Abstrakt

Jednymi z pierwszych schorzeń zdiagnozowanych u człowieka, ze względu na łatwe rozpoznanie, były dziedziczne zaburzenia pigmentacyjne. W artykule opisano wybrane zaburzenia hipopigmentacyjne, które można podzielić na hipomelanocytozy i hipomelanozy. Dziedziczne hipomelanozy powstają na skutek zaburzeń procesu biosyntezy melaniny, a także transportu dojrzałych melanosomów do wypustek dendrytycznych melanocytów i komórek sąsiednich. Przykładami są albinizm skórno-oczny, zespoły: Hermansky’ego-Pudlaka, Chediaka-Higashiego, Griscelliego, Menkesa oraz fenyloketonuria. Schorzenia te są wywołane mutacjami następujących genów: TYR, P, TRP1, MATP, HPS, CHS, MYO5A, RAB27A, MLPH, ATP7A, PAH. Albinizm skórno-oczny jest spowodowany niedoborem melaniny w skórze, włosach i oczach i wynika z mutacji genów TYR, P, TRP1 i MATP uczestniczących w regulacji procesu melanogenezy. Mutacje genów HPS, CHS, MYO5A, RAB27A, MLPH, które uczestniczą w regulacji biogenezy, dojrzewania i transportu melanosomów są odpowiedzialne za występowanie takich zaburzeń jak zespoły Hermansky’ego Pudlaka, Chediaka-Higashiego oraz Griscelliego. Mutacje genów ATP7A i PAH, uczestniczącyh w regulacji wewnątrzkomórkowego stężenia jonów miedzi i aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej, prowadzą do powstania zespołu Menkesa i fenyloketonurii.

Wstęp

W komórkach barwnikowych (melanocytach) odbywa się biosynteza melaniny zwana melanogenezą. Ten wieloetapowy proces zachodzi wewnątrz wyspecjalizowanych organelli (melanosomów) i prowadzi do powstania pigmentu, który w skórze jest transportowany w melanosomach z melanocytu do sąsiednich keratynocytów [4,27,28,33]. Transport może się odbywać na zasadzie egzocytozy, cytofagocytozy, fuzji błon komórkowych melanocytu i keratynocytu, a tak- że za pomocą błonowych pęcherzyków [33]. Przetransportowane melanosomy determinują kolor skóry i stanowią ochronę organizmu przed promieniowaniem UV. Ponadto, dzięki zdolności gromadzenia się nad jądrem komórkowym keratynocytu, mogą tworzyć tzw. czapeczki pełniące funkcję tarczy ochronnej dla DNA [15,33]. Za kolor skóry odpowiada wiele czynników, w tym barwniki (melaniny, karoten, likopen, utleniona i zredukowana postać hemoglobiny), kolagen, przepływ krwi w naczyniach włosowatych, a ponadto przejrzystość warstwy rogowej i naskórka, absorpcja, odbicie i załamanie światła oraz zakres promieniowania padającego na skórę [7,9]. Nadmiar lub niedobór wymienionych czynników może prowadzić do nieprawidłowego koloru skóry. Za przyczynę zaburzeń hipopigmentacyjnych uważa się głównie zakłócenie biosyntezy melaniny, zwłaszcza obniżenie aktywności głównego w tym procesie enzymu – tyrozynazy, zakłócenie procesu transportu dojrzałych melanosomów z melanocytów do keratynocytów, a także zakłócenia róż- nicowania, proliferacji i przeżywalności melanocytów. Zaburzenia hipopigmentacyjne mogą występować w postaci hipomelanocytoz lub hipomelanoz [7,9].

Hipomelanozy to zaburzenia spowodowane niedoborem melaniny, wynikającym z inhibicji procesu melanogenezy i/lub transportu melaniny [7]. Do dziedzicznych hipomelanoz zaliczyć można albinizm skórno-oczny, zespoły: Hermansky- ’ego-Pudlaka, Chediaka-Higashiego, Griscelliego, Menkesa oraz fenyloketonurię [7,9].

Albinizm skórno-oczny

Albinizm skórno-oczny (OCA – oculocutaneous albinism) jest schorzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco spowodowanym całkowitą lub częściową utratą pigmentu w skórze, włosach i oczach. Albinizm oczny (OA – ocular albinism) jest związany natomiast jedynie z hipopigmentacją nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE – retinal pigment epithelium). Zarówno OCA, jak i OA charakteryzują się występowaniem światłowstrętu, oczopląsu oraz zmniejszonej ostrości wzroku, hipopigmentacji tęczówki prowadzącej do jej przejrzystości, obniżonej pigmentacji RPE, a także nieprawidłowego widzenia kolorów spowodowanego hipoplazją dołka siatkówki i/lub uszkodzeniem włókien nerwu wzrokowego [7,10,21,29,38]. Częstość występowania albinizmu skórno-ocznego wynosi 1 na 20000 żywych urodzeń [7,10,21]. Wyróżnia się cztery rodzaje OCA (OCA1–OCA4), które wynikają z mutacji czterech zidentyfikowanych genów (TYR, P, TRP1 i MATP) [7,10].

Albinizm skórno-oczny typu I (OCA1) to jeden z najczęściej występujących typów albinizmu i jest związany z mutacjami genu TYR umiejscowionego na chromosomie 11q14-q21, powodującymi obniżenie lub brak aktywności enzymu [7,8,10,21,22,38]. Tyrozynaza, białko zbudowane z 529 aminokwasów, jest głównym enzymem w procesie biosyntezy melaniny i katalizuje dwa pierwsze etapy melanogenezy obejmujące przemianę tyrozyny do dihydroksyfenyloalaniny (DOPA) oraz jej przekształcenie do DOPA chinonu [10,11,22,27,29]. Poznano 186 różnych mutacji genu TYR powodujących występowanie OCA1, obejmujących 148 mutacji typu zmiany sensu i nonsensownych, 31 mutacji prowadzących do przesunięcia ramki odczytu (w tym 8 insercji i 23 delecje) oraz 7 mutacji miejsc składania RNA [10,22,31]. Mutacje typu zmiany sensu genu TYR są najczęściej umiejscowione w centrum aktywnym enzymu w domenie N-końcowej, a także w domenie transbłonowej. His211 oraz Phe214 w centrum aktywnym pełnią istotną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu enzymu, umożliwiając odpowiednio przy- łączenie jonów miedzi oraz oddziaływanie jonów miedzi z aminokwasami (np. L-tyrozyna, L-DOPA). Mutacje typu zmiany sensu mogą zatem powodować nieprawidłowe oddziaływanie jon metalu-białko w centrum aktywnym enzymu prowadząc do całkowitego lub częściowego obniżenia aktywności enzymu. Przykładem może być delecja Phe214 powodująca zmianę w miejscu wiążącym miedź uniemożliwiającą oddziaływanie substratów melanogenezy, tj. L-tyrozyny i/lub L-DOPA z tyrozynazą. Mutacje powodujące przesunięcia ramki odczytu oraz mutacje nonsensowne prowadzą do utraty ważnych domen tyrozynazy i/lub przedwczesnego zakończenia translacji białka [12,22,31].

Wyróżnia się cztery podtypy OCA1 (OCA1A, OCA1B, OCA1TS oraz OCA1MP) [10,21,38]:

1) Podtyp 1A jest typową tyrozynazoujemną postacią OCA i zarazem najcięższą postacią albinizmu. Wynika z mutacji genu TYR, powodującej całkowite zahamowanie aktywności tyrozynazy, co powoduje całkowite zahamowanie procesu melanogenezy w obrębie skóry, włosów i oczu przez całe życie [7,10,18,21,35,37,38]. Podtyp ten charakteryzuje się obecnością białych włosów, brwi i rzęs, a także białej skóry, przezroczystej tęczówki o zabarwieniu od niebieskiego do różowego, ostrego światłowstrętu, oczopląsu i znamion bezbarwnikowych [7,10,21]. Ponadto u osób z OCA1A stwierdzono zwiększone ryzyko występowania nowotworów skóry, znaczną fotowrażliwość, a także brak opalenizny, związane z brakiem pigmentu w skórze. Brak melaniny w oku i w konsekwencji zaburzenia struktury nerwu wzrokowego mogą się przyczynić do występowania światłowstrętu, oczopląsu i zmniejszenia ostrości widzenia [10,39].

2) Podtyp 1B, zwany również wariantem żółtym OCA, charakteryzuje się żółtym kolorem włosów wywołanym obecnością feomelaniny. Wynika z mutacji punktowych genu TYR oraz mutacji miejsc składania RNA powodujących zmiany konformacji tyrozynazy, co znacznie obniża aktywność enzymu [7,21,35]. Mała aktywność tyrozynazy (około 7%) powoduje syntezę niewielkich ilości DOPA chinonu, który w obecności związków tiolowych, ukierunkowuje proces melanogenezy na biosyntezę feomelanin o zabarwieniu żółtym lub czerwonym [21,31,37]. Ludzie mogą się urodzić z całkowitym brakiem pigmentu, co uniemożliwia odróżnienie fenotypu OCA1B od OCA1A, aczkolwiek z czasem (w ciągu 1-3 lat) skóra, włosy i oczy powoli gromadzą pigment, a to przejawia się częściowo zabarwioną skórą oraz zmianą zabarwienia tęczówki z niebieskiego na zielone lub brązowe [7,10,21,39].

3) Podtyp 1TS (temperature-sensitive) wynika z różnej aktywności tyrozynazy w zależności od temperatury. Podtyp ten w temperaturze 37o C ma około 25% prawidłowej aktywności enzymu, natomiast aktywność enzymu wzrasta w niższej temperaturze. OCA1TS charakteryzuje się występowaniem po urodzeniu białej skóry i włosów oraz niebieskich oczu. W czasie dojrzewania w chłodniejszych obszarach ciała (kończyny, klatka piersiowa) pojawiają się stopniowo ciemniejsze włosy, natomiast włosy pokrywające cieplejsze obszary (skóra głowy, okolice intymne, pachy) pozostają nadal białe. Przyczyną tego rodzaju OCA może być mutacja typu zmiany sensu w genie tyrozynazy, powodująca uwrażliwienie enzymu na temperaturę [7,21,31]. Badania przeprowadzone przez Halabana i wsp. [12] wykazały, że mutacja punktowa polegająca na podstawieniu w genie TYR Arg402 glutaminą jest odpowiedzialna za powstanie fenotypu, w którym enzym działa w temperaturze 32o C, natomiast jest nieaktywny w temperaturze 37o C.

4) Podtyp 1MP (minimal pigment), zwany również albinizmem ciemnookim, jest opisany tylko dla rasy kaukaskiej. Podtyp OCA1MP charakteryzuje się obniżoną aktywnością tyrozynazy i biosyntezą niewielkich ilości melaniny, głównie w tęczówce. Pozostałe cechy fenotypowe (włosy blond, znamiona bezbarwnikowe na skórze) są podobne do OCA1A [21,31]. Przyczyną występowania podtypu 1MP są prawdopodobnie mutacje genu TYR prowadzące do obniżenia aktywności enzymu i/lub ograniczenia jego ekspresji do tkanek oka [31].

Albinizm skórno-oczny typu II (OCA2) stanowi 50% przypadków OCA na świecie i jest związany z mutacją charakterystycznego dla melanocytów genu P (zwanego także OCA2), umiejscowionego na chromosomie 15q [7,8,10,20,22,38]. Białko P zbudowane z 838 aminokwasów uczestniczy w procesie sortowania oraz transportu białek (np. TYR, TRP1) do melanosomów, stabilizacji melanosomalnego kompleksu białkowego, a także w regulacji pH wewnątrz melanosomu [7,10,21,27,38]. OCA2 charakteryzuje się różną ilością pigmentu w skórze (kolor skóry od białego do jasnej karnacji), obecnością piegów oraz znamion, a także obecnością blond, jasnobrązowych lub nawet czarnych włosów [7,10,21]. Cechą odróżniającą OCA2 od OCA1 jest brak występowania różowo zabarwionej tęczówki oraz lepsza ostrość widzenia [10,21]. Obecnie poznano około 72 różne mutacji genu P obejmujące m.in. mutacje typu zmiany sensu, mutacje nonsensowne, mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu (insercje, delecje), a także mutacje miejsc składania RNA [38]. Mutacje genu P mogą powodować powstanie nieprawidłowych melanosomów, co wiąże się z występowaniem zaburzeń hipopigmentacyjnych (odbarwienia, albinizm) lub też mutacje te mogą prowadzić do przywrócenia małych obszarów o prawidłowej pigmentacji (pojawienie się piegów) [21]. Jedną z ważniejszych mutacji jest podstawienie argininy w kodonie 10 genu P tryptofanem, co może powodować nieprawidłową translokację mRNA z cytosolu do szorstkiego retikulum endoplazmatycznego i uniemożliwić proces translacji [38]. Wykazano ponadto, że występowaniu OCA2 towarzyszą często zespoły Pradera-Williego lub Angelmana wynikające z utraty tego samego regionu 15q11-q13 genu P, którego mutacje odpowiadają za albinizm skórno-oczny typu II. Zaburzenia ojcowskiej kopii prowadzą do zespołu Pradera-Williego, natomiast matczynej – do zespołu Angelmana [21].

Albinizm skórno-oczny typu III (OCA3), zwany również albinizmem skórno-ocznym Rufousa, jest związany z mutacją genu TRP1 umiejscowionego na chromosomie 9p23 [7,8,22]. Białko TRP1 zbudowane z 523 aminokwasów jest oksydazą, która uczestniczy w aktywacji i stabilizacji tyrozynazy w wyniku tworzenia z nią kompleksu, a także w procesie utleniania kwasu 5,6-dihydroksyindolo-2-karboksylowego (DHICA) do brązowo-czarnej eumelaniny [10,27]. OCA3 charakteryzuje się występowaniem czerwonych włosów oraz czerwono-brązowej skóry, natomiast nie zawsze występują zaburzenia widzenia [7,10,21,35]. Do najważniejszych mutacji genu TRP1 będących przyczyną OCA3 należą delecja Arg368 i/lub podstawienie zasady azotowej w kodonie 166 wywołujące zmianę seryny na kodon stop i przedwczesne zakończenie procesu translacji [23,34].

Albinizm skórno-oczny typu IV (OCA4) jest zaburzeniem, które w obrazie klinicznym jest bardzo podobne do OCA2, związanym z mutacją genu SLC45A2 (solute carrier family 45, member 2), zwanego również genem MATP, umiejscowionym na chromosomie 5p13.2. Gen ten koduje zbudowane z 530 aminokwasów białko MATP (membrane associated transported protein) znajdujące się w błonie melanosomu, które odpowiada za wymianę sód-wodór regulując tym samym pH i aktywność tyrozynazy wewnątrz melanosomu, a ponadto uczestniczy w regulacji transportu białek do melanosomów [8,10,20,22,38]. OCA4 charakteryzuje się obecnością osobników o różnych fenotypach, od całkowitej depigmentacji po częściową depigmentację z brązowymi włosami i tęczówkami [38]. Dotychczas zidentyfikowano około 24 mutacje genu MATP, do których zaliczyć można mutacje typu zmiany sensu (najczęściej w domenie transbłonowej), mutacje nonsensowne i mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu. Przykładem mutacji związanej z OCA4 może być podstawienie Asp157 asparaginą powodujące występowanie jasnożółtych włosów, niebieskich oczu oraz oczopląsu [38].

Zespół hermansky’ego-pudlaka

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka (HPS – Hermansky-Pudlak syndrome) jest złożonym zaburzeniem, dziedziczonym autosomalnie recesywnie charakteryzującym się występowaniem zmian pigmentacyjnych podobnych do albinizmu skórno-ocznego (niewielkie lub znaczne obniżenie ilości barwnika w skórze, włosach, oczach, a także brak opalenizny po ekspozycji na promieniowanie słoneczne), skazą krwotoczną, włóknieniem płuc oraz spichrzaniem ceroidopodobnych substancji w tkankach [7,14,32,36]. Przyczyną zespołu Hermansky’ego-Pudlaka są mutacje 8 genów: HPS1, AP3B1 (HPS2), HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP (HPS7),BLOC1S3 (HPS8), zaburzające biogenezę i/lub funkcję wewnątrzkomórkowych organelli pokrewnych lizosomom (LRO – lysosome-related organelles), w tym także melanosomów. LRO występują m.in. w komórkach barwnikowych (melanocyty, nabłonek barwnikowy siatkówki), płytkach krwi, komórkach T, neutrofilach oraz komórkach nabłonka płuc typu II [7,9,16,21,32,36,43]. W wyniku mutacji wspomnianych genów melanocyty nie są zdolne do prawidłowego przeprowadzenia procesu biogenezy w pełni upigmentowanych melanosomów [32]. Wyróżnia się osiem rodzajów HPS (HPS1–HPS8), które wynikają z mutacji ośmiu zidentyfikowanych genów [7,9,16,21,36,43].

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu I (HPS1) jest spowodowany mutacją genu HPS1 umiejscowionego na chromosomie 10q23.1-q23.3. Zespół HPS1 charakteryzuje się obecnością jasnych włosów, oczopląsu, przezroczystej tęczówki, hipopigmentacją siatkówki, rogowaceniem słonecznym, a ponadto ziarniniakowym zapaleniem okrężnicy, włóknieniem płuc oraz krwawieniami [7,16]. Gen HPS1 koduje białko HPS1, które wraz z białkiem HPS4 tworzy kompleks BLOC-3 (biogenesis of lysosome-related organelle complex 3) uczestniczący w regulacji biogenezy i/lub funkcjonowania melanosomów oraz ciałek blaszkowatych w płucach [7,16,43]. W melanocytach kompleks BLOC-3 jest odpowiedzialny za transport białek (m.in. TRP1, TRP2, TYR) do melanosomów w II stadium dojrzewania tych organelli (ryc. 1) [7,16,32]. Brak tego kompleksu w melanocytach powoduje nagromadzenie tyrozynazy i TRP1 w obszarze okołojądrowym i/lub aparatu Golgiego, co powoduje obniżenie procesu biosyntezy melaniny [16]. Brak jedynie białka HPS1 powoduje, że białka TRP1, TRP2 i TYR są degradowane w autofagosomach [32,43]. Dotychczas zidentyfikowano około 25 mutacji genu HPS1 powodujących występowanie HPS1, obejmujących m.in. 3 mutacje typu zmiany sensu, 5 mutacji nonsensownych, 14 mutacji prowadzących do przesunięcia ramki odczytu (w tym 3 insercje i 8 delecji) oraz 2 mutacje miejsc składania RNA [43].

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu II (HPS2) spowodowany jest mutacją genu AP3B1 kodującego podjednostkę β3A białkowego kompleksu adapterowego AP3 (gene encoding the β3A subunit of the heterotetrameric adaptor protein complex AP3) umiejscowionego na chromosomie 5q14.1 [7,32,36,43]. W odróżnieniu od innych podtypów HPS, zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu II charakteryzuje się występowaniem niedoboru odporności, neutropenii oraz nawracających chorób układu oddechowego [7]. Gen AP3B1 koduje białko AP3, zbudowane z 4 podjednostek: β3A, δ, μ3 oraz σ3, uczestniczące w III i IV stadium dojrzewania melanosomów. Podjednostki β3A oraz δ składają się z trzech domen i umożliwiają oddziaływania typu białko-białko [43]. Białko AP3 oddziałuje z białkami rozpoznającymi tyrozynę (np. tyrozynaza, LAMP – lysosomal-associated membrane proteins) i uczestniczy w transporcie tych białek do wczesnych endosomów, a następnie do melanosomów i/lub późnych endosomów (ryc. 1) [7,16,32,43]. Niedobór białka AP3 w melanocytach obniża zawartość tyrozynazy w melanosomach i powoduje występowanie zaburzeń hipopigmentacyjnych. Uszkodzenia podjednostki δ mogą wpływać na proces dojrzewania melanosomów między etapem II a IV [16,36]. Dotychczas zidentyfikowano 6 mutacji genu AP3B1, obejmujących mutację typu zmiany sensu, 2 mutacje nonsensowne, mutację prowadzącą do przesunięcia ramki odczytu (insercja), mutację miejsc składania RNA oraz dużą delecję obejmującą 63 pary zasad [43].

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu III (HPS3) jest spowodowany mutacją genu HPS3 umiejscowionego na chromosomie 3q24 [7,32,43]. Gen HPS3 koduje cytoplazmatyczne białko HPS3 zawierające region wiążący klatrynę, o charakterystycznej sekwencji Leu-Leu- -Asp-Phe-Glu, umożliwiający dostarczenie pęcherzyków transportowych do melanosomów [16]. Obraz kliniczny podtypów HPS3, HPS5 oraz HPS6 jest do siebie bardzo podobny i charakteryzuje się występowaniem albinizmu ocznego, siniaków, a także hipopigmentacją siatkówki, skóry oraz włosów [7,16]. W ich przebiegu nie obserwuje się zwłóknienia płuc i zapalenia jelita grubego, charakterystycznych dla podtypu HPS1 [7]. Białko HPS3 wraz z białkami HPS5 i HPS6 wchodzi w skład multimerycznego kompleksu białkowego BLOC-2 (biogenesis of lysosome-related organelle complex 2) [7,16,32,43]. Kompleks BLOC-2 pośredniczy w fuzji pęcherzyków transportowych, zawierających tyrozynazę i/lub TRP1, z melanosomami w II lub III stadium dojrzewania (ryc. 1) [43]. Ponadto może również uczestniczyć w fuzji pęcherzyków transportowych zawierających białka LAMP-1 oraz LAMP-3 z melanosomami i/lub lizosomami [43]. Brak tego kompleksu w melanocytach uniemożliwia prawidłowy transport TRP1 oraz tyrozynazy do melanosomów, co skutkuje obniżeniem aktywności procesu melanogenezy [16]. Dotychczas opisano 8 mutacji genu HPS3, obejmujących mutację typu zmiany sensu, mutację prowadzącą do przesunięcia ramki odczytu (insercja) oraz 6 mutacji miejsc składania RNA [43].

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu IV (HPS4) jest spowodowany mutacją genu HPS4 umiejscowionego na chromosomie 22q11.2-q12.2. Gen ten koduje białko HPS4 wchodzące w skład kompleksu BLOC-3 [7,43]. Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu IVcharakteryzuje się dużą róż- norodnością zaburzeń hipopigmentacyjnych oraz występowaniem ciężkich zmian fenotypowych o cechach podobnych do zespołu HPS1 [7,16,43]. Dotychczas zidentyfikowano 10 mutacji genu HPS4, powodujących wystę- powanie HPS4, obejmujących m.in. mutację typu zmiany sensu, 5 mutacji nonsensownych oraz 3 mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu (w tym 1 insercja i 2 delecje) [43].

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu V (HPS5) jest rzadko występującym rodzajem HPS spowodowanym mutacją genu HPS5 umiejscowionego na chromosomie 11p14 [7,43]. Gen HPS5 koduje cytoplazmatyczne białko HPS5 oddziaływające z białkam HPS6 i HPS3, które wchodzą w skład kompleksu BLOC-2 [7,16,43]. Dotychczas opisano 7 mutacji genu HPS5, obejmujących mutację nonsensowną, 2 mutacje typu zmiany sensu oraz 4 mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu (w tym 2 insercje i 2 delecje) [43].

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu VI (HPS6) jest spowodowany mutacją genu HPS6 umiejscowionego na chromosomie 10q24.32 [7,43]. Gen ten koduje białko HPS6, które wraz z białkami HPS3 i HPS5 wchodzi w skład kompleksu BLOC-2 [7,43]. Dotychczas opisano 3 mutacje genu HPS6, obejmujące mutację nonsensowną oraz 2 mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu (delecje) [43].

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu VII (HPS7) jest spowodowany mutacją genu DNTBP1 umiejscowionego na chromosomie 6p22.3. Mutacja polega na podstawieniu zasady azotowej w kodonie 103, co prowadzi do zmiany glutaminy na kodon stop i przedwczesnego zakończenia procesu translacji. Gen DNTBP1 koduje białko dysbindynę, które wraz z innymi białkami (m.in. palladyna, BLOS1, BLOS2, BLOS3, napina) wchodzi w skład kompleksu BLOC- 1 (biogenesis of lysosome-related organelle complex 1) [7,16,43]. Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu VII charakteryzuje się występowaniem albinizmu skórno-ocznego, zaburzeniami funkcjonowania płuc, a także tendencją do krwawienia i powstawania siniaków [7,43]. Kompleks BLOC-1 uczestniczy w biogenezie melanosomów regulując transport pęcherzyków, zawierających białka odpowiedzialne za tworzenie macierzy melanosomalnej (Pmel17, MART-1) z aparatu Golgiego do premelanosomów [33,43]. Ponadto kompleks BLOC-1 odpowiada za fuzję pęcherzyków transportowych z premelanosomami w I stadium dojrzewania melanosomów, w  wyniku oddziaływania obecnej w kompleksie palladyny z syntaksyną 13 (ryc. 1) [43]. Białkowy kompleks adapterowy AP1 (adaptor protein complex 1) uczestniczy w transporcie białek Pmel17 i MART-1 oraz w transporcie tyrozynazy i białka LAMP-1 do wczesnych endosomów (ryc. 1) [43]. Mutacje genów kodujących białka wchodzące w skład kompleksu BLOC- 1 prowadzą do zahamowania procesu dojrzewania melanosomów w I stadium, uniemożliwiając ich dalsze etapy rozwoju [43].

Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu VIII (HPS8) jest spowodowany mutacją genu BLOC1S3 umiejscowionego na chromosomie 19q13.32, polegającą na delecji Gln150 prowadzącej do przesunięcia ramki odczytu [43]. Gen BLOC1S3 koduje białko BLOS3, wchodzące w  skład kompleksu BLOC-1 [5]. Zespół Hermansky’ego-Pudlaka typu VIII charakteryzuje się występowaniem OCA, łagodną dysfunkcją płytek krwi oraz tendencją do krwawienia i tworzenia siniaków [7,43]. Mutacja genu BLOC1S3 powoduje destabilizację kompleksu BLOC-1 i nieprawidłowy transport TRP1. Białko kumuluje się w okolicach aparatu Golgiego oraz błony komórkowej melanocytu prowadząc do znacznego obniżenia biosyntezy pigmentu [5,43].

ZespółChediaka-Higashiego

Zespół Chediaka-Higashiego (CHS – Chediak-Higashi syndrome) jest niezwykle rzadkim schorzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie spowodowanym mutacją genu LYST (lysosomal trafficking regulator gene), zwanego również CHS1, umiejscowionego na chromosomie 1q42.1-q42.2 [7,9,14,36]. Zespół CHS charakteryzuje się występowaniem OCA (silna hipopigmentacja włosów, skóry i oczu), zmniejszoną ostrością widzenia, nadwrażliwością na światło, włosami o srebrzystym połysku, a ponadto postępującymi zaburzeniami neurologicznymi (ataksja, zaburzenie czucia, postępująca neurodegeneracja), uszkodzeniem płytek krwi (zaburzenia krzepnięcia, skłonność do krwawień i tworzenia siniaków) oraz nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi dróg oddechowych i skóry związanymi z towarzyszącymi tej chorobie niedoborami odporności [7,9,14,16,17,36]. Ponadto w ciężkich przypadkach zespołu CHS może się pojawić, w wyniku nieprawidłowej aktywności komórek T oraz makrofagów, zespół limfoproliferacyjny objawiający się limfocytarnymi naciekami w obrębie głównych narządów ciała [7,17]. Cechą charakterystyczną zespołu Chediaka-Higashiego jest obecność dużych lizosomów i LRO, w tym tzw. makromelanosomów. Takie melanosomy nie są prawidłowo transportowane, zarówno w obrębie melanocytu, jak i do sąsiednich keratynocytów lub komórek nabłonka [9,16,36]. Ponadto, białka niezbędne w procesie melanogenezy (Pmel17, TYR i TRP1), zamiast do melanosomów, są transportowane do dużych pęcherzyków w melanocytach uniemożliwiając prawidłową biogenezę melanosomów oraz biosyntezę melanin [16].

Gen CHS1 koduje cytoplazmatyczne białko CHS1 zbudowane z 3801 aminokwasów, należące do rodziny białek BEACH, odpowiedzialne za sortowanie białek lizosomalnych i transport pęcherzyków do późnych endosomów, a także za regulowanie wielkości organelli (fuzja i rozszczepianie lizosomów) [7,14,16,17,36]. W budowie białka CHS1 można wyróżnić [14,16,17]:

• N-końcową domenę odpowiedzialną za oddziaływanie z błoną komórkową oraz transport pęcherzykowy,

• C-końcową domenę WD40 odpowiedzialną za wiązania typu białko-białko,

• motyw BEACH umiejscowiony między N- i C-końcową domeną białka CHS1, o nieznanej funkcji, bogaty w aminokwasy (Trp, Ile, Asp, Leu).

Mutacje nonsensowne i mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu w obrębie genu CHS1 są odpowiedzialne za występowanie ciężkich objawów choroby, a mutacje typu zmiany sensu występują w łagodniejszych fenotypach zespołu CHS [17,36].

Zespół griscelliego

Zespół Griscelliego (GS – Griscelli syndrome) jest rzadkim dziedziczonym autosomalnie recesywnie schorzeniem, charakteryzującym się występowaniem łagodnej hipopigmentacji skóry, włosów o srebrnoszarym połysku, a także osłabieniem układu immunologicznego oraz zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego [1,7,16,36]. W czasie choroby obserwuje się również hiperaktywność makrofagów wynikającą z upośledzonej czynności regulatorowej układu odpornościowego [1]. W przeciwieństwie do zespołu Chediaka-Higashiego, w zespole Griscelliego, nie obserwuje się dużych lizosomów i LRO, w tym makromelanosomów [24]. Przyczyną zespołu GS jest nieprawidłowa budowa kompleksu białkowego Rab27a-melanofilina -miozynaVa uniemożliwiająca transport melanosomów do wypustek melanocytów, a następnie do sąsiednich keratynocytów [7,9,16,24]. Wyróżnia się trzy rodzaje GS (GS1 – GS3), które wynikają z mutacji trzech zidentyfikowanych genów (MYO5A, RAB27A, MLPH) [1,7,9]:

jest spowodowany mutacją genu MYO5A umiejscowionego na chromosomie 15q21. Gen ten koduje białko motoryczne – miozynę-Va, odpowiedzialne za krótkodystansowe przemieszczanie kompleksu Rab27a-melanofilina-miozynaVa wzdłuż filamentów aktynowych i kumulację melanosomów w wypustkach melanocytów [7,16,33,41]. Brak miozyny Va prowadzi do gromadzenia melanosomów w obszarze okołojądrowym melanocytów [14,16]. Zespół GS1 charakteryzuje się występowaniem zmian hipopigmentacyjnych, ciężkich zaburzeń neurologicznych, a tak- że licznych wad rozwojowych, będących często przyczyną opóźnienia rozwoju umysłowego [1,7]. W zespole GS1 nie występują zaburzenia układu immunologicznego. Dotychczas opisano 3 mutacje genu MYO5A, obejmujące mutację nonsensowną oraz 2 mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu (insercja, delecja) [41].

Zespół Griscelliego typu II (GS2) jest spowodowany mutacją genu RAB27A umiejscowionego na chromosomie 15q15-q21.1. Gen ten koduje białko Rab27a, niezbędne do prawidłowego transportu melanosomów w obrębie melanocytów oraz z melanocytów do sąsiednich keratynocytów, ponieważ pełni funkcję łącznika między melanosomem a melanofiliną w kompleksie Rab27a-melanofilina-miozynaVa. Rab27a uczestniczy ponadto w utrzymaniu prawidłowej homeostazy układu immunologicznego [1,16,33,36]. Zespół GS2 charakteryzuje się występowaniem albinizmu skórno-ocznego oraz obniżeniem odporności, które może się przeistoczyć w zagrażający życiu zespół hemofagocytarny (HS – hemophagocytic syndrome) w wyniku niekontrolowanej aktywacji limfocytów T oraz makrofagów [1,7,9,36,41]. Dotychczas opisano około 25 mutacji genu RAB27A, obejmujących m.in. 1 dużą delecję, 13 mutacji typu zmiany sensu i mutacji miejsc składania RNA oraz 10 mutacji nonsensownych i mutacji prowadzących do przesunięcia ramki odczytu (delecje) [24,41].

Zespół Griscelliego typu III (GS3) jest spowodowany mutacją genu melanofiliny (MLPH) umiejscowionego na chromosomie 2q37.3 [1,7,16,41]. Gen ten koduje białko melanofilinę uczestniczące w procesie wiązania Rab27a do miozyny Va [33,41]. Zespół GS3 charakteryzuje się występowaniem jedynie objawów hipopigmentacyjnych w obrębie skóry i włosów. W przeciwieństwie do GS1 i GS2, w zespole GS3 nie występują zaburzenia neurologiczne i immunologiczne [1,7,41]. Mutacja typu zmiany sensu odpowiedzialna za zespół GS3, polegająca na podstawieniu Arg35 tryptofanem, całkowicie uniemożliwia wzajemne oddziaływanie białek melanofiliny i Rab27a [16,41].

Zespół menkesa

Zespół kręconych włosów Menkesa jest rzadkim schorzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie spowodowanym mutacją genu ATP7A (ATPase, Cu2+ transporting, alpha polypeptide), zwanego również MNK, umiejscowionego na chromosomie Xq21.1 [2,3,6,19,30]. Zespół Menkesa charakteryzuje się hipopigmentacją skóry i włosów, postępującą degeneracją neurologiczną, w tym zwyrodnieniami mózgu i  móżdżku, a  także występowaniem wiotkiej skóry, kręconych włosów oraz zmian w obrębie naczyń, kości i stawów [3,19,30]. Ponadto u pacjentów można zaobserwować charakterystyczne małe stężenia jonów miedzi oraz ceruloplazminy w osoczu [3]. Ze względu na fenotyp, wyróżnia się dwa rodzaje zespołu Menkesa [6,40]:

• Klasyczny zespół Menkesa obejmujący zaburzenia neurologiczne (ciężkie upośledzenie umysłowe, zwyrodnienie nerwów, drgawki), spowolnienie wzrostu, hipotermię, wiotkość skóry i stawów oraz hipopigmentację. Klasyczny fenotyp charakteryzuje się śmiercią we wczesnym dzieciństwie (do 3 roku życia).

• Łagodny zespół Menkesa obejmujący łagodne zaburzenia neurologiczne i charakteryzujący się długim okresem życia.

Częstość występowania zespołu Menkesa wynosi od 1 na 40 000 do 1 na 350 000 urodzeń żywych [6]. Gen ATP7A koduje białko zbudowane z 1500 aminokwasów umiejscowione w błonie aparatu Golgiego. Białko ATP7A wykorzystuje energię z rozpadu ATP do transportu jonów miedzi Cu+ z cytosolu do enzymów zależnych od miedzi lub na zewnątrz komórki, w zależności od stężenia jonów miedzi (ryc. 1). W pierwszym przypadku, gdy stężenie Cu+ jest prawidłowe, jony miedzi są transportowane do centrów katalitycznych enzymów, m.in. tyrozynazy, ceruloplazminy, oksydazy cytochromu c, oksydazy lizylowej i sulfhydrylowej oraz dysmutazy ponadtlenkowej. W drugim przypadku, gdy stężenie Cu+ jest za duże, jony miedzi są transportowane w pęcherzykach do obszaru pozakomórkowego, co chroni komórkę przed toksycznym działaniem wysokich stężeń jonów Cu+ [2,3,6,19,30,31,40].

W budowie białka ATP7A można wyróżnić [2,30,40]:

• N-końcową domenę cytoplazmatyczną zbudowaną z sześciu poddomen wiążących jony miedzi Cu+ (MBD 1-6 – metal-binding domains),

• domenę transbłonową zbudowaną z 8 poddomen tworzących kanał transportowy dla jonów miedzi, do któ- rej przyłączone są trzy domeny: N (nucleotide-binding domain) wiążąca ATP, P (phosphorylation domain) odpowiedzialna za fosforylację oraz A (activation domain) odpowiedzialna za aktywację,

• domenę C-końcową zawierającą reszty dileucynowe niezbędne do odzyskania białka z membrany

Jony Cu+ są transportowane do ATP7A za pomocą cytoplazmatycznego białka HAH1. Warto zaznaczyć, że białko to (zwane także ATOX1) transportuje tylko pojedynczy jon Cu+ , podczas gdy białko ATP7A wiąże aż 6 takich jonów (ryc. 1) [2,40].

Dotychczas opisano ponad 200 różnych mutacji genu ATP7A, obejmujących m.in. mutacje typu zmiany sensu, mutacje nonsensowne, mutacje miejsc składania RNA, mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu (insercje, delecje, duplikacje) [6,30,40]. Mutacje w obrębie genu kodującego białko ATP7A mogą powodować nieprawidłowy transport jonów miedzi i/lub ich nagromadzenie w cytoplazmie, w wyniku przedwczesnego zakończenia procesu translacji, a także mogą utrudniać oddziaływanie białka z ATP uniemożliwiając przeprowadzenie prawidłowego cyklu katalitycznego przez enzym [2,3,6]. Mutacja typu zmiany sensu polegająca na podstawieniu Cys1000 argininą powoduje zaburzenia w N-końcowej domenie białka ATP7A uniemożliwiając jego oddziaływanie z jonami Cu+ i transport jonów Cu+ w obrębie komórki, co prowadzi do braku aktywności enzymów zależnych od miedzi, w tym tyrozynazy [6].

Fenyloketonuria

Fenyloketonuria jest wrodzoną chorobą metaboliczną dziedziczoną autosomalnie recesywnie, charakteryzującą się występowaniem hipopigmentacji włosów, skóry i oczu, drgawek oraz wad układu kostnego, a także zaburzeniami neurologicznymi, opóźnieniem rozwoju umysłowego, fotowrażliwością i tzw. efektem „mysiego zapachu ciała” [13,26,42]. Przyczyną fenyloketonurii jest mutacja genu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH – phenylalanine hydroxylase) umiejscowionego na chromosomie 12q22-q24.2, odpowiadającego za przekształcenie fenyloalaniny do tyrozyny w obecności (6R)- -L-erytro-5,6,7,8-tetrahydrobiopteryny (6BH4 ) i tlenu cząsteczkowego [13,25,26,27]. Gen PAH koduje tetrameryczne białko, w którym każdy z monomerów jest zbudowany z 452 aminokwasów. W budowie białka PAH wyróżnić można 3 domeny: regulatorową, katalityczną i tetrameryzacyjną [25]. Dotychczas opisano ponad 500 różnych mutacji genu PAH obejmujących m.in. mutacje typu zmiany sensu, mutacje nonsensowne, mutacje miejsc składania RNA oraz mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu [13,25]. Mutacje te powodują najczęściej brak aktywności enzymu PAH i kumulację fenyloalaniny we krwi oraz innych tkankach organizmu [26]. W konsekwencji brak aktywności enzymu PAH obniża ilość tyrozyny, a co za tym idzie obniża proces biosyntezy melaniny.

Podsumowanie

Melanogeneza to złożony, wieloetapowy proces katalizowany przez enzymy (PAH, TYR, THI, TRP1 i TRP2), prowadzący do powstania melanin w melanosomach melanocytów. Melanina jest następnie transportowana do sąsiednich keratynocytów w skórze. Pigment uczestniczy w regulacji wielu ważnych procesów fizjologicznych, takich jak ochrona organizmu przed promieniowaniem UV, prawidłowy proces słyszenia, a także determinacja koloru skóry, włosów i oczu. Mutacje w obrębie genów kodujących białka odpowiedzialne za prawidłowy przebieg procesu melanogenzy m.in. P, MATP, HPS, CHS1, miozyna Va, melanofilina, Rab27a i ATP7A, mogą spowodować wystąpienie zaburzeń biogenezy i dojrzewania melanosomów, biosyntezy melaniny w melanosomach oraz transportu dojrzałych melanosomów do zakończeń wypustek melanocytów i sąsiednich keratynocytów. Dochodzi do rozwoju chorób hipopigmentacyjnych obejmujących hipomelanozy, takie jak albinizm skórno -oczny, zespoły: Hermansky’ego-Pudlaka, Chediaka-Higashiego, Griscelliego, Menkesa oraz fenyloketonuria. Znajomość mechanizmów patofizjologicznych opisanych schorzeń może się przyczynić do poprawy skuteczności terapii oraz wykrywalności i kontroli czynników ryzyka związanych z występowaniem dziedzicznych zespołów hipopigmentacyjnych.

Przypisy

• 1. Aslan D., Sari S., Derinöz O., Dalgiç B.: Griscelli syndrome: descriptionof a case with Rab27A mutation. Pediatr. Hematol. Oncol.,2006; 23: 255-261
  Google Scholar
• 2. Bertini I., Rosato A.: Menkes disease. Cell. Mol. Life. Sci., 2008;65: 89-91
  Google Scholar
• 3. Cheng A.S., Bayliss S.J.: The genetics of hair shaft disorders. J.Am. Acad. Dermatol., 2008; 59: 1-22
  Google Scholar
• 4. Costin G.E., Hearing V.J.: Human skin pigmentation: melanocytesmodulate skin color in response to stress. FASEB J., 2007; 21: 976-994
  Google Scholar
• 5. Cullinane A.R., Curry J.A., Golas G., Pan J., Carmona-Rivera C., HessR.A., White J.G., Huizing M., Gahl W.A.: A BLOC-1 mutation screenreveals a novel BLOC1S3 mutation in Hermansky-Pudlak Syndrometype 8. Pigment Cell Melanoma Res., 2012; 25: 584-591
  Google Scholar
• 6. de Bie P., Muller P., Wijmenga C., Klomp L.W.: Molecular pathogenesisof Wilson and Menkes disease: correlation of mutations withmolecular defects and disease phenotypes. J. Med. Genet., 2007;44: 673-688
  Google Scholar
• 7. Dessinioti C., Stratigos A.J., Rigopoulos D., Katsambas A.D.: Areview of genetic disorders of hypopigmentation: lessons learnedfrom the biology of melanocytes. Exp. Dermatol., 2009; 18: 741-749
  Google Scholar
• 8. Drukała J., Bobis S., Zabińska-Płazak E., Wojas-Pelc A.: Molekularnepodłoże zaburzeń pigmentacji w chorobach skóry. Przegl. Lek.,2009; 66: 145-149
  Google Scholar
• 9. Fistarol S.K., Itin P.H..: Disorders of pigmentation. J. Dtsch. Dermatol.Ges., 2010; 8: 187-201
  Google Scholar
• 10. Grønskov K., Ek J., Brondum-Nielsen K.: Oculocutaneous albinism.Orphanet. J. Rare. Dis., 2007; 2: 43
  Google Scholar
• 11. Halaban R., Cheng E., Svedine S., Aron R., Hebert D.N.: Properfolding and endoplasmic reticulum to Golgi transport of tyrosinaseare induced by its substrates, DOPA and tyrosine. J. Biol. Chem.,2001; 276: 11933-11938
  Google Scholar
• 12. Halaban R., Svedine S., Cheng E., Smicun Y., Aron R., HebertD.N.: Endoplasmic reticulum retention is a common defect associatedwith tyrosinase-negative albinism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2000; 97: 5889-5894
  Google Scholar
• 13. Hoeks M.P., den Heijer M., Janssen M.C.: Adult issues in phenylketonuria.Neth. J. Med., 2009; 67: 2-7
  Google Scholar
• 14. Holt O.J., Gallo F., Griffiths G.M.: Regulating secretory lysosomes.J. Biochem., 2006; 140: 7-12
  Google Scholar
• 15. Hou L, Pavan W.J.: Transcriptional and signaling regulation inneural crest stem cell-derived melanocyte development: do all roadslead to Mitf? Cell Res., 2008; 18: 1163-1176
  Google Scholar
• 16. Huizing M., Helip-Wooley A., Westbroek W., Gunay-Aygun M.,Gahl W.A.: Disorders of lysosome-related organelle biogenesis: clinicaland molecular genetics. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 2008;9: 359-386
  Google Scholar
• 17. Kaplan J., De Domenico I., Ward D.M.: Chediak-Higashi syndrome.Curr. Opin. Hematol., 2008; 15: 22-29
  Google Scholar
• 18. King R.A., Pietsch J., Fryer J.P., Savage S., Brott M.J., RussellEggittI., Summers C.G., Oetting W.S.: Tyrosinase gene mutationsin oculocutaneous albinism 1 (OCA1): definition of the phenotype.Hum. Genet., 2003; 113: 502-513
  Google Scholar
• 19. Kodama H., Fujisawa C., Bhadhprasit W.: Pathology, clinical featuresand treatments of congenital copper metabolic disorders – focuson neurologic aspects. Brain Dev., 2011; 33: 243-251
  Google Scholar
• 20. Kosmadaki M.G., Stratigos A.J., Antoniou Ch., Katsambas A.: DNApolymorphisms: what they are and their role in human pigmentation.Actas Dermosifiliogr., 2009; 100: 84-87
  Google Scholar
• 21. Levin A.V., Stroh E.: Albinism for the busy clinician. J. AAPOS,2011; 15: 59-66
  Google Scholar
• 22. Liu J., Choy K.W., Chan L.W., Leung T.Y., Tam P.O., Chiang S.W.,Lam D.S., Pang C.P., Lai T.Y.: Tyrosinase gene (TYR) mutations inChinese patients with oculocutaneous albinism type 1. Clin. Experiment.Ophthalmol., 2010; 38: 37-42
  Google Scholar
• 23. Manga P., Kromberg J.G., Box N.F., Sturm R.A., Jenkins T., RamsayM.: Rufous oculocutaneous albinism in southern African blacks iscaused by mutations in the TYRP1 gene. Am. J. Hum. Genet., 1997;61: 1095-1101
  Google Scholar
• 24. Meeths M., Bryceson Y.T., Rudd E., Zheng C., Wood S.M., RammeK., Beutel K., Hasle H., Heilmann C., Hultenby K., Ljunggren H.G.,Fadeel B., Nordenskjöld M., Henter J.I.: Clinical presentation of Griscellisyndrome type 2 and spectrum of RAB27A mutations. Pediatr.Blood Cancer, 2010; 54: 563-572
  Google Scholar
• 25. Michals-Matalon K., Bhatia G., Guttler F., Tyring S.K., MatalonR.: Response of phenylketonuria to tetrahydrobiopterin. J. Nutr.,2007; 137: 1564S-1567S
  Google Scholar
• 26. Oh H.J., Park E.S., Kang S., Jo I., Jung S.C.: Long-term enzymaticand phenotypic correction in the phenylketonuria mouse modelby adeno-associated virus vector-mediated gene transfer. Pediatr.Res., 2004; 56: 278-284
  Google Scholar
• 27. Otręba M., Rok J., Buszman E., Wrześniok D.: Regulacja melanogenezy:rola cAMP i MITF. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 33-40
  Google Scholar
• 28. Park H.Y., Kosmadaki M., Yaar M., Gilchrest A.: Cellular mechanismsregulating human melanogenesis. Cell. Mol. Life Sci., 2009;66: 1493-1506
  Google Scholar
• 29. Passmore L.A., Kaesmann-Kellner B., Weber B.H.: Novel andrecurrent mutations in the tyrosinase gene and the P gene in theGerman albino population. Hum. Genet., 1999; 105: 200-210
  Google Scholar
• 30. Prasad A.N., Levin S., Rupar C.A., Prasad C.: Menkes disease andinfantile epilepsy. Brain Dev., 2011; 33: 866-876
  Google Scholar
• 31. Ray K., Chaki M., Sengupta M.: Tyrosinase and ocular diseases:some novel thoughts on the molecular basis of oculocutaneous albinismtype 1. Prog. Retin. Eye Res., 2007; 26: 323-358
  Google Scholar
• 32. Richmond B., Huizing M., Knapp J., Koshoffer A., Zhao Y., GahlW.A., Boissy R.E.: Melanocytes derived from patients with Hermansky-Pudlaksyndrome types 1, 2, and 3 have distinct defects in cargotrafficking. J. Invest. Dermatol., 2005; 124: 420-427
  Google Scholar
• 33. Rok J., Otręba M., Buszman E., Wrześniok D.: Melanina – z melanocytudo keratynocytu, czyli jak przebiega transport melaninyw skórze. Ann. Acad. Med. Siles. 2012; 66: 60-66
  Google Scholar
• 34. Sarangarajan R., Boissy R.E.: Tyrp1 and oculocutaneous albinismtype 3. Pigment Cell. Res., 2001; 14: 437-444
  Google Scholar
• 35. Scherer D., Kumar R.: Genetics of pigmentation in skin cancer- a review. Mutat. Res., 2010; 705: 141-153
  Google Scholar
• 36. Sieni E., Cetica V., Mastrodicasa E., Pende D., Moretta L., GriffithsG., Aricò M.: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a modelfor understanding the human machinery of cellular cytotoxicity.Cell. Mol. Life. Sci., 2012; 69: 29-40
  Google Scholar
• 37. Spritz R.A., Oh J., Fukai K., Holmes S.A., Ho L., Chitayat D., FranceT.D., Musarella M.A., Orlow S.J., Schnur R.E., Weleber R.G., Levin A.V.:Novel mutations of the tyrosinase (TYR) gene in type I oculocutaneousalbinism. Hum. Mutat., 1997; 10: 171-174
  Google Scholar
• 38. Suzuki T., Tomita Y.: Recent advances in genetic analyses of oculocutaneousalbinism types 2 and 4. J. Dermatol. Sci., 2008; 51: 1-9
  Google Scholar
• 39. Tripathi R.K., Bundey S., Musarella M.A., Droetto S., Strunk K.M.,Holmes S.A., Spritz R.A.: Mutations of the tyrosinase gene in IndoPakistanipatients with type I (tyrosinase-deficient) oculocutaneousalbinism (OCA). Am. J. Hum. Genet., 1993; 53: 1173-1179
  Google Scholar
• 40. Tümer Z., Møller L.B.: Menkes disease. Eur. J. Hum. Genet., 2010;18: 511-518
  Google Scholar
• 41. Van Gele M., Dynoodt P., Lambert J.: Griscelli syndrome: a modelsystem to study vesicular trafficking. Pigment Cell Melanoma Res.,2009; 22: 268-282
  Google Scholar
• 42. Walter J.H.: Late effects of phenylketonuria. Arch. Dis. Child.,1995; 73: 485-486
  Google Scholar
• 43. Wei M.L.: Hermansky-Pudlak syndrome: a disease of proteintrafficking and organelle function. Pigment Cell Res., 2006; 19: 19-42
  Google Scholar

Pełna treść artykułu