Streszczenie

Interleukina-33 (IL-33) jest cytokiną należącą do rodziny IL-1, która wiąże się do receptora ST2 (supression of tumorigenicity 2). Pełni ona podwójną funkcję; może działać zarówno jako tradycyjna cytokina, jak i wewnątrzkomórkowy czynnik jądrowy. Odgrywa rolę w wielu chorobach, takich jak: alergia, choroby zapalne, cukrzyca i choroby serca. W ostatnich latach intensywnie bada się jej udział w rozwoju nowotworów. Badacze obserwują zarówno jej działanie pro-, jak i przeciwnowotworowe. IL-33 przez wpływ nad ekspresję cytokin promujących proliferację, angiogenezę, migrację, przebudowę macierzy, hamowanie apoptozy oraz rekrutację poszczególnych komórek układu odpornościowego, promuje rozwój nowotworów. Przeciwnowotworowe działanie IL-33 odbywa się poprzez rekrutację i aktywację limfocytów T CD8+, naturalnych komórek cytotoksycznych (komórki NK) oraz promowanie odpowiedzi immunologicznej typu drugiego przez wrodzone komórki limfoidalne typu 2 (ILC2). Mimo licznych badań dotyczących roli IL-33 w rozwoju nowotworów, nadal w pełni nie zrozumiano mechanizmów, za pomocą których cytokina ta wpływa na rozwój i stopień złośliwości różnych typów nowotworów. W artykule omówiono podwójną rolę IL-33 w rozwoju najczęściej występujących nowotworów, aby lepiej zrozumieć jej znaczenie w procesie nowotworzenia.

Wstęp

Nowotwory złośliwe są jedną z głównym przyczyn zgonów na świecie. Zgodnie z niedawno opublikowanymi badaniami statystycznymi prognozuje się, że w 2019 r. w USA zdiagnozowanych zostanie ponad 1,7 mln nowych przypadków. Do najczęściej diagnozowanych nowotworów złośliwych należą nowotwory: płuc, jelita grubego, stercza, piersi oraz czerniak [61]. W artykule omówiono najnowsze dane o roli IL-33 w przebiegu najczęściej diagnozowanych nowotworów.

Początkowo IL-33 opisywano jako DVS27, czynnik wykazujący nadekspresję w tętnicach mózgowych w modelu krwotoku podpajęczynówkowego u psów [52] oraz jako „czynnik jądrowy z żył o wysokim śródbłonku” (nuclear factor from high endothelial venules) [7]. W 2005 r. IL-33 została zidentyfikowana jako członek rodziny IL-1 [59]. Cytokina ta charakteryzuje się silnymi właściwościami immunomodulującymi, podobnie jak IL-1β oraz IL-18. Początkowo opisywano jej działanie jako inicjatora odpowiedzi typu 2 przez aktywację komórek Th2 oraz komórek tucznych [59]. Dalsze badania wykazały jednak znacznie szerszy profil jej działania. Rola IL-33 została dokładnie przebadana w chorobach zapalnych, jednak jej znaczenie w rozwoju nowotworów nie zostało w pełni wyjaśnione. Po raz pierwszy wpływ IL-33 na rozwój nowotworu zaobserwowano w raku piersi, gdzie utrata receptora ST2 u myszy hamowała wzrost guzów mysiego raka 4T1 oraz zmniejszała liczbę przerzutów [30]. Obecnie autorzy doniesień postulują jej działanie pronowotworowe lub antynowotworowe, a obie funkcje są związane z działaniem IL-33 jako silnego modulatora mikrośrodowiska guza.

Budowa IL-33

Schmitz i wsp. w 2005 r. opisali IL-33, której C-koniec charakteryzował się wysoką homologią do trójwymiarowej struktury charakterystycznej dla rodziny IL-1, a jej aktywność była związana z indukcją odpowiedzi immunologicznej typu 2 za pośrednictwem receptora ST2. Trójwymiarowa struktura domeny cytokinowej IL-33 została ustalona zarówno za pomocą rezonansu magnetycznego [39], jak i krystalografii rentgenowskiej [40]. Struktura krystalograficzna kompleksu IL-33 z receptorem ST2 ujawniła dodatkowo, że IL-33 oddziałuje ze wszystkimi trzema domenami podobnymi do immunoglobuliny (Ig) receptora ST2, a ładunek elektryczny odgrywa krytyczną rolę w swoistym rozpoznawaniu IL-33 przez ST2 [40].

N-końcowa domena IL-33 składa się z sekwencji lokalizacji jądrowej (NLS) oraz motywu wiązania chromatyny (CBM) [7]. Za pomocą motywu CBM, IL-33 przyłącza się do kieszeni utworzonej przez histony H2A-H2B na powierzchni chromatyny i reguluje zagęszczenie chromatyny przez promowanie interakcji nukleosom-nukleosom [55]. Gromadzenie się IL-33 w jądrze komórkowym zaobserwowano m.in. w komórkach śródbłonka, nabłonkowych, fibroblastach [49], glejowych [54], a także hematopoetycznych CD45+, takich jak: makrofagi i komórki tuczne [60]. Jako wewnątrzkomórkowy czynnik jądrowy IL-33 bierze udział w regulacji transkrypcji genów [10]. Poprzez domenę NLS, IL-33 jest zatrzymywana w jądrze komórkowym w celu ograniczenia jej aktywności prozapalnej. Zablokowanie lokalizacji jądrowej powoduje konstytutywne wydzielanie IL-33, a to narusza homeostazę układu immunologicznego, prowadząc do rozwoju letalnego stanu zapalnego [8].

Mechanizm działania i regulacja aktywności IL-33

Związanie się IL-33 do transbłonowego receptora ST2 powoduje utworzenie heterodimeru ST2 z IL-1RAcP i rekrutację MyD88 do jego domeny wewnątrzkomórkowej, co wywołuje aktywację kinaz IRAK-1, IRAK-4 i TRAF6 i w następstwie aktywację szlaku AP-1 (activator protein 1) oraz NF-κB (nuclear factor κB) (Ryc. 1). Aktywacja tych szlaków powoduje ekspresję cytokin prozapalnych [38]. W komórkach T regulatorowych (Treg) wiązanie się IL-33 do receptora ST2 promuje ekspresję Foxp3 (forkhead box P3) i GATA3 (Ryc. 1). IL-33 stymuluje odpowiedź Treg przez wzmocnienie różnicowania komórek Treg za pośrednictwem transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1) (przez mechanizmy zależne od p38) oraz akumulację i utrzymanie Treg w miejscach objętych stanem zapalnym [58].

Ryc. 1. Mechanizm działania IL-33. Wydzielona do przestrzeni pozakomórkowej IL-33 wiąże się do receptora ST2 obecnego na powierzchni komórki, co powoduje przyłączenie się receptora pomocniczego IL-1RAcP oraz rekrutację MyD88. Wiązanie MyD88 promuje rekrutuję kinazy IRAK-1, IRAK-4 oraz TRAF6, co uaktywnia szlak NF-κB oraz AP-1 promujących ekspresję cytokin zapalnych. W komórkach Treg sygnalizacja IL-33/ST2 promuje ekspresję Foxp3 oraz GATA3, jednocześnie promując funkcję Treg. Natomiast wewnątrzkomórkowa IL-33 przyłącza się do histonów H2A-H2B na powierzchni chromatyny i moduluje jej strukturę.

