Abstrakt

Guz chromochłonny (pheochromocytoma) występuje z częstością szacowaną na 2-7 na 100 000 ciężarnych. Nierozpoznany, i tym samym nieleczony, wiąże się z bardzo wysoką śmiertelnością okołoporodową matek i płodów (40-50%). Guz chromochłonny może występować sporadycznie bądź rodzinnie. Jego obecność należy podejrzewać u kobiet z napadowym lub utrwalonym nadciśnieniem tętniczym, zwłaszcza przed 20. tygodniem ciąży, z towarzyszącymi bólami głowy i kołataniem serca, a także nadmierną potliwością, drżeniami mięśniowymi, wymiotami, uczuciem niepokoju, zaburzeniami naczynioruchowymi czy zaburzeniami widzenia. Różnorodność objawów klinicznych i rzadkość występowania są przyczyną pomijania tego schorzenia w diagnostyce różnicowej nadciśnienia w ciąży. Podstawowe znaczenie w diagnostyce guza chromochłonnego mają badania biochemiczne, polegające na oznaczaniu wydalania metoksykatecholamin z moczem. Drugim etapem jest diagnostyka obrazowa z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego nadnerczy. Leczeniem z wyboru guza chromochłonnego o nadnerczowym umiejscowieniu jest adrenalektomia, której czas przeprowadzenia zależy od stadium zaawansowania ciąży. Leczeniem zachowawczym, które powinno na 10-14 dni poprzedzać zabieg operacyjny jest farmakologiczna blokada głównie receptorów alfa-adrenergicznych. Wczesne rozpoznanie i prawidłowo zaplanowana terapia guza chromochłonnego znacząco zmniejsza zagrożenie dla matki i płodu.

Wstęp

Guz chromochłonny (pheochromocytoma) to nowotwór wywodzący się z  komórek chromochłonnych wytwarzających katecholaminy, umiejscowiony najczęściej w nadnerczach (85-90%). Prawie 10-15% guzów chromochłonnych rozwija się pozanadnerczowo (przyzwojaki), głównie w ścianie tylnej jamy brzusznej (80%) [7]. Guzy te częściej niż guzy nadnerczowe wydzielają noradrenalinę [3]. Częstość występowania złośliwych guzów chromochłonnych w ciąży jest nieznana.

Guz chromochłonny może występować sporadycznie lub rodzinnie, wchodząc w skład zespołów gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2, von Hippla i Lindaua, nerwiakowłókniakowatości typu 1 i guza chromochłonnego oraz przyzwojaków [19]. Bezobjawowy przebieg guza chromochłonnego obserwuje się u około 10% chorych, a najczęstszymi objawami klinicznymi są: nadciśnienie tętnicze (napadowe), hipotonia ortostatyczna, napadowa tachykardia, przerost lewej komory serca (nieproporcjonalny do ciężkości i czasu trwania nadciśnienia), bóle głowy, nadmierna potliwość, drżenia mięśniowe czy uczucie niepokoju [18].

Guz chromochłonny występuje z częstością szacowaną na 2-7 przypadków na 100 000 ciąż i jest przyczyną nadciśnienia u 1-6/1000 ciężarnych [18]. W ciąży znacznie częściej niż w populacji ogólnej opisywane jest umiejscowienie pozanadnerczowe (~40%) [8]. W literaturze światowej opisano prawie 250 przypadków tej choroby u kobiet ciężarnych [22]. Szacuje się, że guz chromochłonny nie jest rozpoznawany w ciąży u co piątej chorej [1]. W Polsce nie opisano dotychczas przypadku tego nowotworu zdiagnozowanego w ciąży.

Objawy guza chromochłonnego często nasilają się wraz z rozwojem ciąży, z powodu zwiększenia ukrwienia guza oraz oddziaływania czynników mechanicznych związanych z powiększaniem macicy lub ruchami płodu, które mogą stymulować wydzielanie katecholamin [23]. Nierozpoznany guz chromochłonny wiąże się z  bardzo wysoką śmiertelnością okołoporodową matek i płodów, szacowaną na 30-50% [4,18]. Rozpoznanie i leczenie prowadzone w okresie ciąży pozwoliło w ostatniej dekadzie wyeliminować zgony matczyne z tego powodu i zmniejszyć śmiertelność płodów do 12% [4]. Występowanie guza chromochłonnego w ciąży jest w 40% przypadków związane z podłożem genetycznym [4].

