 998-1014
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Kowalska A.: Amyloid precursor protein gene mutations responsible for early-onset autosomal dominant Alzheimer’s disease. Folia Neuropathol., 2003; 41: 35-40
[PubMed]  

[31] Kowalska A.: Defekty genetyczne w chorobie Alzheimera. Medycyna po Dyplomie, 2004; 13: 46-53

[32] Kowalska A.: Diagnostyka molekularna choroby Alzheimera. Diagnostyka Laboratoryjna, 2001; 37, supp.1: 129-134

[33] Kowalska A.: Genetic aspects of amyloid β-protein fibrillogenesis in Alzheimer’s disease. Folia Neuropathol., 2004; 42: 235-237
[PubMed]  

[34] Kowalska A.: Genetic basis of neurodegeneration in familial Alzheimer’s disease. Pol. J. Pharmacol., 2004; 56: 171-178
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[35] Kowalska A: Poradnictwo i testowanie genetyczne dla rodzin z chorobą Alzheimera. Neurol. Neurochir. Pol., 2004; 38: 495-501
[PubMed]  

[36] Kowalska A., Florczak J., Pruchnik-Wolinska D., Hertmanowska H, Wender M.: Screening for presenilin 1 gene mutations by PCR-SSCP analysis in patients with early-onset Alzheimer’s disease. Folia Neuropathol, 1998; 36: 32-37
[PubMed]  

[37] Kowalska A., Forsell C., Florczak J., Pruchnik-Wolińska D., Modestowicz R., Paprzycki W., Wender M., Lannfelt L.: A Polish pedigree with Alzheimer’s disease determined by a novel mutation in exon 12 of the presenilin 1 gene: clinical and molecular characterization. Folia Neuropathol. 1999; 37: 57-61
[PubMed]  

[38] Kowalska A., Pruchnik-Wolinska D., Florczak J., Modestowicz R., Szczech J., Kozubski W., Rossa G., Wender M.: Genetic study of familial cases of Alzheimer’s disease. Acta Biochim. Pol., 2004; 51: 245-252
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[39] Kowalska A., Pruchnik-Wolinska D., Florczak J., Szczech J., Kozubski W., Rossa G., Wender M.: Presenilin 1 mutations in Polish families with early-onset Alzheimer’s disease. Folia Neuropathol., 2004; 42: 9-14
[PubMed]  

[40] Kowalska A., Wender M.: Mutacje w genach presenilin i ich rola w patogenezie choroby Alzheimera. Neurol. Neurochir. Pol., 1998; 32: 1207-1217
[PubMed]  

[41] Kowalska A., Wender M., Florczak J., Pruchnik-Wolinska D., Modestowicz R., Szczech J., Rossa G., Kozubski W.: Molecular genetics of Alzheimer’s disease: Presenilin 1 gene analysis in a cohort of patients from the Poznan region. J. Appl. Genet., 2003; 44: 231-234
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[42] Kulczycki J., Bertrand E., Lojkowska W., Dowjat W., Wiśniewski T., Łyczywek-Zwierz M.: Rodzinna choroba Alzheimera związana z mutacją w genie preseniliny 1 (P117L). Neurol. Neurochir. Pol. 2001; 35: 213-224
[PubMed]  

[43] Kumar-Singh S., De Jonghe C., Cruts M., Cruts M., Kleinert R., Wang R., Mercken M., De Strooper B., Vanderstichele H., Löfgren A., Vanderhoeven I., Backhovens H., Vanmechelen E., Kroisel P.M., Van Broeckhoven C.: Nonfibrillar diffuse amyloid deposition due to a γ (42)-secretase site mutation points to an essential role for N-truncated Aβ (42) in Alzheimer’s disease. Hum. Mol. Genet., 2000; 9: 2589-2598
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Kwok J.B., Li Q.X., Hallupp M., Whyte S., Ames D., Beyreuther K., Masters C.L., Schofield P.R.: Novel Leu723Pro amyloid precursor protein mutation increases amyloid beta42(43) peptide levels and induces apoptosis. Ann. Neurol., 2000; 47: 249-253
[PubMed]  

[45] Levy E., Carman M.D., Fernandez-Madrid I.J., Power M.D., Lieberburg I., van Duinen S.G., Bots G.T., Luyendijk W., Frangione B.: Mutation of the Alzheimer’s disease amyloid gene in a hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type. Science, 1990; 248: 1124-1126
[PubMed]  

[46] Levy-Lahad E., Wasco W., Poorkaj P., Romano D.M., Oshima J., Pettingell W.H., Yu C.E., Jondro P.D., Schmidt S.D., Wang K., et al.: Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer’s disease locus. Science, 1995; 269: 973-977
[PubMed]  