IL-33 może działać jako sygnał alarmowy „alarmina” i być wydzielana do przestrzeni pozakomórkowej przez komórki śródbłonka [11]. Dokładne mechanizmy uwalniania IL-33 in vivo nie są jeszcze poznane, lecz z pewnością uszkodzenie komórek lub tkanek jest głównym czynnikiem w tym procesie. W wielu modelach potwierdzono, że uszkodzenie nabłonka płuc wywołanego np. zakażeniem wirusem grypy, rinowirusem lub syncytialnym wirusem oddechowym uwalnia IL-33 przez komórki nabłonka płuc. Uwolnienie endogennej IL-33 obserwowano także po mechanicznym uszkodzeniu skóry oraz śródskórnej iniekcji gronkowca złocistego [12].

Są doniesienia mówiące o istotnym wpływie stresu komórkowego, zewnątrzkomórkowego wydzielania ATP, wytwarzania reaktywnych form tlenu oraz wzroście wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia na uwalnianie IL-33 w sytuacjach, gdy komórki nie ulegają śmierci komórkowej [26, 34, 65]. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach tych nie wykluczono istnienia zakłóceń wynikających ze śmierci komórkowej. Dlatego też niezbędne jest prowadzenie dalszych badań dotyczących wydzielania IL-33 w warunkach, w których komórki nie ulegają śmierci [51].

Początkowo uważano, że wydzielona do przestrzeni pozakomórkowej IL-33 wymaga cięcia przez enzymy, aby mogła oddziaływać z receptorem ST2. W 2009 r. odkryto, że niedojrzała postać IL-33 o pełnej długości (IL-33FL) jest postacią bioaktywną [11]. Zarówno przyłączenie się IL-33FL, jak i postaci dojrzałych IL-33 (powstałych w wyniku cięcia przez proteazy) do receptora ST2 wywołuje efekt biologiczny. Dojrzałe postaci IL-33 charakteryzują się znacznie większą aktywnością biologiczną niż ich prekursor- IL-33FL [35]. Dojrzewanie proteolityczne IL-33 jest więc ważnym elementem regulacji bioaktywności IL-33.

W związku z tym, że IL-33 jest bardzo aktywną cytokiną konstytutywnie wyrażaną w zdrowych tkankach, niezwykle ważna jest regulacja jej aktywności. Proteazy zapalne mogą zarówno zwiększać bioaktywność IL-33, jak też ją znosić. Wykazano, że chymaza komórek tucznych u myszy odpowiada za degradację IL-33 [66]. Natomiast proteinaza 3 neutrofili odgrywa podwójną rolę, biorąc udział zarówno w dojrzewaniu IL-33FL i wytworzeniu przez to jej aktywniejszej postaci oraz inaktywacji przez degradację białka [6]. IL-33 jest cięta i inaktywowana również przez kaspazy uwalnianych z komórek ulegających apoptozie [11].

Innym sposobem inaktywacji IL-33 jest utlenianie na resztach cysteinowych Cys208, Cys227, Cys232 i Cys259 oraz utworzenie dwóch mostków disiarczkowych. Zmiana konformacyjna wywołana utworzeniem mostków disiarczkowych znosi aktywność biologiczną IL-33. Mechanizm ten jest bardzo istotny, o czym świadczy znacznie przedłużona aktywność IL-33 w mikrośrodowisku płuc po wprowadzeniu mutacji w wyżej wymienione miejsca i zastąpieniu reszt cysteinowych serynowymi [13].

Uwolniona do przestrzeni pozakomórkowej IL-33 może zostać „wyłapana” przez rozpuszczalny receptor ST2 (sST2), wydzielany m.in. przez komórki tuczne i Th2. Wysoki poziom sST2 stwierdza się w wielu chorobach, takich jak: reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy, idiopatyczne zwłóknienie płuc i astma. Ponadto sST2 hamuje wytwarzanie cytokin zapalnych, które są wywołane przez stymulację lipopolisacharydem w mysich makrofagach i linii komórek monocytarno-makrofagowych – THP-1 [21].

Jednym z głównych mechanizmów regulacji IL-33 wydaje się jednak sekwestracja IL-33 w jądrze komórkowym. Delecja N-końcowej domeny IL-33 zawierającej motyw CBM, odpowiedzialny za wiązanie IL-33 z chromatyną jądrową, powodowała śmierć myszy w modelu knock-in 3 miesiące po urodzeniu. U myszy heterozygotycznych obserwowano wielonarządowe zapalenie oraz nacieki eozynofili, monocytów zapalnych, neutrofili i makrofagów [8]. Eksperyment ten dowiódł, że zatrzymanie IL-33 w jądrze komórkowym ma podstawowe znaczenie dla uniknięcia niepożądanej aktywności IL-33.

Rola IL-33 w nowotworach

Rak piersi

Większość doniesień dotyczących roli IL-33 w raku piersi wskazuje jej pronowotworowe działanie. W pierwszych opublikowanych badaniach u transgenicznych myszy pozbawionych receptora ST2 (ST2 -/-) obarczonych mysim rakiem gruczołu mlekowego 4T1, zaobserwowano zahamowanie wzrostu guza oraz zmniejszenie liczby przerzutów w porównaniu do myszy szczepu dzikiego. Odnotowano także podwyższone stężenia IL-17, IFN-γ i TNF-α oraz spadek IL-4 w surowicy myszy ST2-/-, czemu towarzyszył wzrost odsetka aktywowanych komórek NK i limfocytów T CD8+ [30]. Podanie myszom szczepu dzikiego IL-33 przyspieszyło wzrost guza 4T1 oraz zwiększyło liczbę przerzutów do płuc i wątroby, co mogło się wiązać ze zwiększoną akumulacją immunosupresyjnych MDSC (myeloid-derived suppressor cells) – CD11b+Gr‐1+ TGF‐β1+, komórek ILC Lin−Sca-1+ST2+ wytwarzających IL-13 oraz Treg CD4+Foxp3+ST2+IL-10+. Podanie IL-33 znacznie obniżało aktywność cytotoksyczną wywołaną przez komórki NK. Nie zaobserwowano wpływu na komórki T CD8+. W badaniu tym wykazano także wpływ podania IL-33 na zwiększenie gęstości niedojrzałych naczyń krwionośnych w guzie 4T1, o czym świadczy zwiększenie liczby komórek CD31+, α-SMA+ oraz zwiększony stosunek ekspresji CD31/α-SMA [31]. Wpływ szlaku IL-33/ST2 na angiogenezę udowodniono również w innych badaniach, w których obserwowano nasilenie martwicy nowotworu, zahamowanie wzrostu guza oraz zmniejszenie ekspresji VEGF (vascular endothelial growth factor) i IL-33 w nowotworze 4T1 transgenicznych myszy ST2-/- w porównaniu do myszy szczepu dzikiego [48].