Rozpoznanie

Podejrzenie guza chromochłonnego w  ciąży można wysunąć w przypadku występowania napadowego bądź utrwalonego nadciśnienia tętniczego z towarzyszącymi bólami głowy i  kołataniem serca, a  także nadmierną potliwością, drżeniami mięśniowymi, wymiotami, uczuciem niepokoju, zaburzeniami naczynioruchowymi czy zaburzeniami widzenia [9]. Rozpoznanie to należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej nadciśnienia tętniczego występującego w pierwszej połowie ciąży, przebiegającego z zaburzeniami tolerancji glukozy/cukrzycą, a także z epizodami nagłych omdleń, po wykluczeniu przyczyn sercowo-naczyniowych [1]. Istotnym objawem, który może naprowadzić na rozpoznanie jest hipotonia ortostatyczna oraz obciążenie rodzinne występowaniem guza chromochłonnego. Objawy mogą być podobne do objawów preeklampsji, która odróżnia się współwystępowaniem albuminurii, trombocytopenii, a także czasem wystąpienia nadciśnienia tętniczego (po 20 Hbd) [27]. Pominięcie guza chromochłonnego w diagnostyce różnicowej nadciśnienia tętniczego stwarza zagrożenie dla ciężarnej. Rozpoznanie bywa często stawiane pośmiertnie [12].

Powikłania u matki

Do często występujących powikłań sercowo-naczyniowych należą: ostra niewydolność mięśnia sercowego w przebiegu kardiomiopatii, ostry zawał serca, rozwarstwienie aorty, udar bądź ostra hipotonia ortostatyczna [25]. Opisano rozwój zastoinowej niewydolności serca w  przebiegu kardiomiopatii dopiero podczas porodu siłami natury i po cesarskim cięciu [16,29]. U ciężarnych z  nierozpoznanym guzem chromochłonnym odnotowano przypadki ostrej niewydolność krążenia z towarzyszącym obrzękiem płuc [26]. Większość tych chorych zmarło w ciągu 24 h od pojawienia się objawów, a u wszystkich rozpoznano kardiomiopatię wtórną do nadmiaru katecholamin. Przyczyną rozwoju kardiomiopatii jest skurcz naczyń indukowany katecholaminami prowadzący do niedotlenienia, za czym przemawia największe nasilenie uszkodzenia w okolicy koniuszka serca (kardiomiopatia typu Takotsubo). Ważnym mechanizmem jest również zwiększona przepuszczalność sarkolemmy powodująca napływ jonów wapnia do komórki. Duże stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego oraz produkty oksydacji katecholamin wywierają bezpośrednie toksyczne działanie na komórki miokardium [28].

Guz chromochłonny wiąże się z ryzykiem przełomu nadciśnieniowego podczas porodu. U pierworódek rozpoznanie guza chromochłonnego jest bezwzględnym wskazaniem do cięcia cesarskiego [4]. U wieloródek niektórzy autorzy dopuszczają poród siłami natury po zastosowaniu znieczulenia zewnątrzoponowego i wyłączeniu aktywnego parcia w drugiej fazie porodu [15]. Wyrzut katecholamin może być jednak spowodowany m.in. podaniem środków znieczulających. W czasie terapii blokerami receptorów adrenergicznych dopuszczalne jest stosowanie oksytocyny w celu przyspieszenia akcji porodowej [6].

Powikłania u płodu

Płód chroniony jest przed bezpośrednim działaniem dużych stężeń katecholamin przez enzymatyczne właściwości bariery łożyskowej [dzięki dużej ekspresji katecholo-O-metylotransferazy (COMT) oraz monoaminooksydazy (MAO)] [1,2].

Negatywny wpływ guza chromochłonnego na płód wiąże się głównie z wpływem katecholamin na krążenie maciczno-łożyskowe (zależne od stymulacji receptorów alfa-adrenergicznych), wazokonstrykcją naczyń oraz zmniejszeniem przepływu łożyskowego, co w konsekwencji może opóźnić rozwój wewnątrzmaciczny lub spowodować odklejenie łożyska czy samoistne poronienie [18].

Zestawienie powikłań u  matki i  płodu związanych z  guzem chromochłonnym przedstawia tabela 1. Ryzyko dla płodu w  każdej ciąży powikłanej guzem chromochłonnym powinno być ocenione indywidualnie, gdyż zarówno wkroczenie z zabiegiem operacyjnym, jak i jego odroczenie przy ścisłej obserwacji stanu płodu do czasu rozwiązania może istotnie wpływać na urodzeniowy stan noworodków. Jednak uwzględnienie łącznie stanu zdrowia matki i płodu, zwykle oznacza podjęcie decyzji o operacyjnym rozwiązaniu ciąży, którego wykonanie wiążę się z mniejszym ryzykiem dla matki i zwiększonymi szansami na przeżycie płodu i noworodka.

Diagnostyka

Podejrzenie guza chromochłonnego wymaga oznaczenia stężeń metabolitów katecholamin (metoksykatecholamin) w dobowej zbiórce moczu (czułość 80-90%) [11] (tabela 2). Ciąża oraz preeklampsja nie wpływa na czułość i swoistość testu [20]. Stężenia metoksykatecholamin można badać również w surowicy, jednak pobranie próbki krwi wymaga wcześniejszego 20 min odpoczynku w pozycji leżącej. Przed oznaczeniem stężeń metoksykatecholamin należy unikać spożywania kawy (również bezkofeinowej), herbaty, czekolady, wanilii, bananów, pomarańczy oraz innych owoców cytrusowych. Stosowanie metyldopy, stany zwiększonej aktywności wegetatywnej, a także nieprzestrzeganie procedury pobierania próbek krwi mogą spowodować uzyskanie wyników fałszywie dodatnich. Testy czynnościowe (test glukagonowy i klonidynowy) nie mają zastosowania w ciąży [18]. We wstępnej diagnostyce różnicowej guzów nadnerczy, stwierdzenie prawidłowego stężenia chromograniny A  może być przydatne do wykluczenia guza chromochłonnego [10]. Czułość i swoistość tego markera u kobiet ciężarnych nie została dotychczas oceniona.

Badanie umiejscowienia guza powinno się przeprowadzić po uzyskaniu potwierdzenia biochemicznego. Często pierwszym badaniem jest USG jamy brzusznej ze względu na jego dostępność i bezpieczeństwo. Badanie to jednak jest mało czułe, zwłaszcza w trzecim trymestrze ciąży [4]. Metodą zalecaną o  dużej czułości (90-100%) i swoistości (70-80%) jest badanie rezonansu magnetycznego nadnerczy. Nie zaleca się wykonywania tomografii komputerowej oraz scyntygrafii z powodu ekspozycji na promieniowanie jonizujące. W przypadku niezlokalizowania guza chromochłonnego, scyntygrafię z użyciem metajodobenzyloguanidyny (MIBG) znakowanej jodem radioaktywnym 123I należy przeprowadzić w okresie połogu [15]. W przypadku wykrycia guza chromochłonnego zaleca się obecnie przeprowadzenie testów genetycznych w celu identyfikacji mutacji genów dehydrogenazy bursztynianowej B i D, VHL i RET [18]. Proponowany schemat postępowania przedstawia rycina 1.

Leczenie

Przedoperacyjna blokada alfa-adrenergiczna z zastosowaniem doksazosyny (w dawce 2-16 mg/d) jest wskazane u wszystkich ciężarnych z guzem chromochłonnym przez co najmniej 10-14 dni [24]. Lek ten zastąpił wcześniej stosowaną fenoksybenzaminę. Doksazosyna należy do kategorii C wg FDA, jednak w przypadku guza chromochłonnego korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu [5]. W czasie stosowania blokady alfa-adrenergicznej wskazane jest zwiększenie spożycia soli i płynów.

W  przypadku współwystępowania tachykardii należy dodatkowo zastosować beta-adrenolityk (atenolol lub propranolol) [11], który można bezpiecznie włączyć dopiero po podaniu doksazosyny (ze względu na zagrażający przełom nadciśnieniowy związany z brakiem blokady receptorów alfa w naczyniach obwodowych).W razie gwałtownego wzrostu ciśnienia korzystne może być podawanie siarczanu magnezu, który wykazuje znaczące działanie antyarytmiczne w obecności katecholamin [13].

Pełne wyleczenie można uzyskać tylko przez chirurgiczne wycięcie guza. Nie ma zgodności co do optymalnego czasu przeprowadzenia operacji. Część autorów podaje, że jest nim drugi trymestr ciąży, przy dobrze kontrolowanym farmakologicznie ciśnieniu tętniczym [17]. Zabiegi laparoskopowe przeprowadzano zwykle między 13 a  20 Hbd. W  przypadku rozpoznania guza w trzecim trymestrze ciąży operację należy przeprowadzić podczas cesarskiego cięcia lub wkrótce po porodzie siłami natury. Podejrzenie złośliwego charakteru zmiany obliguje do podjęcia możliwie najszybszej interwencji.

Bezpieczeństwo laparoskopii w  czasie ciąży zostało potwierdzone. Opisano 7 przypadków laparoskopowego usunięcia guza chromochłonnego w ciąży oraz 1 z wykorzystaniem robota. Po tych zabiegach nie zaobserwowano żadnych powikłań [11]. Zwiększanie objętości wewnątrznaczyniowej przed zabiegiem zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji po usunięciu guza chromochłonnego [21].

Podsumowanie

Guz chromochłonny w  ciąży stanowi multidyscyplinarny problem kliniczny, wymagający ścisłej współpracy położników, endokrynologów, neonatologów, kardiologów, chirurgów i anestezjologów. Odpowiednie podejście zespołu lekarzy, prawidłowo zaplanowana terapia oraz właściwe przedoperacyjne postępowanie farmakologiczne zwiększają szanse bezpiecznego zakończenia ciąży i uniknięcia powikłań.

Przypisy

• 1. Ahlawat S.K., Jain S., Kumari S., Varma S., Sharma B.K.: Phaeochromocytomaassociated with pregnancy: case report and reviewof the literature. Obstet. Gynecol. Surv., 1999; 54: 728-737
  Google Scholar
• 2. Barzel U.S., Bar-Ilan Z., Rumney G., Lazebnik Y., Eckerling B.,Devries A.: Pheochromocytoma and pregnancy: simultaneous deliveryby cesarean section and resection of tumor. Am. J. Obstet.Gynecol., 1964; 89: 519-527
  Google Scholar
• 3. Benowitz N.L.: Pheochromocytoma. Adv. Intern. Med. 1990; 35: 195-219
  Google Scholar
• 4. Biggar M.A., Lennard T.W.: Systematic review of phaeochromocytomain pregnancy. Br. J. Surg., 2013; 100: 182-190
  Google Scholar
• 5. Carvalho M.R,. Dias T., Rodrigues A., Machado A.P., Esteves R., doCarmo I.: Alpha blockade with doxazosin in pheochromocytoma -report of three cases. Rev. Port. Cardiol., 2010; 29: 299-308
  Google Scholar
• 6. Chan A.S., Ananthanarayan C., Rolbin S.H.: Alternating nitroglycerinand syntocinon to facilitate uterine exploration and removal ofan adherent placenta. Can. J. Anaesth., 1995; 42: 335-337
  Google Scholar
• 7. Daly P., Landsberg L.: Phaeocromocytoma: diagnosis and management.Baillieres Clin. Endocrinol. Metab., 1992; 6: 143-166
  Google Scholar
• 8. Freier D.T., Thompson N.W.: Pheochromocytoma and pregnancy:the epitome of high risk. Surgery, 1993; 114: 1148-1152
  Google Scholar
• 9. Gifford R.W.Jr., Kvale W.F., Maher F.T., Roth G.M., Priestley J.T.:Clinical features, diagnosis and treatment of pheochromocytoma:A review of 76 cases. Mayo Clin. Proc., 1964; 39: 281-302
  Google Scholar
• 10. Glinicki P., Jeske W., Bednarek-Papierska L., Kasperlik-ZałuskaA., Rosłonowska E., Gietka-Czernel M., Zgliczyński W.: ChromograninA (CgA) in adrenal tumours. Endokrynol. Pol., 2013;64: 358-362
  Google Scholar
• 11. Gómez R.R., Osborne B.M., Ordoñez N.G., Mackay B.: Pheochromocytoma.Ultrastruct. Pathol., 1991; 15: 557-562
  Google Scholar
• 12. Hudsmith J.G., Thomas C.E., Browne D.A.: Undiagnosed phaeochromocytomamimicking severe preeclampsia in a pregnant womanat term. Int. J. Obstet. Anesth., 2006; 15: 240-245
  Google Scholar
• 13. Iseri L.T.: Magnesium and cardiac arrhythmias. Magnesium,1986; 5: 111-126
  Google Scholar
• 14. Januszewicz W., Prejbisz A., Januszewicz A., Pęczkowska M.: Guzchromochłonny – choroba o wielu obliczach. Arterial Hypertension,2002; 6: 217-227
  Google Scholar
• 15. Junglee N., Harries S.E., Davies N., Scott-Coombes D., ScanlonM.F., Rees D.A.: Pheochromocytoma in pregnancy: when is operativeintervention indicated? J. Womens Health, 2007; 16: 1362-1365
  Google Scholar
• 16. Kim J., Reutrakul S., Davis D.B., Kaplan E.L., Refetoff S.: Multipleendocrineneoplasia 2A syndrome presenting as peripartumcardiomyopathy due to catecholamine excess. Eur. J. Endocrinol.,2004; 151: 771-777
  Google Scholar
• 17. Kim P.T., Kreisman S.H., Vaughn R., Panton O.N.: Laparoscopicadrenalectomy for pheochromocytoma in pregnancy. Can. J. Surg.,2006; 49: 62-63
  Google Scholar
• 18. Lenders J.W.: Pheochromocytoma and pregnancy: a deceptiveconnection. Eur. J. Endocrinol., 2012; 166: 143-150
  Google Scholar
• 19. Lenders J.W., Eisenhofer G., Mannelli M., Pacak K.: Phaeochromocytoma.Lancet, 2005; 366: 665-675
  Google Scholar
• 20. Lenders J.W., Pacak K., Walther M.M., Linehan W.M., MannelliM., Friberg P., Keiser H.R., Goldstein D.S., Eisenhofer G.: Biochemicaldiagnosis of pheochromocytoma: Which test is best? JAMA, 2002;287: 1427-1434
  Google Scholar
• 21. Mallat J., Pironkov A., Destandau M.S., Tavernier B.: Systolicpressure variation can guide fluid therapy during pheochromocytomasurgery. Can. J. Anaesth., 2003; 10: 998-1003
  Google Scholar
• 22. Mannelli M., Bemporad D.: Diagnosis and management of pheochromocytomaduring pregnancy. J. Endocrinol. Invest., 2002; 25: 567-571
  Google Scholar
• 23. Mastrogiannis D.S., Whiteman V.E., Mamopoulos M., SalamehW.A.: Acute endocrinopathies during pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol.1994; 37: 78-92
  Google Scholar
• 24. Miura Y., Yoshinaga K.: Doxazosin: a newly developed, selectivealpha 1 inhibitor in the management of patients with pheochromocytoma.Am. Heart. J., 1988; 116: 1785-1789
  Google Scholar
• 25. Nakajima Y., Masaoka N., Sodeyama M., Tsuduki Y., Sakai M.:Pheochromocytoma-related cardiomyopathy during the antepartumperiod in a preterm pregnant woman. J. Obstet. Gynaecol. Res.,2011; 37: 908-911
  Google Scholar
• 26. Nanda A.S., Feldman A., Liang C.S.: Acute reversal of pheochromocytoma-inducedcatecholamine cardiomyopathy. Clin. Cardiol.,1995; 18: 421-423
  Google Scholar
• 27. Poprawski G., Wender-Ożegowska E., Zawiejska A., Brazert J.:Modern methods of early screening for preeclampsia and pregnancy-inducedhypertension – a review. Ginekol. Pol., 2012; 83: 688-693
  Google Scholar
• 28. Sardesai S.H., Mourant A.J., Sivathandon Y., Farrow R., GibbonsD.O.: Phaeochromocytoma and catecholamine induced cardiomyopathypresenting as heart failure. Br. Heart. J., 1990; 63: 234-237
  Google Scholar
• 29. Satani O., Katsuragi M., Hano T., Tomobuchi Y., Arita M., NishioI.: Pheochromocytoma-related myocardial damage following delivery.Hypertens. Res., 1996; 19: 291-293
  Google Scholar

Pełna treść artykułu