[47] Mann D.M., Pickering-Brown S.M., Takeuchi A., Iwatsubo T., Members of the Familial Alzheimer’s Disease Pathology Study Group: Amyloid angiopathy and variability in amyloid β deposition is determined by mutation position in presenilin 1-linked Alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 2001; 158: 2165-2175
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Martinez M., Campion D., Brice A., Hannequin D., Dubois B., Didierjean O., Michon A., Thomas-Anterion C., Puel M., Frebourg T., Agid Y., Clerget-Darpoux F.: Apolipoprotein E ε4 allele and familial aggregation of Alzheimer disease. Arch. Neurol., 1998; 55: 810-816
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Mattila K.M., Forsell C., Pirttila T., Rinne J.O., Lehtimäki T., Röyttä M., Lilius L., Eerola A., St George-Hyslop P.H., Frey H., Lannfelt L.: The Glu318Gly mutation of the presenilin 1 gene does not necessarily cause Alzheimer’s disease. Ann. Neurol., 1998; 44: 965-967
[PubMed]  

[50] Menendez M.: Pathological and clinical heterogeneity of presenilin 1 gene mutations. J. Alzheimers Dis., 2002; 6: 475-482
[PubMed]  

[51] Mullan M., Crawford F., Axelman K., Houlden H., Lilius L., Winblad B., Lannfelt L.: A pathogenic mutation for probable Alzheimer’s disease in the APP gene at the N-terminus of β-amyloid. Nat. Genet., 1992; 1: 345-347
[PubMed]  

[52] Murrell J., Farlow M., Ghetti B., Benson M.D.: A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer’s disease. Science, 1991; 254: 97-99
[PubMed]  

[53] Murrell J.R., Hake A.M., Quaid K.A., Farlow M.R., Ghetti B.: Early-onset Alzheimer’s disease caused by a new mutation (V717L) in the amyloid precursor protein gene. Arch. Neurol., 2000; 57: 885-887
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Nagasaka Y., Dillner K., Ebise H., Teramoto R., Nakagawa H., Lilius L., Axelman K., Forsell C., Ito A., Winblad B., Kimura T., Graff C.: A unique gene expression signature discriminates familial Alzheimer’s disease mutation carriers from their wild-type siblings. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 14854-14859
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Naruse S., Igarashi S., Aoki K., Kaneko K., Iihara K., Miyatake T., Kobayashi H., Inuzuka T., Shimizu T., Kojima T., Tsuji S.: Missense mutation Val–>Ile in exon 17 of amyloid precursor protein gene in Japanese familial Alzheimer’s disease. Lancet, 1991; 337: 978-979
[PubMed]  

[56] Nee L.E., Polinsky R.J., Eldridge R., Weingartner H., Smallberg S., Ebert M.: A family with histologically confirmed Alzheimer’s disease. Arch. Neurol., 1983; 40: 203-208
[PubMed]  

[57] Nilsberth C., Westlind-Danielsson A., Eckman C.B., Condron M.M., Axelman K., Forsell C., Stenh C., Luthman J., Teplow D.B., Younkin S.G., Näslund J., Lannfelt L.: The „Arctic” APP mutation (E693G) causes Alzheimer’s disease by enhancing Aβ protofibril formation. Nat. Neurosci., 2001; 4: 887-893
[PubMed]  

[58] Olson M.I., Shaw C.M.: Presenile dementia and Alzheimer’s disease in mongolism. Brain, 1969; 92: 147-156
[PubMed]  

[59] Pasalar P., Najmabadi H., Noorian A.R., Moghimi B., Jannati A., Soltanzadeh A., Krefft T., Crook R., Hardy J.: An Iranian family with Alzheimer’s disease caused by a novel APP mutation (Thr714Ala). Neurology, 2002; 58: 1574-1575
[PubMed]  

[60] Peacock M.L., Murman D.L., Sima A.A., Warren J.T.Jr, Roses A.D., Fink J.K.: Novel amyloid precursor protein gene mutation (codon 665Asp) in a patient with late-onset Alzheimer’s disease. Ann. Neurol.,1992; 36: 432-438
[PubMed]  

[61] Peacock M.L., Warren J.T.Jr, Roses A.D., Fink J.K.: Novel polymorphism in the A4 region of the amyloid precursor protein gene in a patient without Alzheimer’s disease. Neurology, 1993; 43: 1254-1256
[PubMed]  

[62] Rogaeva E.A., Fafel K.C., Song Y.Q., Song Y.Q., Medeiros H., Sato C., Liang Y., Richard E., Rogaev E.I., Frommelt P., Sadovnick A.D., Meschino W., Rockwood K., Boss M.A., Mayeux R., St George-Hyslop P.: Screening for P1S1 mutations in a referral-based series of AD cases. 21 novel mutations. Neurology, 2001; 57: 621-625
[PubMed]  

[63] Sandbrink R., Zhang D., Schaeffer S., Masters C.L., Bauer J., Förstl H., Beyreuther K.: Missense mutations of the PS-1/S182 gene in German early-onset Alzheimer’s disease patients. Ann. Neurol., 1996; 40: 265-266
[PubMed]  