Wzrost stężenia IL-33 zaobserwowano we wtórnych ogniskach nowotworowych płuc myszy obarczonych tym samym nowotworem gruczołu mlekowego (4T1). W płucach myszy z obecnymi przerzutami odnotowano znaczny wzrost odsetka komórek Treg ekspresjonujących na swojej powierzchni receptor ST2. Komórki Treg ST2+ wytwarzają znacznie więcej czynnika wzrostu amfireguliny (AREG) niż komórki Treg ST2-. AREG natomiast indukuje proliferację, inwazję, migrację i oporność na apoptozę komórek nowotworowych. Donosowe podanie rekombinowanego białka IL-33 istotnie zwiększyło liczbę przerzutów w płucach w sposób zależny od AREG [21].

W większości badań przeprowadzonych na zwierzętach obserwuje się więc pronowotworowe działanie IL-33, jednak komórki 4T1 z nadeksperesją IL-33 charakteryzowały się wolniejszą kinetyką wzrostu in vivo oraz brakiem przerzutów do płuc. Nie zaobserwowano natomiast różnic w tempie wzrostu komórek 4T1 oraz 4T1 z nadekspresją IL-33 u myszy ST2-/-. W badaniu tym wykazano również, że do działania przeciwnowotworowego IL-33 niezbędne były komórki T CD8+ oraz NK [20].

W najnowszych badaniach przedstawiono nowy mechanizm przeciwnowotworowego działania IL-33 z wykorzystaniem m.in. linii mysiego raka gruczołu mlekowego EMT6. W badaniu tym wykazano, że IL-33 pochodząca z komórek nowotworowych, poprzez receptor ST2 pośredniczy w zaangażowaniu eozynofilii w odpowiedzi immunologicznej na nowotwór. W warunkach fizjologicznych może to być słabe oddziaływanie, lecz wzmocnienie go przez systemy nadekspresyjne, czy też podawanie rekombinowanego białka może wzmocnić przeciwnowotworowy efekt wywołany przez eozynofile [25].

U pacjentek cierpiących na raka piersi odnotowano wysoką ekspresję IL-33 oraz sST2, co korelowało ze wzrostem poziomu VEGF, MMP-11 (matrix metalloproteinase-11), PDGF-C (platelet-derived growth factor C) oraz złymi rokowaniami i krótszym czasem przeżycia [73]. Dowiedziono, że IL-33 indukuje oporność raka piersi ER+ (estrogen receptor) na tomoksyfen przez wzmacnianie cech macierzystych komórek nowotworowych [27]. Po radykalnej mastektomii u pacjentek z rakiem piersi ER+ odnotowano obniżenie poziomu IL-33, sST2 oraz VEGF [43].

Rak jelita grubego

Interleukina-33 jest silną cytokiną prozapalną, odgrywającą ważną rolę w zapaleniu błony śluzowej jelita grubego, będącego główną przyczyną rozwoju raka jelita grubego [5, 53]. W wielu badaniach wykazano pronowotworowe działanie IL-33 w raku jelita grubego. W mysim modelu ApcMin/+ knock-out IL-33 lub receptora ST2 hamował rozwój nowotworu, angiogenezę oraz indukował apoptozę [46, 47]. Ponadto knock-out IL-33 zmniejszył nacieki komórek tucznych i komórek Treg odgrywających znaczącą rolę w polipowatości myszy ApcMin/+, natomiast nadekspresja IL-33 promowała rekrutację Treg ST2+ i indukowała aktywację makrofagów w jelitach [46].

Nadekspresja IL-33 w mysich komórkach CT26 oraz MC-38 przyspieszała wzrost guza i zwiększała liczbę przerzutów do wątroby w modelu ortotopowym. Podwyższone stężenie IL-33 w komórkach nowotworowych wzmagało rekrutację makrofagów, MDSC [74] oraz komórek tucznych [56]. Rekrutacja MDSC i makrofagów może spowodować dodatkowo stymulację komórek nowotworowych do ekspresji IL-33 i wydzielania VEGF oraz S100A8, powodujących angiogenezę i inwazyjność nowotworu [74]. Nadekspresja IL-33 w ludzkich komórkach raka okrężnicy SW620 także promowała wzrost guzów nowotworowych, przerzuty do płuc oraz skracała czas przeżycia myszy, podczas gdy zmniejszenie ekspresji IL-33 miało skutek przeciwny [41]. Inny skutek osiągnięto, gdy w komórkach SW620 wyindukowano nadekspresję sST2, hamowało to wzrost nowotworu, tworzenie przerzutów oraz angiogenezę wywołaną przez IL-33. Knock-out sST2 w komórkach o niskim potencjale przerzutowym SW480 przyspieszał wzrost guza, zwiększał liczbę przerzutów oraz gęstość naczyń [3]. W najnowszych badaniach wykazano, że sygnalizacja IL-33/ST2 podnosi ekspresję cyklooksygenazy-2 za pośrednictwem NF-κB, zwiększając wytwarzanie prostaglandyny E2, która pośredniczy w promowaniu proliferacji komórek nowotworowych [37].

IL-33 zapobiega apoptozie komórek nowotworowych wywołanej 5-fluorouracylem. Sugeruje to, że sygnalizacja IL-33/ST2 indukuje cechy macierzyste w komórkach nowotworowych przez aktywację genów: NANOG, NOTCH3 i OCT 3/4. Ponadto IL-33 wpływa na rekrutację makrofagów do mikrośrodowiska guza, gdzie wydzielają prostaglandynę E2, która dodatkowo promuje wzrost nowotworu [17]. Stymulacja komórek raka jelita grubego IL-33 powoduje także wzrost ekspresji IL-6, CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4), MMP2 (matrix metalloproteinase-2) oraz MMP9 (matrix metalloproteinase-9) [41].

Dzięki wykorzystaniu zwierząt transgenicznych z nadekspresją IL-33 w komórkach nabłonka jelit udowodniono istotny wpływ IL-33 z tego źródła na rozwój raka jelita grubego. Nadekspresja IL-33 promowała ekspansję komórek Treg ST2+, polaryzację makrofagów w kierunku makrofagów M2 oraz zmiany w ekspresji genów kodujących białka przeciwbakteryjne, takich jak: Ang4, Retnlb i Muc2. Nieprawidłowa ekspresja tych genów może potencjalnie modyfikować florę bakteryjną oraz sprzyjać rozwojowi nowotworów jelita grubego [24].

Jak wykazano wyżej, w wielu badaniach przedstawiono pronowotworowy charakter IL-33 w rozwoju nowotworów jelita grubego, jednak istnieje wiele doniesień o jej przeciwnowotworowych właściwościach. Tłumienie ekspresji ST2 w mysich komórkach raka jelita grubego CT26 przyspieszało wzrost guza, zmniejszało nacieki makrofagów oraz limfocytów T CD8+. W badaniach tych przedstawiono także dane wskazujące, że niski poziom ST2 koreluje ze złym rokowaniem i czasem przeżycia [50]. W innym modelu transgeniczne myszy IL-33-/- były bardziej podatne na zapalenie jelita grubego wywołane podaniem dekstranu siarczanu sodu. Na początku choroby u myszy IL-33-/- zaobserwowano duże stężenie IL-1α, która była głównym czynnikiem napędzającym rozwój choroby. IL-33 była również niezbędna do wydajnego wytwarzania IgA w sposób zależny od TGF-β, a jej zmniejszone stężenie u myszy IL-33-/- wiązało się z rozwojem mikroflory dysbiotycznej [45]. W innych badaniach brak sygnalizacji IL-33/ST2 przyspieszał rozwój nowotworu, podczas gdy podanie IL-33 zmniejszało wzrost guza w modelu MC-38, za pośrednictwem odpowiedzi immunologicznej zależnej od interferonu-γ (IFN-γ) [16]. Najnowsze badania wskazują, że szlak IL-33/ST2 jest krytycznym mechanizmem, za pomocą którego komórki tuczne pośredniczą w wytwarzaniu IL-12 i IL-22 w celu ograniczenia stanu zapalnego i naprawy nabłonka [23]. Wskazuje to wpływ IL-33 na zaangażowanie układu odpornościowego w procesy gojenia śluzówki zmniejszając w ten sposób prawdopodobieństwo rozwoju raka jelita grubego.

W wielu badaniach, z wykorzystaniem materiału biologicznego pochodzącego od pacjentów, wykazano podwyższone stężenie IL-33 w gruczolakach, jak i na wczesnych etapach rozwoju raka jelita grubego w stosunku do guzów w bardziej zaawansowanych stadiach choroby [14, 41, 74].

Rak płuc

W niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC) nadekspresja IL-33 wzmagała wzrost guza oraz tworzenie przerzutów, podczas gdy knock-out IL-33 znacznie ograniczał progresję NSCLC. W badaniu tym zaobserwowano także, że szlak IL-33/ST2 reguluje ekspresję transportera glukozy-1 (GLUT1) na komórkach NSCLC, zwiększając przez to wychwyt glukozy oraz glikolizę. Hamowanie ekspresji GLUT1 zatrzymywało wzrost guza oraz przerzuty indukowane przez IL-33 [67]. IL-33 zwiększyła również zdolność do migracji i inwazji ludzkich komórek raka płuc A549, czemu towarzyszyła podwyższona ekspresja metaloproteinazy-2 i -9 [72]. Blokowanie działania IL-33 przez podanie przeciwciał neutralizujących hamowało wzrost guza przez zniesienie polaryzacji makrofagów w kierunku makrofagów M2 oraz zmniejszenie akumulacji komórek Treg [68]. Knock-out IL-33 znosił udział bakterii Gram-ujemnych w progresji NSCLC poprzez regulację aktywności metabolicznej [62].

W wielu badaniach in vivo wykazano również przeciwnowotworowe działanie IL-33 w raku płuc. W jednym z badań nadekspresja IL-33 w raku płuc Lewis wiązała się ze zmniejszeniem liczby przerzutów. W modelu tym zaobserwowano, że IL-33 stymuluje sygnalizację NF-κB w celu promowania proliferacji, aktywacji i akumulacji cytotoksycznych komórek T CD8+ oraz komórek NK w guzach nowotworowych, a to hamowało przerzuty nowotworowe [19]. IL-33 może również stymulować nacieki komórek ILC2, które następnie pośredniczą w nadzorze immunologicznym guza przez współpracę z komórkami dendrytycznymi i promowanie odpowiedzi cytolitycznej komórek T. Zgodnie z najnowszymi badaniami IL-33 wzmacnia funkcje efektorowe komórek T CD8+, które odgrywają krytyczną rolę w przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w NSCLC [36].

U pacjentów z NSCLC zaobserwowano podwyższone stężenie IL-33 w surowicy w stosunku do zdrowych ochotników oraz pacjentów z łagodnymi chorobami płuc [28]. Zarówno ekspresja IL-33, jak i ST2 w tkance nowotworowej, pozytywnie korelowała z progresją guza u pacjentów z NSCLC [67]. W jednym z ostatnio opublikowanych badań opisano, że szlak sygnałowy IL-33/ST2 w mikrośrodowisku guza NSCLC wzmacnia odpowiedź komórek Th2, która może korzystnie wpływać na wzrost guza [70]. W innym badaniu u pacjentów onkologicznych wykazano jednak niższy poziom ST2 w tkance nowotworowej płuc w stosunku do zdrowej tkanki [2]. Ponadto ekspresja IL-33 była odwrotnie skorelowana z zaawansowaniem nowotworu płuc, a jej niższe stężenia były związane ze złymi rokowaniami [71].

Rak prostaty

Podobnie jak w innych nowotworach, rola IL-33 w rozwoju raka prostaty nie jest jednoznacznie wyjaśniona. Na podstawie pomiaru stężenia IL-33 w surowicy pacjentów z rakiem prostaty stwierdzono, że jej wysokie stężenie może być związane ze złym rokowaniem. W badaniu tym poziom IL-33 był istotnie wyższy u pacjentów z przerzutującym rakiem gruczołu krokowego niż u pacjentów w stadium B i C [69]. W innej dostępnej pracy na temat roli IL-33 w rozwoju raka gruczołu krokowego, wykorzystując dane z atlasu ekspresji genów Europejskiego Instytutu Biostatystyki stwierdzono, że ekspresja IL-33 jest niższa w guzach pacjentów z przerzutującym rakiem prostaty w stosunku do zmian łagodnych. Zaobserwowano również, że ekspresja IL-33 dodatnio korelowała z ekspresją głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I (MHC-I). Nadekspresja IL-33 w przerzutujących komórkach raka gruczołu krokowego A9 spowodowała zmniejszenie liczby przerzutów, co było związane z indukcją MHC-I. W guzach utworzonych przez komórki A9 z wyindukowaną nadekspresją IL-33 zaobserwowano ponadto kumulację komórek CD8+ oraz zmniejszenie odsetka komórek Treg [57].

Czerniak

Wczesne badania nad rolą IL-33 w raku skóry wykazały, że dawki zapalne promieniowania UVB indukowały ekspresję IL-33 w naskórku zarówno ludzi, jak i myszy. Podanie myszom IL-33 tłumiło indukcję odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem Th1. W badaniu tym wykazano także, że nacieki komórek tucznych oraz neutrofili w skórze są związane z indukowanymi przez promieniowanie UV fibroblastami wykazującymi ekspresję IL-33 [9]. W innych badaniach zaobserwowano, że podanie myszom IL-33 znacząco hamuje wzrost mysiego czerniaka B16.F10 oraz czerniaka indukowanego PTF V600E [15, 44]. W badaniach tych podanie IL-33 indukowało działanie przeciwnowotworowe przez mechanizm zależny od aktywacji komórek T CD8+, NK i nacieku eozynofili oraz zwiększonej ekspresji IFN-γ [15, 44]. Donosowe podanie IL-33 spowodowało kumulację eozynofili w płucach i zmniejszyło liczbę przerzutów po dożylnym podaniu komórek B16.F10. Podobne mechanizmy przeciwnowotworowe IL-33 obserwowano po zastosowaniu u myszy transgenicznych [19, 20]. Ponadto podanie IL-33 aktywowało MDSC u myszy obarczonych nowotworem, przywracało przeciwnowotworową aktywność komórek T i zwiększało krzyżową prezentację antygenu. Warto zauważyć, że terapia IL-33 z agonistycznymi przeciwciałami anty-CD40 wykazała synergistyczną aktywność przeciwnowotworową, zwłaszcza w mysim modelu czerniaka BPS1 [15]. Inny mechanizm przeciwnowotworowego działania IL-33 zaproponowano w eksperymencie podskórnego wszczepienia komórek B16 z nadekspresją IL-33. W badaniu tym zaobserwowano działanie IL-33 hamujące wzrost nowotworu niezależne od komórek CD8+ i NK, lecz spowodowane akumulacją komórek ILC2 wykazujących ekspresję ligandów CXCR2 [33].

Dzięki badaniom z wykorzystaniem myszy Rag-/- (pozbawionych limfocytów T i B) wykazano, że podanie rekombinowanej IL-33 lub jej ektopowa ekspresja w komórkach czerniaka jest wystarczająca do zahamowania wzrostu guza. W badaniach tych przeciwnowotworowe działanie IL-33 było związane z ekspansją i aktywowaniem komórek NK. Jednak IL-33 wywoływała także ekspansję aktywnych ILC2, co hamowało aktywację NK i cytotoksyczność. Ta zależność wynika prawdopodobnie z ekspresji na powierzchni komórek ILC2 cząsteczki CD73, która łącznie z CD39 katabolizuje rozkład ATP, aby przeciwdziałać odpowiedzi przeciwnowotworowej [42].

Receptor ST2 był dokładnie badany jeszcze przed poznaniem samej IL-33. Po raz pierwszy został zidentyfikowany w mysich fibroblastach – BALB/c-3T3, gdzie zaobserwowano jego duże podobieństwo do zewnątrzkomórkowej domeny mysiego receptora IL-1 [63]. Receptor ten kodowany jest przez IL1RL1, a dzięki alternatywnemu splicingowi wyróżnia się jego 4 izoformy: ST2L, sST2, ST2V oraz ST2LV. Największą homologię do receptorów rodziny IL-1 wykazuje transbłonowy receptor ST2L, zbudowany z trzech zewnątrzkomórkowych domen podobnych do immunoglobulin, pojedynczej domeny transbłonowej oraz domeny wewnątrzkomórkowej [32]. W celu transdukcji sygnału wywołanego przez przyłączenie się IL-33, ST2L tworzy heterodimeryczny kompleks z białkiem towarzyszącym receptorowi z rodziny IL-1 (IL-1RAcP). Receptor ten jest obecny na powierzchni takich komórek jak: fibroblasty, komórki ILC2, komórki tuczne, eozynofile, limfocyty Th2 oraz Th1, komórki dendrytyczne, bazofile, neutrofile, komórki NK, makrofagi, limfocyty B, komórki B regulatorowe (Breg) oraz Treg [1]. Receptor sST2 zwany także receptorem „wabikowym” składa się z domeny zewnątrzkomórkowej i dodatkowych 9 aminokwasów na C-końcu. Jak opisano wyżej, pełni on istotną rolę w regulacji aktywności IL-33, przez sekwestrację pozakomórkowej IL-33 [22]. Receptor sST2 jest wytwarzany głównie przez fibroblasty i komórki nabłonkowe [4]. ST2V i ST2LV są wariantami wyżej opisanych receptorów, jednak ich rola nie jest jeszcze dokładnie poznana [29, 63].

Podsumowanie

IL-33 oraz jej receptor ST2 są intensywnie badane w ostatnich latach. Wprawdzie jej znaczenie w szlakach zapalnych, odpowiedzi immunologicznej, uszkodzeniu tkanek i alergiach zostało gruntownie przebadane, to rola cytokiny IL-33 w rozwoju choroby nowotworowej jest nadal niedokładnie wyjaśniona. W przeglądzie przedstawiono jej poznaną dotąd rolę w wybranych nowotworach złośliwych, które są główną przyczyną zgonów osób z chorobami nowotworowymi. Należy jednak zaznaczyć, że rola IL-33 była badana także w innych typach nowotworów, gdzie również obserwowano zarówno jej działanie pro-, jak i przeciwnowotworowe [18].

Istnieje wiele dowodów wskazujących na pronowotworowy charakter IL-33. Sygnalizacja IL-33/ST2 wpływa na ekspresję cytokin promujących ważne procesy w rozwoju nowotworu, takie jak: proliferacja, angiogeneza, migracja, przebudowa macierzy pozakomórkowej, hamowanie apoptozy [17, 31, 41, 46, 48]. IL-33 w znaczny sposób wpływa na układ immunologiczny, rekrutując w miejsce rozwoju guza makrofagi, MDSC, neutrofile, eozynofile oraz komórki Treg, które wspierają wzrost i inwazyjność nowotworów [31, 68, 74]. W wielu modelach zaobserwowano jednak przeciwnowotworowe działanie IL-33, głównie przez rekrutację i aktywację limfocytów T CD8+ oraz komórek NK i wydziałanie przez nie IFN-γ [16, 19, 20, 44, 50, 57]. Istotną rolę w przeciwnowotworowym działaniu IL-33 pełnią także komórki ILC2, które wspierają odpowiedź immunologiczną typu 2 [33, 42].

Różny wpływ wywoływany przez IL-33 na rozwój nowotworów może być związany z jej lokalnym stężeniem. Trwałe i wysokie stężenia IL-33 w tkankach nowotworowych sprzyjają odpowiedzi immunologicznej typu 1. Nadekspresja lub podanie rekombinowanego białka IL-33 wzmacnia przeciwnowotworowe działanie wywołane przez eozynofile [25]. W przeciwieństwie do tego niskie, ogólnoustrojowe poziomy IL-33 mogą spowodować tolerancję immunologiczną [9, 31]. Istotną rolę może odgrywać także różnorodność izoform IL-33. Podobnie jak w innych przewlekłych chorobach zapalnych, także w nowotworach IL-33 może występować w kilku postaciach powstających w wyniku modyfikacji potranslacyjnych lub alternatywnego splicingu [1]. W dostępnej literaturze brak jednak informacji na temat obecności poszczególnych izoform IL-33 w różnych nowotworach. W celu lepszego zrozumienia roli IL-33 w przebiegu chorób nowotworowych konieczne są dalsze badania, w ramach których badane będą także różne izoformy IL-33.

Przypisy

• 1. Afferni C., Buccione C., Andreone S., Galdiero M.R., Varricchi G., Marone G., Mattei F., Schiavoni G.: The pleiotropic immunomodulatory functions of IL-33 and its implications in tumor immunity. Front. Immunol., 2018; 9: 2601
  Google Scholar
• 2. Akimoto M., Hayashi J.I., Nakae S., Saito H., Takenaga K.: Interleukin-33 enhances programmed oncosis of ST2L-positive low-metastatic cells in the tumour microenvironment of lung cancer. Cell Death Dis., 2016; 7: e2057
  Google Scholar
• 3. Akimoto M., Maruyama R., Takamaru H., Ochiya T., Takenaga K.: Soluble IL-33 receptor sST2 inhibits colorectal cancer malignant growth by modifying the tumour microenvironment. Nat. Commun., 2016; 7: 13589
  Google Scholar
• 4. Akimoto M., Takenaga K.: Role of the IL-33/ST2L axis in colorectal cancer progression. Cell. Immunol., 2019; 343: 103740
  Google Scholar
• 5. Ameri A.H., Moradi Tuchayi S., Zaalberg A., Park J.H., Ngo K.H., Li T., Lopez E., Colonna M., Lee R.T., Mino-Kenudson M., Demehri S.: IL-33/regulatory T cell axis triggers the development of a tumor-promoting immune environment in chronic inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2019; 116: 2646–2651
  Google Scholar
• 6. Bae S., Kang T., Hong J., Lee S., Choi J., Jhun H., Kwak A., Hong K., Kim E., Jo S., Kim S.: Contradictory functions (activation/termination) of neutrophil proteinase 3 enzyme (PR3) in interleukin‐33 biological activity. J. Biol. Chem., 2012; 287: 8205–8213
  Google Scholar
• 7. Baekkevold E.S., Roussigné M., Yamanaka T., Johansen F.E., Jahnsen F.L., Amalric F., Brandtzaeg P., Erard M., Haraldsen G., Girard J.P.: Molecular characterization of NF-HEV, a nuclear factor preferentially expressed in human high endothelial venules. Am. J. Pathol., 2003; 163: 69–79
  Google Scholar
• 8. Bessa J., Meyer C.A., de Vera Mudry M.C., Schlicht S., Smith S.H., Iglesias A., Cote-Sierra J.: Altered subcellular localization of IL‐33 leads to non‐resolving lethal inflammation. J. Autoimmun., 2014; 55: 33–41
  Google Scholar
• 9. Byrne S.N., Beaugie C., O’Sullivan C., Leighton S., Halliday G.M.: The immune-modulating cytokine and endogenous Alarmin interleukin-33 is upregulated in skin exposed to inflammatory UVB radiation. Am. J. Pathol., 2011; 179: 211–222
  Google Scholar
• 10. Carriere V., Roussel L., Ortega N., Lacorre D.A., Americh L., Aguilar L., Bouche G., Girard J.P.: IL‐33, the IL‐1‐like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin‐associated nuclear factor in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 282–287
  Google Scholar
• 11. Cayrol C., Girard J.P.: The IL‐1‐like cytokine IL‐33 is inactivated after maturation by caspase‐1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 9021–9026
  Google Scholar
• 12. Cayrol C., Girard J.P.: Interleukin‐33 (IL‐33): A nuclear cytokine from the IL‐1 family. Immunol. Rev., 2018; 281: 154–168
  Google Scholar
• 13. Cohen E.S., Scott I.C., Majithiya J.B., Rapley L., Kemp B.P., England E., Rees D.G., Overed-Sayer C.L., Woods J., Bond N.J., Veyssier C.S., Embrey K.J., Sims D.A., Snaith M.R., Vousden K.A. i wsp.: Oxidation of the alarmin IL‐33 regulates ST2‐dependent inflammation. Nat. Commun., 2015; 6: 8327
  Google Scholar
• 14. Cui G., Qi H., Gundersen M.D., Yang H., Christiansen I., Sørbye S.W., Goll R., Florholmen J.: Dynamics of the IL-33/ST2 network in the progression of human colorectal adenoma to sporadic colorectal cancer. Cancer Immunol. Immunother., 2015; 64: 181–190
  Google Scholar
• 15. Dominguez D., Ye C., Geng Z., Chen S., Fan J., Qin L., Long A., Wang L., Zhang Z., Zhang Y., Fang D., Kuzel T.M., Zhang B.: Exogenous IL-33 restores dendritic cell activation and maturation in established cancer. J. Immunol., 2017; 198: 1365–1375
  Google Scholar
• 16. Eissmann M.F., Dijkstra C., Wouters M.A., Baloyan D., Mouradov D., Nguyen P.M., Davalos-Salas M., Putoczki T.L., Sieber O.M., Mariadason J.M., Ernst M., Masson F.: Interleukin 33 signaling restrains sporadic colon cancer in an interferon-γ-dependent manner. Cancer Immunol. Res., 2018; 6: 409–421
  Google Scholar
• 17. Fang M., Li Y., Huang K., Qi S., Zhang J., Zgodzinski W., Majewski M., Wallner G., Gozdz S., Macek P., Kowalik A., Pasiarski M., Grywalska E., Vatan L., Nagarsheth N. i wsp.: IL33 promotes colon cancer cell stemness via JNK activation and macrophage recruitment. Cancer Res., 2017; 77: 2735–2745
  Google Scholar
• 18. Fournié J.J., Poupot M.: The pro-tumorigenic IL-33 involved in antitumor immunity: A yin and yang cytokine. Front. Immunol., 2018; 9: 2506
  Google Scholar
• 19. Gao K., Li X., Zhang L., Bai L., Dong W., Gao K., Shi G., Xia X., Wu L., Zhang L.: Transgenic expression of IL-33 activates CD8+ T cells and NK cells and inhibits tumor growth and metastasis in mice. Cancer Lett., 2013; 335: 463–471
  Google Scholar
• 20. Gao X., Wang X., Yang Q., Zhao X., Wen W., Li G., Lu J., Qin W., Qi Y., Xie F., Jiang J., Wu C., Zhang X., Chen X., Turnquist H., Zhu Y., Lu B.: Tumoral expression of IL-33 inhibits tumor growth and modifies the tumor microenvironment through CD8+ T and NK cells. J. Immunol., 2015; 194: 438–445
  Google Scholar
• 21. Halvorsen E.C., Franks S.E., Wadsworth B.J., Harbourne B.T., Cederberg R.A., Steer C.A., Martinez-Gonzalez I., Calder J., Lockwood W.W., Bennewith K.L.: IL-33 increases ST2+ Tregs and promotes metastatic tumour growth in the lungs in an amphiregulin-dependent manner. Oncoimmunology, 2018; 8: e1527497
  Google Scholar
• 22. Hayakawa H., Hayakawa M., Kume A., Tominaga S.: Soluble ST2 blocks interleukin‐33 signaling in allergic airway inflammation. J. Biol. Chem., 2007; 282: 26369–26380
  Google Scholar
• 23. He Z., Chen L., Souto F.O., Canasto-Chibuque C., Bongers G., Deshpande M., Harpaz N., Ko H.M., Kelley K., Furtado G.C., Lira S.A.: Epithelial-derived IL-33 promotes intestinal tumorigenesis in ApcMin/+ mice. Sci. Rep., 2017; 7: 5520
  Google Scholar
• 24. He Z., Song J., Hua J., Yang M., Ma Y., Yu T., Feng J., Liu B., Wang X., Li Y., Li J.: Mast cells are essential intermediaries in regulating IL-33/ST2 signaling for an immune network favorable to mucosal healing in experimentally inflamed colons. Cell Death Dis., 2018; 9: 1173
  Google Scholar
• 25. Hollande C., Boussier J., Ziai J., Nozawa T., Bondet V., Phung W., Lu B., Duffy D., Paradis V., Mallet V., Eberl G., Sandoval W., Schartner J.M., Pol S., Barreira da Silva R., Albert M.L.: Inhibition of the dipeptidyl peptidase DPP4 (CD26) reveals IL-33-dependent eosinophil-mediated control of tumor growth. Nat. Immunol., 2019; 20: 257–264
  Google Scholar
• 26. Hristova M., Habibovic A., Veith C., Janssen-Heininger Y.M., Dixon A.E., Geiszt M., van der Vliet A.: Airway epithelial dual oxidase 1 mediates allergen‐induced IL‐33 secretion and activation of type 2 immune responses. J. Allergy Clin. Immunol., 2016; 137: 1545–1556
  Google Scholar
• 27. Hu H., Sun J., Wang C., Bu X., Liu X., Mao Y., Wang H.: IL-33 facilitates endocrine resistance of breast cancer by inducing cancer stem cell properties. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2017; 485: 643–650
  Google Scholar
• 28. Hu L.A., Fu Y., Zhang D.N., Zhang J.: Serum IL-33 as a diagnostic and prognostic marker in non-small cell lung cancer. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2013; 14: 2563–2566
  Google Scholar
• 29. Iwahana H., Hayakawa M., Kuroiwa K., Tago K., Yanagisawa K., Noji S., Tominaga S.: Molecular cloning of the chicken ST2 gene, a novel variant form of the ST2 gene product, ST2LV. Biochim. Biophys. Acta, 2004; 1681: 1–14
  Google Scholar
• 30. Jovanovic I., Radosavljevic G., Mitrovic M., Juranic V.L., McKenzie A.N., Arsenijevic N., Jonjic S., Lukic M.L.: ST2 deletion enhances innate and acquired immunity to murine mammary carcinoma. Eur. J. Immunol., 2011; 41: 1902–1912
  Google Scholar
• 31. Jovanovic I.P., Pejnovic N.N., Radosavljevic G.D., Pantic J.M., Milovanovic M.Z., Arsenijevic N.N., Lukic M.L.: Interleukin-33/ST2 axis promotes breast cancer growth and metastases by facilitating intratumoral accumulation of immunosuppressive and innate lymphoid cells. Int. J. Cancer, 2014; 134: 1669–1682
  Google Scholar
• 32. Kakkar R., Lee R.T.: The IL-33/ST2 pathway: Therapeutic target and novel biomarker. Nat. Rev. Drug Discov., 2008; 7: 827–840
  Google Scholar
• 33. Kim J., Kim W., Moon U.J., Kim H.J., Choi H.J., Sin J.I., Park N.H., Cho H.R., Kwon B.: Intratumorally establishing type 2 innate lymphoid cells blocks tumor growth. J. Immunol., 2016; 196: 2410–2423
  Google Scholar
• 34. Kouzaki H., Iijima K., Kobayashi T., O’Grady S.M., Kita H.: The danger signal, extracellular ATP, is a sensor for an airborne allergen and triggers IL‐33 release and innate Th2‐type responses. J. Immunol., 2011; 186: 4375–4387
  Google Scholar
• 35. Lefrançais E., Roga S., Gautier V., Gonzalez-de-Peredo A., Monsarrat B., Girard J.P., Cayrol C.: IL‐33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastase and cathepsin G. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012; 109: 1673–1678
  Google Scholar
• 36. Li X., Lv Q., Feng Y., Gu Y., Xia R., Ma J., He H., Zhu Y.: Interleukin-33 a potential cytokine expressed in tumor microenvironment involves in antitumor immunotherapy through facilitates CD8+ T cells. J. Interferon Cytokine Res., 2018; 38: 491–499
  Google Scholar
• 37. Li Y., Shi J., Qi S., Zhang J., Peng D., Chen Z., Wang G., Wang Z., Wang L.: IL-33 facilitates proliferation of colorectal cancer dependent on COX2/PGE2. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2018; 37: 196
  Google Scholar
• 38. Liew F.Y., Girard J.P., Turnquist H.R.: Interleukin‐33 in health and disease. Nat. Rev. Immunol., 2016; 16: 676‐689
  Google Scholar
• 39. Lingel A., Weiss T.M., Niebuhr M., Pan B., Appleton B.A., Wiesmann C., Bazan J.F., Fairbrother W.J.: Structure of IL‐33 and its interaction with the ST2 and IL‐1RAcP receptors – insight into heterotrimeric IL‐1 signaling complexes. Structure, 2009; 17: 1398–1410
  Google Scholar
• 40. Liu X.., Hammel M., He Y., Tainer J.A., Jeng U.S., Zhang L., Wang S., Wang X.: Structural insights into the interaction of IL‐33 with its receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013; 110: 14918–14923
  Google Scholar
• 41. Liu X., Zhu L., Lu X., Bian H., Wu X., Yang W., Qin Q.: IL-33/ST2 pathway contributes to metastasis of human colorectal cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2014; 453: 486–492
  Google Scholar
• 42. Long A., Dominguez D., Qin L., Chen S., Fan J., Zhang M., Fang D., Zhang Y., Kuzel T.M., Zhang B.: Type 2 innate lymphoid cells impede IL-33-mediated tumor suppression. J. Immunol., 2018; 201: 3456–3464
  Google Scholar
• 43. Lu D.P., Zhou X.Y., Yao L.T., Liu C.G., Ma W., Jin F., Wu Y.F.: Serum soluble ST2 is associated with ER-positive breast cancer. BMC Cancer, 2014; 14: 198
  Google Scholar
• 44. Lucarini V., Ziccheddu G., Macchia I., La Sorsa V., Peschiaroli F., Buccione C., Sistigu A., Sanchez M., Andreone S., D’Urso M.T., Spada M., Macchia D., Afferni C., Mattei F., Schiavoni G.: IL-33 restricts tumor growth and inhibits pulmonary metastasis in melanoma-bearing mice through eosinophils. Oncoimmunology, 2017; 6: e1317420
  Google Scholar
• 45. Malik A., Sharma D., Zhu Q., Karki R., Guy C.S., Vogel P., Kanneganti T.D.: IL-33 regulates the IgA-microbiota axis to restrain IL-1α-dependent colitis and tumorigenesis. J. Clin. Invest., 2016; 126: 4469–4481
  Google Scholar
• 46. Maywald R.L., Doerner S.K., Pastorelli L., De Salvo C., Benton S.M., Dawson E.P., Lanza D.G., Berger N.A., Markowitz S.D., Lenz H.J., Nadeau J.H., Pizarro T.T., Heaney J.D.: IL-33 activates tumor stroma to promote intestinal polyposis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015; 112: E2487–E2496
  Google Scholar
• 47. Mertz K.D., Mager L.F., Wasmer M.H., Thiesler T., Koelzer V.H., Ruzzante G., Joller S., Murdoch J.R., Brümmendorf T., Genitsch V., Lugli A., Cathomas G., Moch H., Weber A., Zlobec I.: The IL-33/ST2 pathway contributes to intestinal tumorigenesis in humans and mice. Oncoimmunology, 2015; 5: e1062966
  Google Scholar
• 48. Milosavljevic M.Z., Jovanovic I.P., Pejnovic N.N., Mitrovic S.L., Arsenijevic N.N., Simovic Markovic B.J., Lukic M.L.: Deletion of IL-33R attenuates VEGF expression and enhances necrosis in mammary carcinoma. Oncotarget, 2016; 7: 18106–18115
  Google Scholar
• 49. Moussion C., Ortega N., Girard J.P.: The IL‐1‐like cytokine IL‐33 is constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells and epithelial cells in vivo: A novel ‘alarmin’? PLoS One, 2008; 3: e3331
  Google Scholar
• 50. O’Donnell C., Mahmoud A., Keane J., Murphy C., White D., Carey S., O’Riordain M., Bennett M.W., Brint E., Houston A.: An antitumorigenic role for the IL-33 receptor, ST2L, in colon cancer. Br. J. Cancer, 2016; 114: 37–43
  Google Scholar
• 51. Ohno T., Oboki K., Morita H., Kajiwara N., Arae K., Tanaka S., Ikeda M., Iikura M., Akiyama T., Inoue J., Matsumoto K., Sudo K., Azuma M., Okumura K., Kamradt T., Saito H., Nakae S.: Paracrine IL-33 stimulation enhances lipopolysaccharide-mediated macrophage activation. PLoS One, 2011; 6: e18404
  Google Scholar
• 52. Onda H., Kasuya H., Takakura K., Hori T., Imaizumi T., Takeuchi T., Inoue I., Takeda J.: Identification of genes differentially expressed in canine vasospastic cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage. J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1999; 19: 1279–1288
  Google Scholar
• 53. Patel M., Horgan P.G., McMillan D.C., Edwards J.: NF-κB pathways in the development and progression of colorectal cancer. Transl. Res., 2018; 197: 43–56
  Google Scholar
• 54. Pichery M., Mirey E., Mercier P., Lefrancais E., Dujardin A., Ortega N., Girard J.P: Endogenous IL‐33 is highly expressed in mouse epithelial barrier tissues, lymphoid organs, brain, embryos, and inflamed tissues. In situ analysis using a novel Il‐33‐LacZ gene trap reporter strain. J. Immunol., 2012; 188: 3488–3495
  Google Scholar
• 55. Roussel L., Erard M., Cayrol C., Girard J.P.: Molecular mimicry between IL‐33 and KSHV for attachment to chromatin through the H2A‐H2B acidic pocket. EMBO Rep., 2008; 9: 1006–1012
  Google Scholar
• 56. Saadalla A.M., Osman A., Gurish M.F., Dennis K.L., Blatner N.R., Pezeshki A., McNagny K.M., Cheroutre H., Gounari F., Khazaie K.: Mast cells promote small bowel cancer in a tumor stage-specific and cytokine-dependent manner. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018; 115: 1588–1592
  Google Scholar
• 57. Saranchova I., Han J., Huang H., Fenninger F., Choi K.B., Munro L., Pfeifer C., Welch I., Wyatt A.W., Fazli L., Gleave M.E., Jefferies W.A.: Discovery of a metastatic immune escape mechanism initiated by the loss of expression of the tumour biomarker interleukin-33. Sci. Rep., 2016; 6: 30555
  Google Scholar
• 58. Schiering C., Krausgruber T., Chomka A., Fröhlich A., Adelmann K., Wohlfert E.A., Pott J., Griseri T., Bollrath J., Hegazy A.N., Harrison O.J., Owens B.M.J., Löhning M., Belkaid Y., Fallon P.G., Powrie F.: The alarmin IL-33 promotes regulatory T-cell function in the intestine. Nature, 2014; 513: 564–568
  Google Scholar
• 59. Schmitz J., Owyang A., Oldham E., Song Y., Murphy E., McClanahan T.K., Zurawski G., Moshrefi M., Qin J., Li X., Gorman D.M., Bazan J.F., Kastelein R.A.: IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity, 2005; 23: 479–490
  Google Scholar
• 60. Shimokawa C., Kanaya T., Hachisuka M., Ishiwata K., Hisaeda H., Kurashima Y., Kiyono H., Yoshimoto T., Kaisho T., Ohno H.: Mast cells are crucial for induction of group 2 innate lymphoid cells and clearance of Helminth infections. Immunity, 2017; 46: 863–874
  Google Scholar
• 61. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A.: Cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin., 2019; 69: 7–34
  Google Scholar
• 62. Sun M., Bai Y., Zhao S., Liu X., Gao Y., Wang L., Liu B., Ma D., Ma C.: Gram-negative bacteria facilitate tumor progression through TLR4/IL-33 pathway in patients with non-small-cell lung cancer. Oncotarget, 2018; 9: 13462–13473
  Google Scholar
• 63. Tominaga S.: A putative protein of a growth specific cDNA from BALB/c-3T3 cells is highly similar to the extracellular portion of mouse interleukin 1 receptor. FEBS Lett., 1989; 258: 301–304
  Google Scholar
• 64. Tominaga S.I., Kuroiwa K., Tago K., Iwahana H., Yanagisawa K., Komatsu N.: Presence and expression of a novel variant form of ST2 gene product in human leukemic cell line UT-7/GM. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999; 264: 14–18
  Google Scholar
• 65. Uchida M., Anderson E.L., Squillace D.L., Patil N., Maniak P.J., Iijima K., Kita H., O’Grady S.M.: Oxidative stress serves as a key checkpoint for IL‐33 release by airway epithelium. Allergy, 2017; 72: 1521–1531
  Google Scholar
• 66. Waern I., Lundequist A., Pejler G., Wernersson S.: Mast cell chymase modulates IL‐33 levels and controls allergic sensitization in dust‐mite induced airway inflammation. Mucosal. Immunol., 2013; 6: 911–920
  Google Scholar
• 67. Wang C., Chen Z., Bu X., Han Y., Shan S., Ren T., Song W.: IL-33 signaling fuels outgrowth and metastasis of human lung cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2016; 479: 461–468
  Google Scholar
• 68. Wang K., Shan S., Yang Z., Gu X., Wang Y., Wang C., Ren T.: IL-33 blockade suppresses tumor growth of human lung cancer through direct and indirect pathways in a preclinical model. Oncotarget, 2017; 8: 68571–68582
  Google Scholar
• 69. Xiaoli Z., Jin C., Hong J., Le C., Min W., Wei Z.: Up-regulation of interleukin-33 serum levels in metastatic prostate cancer Am. J. BioMed., 2014; 2: 928–939
  Google Scholar
• 70. Xu J., Qiu T., Li X. Zhou Y., Zhou P.: Role of IL-33 and ST2 signaling and inflammatory responses in non-small cell lung cancer. Trop. J. Pharm. Res., 2018; 17: 767–771
  Google Scholar
• 71. Yang M., Feng Y., Yue C., Xu B., Chen L., Jiang J., Lu B., Zhu Y.: Lower expression level of IL-33 is associated with poor prognosis of pulmonary adenocarcinoma. PLoS One, 2018; 13: e0193428
  Google Scholar
• 72. Yang Z., Gao X., Wang J., Xu L., Zheng Y., Xu Y.: Interleukin-33 enhanced the migration and invasiveness of human lung cancer cells. Onco Targets Ther., 2018; 11: 843–849
  Google Scholar
• 73. Yang Z.P., Ling D.Y., Xie Y.H., Wu W.X., Li J.R., Jiang J., Zheng J.L., Fan Y.H., Zhang Y.: The association of serum IL-33 and sST2 with breast cancer. Dis. Markers, 2015; 2015: 516895
  Google Scholar
• 74. Zhang Y., Davis C., Shah S., Hughes D., Ryan J.C., Altomare D., Peña M.M.: IL-33 promotes growth and liver metastasis of colorectal cancer in mice by remodeling the tumor microenvironment and inducing angiogenesis. Mol. Carcinog., 2017; 56: 272–287
  Google Scholar

Pełna treść artykułu