Immunoregulacyjne właściwości białek Hsp70
Stefan Tukaj 1Abstrakt
Białka szoku termicznego Hsp70 pełnią istotną rolę w utrzymaniu homeostazy komórkowej przez kontrolę procesu prawidłowego zwijania nowo syntetyzowanych polipeptydów oraz przywracanie natywnej konformacji białkom rozwiniętym lub zagregowanym. Białka Hsp70 uczestniczą również w wewnątrzkomórkowym transporcie i sygnalizacji komórkowej, a ich obecność w przestrzeni pozakomórkowej jest kojarzona przez wielu badaczy z rozwojem różnych stanów patologicznych, w tym chorób autoimmunologicznych i nowotworowych. Najnowsze wyniki badań otrzymane zarówno in vitro, jak i w modelu zwierzęcym wskazują na przeciwzapalne właściwości Hsp70. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat immunoregulacyjnych właściwości białek Hsp70, a także najnowszych danych dotyczących zastosowania białek szoku termicznego w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych.
Wprowadzenie
Białka szoku termicznego o masie 70 kDa (Hsp70) odgrywają główną rolę w procesie fałdowania i składania polipeptydów, ponadto przypisywana jest im funkcja strażnika kontroli jakości przestrzennej struktury białek syntetyzowanych de novo oraz białek natywnych. Opiekuńcza (chaperonowa) natura białek systemu Hsp70 wynika ze zdolności do tworzenia hydrofobowych interakcji z rozwiniętymi polipeptydami oraz ich zwijaniu w reakcji zależnej od ADP i ATP [24]. Szacuje się, że u bakterii Escherichia coli, będącej organizmem modelowym w badaniach nad rolą i strukturą białek szoku termicznego, DnaK (homolog Hsp70) uczestniczy w zwijaniu (de novo) 10-20% wszystkich białek bakteryjnych [6,10]. Na uwagę zasługuje to, że białka Hsp70 oraz Hsp90 zdolne są również do ochrony i stabilizacji białek zmutowanych (np. białka mtp53). Dlatego terapia antynowotworowa z wykorzystaniem swoistych inhibitorów aktywności chaperonowej Hsp90, np. geldanamycyny i jej pochodnych, jest coraz bardziej obiecująca i obecnie znajduje się już w trzeciej fazie badań klinicznych [35,25].
Hsp70 aktywnie współdziała z podstawowymi mechanizmami kontrolującymi proliferację, różnicowanie i śmierć komórki. Z licznych badań wynika, że nadekspresja Hsp70 prowadzi do wzrostu oporności komórek na indukowaną apoptozę, podczas gdy obniżenie ekspresji Hsp70 zwiększa wrażliwość komórek na indukcję tego procesu. Hamowanie apoptozy przez białka opiekuńcze, w tym Hsp70, polega na ograniczeniu aktywacji w pełni funkcjonalnych kaspaz, jednak nie wyklucza się, że Hsp70 może również hamować ten proces niezależnie od tych proteaz [16]. Takie efekty działania Hsp70 odgrywają ważną rolę nie tylko w czasie różnych procesów patologicznych, m.in. w chorobach neurodegeneracyjnych, onkogenezie, ale również w starzeniu. I tak, w przypadku wielu nowotworów dochodzi do silnego wzrostu ekspresji Hsp70 przy zwiększonej oporności na leczenie [51]. Natomiast częściowa inaktywacja Hsp70 w komórkach nowotworowych ułatwia skierowanie ich na drogę apoptozy [28]. Ostatnio szczególne zainteresowanie budzą doniesienia dotyczące roli niektórych białek szoku termicznego, w tym Hsp70, w procesach związanych z aktywacją mechanizmów antyzapalnych.
Immunoregulacyjne właściwości hsp70
Odpowiedź pierwotna
Odpowiedź immunologiczna pierwotna (wrodzona) względnie szybko, lecz mało precyzyjnie ogranicza rozprzestrzenianie się drobnoustrojów w naszym organizmie i powszechnie uznawana jest za pierwszą linię obrony przed infekcją. Głównymi komórkami efektorowymi odpowiedzi pierwotnej są neutrofile, monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne i komórki NK (natural killers). Wytwarzane przez te komórki cytokiny indukują proces zapalny, w wyniku którego eliminowane są komórki/cząsteczki patogenne. W procesie tym uczestniczą również limfocyty B i T, komponenty charakterystyczne dla odpowiedzi immunologicznej nabytej. Wzajemna aktywacja i przekazywanie „informacji” między dwoma typami odpowiedzi immunologicznej odbywa się dzięki tzw. synapsie immunologicznej i sekrecji różnych cytokin. Profesjonalne komórki prezentujące antygen (APC – antigen presenting cells), takie jak np. komórki dendrytyczne (DC – dendritic cells), w połączeniu z receptorami głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC – major histocompatibility complex), zdolne są do prezentacji limfocytom T antygenów peptydowych. Podczas tej interakcji dochodzi również do kontaktu receptorów kostymulujących, m.in. CD28-CD80/CD86, charakterystycznych odpowiednio dla limfocytów T i profesjonalnych komórek APC.
Okazuje się, że jednymi z peptydów rozpoznawanych przez elementy immunologiczne charakterystyczne dla odpowiedzi pierwotnej oraz nabytej (omówienie w kolejnym rozdziale) są najsilniej zachowane w ewolucji białka szoku termicznego – Hsp70 bakterii oraz Hsp70 autologiczne. Wiele badań wskazuje na zdolność białek Hsp70 do interakcji z receptorami TLR (Toll-like receptors) 2 i 4 lub CD14, CD40 oraz CD91 eksprymowanymi na powierzchni komórek gospodarza [8]. Niektórzy badacze poddają w wątpliwość wartość naukową tych doniesień, ze względu na pominięcie w badaniach kwestii związanej z obecnością endotoksyn w oczyszczanych preparatach białkowych wytwarzanych w systemie prokariotycznym [32]. Stąd brał się głoszony jeszcze nie tak dawno pogląd, że białka Hsp70 zdolne są do aktywacji odpowiedzi immunologicznej, przyczyniając się jednocześnie do rozwoju chronicznego procesu zapalnego charakterystycznego dla chorób autoimmunologicznych [36]. Usuniecie endotoksyn oraz lipopeptydów z wykorzystaniem polimyksyny B oraz detergentu triton X-114 z oczyszczonych preparatów białkowych ujawniło w badaniach in vitro oraz in vivo dokładnie odwrotne – mianowicie przeciwzapalne właściwości białek Hsp70 [9,27].
Hsp70, a także inne Hsp są wydzielane przez komórki w licznych stanach patologicznych, niemniej jednak, ich obecność w przestrzeni pozakomórkowej jest również stwierdzana u osób zdrowych [8,13,29]. Obecność białek Hsp70 w środowisku pozakomórkowym kojarzona była przez wiele lat ze śmiercią komórki zachodzącą jedynie w wyniku nekrozy. Sądzi się, że sekrecja Hsp70 odbywa się w sposób aktywny, z udziałem systemu lizosomalno- -endosomowego i transportujących pęcherzyków błonowych. Mechanizm aktywnej sekrecji białek Hsp70 nie jest jednak w pełni poznany, aktualny stan wiedzy dotyczący tego procesu jest szerzej opisany w pracy przeglądowej De Maio (2011) [8].
Bakteryjne białko Hsp70 pochodzące z Mycobacterium tuberculosis, także jego mysi oraz ludzki homolog (indukowane Hsp70), są zdolne do inaktywacji komórek dendrytycznych wygenerowanych w warunkach in vitro [27,31,33]. Obecność białka Hsp70 w hodowli komórkowej prowadzi do obniżenia ekspresji markerów powierzchniowych CD86 oraz MHC II, charakterystycznych dla aktywowanych komórek DC, w porównaniu z hodowlą stymulowaną LPS lub preparatami Hsp70 zanieczyszczonymi LPS [9,27]. Natomiast komórki DC w kohodowli z limfocytami T (DC-T), uprzednio traktowanymi białkiem Hsp70, hamują odpowiedź proliferacyjną limfocytów T CD4+ oraz CD8+, jak również wpływają na obniżenie sekrecji prozapalnego interferonu gamma (IFN-γ) przez limfocyty T [33]. Wiadomo, że stan aktywacji profesjonalnych komórek APC wpływa na polaryzacje limfocytów T. Komórki DC charakteryzujące się obniżoną ekspresją receptorów kostymulujących CD80/CD86, MHC II i cytokin prozapalnych (np. IL-12) i/ lub podwyższoną ekspresją cytokin antyzapalnych (IL- 10, TGF-β) sprzyjają tworzeniu się tzw. „środowiska wygaszającego” promującego wytwarzanie się limfocytów T regulatorowych (Treg) [42, 14] (rycina).
Odpowiedź swoista komórkowa
Limfocyty T pomocnicze (Th) pełnią nadrzędną rolę w odpowiedzi immunologicznej. Wśród limfocytów Th wyróżniamy cztery podstawowe subpopulacje: Th1, Th2, Th17 oraz komórki T regulatorowe (Treg). Podczas gdy limfocyty Th1 i Th17 są kluczowe dla rozwoju procesu zapalnego, populacja komórek Treg (czasem również Th2) związana jest z wyciszeniem reakcji zapalnej. Wśród komórek Treg wyróżniamy przynajmniej trzy podtypy:
• naturalne komórki regulatorowe CD4+ CD25+ Foxp3+ oraz indukowane limfocyty T regulatorowe,
• Tr1 – zdolne do wydzielania IL-10 i
• Th3 – wytwarzające głównie TGF-β [26].
Centralna tolerancja immunologiczna regulowana jest poprzez negatywną selekcję autoreaktywnych limfocytów T, natomiast na tolerancję obwodową składają się trzy podstawowe mechanizmy: anergia, programowana śmierć komórki/apoptoza oraz indukcja komórek T regulatorowych [5]. Sądzi się, że niedostateczna liczba i/lub aktywność komórek Treg oraz nadreaktywność populacji Th1 i Th17 jest jedną z głównych przyczyn załamania tolerancji immunologicznej sprzyjającej rozwojowi licznych chorób autoimmunologicznych [7]. Dlatego terapia polegająca na indukcji komórek Treg lub wręcz ich sztuczna aplikacja może prowadzić do remisji autoimmunologicznych objawów [4,22].
Zewnątrzkomórkowe białka Hsp70 w propagacji limfocytów Treg
Z doświadczeń przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że doustne, donosowe, dootrzewnowe lub śródskórne podanie preparatu Hsp70 w sposób istotny hamuje rozwój autoimmunologicznego modelu artretycznego [3,18,30,34,43,44]. Sugeruje się, że wyhamowanie procesu autoimmunologicznego/zapalnego u immunizowanych zwierząt odbywa się za pośrednictwem wzmożonej ekspansji swoistych limfocytów Treg-Hsp70 oraz wydzielania antyzapalnej IL-10 [44]. Sugeruje to jednocześnie obecność swoistych antygenowo limfocytów Treg jeszcze przed immunizacją, które najprawdopodobniej wygenerowały w czasie pozytywnej selekcji w grasicy. Nie wyklucza się również obecności swoistych limfocytów Treg-Hsp70 powstałych wskutek infekcji bakteryjnej oraz obecności bakterii komensalnych [40]. Bakteryjne Hsp70 to silnie immunogenne białko o zbliżonej strukturze liniowej oraz przestrzennej do białka Hsp70 zwierząt oraz ludzi. Dlatego specyficzne limfocyty T reaktywne wobec bakteryjnego białka Hsp70 mogłyby reagować krzyżowo z białkiem Hsp70 autologicznym (gospodarza), które ulega wzmożonej ekspresji/sekrecji w stanach patologicznych [37,40]. Niedawno potwierdzony został immunosupresyjny wpływ specyficznych limfocytow Treg-Hsp70, które ulegały aktywacji w tkankach objętych procesem zapalnym. Zaobserwowano mianowicie, że epitop B29 pochodzący od białka Hsp70 w połączeniu z mysim receptorem MHC klasy II aktywował limfocyty Treg o fenotypie CD4+ CD25+ Foxp3+ , które w konsekwencji prowadziły do zahamowania rozwoju modelu artretycznego u myszy [41].
Wewnątrzkomórkowe białka Hsp70 w reakcji antyzapalne
Nadekspresja Hsp70 w rożnych komórkach prowadzi do obniżenia syntezy oraz sekrecji prozapalnych cytokin, m.in. IL-6, -8, -1β i TNF-α, których ekspresja jest zależna od NF-κB. Stwierdzono, że białko Hsp70 zdolne jest do interakcji z czynnikiem transkrypcyjnym NF-κB. Na skutek bezpośredniej inhibicji fosforylacji naturalnego inhibitora I-κB, Hsp70 stabilizuje kompleks I-κB-NF-κB, tym samym blokuje translokacje NF-κB do jadra komórkowego [23,38,48,49].
W zwierzęcym modelu reumatoidalnego zapalenia stawów zastosowano carvacrol (fenolowy składnik olejków izolowanych z oregano lub tymianku), który okazał się substancją stymulującą ekspresję endogennego białka Hsp70 w kępkach Peyera. Indukcja ta była skojarzona ze wzrostem liczby naturalnych limfocytów T regulatorowych CD4+ C- D25+ FoxP3+ w śledzionie oraz w zmienionych procesem zapalnym stawach, przyczyniających się do istotnej remisji autoimmunologicznej postaci artretyzmu [45].
Wydaje się zatem, że nadekspresja białek Hsp70 w komórkach narażonych na działanie czynników stresowych (wysoka temperatura, UV, czynniki prozapalne, reaktywne formy tlenu) jest naturalnym mechanizmem obronnym przeciwdziałającym powstawaniu uszkodzeń w strukturze przestrzennej białka. Okazuje sie ponadto, że regulatorowa natura Hsp70 przejawia sie również w zdolności do wyciszania reakcji zapalnej chroniąc organizm przed jego wyniszczającym chronicznym przebiegiem
Odpowiedź swoista humoralna
Obecność autoprzeciwciał anty-Hsp70 w surowicach pacjentów cierpiących na zaburzenia układu immunologicznego sugeruje udział Hsp70 w rozwoju i/lub podtrzymaniu procesu chorobowego. Podwyższony poziom przeciwciał anty-Hsp70 zaobserwowano u pacjentów chorych na: miażdżycę [20], miastenie [12], stwardnienie rozsiane [47], chorobę Behçeta [2], młodociane idiopatyczne zapalenie stawów [50], reumatoidalne zapalenie stawów [11], astmę [46] oraz opryszczkowe zapalenie skóry [16]. Wiele z tych doniesień sugeruje istnienie korelacji między poziomem anty-Hsp70, a rozwojem lub aktywnością choroby. Nie jest jednak wciąż pewne, czy wzrost poziomu przeciwciał anty-Hsp70 w stanach patologicznych jest przyczyną rozwoju danej choroby, czy jest tylko zjawiskiem epifenomenalnym. Interesujące jest, że przeciwciała anty-Hsp70 obecne są również w surowicach ludzi zdrowych jako naturalny repertuar autoprzeciwciał i nie jest wykluczone, że uczestniczą w regulacji procesu zapalnego [1,29]. Zaobserwowano bowiem, że szczury z wysokim mianem przeciwciał anty-MT-Hsp65 są oporne na indukcję artretyzmu, natomiast obecność przeciwciał anty-Hsp65 w hodowli komórek jednojądrzastych (PBMC) prowadzi do wzmożonej sekrecji antyzapalnej interleukiny 10 [39].
Perspektywy
Prowadzone są badania kliniczne mające na celu wykorzystanie immunoregulacyjnych właściwości białek Hsp w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) oraz cukrzycy typu 1.
Koffeman i wsp. zaobserwowali, że doustne podawanie przez sześć miesięcy peptydu dnajP1 (homologiczny z DnaJ) pacjentom z aktywną postacią RZS skojarzone było z istotnie obniżonym odsetkiem prozapalnych limfocytów T CD4+ TNF-α+ , wzrostem odsetka regulatorowych limfocytów T CD4+ IL-10+ oraz wzrostem ekspresji czynnika transkrypcyjnego FoxP3 w komórkach CD4+ CD25+ [19]. Autorzy przekonują, że immunoterapia z wykorzystaniem peptydu dnajP1 jest bezpieczna i istotnie przyczynia się do remisji choroby.
Kolejni badacze wykazali, że immunogenny peptyd (p277) pochodzący z 60 kDa białka szoku termicznego (Hsp60) hamuje degradacje komórek ß u immunizowanych myszy chorych na cukrzyce [21]. Huurman i wsp. potwierdzili natomiast immunomodulacyjne właściwości Pep277 u poddanych leczeniu pacjentów z cukrzyca typu 1 – druga faza badań klinicznych. Terapia prowadziła m.in. do wzmożonej sekrecji regulatorowej IL-10 [15].
Jak dotąd nie wykorzystuje się w badaniach klinicznych białek/peptydów Hsp70. Jednak na podstawie licznych i obiecujących badań przedklinicznych można z całą pewnością przypuszczać, że stosowanie immunoterapii u ludzi z wykorzystaniem tej klasy Hsp jest już nieodległą przyszłością.
Przypisy
- 1. Arora S.K., Singh G., Sehgal S.: Comparative evaluation of anti–heat shock protein antibodies in SLE and healthy controls. Scand.J. Rheumatol., 1995; 24: 160-163
Google Scholar - 2. Birtas-Atesoglu E., Inanc N., Yavuz S., Ergun T., Direskeneli H.: Serumlevels of free heat shock protein 70 and anti-HSP70 are elevated inBehçet’s disease. Clin. Exp. Rheumatol., 2008; 26 (4 Suppl. 50): S96-S98
Google Scholar - 3. Bloemendal A., Van der Zee R., Rutten V.P., van Kooten P.J., FarineJ.C., van Eden W.: Experimental immunization with anti-rheumaticbacterial extract OM-89 induces T cell responses to heat shock protein(hsp)60 and hsp70; modulation of peripheral immunological toleranceas its possible mode of action in the treatment of rheumatoidarthritis (RA). Clin. Exp. Immunol., 1997; 110: 72-78
Google Scholar - 4. Brusko T.M., Putnam A.L., Bluestone J.A.: Human regulatory Tcells: role in autoimmune disease and therapeutic opportunities.Immunol. Rev., 2008; 223: 371-390
Google Scholar - 5. Buckner J.H., Ziegler S.F.: Regulating the immune system: the inductionof regulatory T cells in the periphery. Arthritis Res. Ther.,2004; 6: 215-222
Google Scholar - 6. Bukau B., Deuerling E., Pfund C., Craig E. A.: Getting newly synthesizedproteins into shape. Cell, 2000; 101: 119-122
Google Scholar - 7. Damsker J.M., Hansen A.M., Caspi R.R.: Th1 and Th17 cells: adversariesand collaborators. Ann. NY Acad. Sci., 2010; 1183: 211-221
Google Scholar - 8. De Maio A.: Extracellular heat shock proteins, cellular export vesicles,and the Stress Observation System: a form of communicationduring injury, infection, and cell damage. It is never known how fara controversial finding will go! Dedicated to Ferruccio Ritossa. CellStress Chaperones, 2011; 16: 235-249
Google Scholar - 9. Detanico T., Rodrigues L., Sabritto A.C., Keisermann M., BauerM.E., Zwickey H., Bonorino C.: Mycobacterial heat shock protein 70induces interleukin-10 production: immunomodulation of synovialcell cytokine profile and dendritic cell maturation. Clin. Exp. Immunol.,2004; 135: 336-342
Google Scholar - 10. Hartl F.U., Hayer-Hartl M.: Molecular chaperones in the cytosol:from nascent chain to folded protein. Science, 2002; 295: 1852-1858
Google Scholar - 11. Hayem G., De Bandt M., Palazzo E., Roux S., Combe B., Eliaou J.F.,Sany J., Kahn M.F., Meyer O.: Anti-heat shock protein 70 kDa and 90kDa antibodies in serum of patients with rheumatoid arthritis. Ann.Rheum. Dis., 1999; 58: 291-296
Google Scholar - 12. Helgeland G., Petzold A., Hoff J.M., Gilhus N.E., Plant G.T., RomiF.R.: Anti-heat shock protein 70 antibody levels are increased inmyasthenia gravis and Guillain-Barré syndrome. J. Neuroimmunol.,2010; 225: 180-183
Google Scholar - 13. Hightower L.E., Guidon P.T.Jr.: Selective release from culturedmammalian cells of heat shock (stress) proteins that resemble glia–axon transfer proteins. J. Cell Physiol., 1989; 138: 257-266
Google Scholar - 14. Hubert P., Jacobs N., Caberg J.H., Boniver J., Delvenne P.: Thecross-talk between dendritic and regulatory T cells: good or evil? J.Leukoc. Biol., 2007; 82: 781-794
Google Scholar - 15. Huurman V.A., Decochez K., Mathieu C., Cohen I.R., Roep B.O.:Therapy with the hsp60 peptide DiaPep277 in C-peptide positivetype 1 diabetes patients. Diabetes Metab. Res. Rev., 2007; 23: 269-275
Google Scholar - 16. Kasperkiewicz M., Tukaj S., Gembicki AJ., Silló P., Görög A., ZillikensD., Kárpáti S.: Evidence for a role of autoantibodies to heatshock protein 60, 70, and 90 in patients with dermatitis herpetiformis.Cell Stress Chaperones, 2014 [Epub ahead of print]
Google Scholar - 17. Kaźmierczuk A., Kiliańska Z.M.: Rola białek szoku cieplnegow apoptozie komórek. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 273-283
Google Scholar - 18. Kingston A.E., Hicks C.A., Colston M.J., Billingham M.E.: A 71-kDheat shock protein (hsp) from Mycobacterium tuberculosis has modulatoryeffects on experimental rat arthritis. Clin. Exp. Immunol.,1996; 103: 77-82
Google Scholar - 19. Koffeman E.C., Genovese M., Amox D., Keogh E., Santana E., MattesonE.L., Kavanaugh A., Molitor J.A., Schiff M.H., Posever J.O., BathonJ.M., Kivitz A.J., Samodal R., Belardi F., Dennehey C. i wsp.: Epitope-specificimmunotherapy of rheumatoid arthritis: clinical responsivenessoccurs with immune deviation and relies on the expression of a clusterof molecules associated with T cell tolerance in a double-blind, placebo-controlled,pilot phase II trial. Arthritis Rheum., 2009; 60: 3207-3216
Google Scholar - 20. Leng X., Wang X., Pang W., Zhan R., Zhang Z., Wang L., Gao X.,Qian L.: Evidence of a role for both anti-Hsp70 antibody and endothelialsurface membrane Hsp70 in atherosclerosis. Cell Stress Chaperones,2013; 18: 483-493
Google Scholar - 21. Liang J., Aihua Z., Yu W., Yong L., Jingjing L.: HSP65 serves asan immunogenic carrier for a diabetogenic peptide P277 inducinganti-inflammatory immune response in NOD mice by nasal administration.Vaccine, 2010; 28: 3312-3317
Google Scholar - 22. Marek-Trzonkowska N., Mysliwiec M., Dobyszuk A., GrabowskaM., Techmanska I., Juscinska J., Wujtewicz M.A., Witkowski P.,Mlynarski W., Balcerska A., Mysliwska J., Trzonkowski P.: Administrationof CD4+CD25highCD127- regulatory T cells preserves β cell functionin type 1 diabetes in children. Diabetes Care, 2012; 35: 1817-1820
Google Scholar - 23. Matsuda M., Hoshino T., Yamashita Y., Tanaka K., Maji D., SatoK., Adachi H., Sobue G., Ihn H., Funasaka Y., Mizushima T.: Preventionof UVB radiation-induced epidermal damage by expression of heatshock protein 70. J. Biol. Chem., 2010; 285: 5848-5858
Google Scholar - 24. Mayer M.P., Bukau B.: Hsp70 chaperones: cellular functions andmolecular mechanism. Cell Mol. Life Sci., 2005; 62: 670-684
Google Scholar - 25. McConnell J.R., McAlpine S.R.: Heat shock proteins 27, 40, and 70 as combinational and dual therapeutic cancer targets. Bioorg.Med. Chem. Lett., 2013; 23: 1923-1928
Google Scholar - 26. Mills K.H.: Regulatory T cells: friend or foe in immunity to infection?Nat. Rev. Immunol., 2004; 4: 841-855
Google Scholar - 27. Motta A., Schmitz C., Rodrigues L., Ribeiro F., Teixeira C., DetanicoT., Bonan C., Zwickey H., Bonorino C.: Mycobacterium tuberculosisheat-shock protein 70 impairs maturation of dendritic cells frombone marrow precursors, induces interleukin-10 production andinhibits T-cell proliferation in vitro. Immunology, 2007; 121: 462-472
Google Scholar - 28. Nylandsted J., Rohde M., Brand K., Bastholm L., Elling F., JaattelaM.: Selective depletion of heat shock protein 70 (Hsp70) activatesa tumor-specific death program that is independent of caspasesand bypasses Bcl-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000; 97: 7871-7876
Google Scholar - 29. Pockley A.G., Shepherd J., Corton J.M.: Detection of heat shockprotein 70 (Hsp70) and anti Hsp70 antibodies in the serum of normalindividuals. Immunol. Invest., 1998; 27: 367-377
Google Scholar - 30. Prakken B.J., Wendling U., van der Zee R., Rutten V.P., Kuis W.,van Eden W.: Induction of IL-10 and inhibition of experimental arthritisare specific features of microbial heat shock proteins thatare absent for other evolutionarily conserved immunodominantproteins. J. Immunol., 2001; 167: 4147-4153
Google Scholar - 31. Spiering R., van der Zee R., Wagenaar J., van Eden W., Broere F.:Mycobacterial and mouse HSP70 have immuno-modulatory effectson dendritic cells. Cell Stress Chaperones, 2013; 18: 439-446
Google Scholar - 32. Stocki P., Dickinson A.M.: The immunosuppressive activity ofheat shock protein 70. Autoimmune Dis., 2012; 2012: 617213
Google Scholar - 33. Stocki P., Wang X.N., Dickinson A.M.: Inducible heat shock protein 70 reduces T cell responses and stimulatory capacity of monocyte-deriveddendritic cells. J. Biol. Chem., 2012; 287: 12387-12394
Google Scholar - 34. Tanaka S., Kimura Y., Mitani A., Yamamoto G., Nishimura H.,Spallek R., Singh M., Noguchi T., Yoshikai Y.: Activation of T cellsrecognizing an epitope of heat-shock protein 70 can protect againstrat adjuvant arthritis. J. Immunol., 1999; 163: 5560-5565
Google Scholar - 35. Trepel J., Mollapour M., Giaccone G., Neckers L.: Targeting thedynamic HSP90 complex in cancer. Nat. Rev. Cancer., 2010; 10: 537-549
Google Scholar - 36. Tsan M.F., Gao B.: Endogenous ligands of Toll-like receptors. J.Leukoc. Biol., 2004; 76: 514-519
Google Scholar - 37. Tukaj S., Lipińska B.: Białka szoku termicznego w reumatoidalnymzapaleniu stawów: przyjaciel czy wróg? Postępy Hig. Med.Dośw., 2011; 65: 427-436
Google Scholar - 38. Tukaj S., Trzonkowski P., Tukaj C.: Regulatory effects of 1,25-dihydroxyvitaminD3 on vascular smooth muscle cells. Acta Biochim.Pol., 2012; 59: 395-400
Google Scholar - 39. Ulmansky R., Cohen C.J., Szafer F., Moallem E., Fridlender Z.G.,Kashi Y., Naparstek Y.: Resistance to adjuvant arthritis is due to protectiveantibodies against heat shock protein surface epitopes andthe induction of IL-10 secretion. J. Immunol., 2002; 168: 6463-6469
Google Scholar - 40. van Eden W., Hauet-Broere F., Berlo S., Paul L., van der Zee R., deKleer I., Prakken B., Taams L.: Stress proteins as inducers and targetsof regulatory T cells in arthritis. Int. Rev. Immunol., 2005; 24: 181-197
Google Scholar - 41. van Herwijnen M.J., Wieten L., van der Zee R., van Kooten P.J.,Wagenaar-Hilbers J.P., Hoek A., den Braber I., Anderton S.M., SinghM., Meiring H.D., van Els C.A., van Eden W., Broere F.: Regulatory Tcells that recognize a ubiquitous stress-inducible self-antigen arelong-lived suppressors of autoimmune arthritis. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2012; 109: 14134-14139
Google Scholar - 42. Wallet M.A., Sen P., Tisch R.: Immunoregulation of dendriticcells. Clin. Med. Res., 2005; 3: 166-175
Google Scholar - 43. Wendling U., Paul L., van der Zee R., Prakken B., Singh M., vanEden W.: A conserved mycobacterial heat shock protein (hsp) 70 sequenceprevents adjuvant arthritis upon nasal administration andinduces IL-10-producing T cells that cross-react with the mammalianself hsp70 homologue. J. Immunol., 2000; 164: 2711-2717
Google Scholar - 44. Wieten L., Berlo S.E., Ten Brink C.B., van Kooten P.J., Singh M.,van der Zee R., Glant T.T., Broere F., van Eden W.: IL-10 is criticallyinvolved in mycobacterial HSP70 induced suppression of proteoglycan-inducedarthritis. PLoS One, 2009; 4: e4186
Google Scholar - 45. Wieten L., van der Zee R., Spiering R., Wagenaar-Hilbers J., vanKooten P., Broere F., van Eden W.: A novel heat-shock protein coinducerboosts stress protein Hsp70 to activate T cell regulation ofinflammation in autoimmune arthritis. Arthritis Rheum., 2010; 62:1026-1035
Google Scholar - 46. Yang M., Wu T., Cheng L., Wang F., Wei Q., Tanguay R.M.: Plasmaantibodies against heat shock protein 70 correlate with the incidenceand severity of asthma in a Chinese population. Respir. Res.,2005; 6: 18
Google Scholar - 47. Yokota S., Chiba S., Furuyama H., Fujii N.: Cerebrospinal fluidscontaining anti-HSP70 autoantibodies from multiple sclerosis patientsaugment HSP70-induced proinflammatory ytokine productionin monocytic cells. J. Neuroimmunol., 2010; 218: 129-133
Google Scholar - 48. Yoo C.G., Lee S., Lee C.T., Kim Y.W., Han S.K., Shim Y.S.: Antiinflammatoryeffect of heat shock protein induction is related tostabilization of I kappa B alpha through preventing I kappa B kinaseactivation in respiratory epithelial cells. J. Immunol., 2000;164: 5416-5423
Google Scholar - 49. Zheng Z., Kim J.Y., Ma H., Lee J.E., Yenari M.A.: Anti-inflammatoryeffects of the 70 kDa heat shock protein in experimental stroke.J. Cereb. Blood Flow Metab., 2008; 28: 53-63
Google Scholar - 50. Zlacka D., Vavrincova P., Hien Nguyen T.T., Hromadnikova I.:Frequency of anti-hsp60, -65 and -70 antibodies in sera of patientswith juvenile idiopathic arthritis. J. Autoimmun., 2006; 27: 81-88
Google Scholar - 51. Zorzi E., Bonvini P.: Inducible hsp70 in the regulation of cancercell survival: analysis of chaperone induction, expression and activity.Cancers (Basel), 2011; 3: 3921-3956
Google Scholar