[64] Selkoe D.J., Podlisny M.B.: Deciphering the genetic basis of Alzheimer’s disease. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 2002; 3: 67-99
[PubMed]  

[65] Sherrington R., Rogaev E.I., Liang Y., Rogaeva E.A., Levesque G., Ikeda M., Chi H., Lin C., Li G., Holman K., Tsuda T., Mar L., Foncin J.F., Bruni A.C., Montesi M.P., Sorbi S., Rainero I., Pinessi L., Nee L., Chumakov I., Pollen D., Brookes A., Sanseau P., Polimsky R.J., Wasco W., Da Silva H.A., Haines J.L., Pericak-Vance M.A., Tanzi R.E., Roses A.D., Fraser P.E., Rommens J.M., St. George – Hyslop P.H.: Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer’s disease. Nature, 1995; 375: 754-760
[PubMed]  

[66] Siman R., Reaume A.G., Savage M.J., Trusko S., Lin Y.G., Scott R.W., Flood D.G.: Presenilin-1 P264L knock-in mutation: differential effects on Aβ production, amyloid deposition, and neuronal vulnerability. J. Neurosci., 2000; 20: 8717-8726
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Sjögren T., Sjögren H., Lindgren A.: Morbus Alzheimer and Morbus Pick: A genetic, clinical and pathoanatomical study. Acta Psych. Neurol. Scand. Suppl., 1952; 82: 1-152
[PubMed]  

[68] Steiner H., Haass C.: Intramembrane proteolysis by presenilins. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2000; 1: 217-224
[PubMed]  

[69] Taddei K., Fisher C., Laws S.M., Martins G., Paton A., Clarnette R.M., Chung C., Brooks W.S., Hallmayer J., Miklossy J., Relkin N., St George-Hyslop P.H., Gandy S.E., Martins R.N.: Association between presenilin-1 Glu318Gly mutation and familial Alzheimer’s disease in Australian population. Mol Psychiatry, 2002; 7: 776-781
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Tagliavini F., Rossi G., Padovani A.: A new βAPP mutation related to hereditary cerebral haemorrhage. Alzheimer’s Rep., 1999; 2: S28

[71] Tanzi R.E., Gusella J.F., Walkins P.C. Bruns G.A., St George-Hyslop P., Van Keuren M.L., Patterson D., Pagan S., Kurnit D.M., Neve R.L.: Amyloid beta protein gene: cDNA, mRNA distribution, and genetic linkage near the Alzheimer locus. Science, 1987: 235: 880-884
[PubMed]  

[72] Van der Cammen T.J., Croes E.A., Dermaut B., de Jager M.C., Cruts M., Van Broeckhoven C., van Duijn C.M.: Genetic testing has no place as a routine diagnostic test in sporadic and familial cases of Alzheimer’s disease. J. Am. Geriatr. Soc., 2004; 52: 2110-2113
[PubMed]  

[73] Wiśniewski T., Dowjat W.K., Buxbaum J.D., Khorkova O., Efthimiopoulos S., Kulczycki J., Lojkowska W., Wegiel J., Wisniewski H.M., Frangione B.: A novel Polish presenilin-1 mutation (P117L) is associated with familial Alzheimer’s disease and leads to death as early as the age of 28 years. NeuroReport, 1998; 9: 217-221
[PubMed]  

[74] Zekanowski C., Golan M.P., Krzyśko K.A., Lipczyńska-Łojkowska W., Filipek S., Kowalska A., Rossa G., Pepłońska B., Styczyńska M., Maruszak A., Religa D., Wender M., Kulczycki J., Barcikowska M., Kuźnicki J.: Two novel presenilin 1 gene mutations connected with frontotemporal dementia-like clinical phenotype: genetic and bioinformatic assessment. Exp Neurol., 2006, 200: 82-88
[PubMed]  

[75] Zekanowski C., Peplonska B., Styczynska M., Religa D., Pfeffer A., Czyzewski K., Gabryelewicz T., Szybińska A., Kijanowska-Haładyna B., Kotapka-Minc S., Łuczywek E., Barczak A., Wasiak B., Chodakowska-Zebrowska M., Przekop I., Kuźnicki J., Barcikowska M.: The E318G substitution in PSEN 1 gene is not connected with Alzheimer’s disease in alarge Polish cohort. Neurosci. Lett., 2004; 357: 167-170
[PubMed]  

[76] Zekanowski C., Styczynska M., Peplonska B., Pepłońska B., Gabryelewicz T., Religa D., Ilkowski J., Kijanowska-Haładyna B., Kotapka-Minc S., Mikkelsen S., Pfeffer A., Barczak A., Łuczywek E., Wasiak B., Chodakowska-Zebrowska M., Gustaw K., Łaczkowski J., Sobów T., Kuźnicki J., Barcikowska M.: Mutations in presenilin1, presenilin 2 and amyloid precursor protein genes in patients with early-onset Alzheimer’s disease in Poland. Exp. Neurol., 2003; 184: 991-996
[PubMed]  

Autorka deklaruje brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu