Abstrakt

Insulinooporność jest stanem zmniejszonej odpowiedzi biologicznej tkanek na insulinę. Badania ostatnich lat spowodowały wzrost zainteresowania rolą przewlekłej reakcji zapalnej o niskiej aktywności w patogenezie insulinooporności. Tkanka tłuszczowa osób otyłych cechuje się nasiloną aktywnością lipolityczną i uwalnianiem dużej ilości wolnych kwasów tłuszczowych, które hamują działanie insuliny w organizmie. Hipertroficzne adipocyty są także źródłem cytokin prozapalnych nasilających insulinooporność zarówno w samych komórkach tłuszczowych, jak i w innych tkankach. Aktywowane przez mediatory zapalenia szlaki związane z czynnikiem jądrowym κB (nuclear factor kappa B, NF-κB) oraz kinazą c-Jun N-końcową (c-Jun N-terminal kinase, JNK) są ogniwem łączącym przewlekłą reakcję zapalną z insulinoopornością. Ponadto, komórki układu immunologicznego znajdujące się w tkankach insulinowrażliwych, mają także istotne znaczenie w rozwoju procesów zapalnych i indukowaniu insulinooporności. W artykule omówiono dane dotyczące aktywacji stanu zapalnego w tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, wątrobie oraz komórkach śródbłonka w czasie rozwoju insulinooporności.

Wprowadzenie

Insulina, wydzielana przez komórki β wysp trzustkowych, jest hormonem anabolicznym, powoduje odkładanie glikogenu w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Ponadto, zwiększa wychwyt aminokwasów przez tkanki i nasila syntezę białka. Pobudza także lipogenezę i hamuje lipolizę, przez co doprowadza do magazynowania wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) w postaci triacylogliceroli (TAG) w tkance tłuszczowej. Insulina jest hormonem obniżającym stężenie glukozy we krwi przez zwiększenie wychwytu glukozy przez mięśnie i tkankę tłuszczową. Pobudza oksydację glukozy, glikogenogenezę oraz hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę. Oprócz działania metabolicznego jest również czynnikiem mitogennym. Promuje wzrost, proliferację, migrację komórek oraz hamuje apoptozę. Ma także właściwości wazodylatacyjne – stymuluje wytwarzanie tlenku azotu (nitrogen oxide, NO). Badania wskazują, że wlew insuliny w małej dawce działa przeciwzapalnie [24].

Działanie insuliny odbywa się przez swoisty receptor insulinowy (insulin receptor, IR), należący do rodziny receptorów mających aktywność kinazy tyrozynowej [29]. Liczba receptorów na powierzchni błon poszczególnych komórek jest zróżnicowana, a najbogatsze pod tym względem są hepatocyty, adipocyty oraz mięśnie. IR jest tetramerem złożonym z dwóch podjednostek α i dwóch podjednostek β. Po związaniu się insuliny ze swoistym regionem podjednostki α zmienia się konfiguracja receptora, co prowadzi do autofosforylacji reszt tyrozyny w podjednostce β. W następstwie autofosforylacji podjednostka β nabiera właściwości aktywnej kinazy tyrozynowej i z udziałem adenozynotrifosforanu (ATP) fosforyluje reszty tyrozynowe białek substratowych. Należą do nich m.in. białka określane jako substraty receptora insuliny (insulin receptor substrate, IRS), a najważniejszymi z nich są IRS-1 i IRS-2. Istotną rolę odrywają także izoformy białka Shc [116]. Fosforylacja reszt tyrozynowych receptora insulinowego i/lub IRS odgrywa główną rolę w przekazywaniu sygnału komórkowego pod wpływem insuliny. Natomiast fosforylacja reszt serynowych i treoninowych receptora insulinowego i/ lub IRS hamuje działanie insuliny [3]. Przez fosforylację reszt tyrozynowych w IRS-1 i IRS-2 dochodzi do pobudzenia dwóch szlaków sygnalizacji insuliny. Aktywacja szlaku 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (phosphoinositide 3-kinase, PI3K) generuje metaboliczną odpowiedź na hormon [17]. Natomiast drugi szlak, wskutek zaangażowania kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (mitogen-activated protein kinase, MAPK) odpowiada za działanie mitogenne insuliny [32]. Oba szlaki mogą na siebie oddziaływać. PI3K jest heterodimerem zbudowanym z dwóch podjednostek: regulatorowej p85 i katalitycznej p110. Białka IRS łączą się z podjednostką p85, aktywując podjednostkę p110, co prowadzi do fosforylacji fosfatydyloinozytoli błon komórkowych. Skutkiem jest fosforylacja i aktywacja białkowej kinazy B (protein kinase B, PKB), zwanej inaczej białkiem Akt, która reguluje translokację insulinozależnego transportera glukozy 4 (glucose transporter type 4, GLUT4) z cytoplazmy do błony komórkowej [117]. Insulina, przez szlak PI3K, uczestniczy także w procesach glikolizy, syntezy białek, lipidów i glikogenogenezy. Stwierdzono też, że stymulujące działanie insuliny na wytwarzanie NO zależy od aktywacji PI3K i Akt. Ponadto, insulina przez stymulację Akt hamuje apoptozę komórek [49].

Mechanizm sygnalizacji insuliny jest wieloetapowy i podlega precyzyjnej regulacji. Zaburzenie transmisji sygnału komórkowego insuliny stanowi molekularne podłoże rozwoju insulinooporności, czyli stanu upośledzonej odpowiedzi biologicznej tkanek na insulinę [93]. Osłabiona wrażliwość tkanek na insulinę jest najczęściej wynikiem zaburzeń postreceptorowej sygnalizacji hormonu.

W wyniku insulinooporności w różnych tkankach występują zaburzenia metaboliczne [93]. Stwierdza się zmniejszenie wychwytu i zużycia glukozy w procesie oksydacji oraz zaburzenia jej spichrzania w postaci glikogenu w mięśniach szkieletowych. W tkance tłuszczowej obserwuje się brak hamującego wpływu insuliny na procesy lipolizy. Natomiast upośledzone działanie insuliny w wątrobie zmniejsza hamowanie wątrobowego wytwarzania glukozy [10].

Insulinooporność jest głównym czynnikiem patogenetycznym cukrzycy typu 2 [93,94]. Obniżenie wrażliwości tkanek na insulinę jest kompensowane przez hiperinsulinemię, dzięki temu u części osób z insulinoopornością przez wiele lat nie rozwija się cukrzyca typu 2. U osób tych stwierdza się natomiast inne elementy składowe zespołu metabolicznego, czyli otyłość brzuszną, nadciśnienie tętnicze, aterogenną dyslipidemię, tj. hipertriglicerydemię, obniżone stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (high density lipoprotein, HDL) oraz obecność małych, gęstych cząsteczek lipoprotein (low density lipoportein, LDL).

Insulinooporność i ściśle z nią związana otyłość łączą się z przewlekłą reakcją zapalną o niskiej aktywności (low grade inflammation) w różnych tkankach. Już wiele lat temu zauważono, że duże dawki salicylanów zmniejszają glukozurię, a także stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 [120]. W 1993 r. wykazano, że ekspresja prozapalnej cytokiny – czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) jest zwiększona w tkance tłuszczowej myszy z otyłością, a neutralizacja TNF-α poprawia wrażliwość tkanek na insulinę [52]. Zaobserwowano również, że TNF-α hamuje aktywność kinazy tyrozynowej receptora insuliny, przez co przyczynia się do rozwoju insulinooporności [51]. Badania te spowodowały wzrost zainteresowania rolą przewlekłej reakcji zapalnej w patogenezie insulinooporności. Praca omawia dane dotyczące aktywacji stanu zapalnego w tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, wątrobie oraz komórkach śródbłonka w czasie rozwoju insulinooporności.

Tkanka tłuszczowa

Zaburzona adipogeneza

Tkanka tłuszczowa jest postrzegana nie tylko jako rezerwuar energetyczny organizmu, lecz przede wszystkim jako aktywny organ endokrynny, syntetyzujący liczne biologicznie czynne peptydy (adipokiny) działające w obrębie tkanki tłuszczowej (działanie autokrynne i parakrynne), a także na odległe tkanki i narządy (dzia- łanie endokrynne). W tkance tłuszczowej stwierdza się także ekspresję wielu receptorów hormonów i cytokin, m.in. receptory TNF-α (tumor necrosis factor receptor, TNFR). Podstawową masę tkanki tłuszczowej tworzą komórki tłuszczowe – adipocyty, których główną funkcją jest magazynowanie TAG, będących głównym materia- łem zapasowym energetycznym organizmu [71]. W czasie długotrwałego zaburzenia równowagi energetycznej organizmu, gdy energia z pożywienia jest pobierana w nadmiarze w stosunku do jej wydatkowania, wystę- puje zjawisko dodatniego bilansu energetycznego i rozwoju otyłości. Wzrost masy tkanki tłuszczowej odbywa się pod wpływem dwóch mechanizmów [7]. Gromadzenie się TAG w już istniejących adipocytach prowadzi do wzrostu ich rozmiarów, czyli do zjawiska hipertrofii. Natomiast gdy liczba adipocytów jest niewystarczająca do magazynowania rosnącej ilości TAG, powstają nowe preadipocyty z mezenchymalnych komórek prekursorowych. Następnie preadipocyty przekształcają się w dojrzałe komórki tłuszczowe, zjawisko to nazywane jest hiperplazją.

Tak długo, jak tkanka tłuszczowa jest zdolna do przechowywania nadmiaru energii w wyniku hipertrofii i/lub hiperplazji, tak długo nie rozwijają się jawne zaburzenia metaboliczne. Natomiast w chwili, gdy tkanka tłuszczowa nie jest już w stanie pozyskać nowych adipocytów, dochodzi do znacznego powiększania się już istniejących komórek. Hipertroficzne adipocyty stają się oporne na antylipolityczne działanie insuliny i mają zmniejszoną zdolność gromadzenia lipidów. Gdy zdolności magazynujące adipocytów zostaną przekroczone, tłuszcze gromadzą się m.in. w komórkach mięśniowych, wątrobowych wywo- łując ich oporność na działanie insuliny [105]. Jest to tzw. zjawisko lipotoksyczności. Ponadto, hipertroficzne adipocyty wytwarzają duże ilości cytokin prozapalnych, które również zaburzają sygnalizację insuliny, a nie wydzielają prawidłowej ilości adipokin uwrażliwiających na działanie insuliny, takich jak adiponektyna [30]. Wykazano także, że nadmierne gromadzenie się lipidów w adipocytach prowadzi do aktywacji oksydazy NADPH i powstawania reaktywnych form tlenu (reactive oxygen species, ROS) [40], dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej o niskiej aktywności i insulinooporności. Duże znaczenie ma również dystrybucja tkanki tłuszczowej. Trzewna tkanka tłuszczowa, w porównaniu do podskórnej, jest mniej wrażliwa na antylipolityczne działanie insuliny i dlatego uwalnia większe ilości WKT. Ponadto wytwarza więcej substancji białkowych nasilających insulinooporność [14].

Należy także podkreślić, że zaburzenia adipogenezy i lipogenezy mogą mieć podłoże genetyczne. W zjawisku różnicowania preadipocytów w kierunku adipocytów, a także w aktywacji różnych genów niezbędnych do magazynowania lipidów, główną rolę odgrywają czynniki transkrypcyjne, takie jak receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ), białka wiążące się z sekwencją wzmacniającą CCAAT (CCAAT/enhancer binding proteins, C/EBP) -α, -β, -δ oraz białko wiążące element regulatorowy steroli 1 (sterol regulatory element binding protein-1, SREBP-1) [97]. Ponadto aktywacja PPARγ doprowadza do apoptozy olbrzymich komórek tłuszczowych. Upośledzenie funkcji chociażby jednego z tych czynników może zaburzyć konwersję prekursorów komórek tłuszczowych, prawidłową proliferację i różnicowanie adipocytów oraz magazynowanie lipidów w adipocytach. Pojedyncza mutacja w genie PPARγ może zaburzać różnicowanie adipocytów i tworzenie małych adipocytów, bardziej wrażliwych na działanie insuliny [54]. Supresja C/EBP-α, PPARγ zmniejsza syntezę wielu białek swoistych dla adipocytów, takich jak białko wiążące kwasy tłuszczowe 2 (adipocyte fatty acid – binding protein 2, aP2), syntaza kwasów tłuszczowych, karboksylaza acetylo-CoA, czy też dehydrogenaza glicerolo-3-fosforanowa [61]. Czynniki transkrypcyjne mogą też być inaktywowane przez cytokiny prozapalne. Wykazano, że TNF-α hamuje ekspresję PPARγ w tkance tłuszczowej [54].

Badania ostatniej dekady wykazały, że zaangażowane w adipogenezę czynniki transkrypcyje są regulowane przez szlak sygnałowy wielu białek z rodziny Wnt (wingless/MMTV integration site). Cząsteczki Wnt odgrywają istotną rolę w morfogenezie i różnicowaniu tkanek [81]. W obrębie szlaku sygnałowego białek Wnt wyróż- nia się ścieżkę klasyczną (kanoniczną), zależną od białka β-kateniny oraz ścieżki niekanoniczne, niezależne od β-kateniny. Aktywacja szlaku Wnt silnie hamuje adipogenezę [99]. Wykazano, że zwierzęta doświadczalne, z wprowadzoną transgenicznie nadekspresją Wnt10B, były oporne na powstanie otyłości wywołanej dietą bogatą w tłuszcze, co wyrażało się obniżoną zawarto- ścią tkanki tłuszczowej [123]. Ross i wsp. wykazali, że Wnt10B podtrzymuje preadipocyty w niezmienionym stanie, hamując działanie czynników PPARγ i C/EBP-α [99]. Zaburzenia sygnalizacji białek szlaku Wnt również mogą być odpowiedzialne za niewydolność tkanki tłuszczowej jako rezerwuaru energetycznego. Podsumowując, tkanka tłuszczowa z różnych powodów, może utracić zdolność magazynowania energii w postaci tłuszczu. Niewydolna tkanka tłuszczowa cechuje się nasiloną aktywnością lipolityczną i uwalnianiem dużej ilości WKT, które hamują działanie insuliny. Ponadto hipertroficzne adipocyty są źródłem cytokin prozapalnych nasilających insulinooporność.

Aktywacja szlaków prozapalnych

W obrębie tkanki tłuszczowej mediatory stanu zapalnego, czyli WKT, ROS i cytokiny prozapalne m.in. TNF-α, interleukina (interleukin, IL) 1 aktywują szlaki prozapalne związane z czynnikiem jądrowym κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB) oraz kinazę serynowo-treoninową – kinazę c-jun NH2-końcową (c-Jun N-terminal kinase, JNK) [50,66]. Ścieżki sygnałowe stanowią ogniwo łączące insulinooporność ze stanem zapalnym.

Czynnik jądrowy κB jest kompleksem białkowym, zło- żonym z dwóch podjednostek, działającym jako czynnik transkrypcyjny [107]. W stanie nieaktywnym, dimer NF-κB znajduje się w cytosolu związany z inhibitorem NF-κB (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, IκB). Pod wpływem bodź- ców zapalnych dochodzi do aktywacji kinazy IκB (IkB kinase, IKK). IKK jest kompleksem enzymatycznym, złożonym z dwóch podjednostek katalitycznych IKKα (IKK1) i IKKβ (IKK2) oraz podjednostki regulatorowej IKKγ (NEMO), który katalizuje fosforylację reszt serynowych IκB. Wywołuje to ubikwitynację i proteolizę IκB. Wówczas wolne dimery NF-κB są transportowane do jadra komórkowego, gdzie aktywują transkrypcję genów cytokin prozapalnych, chemokin, cząsteczek adhezyjnych oraz receptorów komórek układu immunologicznego, które mogą hamować sygnalizację insuliny [109]. Należy dodać, że IKK może także bezpośrednio blokować przekazywanie sygnału insulinowego przez fosforylację reszt seryny w IRS-1 [42].

W rozwoju reakcji zapalnej istotną rolę odgrywa kinaza JNK [28,48] (ryc.1), należy do rodziny MAPK. Wyróż- nia się trzy izoformy JNK; JNK-1 i JNK-2 są obecne we wszystkich tkankach, natomiast JNK-3 występuje tylko w mózgu i sercu. Kinazy z rodziny JNK są aktywowane przez czynniki stresowe, np. cytokiny prozapalne. JNK fosforyluje serynę w transaktywacyjnej domenie c-Jun,co pozwala na aktywację czynnika transkrypcyjnego 1 (activator protein-1, AP-1), regulującego ekspresję genów związanych z reakcją zapalną przez przyłączanie się do ich miejsc promotorowych [56]. Aktywna JNK może także bezpośrednio hamować sygnalizację insuliny przez fosforylację seryny w pozycji 307 w IRS-1 [2]. W indukowanie insulinooporności głównie zaanga- żowana jest izoforma JNK-1. Badania na otyłych zwierzętach wykazały, że delecja genu kodującego JNK-1 obniżała aktywność tej kinazy oraz fosforylację seryny w IRS-1. Natomiast inhibicja JNK-1 u szczurów doświadczalnych przeciwdziałała insulinooporności indukowanej wlewem lipidów [50].

W indukowaniu insulinooporności przez czynniki zapalne uczestniczą również białka regulatorowe z rodziny supresorów sygnału cytokinowego (suppressor of cytokine signaling, SOCS). Są odpowiedzialne za wygaszanie sygnału pochodzącego z różnych cytokin, m.in. o dzia- łaniu prozapalnym. Badania wskazują, że IL-6 zmniejsza sygnalizację insuliny przez indukowanie ekspresji SOCS- 3, hamującego autofosforylację receptora insuliny oraz zmniejszającego fosforylację tyrozyny w IRS-1 [87,115]. Zwiększoną ekspresję SOCS3 obserwowano w tkance tłuszczowej otyłych i insulinoopornych osób [96].

Istotną rolę w rozwoju reakcji zapalnej w tkance tłuszczowej odgrywają receptory cytokin prozapalnych, a także receptory Toll-like (Toll-like receptor, TLR), nale- żące do grupy receptorów rozpoznających wzorce molekularne PRR (pattern recognition receptor) [58]. Główną rolę w zaburzeniach metabolizmu pełnią TLR-2 oraz TLR-4. Najlepiej poznano TLR-4, który rozpoznaje lipopolisacharydy (LPS) bakterii Gram-ujemnych, a także WKT [73] (ryc.1). Bierze udział w indukowaniu odpowiedzi zapalnej przez aktywację IKK i JNK [106]. Ponadto, stymulowanie TLR aktywuje niektóre izoformy kinazy białkowej C (protein kinase C, PKC), takie jak np. PKC-θ, które fosforylując reszty serynowe IRS-1 powodują jego unieczynnienie [76]. Badania potwierdziły, że myszy pozbawione działania TLR-4 są insulinowrażliwe, mimo stosowania diety bogatotłuszczowej [114]. Wykazano, że otyłe myszy mają zwiększoną ekspresję genu kodującego TLR-4 w tkance tłuszczowej w porównaniu z grupą kontrolną [106]. Aktywacja TLR łączy więc zjawiska indukowania reakcji zapalnej i hamowania sygnalizacji insuliny, czyli powstawania insulinooporności.

Badania ostatnich lat wskazują, że białka z rodziny Wnt również mogą uczestniczyć w rozwoju zapalenia w tkance tłuszczowej. Wykazano, że ekspresja Wnt5A, aktywującego głównie niekanoniczną ścieżkę sygnału szlaku Wnt, jest zwiększona w tkance tłuszczowej oty- łych osób. Ponadto Wnt5A przez aktywację JNK-1 stymuluje wytwarzanie cytokin prozapalnych oraz hamuje sygnalizację insuliny w obrębie tkanki tłuszczowej [11,90]. Ouchi i wsp. wykazali natomiast, że wydzielanie przez adipocyty białka – SFRP5 (secreted frizzled-related protein 5), będącego antagonistą Wnt5A, jest zaburzone w otyłości i cukrzycy typu 2 [90].

Reasumując, uwalniane z tkanki tłuszczowej WKT i cytokiny prozapalne pobudzają działanie ścieżek sygnałowych NF-κB i JNK, aktywujących wiele molekuł prozapalnych, które zwrotnie je stymulują. Ten typ dodatniego sprzężenia zwrotnego może wzmacniać i utrwalać lokalną odpowiedź zapalną w tkance tłuszczowej, czego skutkiem jest powstawanie insulinooporności w komórkach tłuszczowych, ale także w innych tkankach organizmu.

Infiltracja tkanki tłuszczowej przez makrofagi oraz aktywacja układu immunologicznego

Struktura komórkowa tkanki tłuszczowej jest niejednorodna, oprócz adipocytów występują także pericyty, fibroblasty, makrofagi, limfocyty i komórki nabłonkowe [33]. Istotną rolę w indukowaniu procesu zapalnego o niskiej aktywności odgrywają makrofagi naciekające tkankę tłuszczową, wywodzące się z monocytów krwi obwodowej [119] (ryc.1). Rozmiar adipocytów jest silnym czynnikiem wpływającym na ich akumulację w tkance tłuszczowej. Hipertroficzne adipocyty wydzielają duże ilości cytokin prozapalnych, chemokin, a także ze względu na niedotlenienie szybciej ulegają martwicy. Wiąże się to z infiltracją tkanki tłuszczowej przez makrofagi – otaczają obumarłe adipocyty tworząc tzw. struktury podobne do korony (crown like structures, CLS) [16]. Przypuszczalnie ma to na celu oczyszczenie tkanki ze szczątek obumarłych komórek tłuszczowych i wolnych kropel lipidów [18]. U otyłych osób takie struktury zaobserwowano zarówno w podskórnej, jak i wisceralnej (trzewnej) tkance tłuszczowej. Badania potwierdzają, że makrofagi są obecne w tkance tłuszczowej osób szczupłych, a także otyłych, natomiast nacieczenie tkanki tłuszczowej przez makrofagi jest pozytywnie skojarzone ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index, BMI) [126]. Makrofagi stanowią ponad 40% całkowitej zawartości komórek tkanki tłuszczowej u otyłych ludzi, podczas gdy u szczupłych osób tylko 10%. Istotną rolę w rekrutacji monocytów do tkanki tłuszczowej odgrywa, wydzielane przez hipertroficzne adipocyty, białko chemotaktyczne monocytów (monocyte chemotactic protein-1, MCP-1) zwane chemokiną CCL2 (chemokine (C-C motif) ligand 2) oraz jego receptor CCR2 (C-C chemokine receptor type 2). Makrofagi naciekające tkankę tłuszczową również są jej źródłem [64]. Myszy z wyciszonym genem CCR2, karmione dietą bogatotłuszczową, charakteryzowały się większą wrażliwością na insulinę, zmniejszoną ekspresją cytokin prozapalnych w tkance tłuszczowej, a także obniżoną infiltracją tkanki tłuszczowej przez makrofagi w porównaniu do myszy dzikich, karmionych tą samą dietą [118].

W tkance tłuszczowej wyróżnia się dwa fenotypy makrofagów: M1 oraz M2 [45]. Klasyczna aktywacja makrofagów w odpowiedzi na interferon typu γ (IFN-γ), LPS lub inne ligandy TLR nadaje im fenotyp M1. W komórkach o fenotypie M1 aktywacji ulegają prozapalne szlaki sygnalizacyjne zależne od NF-κB. Makrofagi te są źródłem cytokin prozapalnych, m.in. TNF-α, IL-6, -1

[84]. Makrofagi o fenotypie M2, „alternatywnie aktywowane”, powstają w wyniku stymulacji przez IL-4, -10 i -13. Wytwarzają znaczne ilości cytokin przeciwzapalnych m.in. IL-10 [82]. Wykazano, że stężenie IL-10 w osoczu dodatnio koreluje z wrażliwością na insulinę u ludzi [12]. U osób z prawidłową masą ciała w tkance tłuszczowej występują głównie makrofagi M2, natomiast u osób z otyłością dochodzi do infiltracji tkanki tłuszczowej przez makrofagi M1. Lumeng i wsp. wykazali, że w tkance tłuszczowej myszy karmionych dietą bogatotłuszczową zmienia się fenotyp makrofagów z M2 na M1 [82]. Natomiast badanie przeprowadzone u osób otyłych wykazało, że redukcja masy ciała wiąże się z aktywacją makrofagów o fenotypie M2 w tkance tłuszczowej [19]. Aktywacja PPARγ promuje gromadzenie się makrofagów M2 w tkance tłuszczowej [110]. Makrofagi zależnie od czynników na nie działających, mogą pobudzać lub wyciszać procesy zapalne.

Liczne badania wskazują, że nie tylko makrofagi, ale również inne komórki układu immunologicznego uczestniczą w promowaniu zapalenia o małej aktywności w tkance tłuszczowej. Do komórek tych należą m.in. limfocyty T [103]. W otyłości, w tkance tłuszczowej dochodzi do zaburzenia równowagi między subpopulacjami limfocytów T pomocniczych (T-helper, Th) CD4+ . Wzrasta liczba Th1, a spada Th2 [125], ponadto zwiększa się liczba limfocytów T cytotoksycznych (cytotoxic T lymphocyte, Tc) CD8+ , a zmniejsza limfocytów T regulatorowych (Treg) o fenotypie CD4+ , CD25+ , FoxP3+ (Forkhead box P3). Cytokiny syntetyzowane przez limfocyty Th1, m.in. IL-2, IFN-γ i TNF-α stymulują aktywację limfocytów Tc oraz powstawanie makrofagów M1, które polaryzują odpowiedź immunologiczną w kierunku Th1 [122]. Promują w ten sposób rozwój reakcji zapalnej i insulinooporności. Niedobór limfocytów Th2 i Treg również sprzyja rozwojowi procesu zapalnego. Natomiast w tkance tłuszczowej osób szczupłych przeważają limfocyty Th2 i Treg. Th2 wydzielają cytokiny przeciwzapalne, m.in. IL-4, IL-10 i indukują tworzenie przeciwzapalnych makrofagów M2. Treg również hamują prozapalne dzia- łanie komórek immunologicznych [38]. Należy dodać, że makrofagi M2 aktywują odpowiedź immunologiczną Th2-zależną oraz indukują powstawanie limfocytów Treg [79,86]. W tkance tłuszczowej osób z prawidłowa masą ciała są obecne również komórki NK (natural killer), które podtrzymują aktywację makrofagów M2 [62].

Winer i wsp. wykazali istotną rolę limfocytów B w rozwoju zaburzeń metabolicznych [121]. Zaobserwowali kumulację limfocytów B w tkance tłuszczowej u myszy z otyłością indukowaną dietą bogatotłuszczową oraz rozwój insulinooporności i nieprawidłowej tolerancji glukozy. Wykazano, że wpływ limfocytów B na metabolizm glukozy wiąże się z aktywacją prozapalnych makrofagów i limfocytów T oraz wytwarzaniem patogennych przeciwciał IgG. Inaktywacja limfocytów B u myszy z otyłością indukowaną dietą (diet-induced obesity, DIO) zapobiegała rozwojowi zaburzeń metabolicznych mimo przyrostu masy ciała. Natomiast podanie im patogennych przeciwciał IgG spowodowało rozwój insulinooporności. Ważne wydają się badania Wu i wsp., którzy wykazali wpływ eozynofilii na wygaszanie reakcji zapalnej w tkance tłuszczowej i poprawę wrażliwości na insulinę [124]. Stwierdzono, że eozynofile przez wytwarzanie IL-4 i IL-13 utrzymują makrofagi w stanie alternatywnej aktywacji (M2) w białej tkance tłuszczowej. Ponadto, w badaniu tym zainfekowano myszy z otyłością, insulinoopornością i nieprawidłową tolerancją glukozy paso- żytem jelitowym. W ten sposób wywołano eozynofilię w tkance tłuszczowej i obserwowano poprawę wrażliwo- ści na insulinę i tolerancji glukozy, utrzymującą się jeszcze 5 tygodni po usunięciu pasożyta. Profil komórek układu immunologicznego znajdują- cych się w tkance tłuszczowej ma więc istotne znaczenie w rozwoju procesów zapalnych, a także indukowaniu insulinooporności.

Mięśnie szkieletowe

Mięśnie szkieletowe są głównym narządem docelowym insuliny w organizmie i odpowiadają prawie za 80% stymulowanego przez insulinę tkankowego wychwytu glukozy [60]. Najważniejszym defektem prowadzącym do rozwoju insulinooporności w mięśniach są zaburzenia postreceptorowej sygnalizacji insuliny, które wiążą się z upośledzoną translokacją GLUT4 do błony komórkowej i ze zmniejszonym transportem glukozy do wnętrza miocytów [127].

Istotną rolę w patogenezie insulinooporności miocytów odgrywa lipotoksyczność. Wzrost stężenia WKT we krwi oraz zwiększony ich wychwyt przez miocyty powoduje akumulację toksycznych form lipidów w mięśniach, w tym ceramidów i diacylogliceroli (DAG), które zaburzają sygnalizację insuliny [113]. Wzrost zawartości ceramidu wewnątrz miocytów aktywuje fosfatazę białkową 2A (protein phosphatase 2A, PP2A), która defosforyluje i inaktywuje białko Akt [65]. Natomiast zwiększenie ilości wewnątrzmięśniowych DAG powoduje wzrost aktywności PKC-βII i PKC-θ, które przez fosforylację reszt seryny w IRS-1 mogą zaburzać ścieżkę sygnałową insuliny [57]. U myszy karmionych dietą wysokotłuszczową, którym wyciszono gen kodujący PKC-θ, zauwa- żono poprawę wrażliwości na insulinę [70].

Lipidy mięśniowe mogą aktywować mechanizmy prozapalne przez różne szlaki wewnątrzkomórkowej transmisji sygnału. Podkreśla się rolę niektórych izoform PKC, które aktywują szlak IKK-NF-κB. Inkubacja miotub C2C12 z palmitynianem zwiększyła w nich zawartość DAG, a to uaktywniło szlak PKC-θ–NF-κB [20]. Podobne wyniki uzyskano w badaniach in vivo w grupie zdrowych mężczyzn, gdzie 6-godzinny wlew lipidów spowodował wzrost ilości DAG i PKCβII w mięśniach z jednoczesnym 70% spadkiem aktywności IκBα (inhibitora NF-κB) [57]. Ponadto, w wyniku aktywacji szlaku NF-κB, obserwowano wzrost ekspresji IL-6 w mięśniach i jej wydzielania. Kim i wsp. wykazali, że podawanie myszom IL-6 indukuje insulinooporność mięśni szkieletowych [69]. Natomiast jednoczesny wlew przeciwzapalnej IL-10 zapobiega rozwojowi insulinooporności indukowanej przez IL-6, jak i przez WKT. Łączyło się to z poprawą sygnalizacji insuliny i zmniejszeniem stężenia wewnątrzmięśniowych tłuszczowych acylo-CoA [69].

Badania dowodzą, że zawartość ceramidów jest większa w mięśniu osób otyłych w porównaniu do osób szczupłych [1] oraz dodatnio koreluje z insulinoopornością [111]. Inkubacja komórek mięśniowych C2C12 z palmitynianem prowadzi do nadekspresji regulatora funkcji insuliny SHIP2 (Src homology 2 domain–containing inositol phosphatase 2) w mięśniach szkieletowych przez aktywację ścieżki ceramidy-JNK-NF-κB [46]. Doświadczenia wskazują, że SHIP2 działa jako negatywny regulator sygnalizacji insuliny [35], a jego nadekspresja zaburza sygnalizację insuliny przez defosforylację fosfatydyloinozytolo-3,4,5-trifosforan (phosphatidyl inositol-3,4,5- -triphosphate, PIP3), czyli produktu powstającego w wyniku aktywacji PI3K [39].

Ponadto, nasycone kwasy tłuszczowe za pośrednictwem TLR-4 aktywują szlaki prozapalne NF-κB i JNK. Myszy z wyciszonym genem kodującym TLR-4, mimo 5-godzinnego wlewu lipidów, charakteryzowały się zwiększonym wychwytem glukozy w porównaniu do myszy dzikich [106]. Ekspresja genu TLR4 jest zwiększona w mięśniach otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 [95]. Hussey i wsp. wykazali, że u szczupłych, zdrowych osób wlew Intralipidu, który zwiększa stężenie WKT we krwi, powoduje wzrost ekspresji TLR-4 w mięśniach szkieletowych [55]. Zauważono również wzrost ekspresji genów MAPKs i genów związanych ze szlakiem NF-κB.

Podobnie jak w tkance tłuszczowej, dochodzi do nacieczenia mięśni szkieletowych przez makrofagi. Zwiększoną infiltrację mięśni przez makrofagi M1 zaobserwowano u myszy ob/ob [119], a także u myszy z otyłością wywołaną dietą bogatotłuszczową. Podobne zwiększenie liczby makrofagów wykazano w mięśniach osób z insulinoopornością. Badania in vitro przeprowadzone przez Samokhvalova i wsp. z wykorzystaniem linii komórkowej mięśni szkieletowych L6 wykazały, że inkubacja miotub z makrofagami prozapalnymi M1 wywołuje ich insulinooporność [101]. W badaniu, w któ- rym kokulturę ludzkich komórek mięśniowych i makrofagów inkubowano z palmitynianem, wykazano, że w tych warunkach makrofagi aktywują szlaki NF-κB i JNK, zwiększają ekspresję cytokin, chemokin, zaburzają sygnalizację insuliny i zwiększają zawartość markerów atrofii w mięśniach.

Na stan zapalny mięśni szkieletowych ma również wpływ wysiłek fizyczny. Korzystny wpływ ćwiczeń wynika m.in. ze wzrostu ekspresji koaktywatora 1α PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 α, PGC1α). Eisele i wsp. badali wpływ PGC1α i β na stan zapalny w komórkach mięśniowych C2C12 [36]. Wykazano, że PGC1α i β zmniejszają aktywność NF-κB, przez co hamują procesy zapalne w komórkach mięśniowych. Długotrwały/stały wysiłek fizyczny poprawia wrażliwość na insulinę oraz zmniejsza rozwój stanu zapalnego mięśni szkieletowych. Natomiast Schenk i wsp. wykazali, że krótkotrwały intensywny wysiłek fizyczny zwiększa syntezę TAG w mięśniach szkieletowych, tym samym zapobiegając insulinooporności indukowanej WKT [102]. Przez wiele lat uważano, że ektopowe odkładanie TAG w mięśniach szkieletowych powoduje powstanie insulinooporności. Jednak wysiłek fizyczny zwiększa zawartość TAG w mięśniach [44], a zjawisko to jest zwane „paradoksem atletów” [43]. Liu i wsp. wykazali, że zwiększona synteza TAG w mięśniu szkieletowym koreluje z wzrostem insulinowrażliwości [80]. Ćwiczenia zwiększają ekspresję acylotransferazy diacyloglicerolu (diacylglycerol acyltransferase, DGAT) w mięśniu szkieletowym. DGAT katalizuje syntezę TAG z dwóch substratów: DAG i cząsteczek acetylo-CoA [74]. Synteza TAG obniża stężenia DAG i ceramidów w mięśniu, czemu towarzyszy zmniejszenie aktywności PKC-β, -ε, -θ oraz JNK-1. Myszy z nadekspresją genu Dgat1 w mięśniach szkieletowych miały zwiększoną ilość TAG a obniżoną zawartość DAG w mięśniach, co chroniło je przed rozwojem insulinooporności indukowanej dietą bogatotłuszczową [80]. Badania wykazały, że wysiłek fizyczny powoduje wzrost zawartości TAG oraz spadek DAG i ceramidów w mięśniach, a także poprawia insulinowrażliwość w grupie starszych (60-75 lat) osób z nadwagą [34]

Podsumowując, wiele badań wskazuje na rolę stanu zapalanego w rozwoju insulinooporności mięśni szkieletowych.

Wątroba

Insulinooporność wątrobowa przejawia się niekontrolowanym nasileniem wątrobowej glikogenolizy i glukoneogenezy, co zwiększa endogenne wytwarzanie glukozy [75]. Ponadto dochodzi do zwiększonego wytwarzania przez wątrobę lipoprotein o bardzo małej gęstości (very low density lipoprotein, VLDL). Insulinooporność wątrobowa jest związana z rozwojem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Początkowo zaburzonej sygnalizacji insuliny towarzyszy zwiększona akumulacja TAG w hepatocytach, co prowadzi do niealkoholowego stłuszczenia wątroby (non-alcoholic fatty liver, NAFL). W wyniku insulinooporności i zaburzeń w utlenianiu WKT tworzą się ROS, a to wzmaga peroksydację lipidów, syntezę czynników prozapalnych oraz aktywację komó- rek gwiaździstych wątroby (hepatic stellate cell, HSC). Doprowadza do wystąpienia niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), które w zależności od czasu trwania i stopnia uszkodzenia hepatocytów może być przyczyną wystą- pienia włóknienia i marskości wątroby [88].

Cai i wsp. wykazali, że dieta bogatotłuszczową aktywuje IKKβ-NF-κB w wątrobie u ludzi [15]. Boden i wsp. w badaniu na szczurach udowodnili, że wzrost stężenia WKT we krwi doprowadza do akumulacji DAG w wątrobie, aktywacji PKC-δ i IKKβ oraz zwiększonego wytwarzania cytokin prozapalnych (IL-1β, TNF-α, IL-6) [13]. Pobudzenie PKC-δ prowadzi także do aktywacji oksydazy NADPH, powodując wzrost ROS [112]. Narastanie stresu oksydacyjnego i aktywacja JNK i IKKβ w wątrobie przyczynia się do zaburzenia sygnalizacji insuliny i wzrostu wątrobowego wytwarzania glukozy [92]. Pereira i wsp. wykazali, że podawanie antyoksydantu N-acetylocysteiny (N-acetyl-L-cysteine, NAC) zapobiega insulinooporności wątrobowej indukowanej jednoczesnym wlewem Intralipidu i heparyny u szczurów [92]. Badania eksperymentalne wskazują, że myszy z wyciszonym genem kodującym IKKβ w komórkach wątroby (IkbkbΔhep) charakteryzują się zachowaną wątrobową insulinowrażliwością podczas stosowania diety bogatotłuszczowej, natomiast wykazują insulinooporność w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej [6].

TLR-4 na powierzchni hepatocytów odgrywa istotną rolę w rozwoju zmian zapalnych w wątrobie. Myszy z wyciszonym genem tego receptora w wątrobie (TLR4L‑KO), charakteryzowały się lepszą tolerancją glukozy, wrażliwością na insulinę oraz mniejszym stłuszczeniem wątroby i zmniejszoną zawartością makrofagów w tkance tłuszczowej, mimo otyłości indukowanej dietą bogatotłuszczową, w porównaniu do myszy kontrolnych karmionych tą samą dietą [63].

Spożywanie diety bogatej w tłuszcze indukuje także prozapalną aktywację komórek Kupffera (osiadłe makrofagi wątroby), których pobudzenie powoduje m.in. zwiększone wytwarzanie TNF-α, wpływając na powstanie wątrobowej insulinooporności [53,72]. Wykazano, że unieczynnienie komórek Kupffera przez zastosowanie chlorku gadolinu zapobiega rozwojowi stłuszczenia wątroby i insulinooporności wątrobowej u szczurów, mimo stosowania diety bogatotłuszczowej [53]. Komórki Kupffera aktywują HSCs, które mają istotne znaczenie w rozwoju włóknienia wątroby. Przez receptory TLR-4 znajdujące się na powierzchni tych komórek dochodzi do aktywacji szlaków, związanych z JNK oraz NF-κB, a to zwiększa ekspresję genów cytokin prozapalnych, w tym chemokin [104]. Wzrost chemokin prozapalnych rekrutuje neutrofile obojętnochłonne do wątroby i powoduje progresję stanu zapalnego [59,69].

m cytokin prozapalnych [47]. W innym badaniu, u dzikich myszy karmionych dietą bogatotłuszczową zaobserwowano nasiloną apoptozę komórek NKT w wątrobie, a także zwiększone wątrobowe wytwarzanie cytokin prozapalnych [77].

Podsumowując, WKT indukują insulinooporność wątrobową, która wiąże się ze zwiększonym endogennym wytwarzaniem glukozy. Dodatkowo aktywują szlaki prozapalne, co może doprowadzić do rozwoju NASH.

Śródbłonek naczyniowy

Insulinooporność jest jednym z czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [100]. Biorąc pod uwagę łączną długość naczyń, śródbłonek jest największym narządem para- i autokrynnym. Substancje wazoaktywne wytwarzane w jego obrębie odgrywają istotną rolę w lokalnej regulacji napięcia ściany naczynia krwionośnego. Jedną z najbardziej aktywnych substancji rozszerzających naczynia, wytwarzanych przez komórki śródbłonka, jest NO. Obecność receptorów insuliny w błonie komórek śródbłonka wskazuje na jej udział w homeostazie naczyniowej.

Insulina ma właściwości wazodylatacyjne, ponieważ stymuluje uwalnianie NO przez komórki śródbłonka, a proces zależy od PI3K i Akt. Badania Zenga i wsp. przeprowadzone na komórkach śródbłonka ludzkiej żyły pępkowej (human umbilical vein endothelial cells, HUVEC) wykazały, że obie te kinazy i IR są niezbędne w pośredniczeniu w insulinozależnym wytwarzaniu NO [128]. Insulina przez aktywację białka Akt działa antyapoptotycznie i zwiększa przeżycie komórek śródbłonka. Dandona i wsp. wykazali, że wlew insuliny w niewielkich dawkach może działać przeciwzapalnie na śródbłonek [25]. W doświadczeniu przeprowadzonym na ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi zauważono, że insulina hamuje wewnątrzkomórkową aktywność NF-κB, a zwiększa IκB [26]. Wykazano, że insulina przez redukcję aktywności NF-κB obniża ekspresję MCP-1 w komórkach śródbłonka aorty [4]. Badanie Aljada i wsp. również potwierdza przeciwzapalne działanie insuliny, które polega na zmniejszeniu ekspresji mRNA oraz białka międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (intercellular cell adhesion molecule 1, ICAM-1), czynnika promującego stan zapalny w obrębie śródbłonka [5].

Podczas rozwoju insulinooporności, dochodzi do zachwiania równowagi między dwoma szlakami: PI3K i MAPK. Aktywność PI3K ulega obniżeniu, co zmniejsza uwalnianie NO przez śródbłonek, a także osłabia antyapoptotyczne działanie insuliny. Natomiast aktywność MAPK pozostaje bez zmian, co wyjaśnia niekorzystne – proaterogenne działanie kompensacyjnej hiperinsulinemii [23]. Nadmierna stymulacja MAPK uaktywnia liczne szlaki wewnątrzkomórkowe uczestniczące w proliferacji komó- rek i procesie zapalenia, w tym IKKβ-NF-κB. Doprowadza to do zapalenia w ścianie naczyń, dysfunkcji śródbłonka, proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń i rozwoju miażdżycy. Tłumaczy to ścisły związek insulinooporności z miażdżycą u osób niechorujących na cukrzycę, jak również u pacjentów z cukrzycą typu 2 [30].

Powstawanie zmian miażdżycowych, przerost ściany naczyń, zwężenie ich światła, zmniejszone wytwarzanie NO oraz zwiększenie oporu obwodowego powoduje rozwój nadciśnienia tętniczego, które nasila progresję blaszki miażdżycowej [31]. W stanie insulinooporności, poza hiperinsulinemią, w promowaniu rozwoju zapalenia i blaszki miażdżycowej w obrębie ściany tętnic ważną rolę odgrywają obecne w niej toksyczne formy lipidów, które aktywują szlaki prozapalne i indukują stres oksydacyjny. Ponadto, wzrost stężenia WKT we krwi aktywuje ścieżki zapalne w śródbłonku i przyczynia się do zmniejszonego wytwarzania NO przez komórki endotelium. Cytokiny prozapalne, uwalniane z tkanki tłuszczowej, również powodują dysfunkcję śródbłonka [31].

Kim i wsp. wykazali, że podwyższone stężenie WKT we krwi u ludzi zwiększa aktywność białka IKKβ w komórkach śródbłonka, zmniejszając wytwarzanie NO [68]. Davda i wsp. wykazali, że inkubowanie linii komórek śródbłonka z kwasem oleinowym, za pośrednictwem szlaku PKC, obniża aktywność syntazy NO (nitric oxide synthase, NOS) [27]. Długotrwała inkubacja komórek śródbłonka z wysokimi stężeniami WKT hamuje cykl komórkowy i powoduje ich apoptozę, uszkadzając naczynia krwionośne [8]. Badania wskazują na związek stanu zapalnego z dysfunkcją śródbłonka.

Istotną rolę w rozwoju miażdżycy odgrywa związana z insulinoopornością dyslipidemia aterogenna. Małe, gęste cząsteczki LDL są uważane za najbardziej aterogenne, ponieważ uszkadzają śródbłonek, łatwiej przenikają przez jego błonę podstawną oraz ulegają oksydacji [31]. Miażdżyca to wieloczynnikowy proces, w którym istotną rolę odgrywają interakcje między komórkami śródbłonka, monocytami, makrofagami, komórkami mię- śniówki naczyń oraz limfocytami T, zwłaszcza Th1 [98]. Powstawanie blaszki miażdżycowej rozpoczyna się od adhezji jednojądrzastych leukocytów: monocytów, limfocytów T do komórek śródbłonka wskutek zwiększonej ekspresji adhezyn, przede wszystkim naczyniowej cząsteczki przylegania komórkowego typu 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1) [41]. Należy podkreślić, że ekspresja tych cząsteczek w śródbłonku jest zwiększona w stanach insulinooporności. Uwalniane w dużych ilościach przez tkankę tłuszczową osób z otyłością cytokiny prozapalne aktywują szlak NF-κB w komórkach śródbłonka, zwiększając ekspresję adhezyn, w tym VCAM-1, ICAM-1 w tych komórkach. Podwyższone stężenia rozpuszczalnych form VCAM-1 oraz ICAM-1 we krwi obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2, a także u osób z insulinoopornością, bez zaburzeń tolerancji glukozy [108]. Madonna i wsp. wykazali, że hiperinsulinemia nasila, indukowany cytokinami (m.in. TNF-α) wzrost ekspresji mRNA VCAM-1 w komórkach linii pierwotnej śródbłonka [83].

Przechodzenie monocytów do błony wewnętrznej tętnic zachodzi pod wpływem cytokin o działaniu chemotaktycznym [78]. Największe znaczenie w tym procesie przypisuje się MCP-1 i jego receptorowi CCR2 [78,85]. W stanie otyłości i insulinooporności do zwiększenia ekspresji MCP-1 w ścianie naczyń przyczyniają się takie czynniki jak stres oksydacyjny, obecność utlenionych czą- steczek LDL, a także czynniki transkrypcyjne, np. NF-κB, AP-1 [22]. Podwyższone stężenie MCP-1 zarówno we krwi, jak i w tkance tłuszczowej obserwuje się u otyłych osób [85]. Monocyty przekształcają się w błonie wewnętrznej w makrofagi, a te przez internalizację zmodyfikowanych lipoprotein w komórki piankowate, które wytwarzają ROS i metaloproteinazy (metalloproteinase, MMP), cytokiny prozapalne, a także czynniki inicjujące krzepnięcie. W dalszym rozwoju blaszki miażdżycowej komórki mięśni gładkich przenikają z błony środkowej do wewnętrznej. Mogą również gromadzić lipidy i wytwarzać m.in. cytokiny zapalne, MMPs, kolagen [41]. Rozwój zmian miażdżycowych jest więc związany z procesem zapalnym.

Badania wskazują, że hiperinsulinemia, za pośrednictwem MAPK, zwiększa sekrecję inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1) [9]. Hamuje powstawanie plazminy z plazminogenu, upośledzając aktywność fibrynolityczną i promując powstawanie zakrzepu [21]. WKT oraz cytokiny prozapalne, m.in. TNF-α wydzielane przez tkankę tłuszczową nasilają ekspresję genu PAI-1 w adipocytach [91]. Długotrwale podwyższone stężenie PAI-1 we krwi sprzyja rozwojowi przewlekłej reakcji zapalnej w ścianie naczyń oraz miaż- dżycy, a także wzmożonej gotowości prozakrzepowej. Istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za tworzenie zmian miażdżycy w ścianie tętnic jest angiotensyna II (angiotensin II, Ang II). Zhou i wsp. wykazali, że Ang II stymuluje wytwarzanie ROS, aktywuje szlak NF-κB, zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych i chemokin w ścianie naczyń, promując stan zapalny i rozwój miażdżycy [129]. Wpływa także na wzrost i proliferację komórek mięśni gładkich tętnic, co doprowadza do zwężenie ich światła i rozwoju nadciśnienia tętniczego. Wykazano, że hiperinsulinemia zwiększa ekspresję mRNA receptora angiotensynowego typu 1 (angiotensin II receptor type 1, AT1 receptor) w hodowli komórek mięśni gładkich naczyń, a to może nasilać wazokonstrykcyjne działanie Ang II [89]. Badania wskazują, że tkanka tłuszczowa jest dodatkowym źródłem Ang II, mającym znaczenie w patogenezie nadciśnienia tętniczego i miażdżycy u osób z otyłością [37].

Badania na myszach z otyłością wskazują, że insulinooporność i zapalenie w obrębie naczyń, wraz ze zmniejszonym wytwarzaniem NO przez śródbłonek, poprzedzają pojawienie się insulinooporności w tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych i wątrobie [67]. Insulinooporność prowadzi więc do rozwoju zmian miażdżycowych, wzmożonej gotowości prozakrzepowej, przerostu ściany naczyń, zwężenia ich światła, zwiększenia oporu obwodowego, co odgrywa istotną rolę w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych. Natomiast, stan zapalny jest ogniwem łączącym insulinooporność z dysfunkcją śródbłonka i rozwojem miażdżycy.

Podsumowanie

Insulinooporność i otyłość są związane z rozwojem przewlekłej reakcji zapalnej o niskiej aktywności w różnych tkankach (tłuszczowej, mięśniowej, wątrobie, śródbłonku naczyń krwionośnych). Tkanka tłuszczowa pełni funkcję rezerwuaru energetycznego oraz jest organem endokrynnym. Gdy utraci zdolność magazynowania energii w postaci tłuszczu, dochodzi do uwalniania z niej dużych ilości WKT, ponadto staje się źródłem cytokin prozapalnych. Mediatory zapalenia pobudzają ścieżki sygnałowe związane z NF-κB i JNK w tkankach insulinowrażliwych, aktywują wiele molekuł prozapalnych, co wiąże się z rozwojem przewlekłej reakcji zapalanej o niskiej aktywności i insulinooporności w całym organizmie. Należy podkre- ślić, że wzajemne oddziaływanie na siebie różnych mediatorów stanu zapalnego, znacząco utrudnia poznanie patomechanizmów chorób związanych z insulinooporno- ścią. Prowadzenie dalszych badań w tym kierunku może być podstawą rozwoju nowych metod profilaktyki i skuteczniejszych strategii leczenia tych chorób.

Przypisy

• 1. Adams J.M. II, Pratipanawatr T., Berria R., Wang E., DeFronzoR.A., Sullards M.C., Mandarino L.J.: Ceramide content is increasedin skeletal muscle from obese insulin-resistant humans. Diabetes,2004; 53: 25-31
  Google Scholar
• 2. Aguirre V., Uchida T., Yenush L., Davis R., White M.F.: The c-JunNH(2)-terminal kinase promotes insulin resistance during associationwith insulin receptor substrate-1 and phosphorylation of Ser(307). J. Biol. Chem., 2000; 275: 9047-9054
  Google Scholar
• 3. Aguirre V., Werner E.D., Giraud J., Lee Y.H., Shoelson S.E., WhiteM.F.: Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulinaction. J. Biol. Chem., 2002; 277: 1531-1537
  Google Scholar
• 4. Aljada A., Ghanim H., Saadeh R., Dandona P.: Insulin inhibits NFκBand MCP- 1 expression in human aortic endothelial cells. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2001; 86: 450-453
  Google Scholar
• 5. Aljada A., Saadeh R., Assian E., Ghanim H., Dandona P.: Insulininhibits the expression of intercellular adhesion molecule-1 by humanaortic endothelial cells through stimulation of nitric oxide. J.Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 2572-2575
  Google Scholar
• 6. Arkan M.C., Hevener A.L., Greten F.R., Maeda S., Li Z.W., LongJ.M., Wynshaw-Boris A., Poli G., Olefsky J., Karin M.: IKK-β links inflammationto obesity-induced insulin resistance. Nat. Med., 2005;11: 191-198
  Google Scholar
• 7. Arner E., Westermark P.O., Spalding K.L., Britton T., Rydén M., FrisénJ., Bernard S., Arner P.: Adipocyte turnover: relevance to humanadipose tissue morphology. Diabetes, 2010; 59: 105-109
  Google Scholar
• 8. Artwohl M., Roden M., Waldhäusl W., Freudenthaler A., Baumgartner-ParzerS.M.: Free fatty acids trigger apoptosis and inhibitcell cycle progression in human vascular endothelial cells. FASEBJ., 2004; 18: 146-148
  Google Scholar
• 9. Banfi C., Eriksson P., Giandomenico G., Mussoni L., Sironi L., HamstenA., Tremoli E.: Transcriptional regulation of plasminogen activatorinhibitor type 1 gene by insulin: insights into the signalingpathway. Diabetes, 2001; 50: 1522-1530
  Google Scholar
• 10. Barthel A., Schmoll D.: Novel concepts in insulin regulation ofhepatic gluconeogenesis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003;285: E685-E692
  Google Scholar
• 11. Bilkovski R., Schulte D.M., Oberhauser F., Mauer J., Hampel B.,Gutschow C., Krone W., Laudes M.: Adipose tissue macrophages inhibitadipogenesis of mesenchymal precursor cells via wnt-5a inhumans. Int. J. Obes., 2011; 35: 1450-1454
  Google Scholar
• 12. Blüher M., Fasshauer M., Tönjes A., Kratzsch J., Schön M.R.,Paschke R.: Association of interleukin-6, C-reactive protein, interleukin-10and adiponectin plasma concentrations with measuresof obesity, insulin sensitivity and glucose metabolism. Exp. Clin.Endocrinol. Diabetes, 2005; 113: 534-537
  Google Scholar
• 13. Boden G., She P., Mozzoli M., Cheung P., Gumireddy K., ReddyP., Xiang X., Luo Z., Ruderman N.: Free fatty acids produce insulinresistance and activate the proinflammatory nuclear factor-κB pathwayin rat liver. Diabetes, 2005; 54: 3458-3465
  Google Scholar
• 14. Bray G.A., Champagne C.M.: Obesity and the metabolic syndrome:implications for dietetics practitioners. J. Am. Diet. Assoc.,2004; 104: 86-89
  Google Scholar
• 15. Cai D., Yuan M., Frantz D.F., Melendez P.A., Hansen L., Lee J.,Shelson S.E.: Local and systemic insulin resistance resulting fromhepatic activation of IKK-β and NF-κB. Nat. Med., 2005; 11: 183-190
  Google Scholar
• 16. Cancello R., Tordjman J., Poitou C., Guilhem G., Bouillot J.L., HugolD., Coussieu, C., Basdevant A., Hen A.B., Bedossa P., Guerre-MilloM., Clement K.: Increased infiltration of macrophages in omentaladipose tissue is associated with marked hepatic lesions in morbidhuman obesity. Diabetes, 2006; 55: 1554-1561
  Google Scholar
• 17. Cantley L.C.: The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science,2002; 296: 1655-1657
  Google Scholar
• 18. Cinti S., Mitchell G., Barbatelli G., Murano I., Ceresi E., FaloiaE., Wang S., Fortier M., Greenberg A.S., Obin M.S.: Adipocyte deathdefines macrophage localization and function in adipose tissue ofobese mice and humans. J. Lipid. Res., 2005; 46: 2347-2355
  Google Scholar
• 19. Clément K., Viguerie N., Poitou C., Carette C., Pelloux V., CuratC.A., Sicard A., Rome S., Benis A., Zucker J.D., Vidal H., Laville M.,Barsh G.S., Basdevant A., Stich V., Cancello R., Langin D.: Weightloss regulates inflammation-related genes in white adipose tissueof obese subjects. FASEB J., 2004; 18: 1657-1669
  Google Scholar
• 20. Coll T., Eyre E., Rodríguez-Calvo R., Palomer X., Sánchez R.M.,Merlos M., Laguna J.C., Vázquez-Carrera M.: Oleate reverses palmitate-inducedinsulin resistance and inflammation in skeletal musclecells. J. Biol. Chem., 2008; 283: 11107-11116
  Google Scholar
• 21. Correia M.L., Haynes W.G.: A role for plasminogen activatorinhibitor-1 in obesity: from pie to PAI? Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol., 2006; 26: 2183-2185
  Google Scholar
• 22. Cushing S.D., Berliner J.A., Valente A.J., Territo M.C., Navab M.,Parhami F., Gerrity R., Schwartz C.J., Fogelman A.M.: Minimally modifiedlow density lipoprotein induces monocyte chemotactic protein 1 in human endothelial cells and smooth muscle cells. Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1990; 87: 5134-5138
  Google Scholar
• 23. Cusi K., Maezono K., Osman A., Pendergrass M., Patti M.E., PratipanawatrT., DeFronzo R.A., Kahn C.R., Mandarino L.J.: Insulin resistancedifferentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediatedsignaling in human muscle. J. Clin. Invest., 2000; 105: 311-320
  Google Scholar
• 24. Dandona P., Aljada A., Dhindsa S., Garg R.: Insulin as an anti-inflammatoryand antiatherosclerotic hormone. Clin. Cornerstone,2003; 4: S13-S20
  Google Scholar
• 25. Dandona P., Aljada A., Mohanty P.: The anti-inflammatory andpotential anti-atherogenic effect of insulin: a new paradigm. Diabetologia,2002; 45: 924-930
  Google Scholar
• 26. Dandona P., Aljada A., Mohanty P., Ghanim H., Hamouda W.,Assian E., Ahmad S.: Insulin inhibits intranuclear nuclear factorκB and stimulates IκB in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflammatory effect? J. Clin. Endocrinol. Metab.,2001; 86: 3257-3265
  Google Scholar
• 27. Davda R.K., Stepniakowski K.T., Lu G., Ullian M.E., GoodfriendT.L., Egan B.M.: Oleic acid inhibits endothelial nitric oxide synthaseby a protein kinase C-independent mechanism. Hypertension,1995; 26: 764-770
  Google Scholar
• 28. Davis R.J.: Signal transduction by the JNK group of MAP kinases.Cell, 2000; 103: 239-252
  Google Scholar
• 29. De Meyts P.: Insulin and its receptor: structure, function andevolution. Bioessays, 2004; 26: 1351-1362
  Google Scholar
• 30. Defronzo R.A.: Banting Lecture. From the triumvirate to theominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetesmellitus. Diabetes, 2009; 58: 773-795
  Google Scholar
• 31. DeFronzo R.A.: Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetesand atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 Diabetologia, 2010; 53: 1270-1287
  Google Scholar
• 32. Denton R.M., Tavaré J.M.: Does mitogen-activated-protein kinasehave a role in insulin action? The cases for and against. Eur. J.Biochem., 1995; 227: 597-611
  Google Scholar
• 33. Desruisseaux M.S., Nagajyothi, Trujillo M.E., Tanowitz H.B., SchererP.E.: Adipocyte, adipose tissue, and infectious disease. Infect.Immun., 2007; 75: 1066-1078
  Google Scholar
• 34. Dubé J.J., Amati F., Stefanovic-Racic M., Toledo F.G., Sauers S.E.,Goodpaster B.H.: Exercise-induced alterations in intramyocellularlipids and insulin resistance: the athlete’s paradox revisited. Am. J.Physiol. Endocrinol. Metab., 2008; 294: E882-E888
  Google Scholar
• 35. Dyson J.M., Kong A.M., Wiradjaja F., Astle M.V., Gurung R., MitchellC.A.: The SH2 domain containing inositol polyphosphate 5-phosphatase-2:SHIP2. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2005; 37: 2260-2265
  Google Scholar
• 36. Eisele P.S., Salatino S., Sobek J., Hottiger M.O., Handschin C.:The peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α/β(PGC-1) coactivators repress the transcriptional activity of NF-κB inskeletal muscle cells. J. Biol. Chem., 2013; 288: 2246-2260
  Google Scholar
• 37. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M.: Physiology and pathophysiologyof the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension,2000; 35: 1270-1277
  Google Scholar
• 38. Feuerer M., Herrero L., Cipolletta D., Naaz A., Wong J., NayerA., Lee J., Goldfine A.B., Benoist C., Shoelson S., Mathis D.: Lean, butnot obese, fat is enriched for a unique population of regulatory Tcells that affect metabolic parameters. Nat. Med., 2009; 15: 930-939
  Google Scholar
• 39. Fukui K., Wada T., Kagawa S., Nagira K., Ikubo M., Ishihara H.,Kobayashi M., Sasaoka T.: Impact of the liver-specific expression ofSHIP2 (SH2-containing inositol 5’-phosphatase 2) on insulin signalingand glucose metabolism in mice. Diabetes, 2005; 54: 1958-1967
  Google Scholar
• 40. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M., Yamada Y.,Nakajima Y., Nakayama O., Makishima M., Matsuda M., ShimomuraI.: Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolicsyndrome. J. Clin. Invest., 2004; 114: 1752-1761
  Google Scholar
• 41. Fuster V., Moreno P.R., Fayad Z.A., Corti R., Badimon J.J.: Atherothrombosisand high-risk plaque: part I: evolving concepts. J. Am.Coll. Cardiol., 2005; 46: 937-954
  Google Scholar
• 42. Gao Z., Hwang D., Bataille F., Lefevre M., York D., Quon M.J., YeJ.: Serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by inhibitorkappa B kinase complex. J. Biol. Chem., 2002; 277: 48115-48121
  Google Scholar
• 43. Goodpaster B.H., He J., Watkins S., Kelley D.E.: Skeletal musclelipid content and insulin resistance: evidence for a paradox inendurance-trained athletes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86:5755-5761
  Google Scholar
• 44. Goodpaster B.H., Katsiaras A., Kelley D.E.: Enhanced fat oxidationthrough physical activity is associated with improvements in insulinsensitivity in obesity. Diabetes, 2003; 52: 2191-2197
  Google Scholar
• 45. Gordon S.: Macrophage heterogeneity and tissue lipids. J. Clin.Invest., 2007; 117: 89-93
  Google Scholar
• 46. Gorgani-Firuzjaee S., Ahmadi S., Meshkani R.: Palmitate inducesSHIP2 expression via the ceramide-mediated activation of NF-κB,and JNK in skeletal muscle cells. Biochem. Biophys. Res. Commun.,2014; 450: 494-499
  Google Scholar
• 47. Guebre-Xabier M., Yang S., Lin H.Z., Schwenk R., Krzych U., DiehlA.M.: Altered hepatic lymphocyte subpopulations in obesity-relatedmurine fatty livers: potential mechanism for sensitization to liverdamage. Hepatology, 2000; 31: 633-640
  Google Scholar
• 48. Hall J.P., Merithew E., Davis R.J.: c-Jun N-terminal kinase (JNK)repression during the inflammatory response? Just say NO. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 2000; 97: 14022-14024
  Google Scholar
• 49. Hermann C., Assmus B., Urbich C., Zeiher A.M., Dimmeler S.:Insulin-mediated stimulation of protein kinase Akt: A potent survivalsignaling cascade for endothelial cells. Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol., 2000; 20: 402-409
  Google Scholar
• 50. Hirosumi J., Tuncman G., Chang L., Görgün C.Z., Uysal K.T., MaedaK., Karin M., Hotamisligil G.S.: A central role for JNK in obesityand insulin resistance. Nature, 2002; 420: 333-336
  Google Scholar
• 51. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A., Ellis R., White M.F.,Spiegelman B.M.: IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosinekinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulinresistance. Science, 1996; 271: 665-668
  Google Scholar
• 52. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M.: Adipose expressionof tumor necrosis factor-α: direct role in obesity-linked insulinresistance. Science, 1993; 259: 87-91
  Google Scholar
• 53. Huang W., Metlakunta A., Dedousis N., Zhang P., Sipula I., DubeJ.J., Scott D.K., O’Doherty R.M.: Depletion of liver Kupffer cells preventsthe development of diet-induced hepatic steatosis and insulinresistance. Diabetes, 2010; 59: 347-357
  Google Scholar
• 54. Hube F., Hauner H.: The role of TNF-α in human adipose tissue:prevention of weight gain at the expense of insulin resistance?Horm. Metab. Res., 1999; 31: 626-631
  Google Scholar
• 55. Hussey S.E., Lum H., Alvarez A., Cipriani Y., Garduño-Garcia J.,Anaya L., Dube J., Musi N.: A sustained increase in plasma NEFA upregulatesthe Toll-like receptor network in human muscle. Diabetologia,2014; 57: 582-591
  Google Scholar
• 56. Ip Y.T., Davis R.J.: Signal transduction by the c-Jun N-terminalkinase (JNK)-from inflammation to development. Curr. Opin. Cell.Biol., 1998; 10: 205-219
  Google Scholar
• 57. Itani S.I., Ruderman N.B., Schmieder F., Boden G.: Lipid inducedinsulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol,protein kinase C, and IκB-α. Diabetes, 2002; 51: 2005-2011
  Google Scholar
• 58. Iwasaki A., Medzhitov R.: Toll-like receptor control of the adaptiveimmune responses. Nat. Immunol., 2004; 5: 987-995
  Google Scholar
• 59. Jaeschke H., Smith C.W., Clemens M.G., Ganey P.E., Roth R.A.:Mechanisms of inflammatory liver injury: adhesion molecules andcytotoxicity of neutrophils. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1996; 139:213-226
  Google Scholar
• 60. Jazet I.M., Schaart G., Gastaldelli A., Ferrannini E., HesselinkM.K., Schrauwen P., Romijn J.A., Maassen J.A., Pijl H., Ouwens D.M.,Meinders A.E.: Loss of 50% of excess weight using a very low energydiet improves insulin-stimulated glucose disposal and skeletalmuscle insulin signaling in obese insulin-treated type 2 diabeticpatients. Diabetologia, 2008; 51: 309-319
  Google Scholar
• 61. Jeong S., Yoon M.: 17β-Estradiol inhibition of PPARγ-inducedadipogenesis and adipocyte-specific gene expression. Acta Pharmacol.Sin., 2011; 32: 230-238
  Google Scholar
• 62. Ji Y., Sun S., Xu A., Bhargava P., Yang L., Lam K.S., Gao B., LeeC.H., Kersten S., Qi L.: Activation of natural killer T cells promotes M2macrophage polarization in adipose tissue and improves systemic glucose tolerance via interleukin-4 (IL-4)/STAT6 protein signalingaxis in obesity. J. Biol. Chem., 2012; 287: 13561-13571
  Google Scholar
• 63. Jia L., Vianna C.R., Fukuda M., Berglund E.D., Liu C., Tao C., Sun K.,Liu T., Harper M.J., Lee C.E., Lee S., Scherer P.E., Elmquist J.K.: HepatocyteToll-like receptor 4 regulates obesity-induced inflammationand insulin resistance. Nat. Commun., 2014; 5: 3878
  Google Scholar
• 64. Kamei N., Tobe K., Suzuki R., Ohsugi M., Watanabe T., KubotaN., Ohtsuka-Kowatari N., Kumagai K., Sakamoto K., Kobayashi M.,Yamauchi T., Ueki K., Oishi Y., Nishimura S., Manabe I. i wsp.: Overexpressionof monocyte chemoattractant protein-1in adipose tissuescauses macrophage recruitment and insulin resistance. J. Biol.Chem., 2006; 281: 26602-26614
  Google Scholar
• 65. Kanety H., Hemi R., Papa M.Z., Karasik A.: Sphingomyelinaseand ceramide suppress insulin-induced tyrosine phosphorylation ofthe insulin receptor substrate-1. J. Biol. Chem., 1996; 271: 9895-9897
  Google Scholar
• 66. Karin M., Delhase M.: The IκB kinase (IKK) and NF-κB: key elementsof proinflammatory signalling. Semin. Immunol., 2000; 12:85-98
  Google Scholar
• 67. Kim F., Pham M., Maloney E., Rizzo N.O., Morton G.J., Wisse B.E.,Kirk E.A., Chait A., Schwartz M.W.: Vascular inflammation, insulinresistance, and reduced nitric oxide production precede the onsetof peripheral insulin resistance. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,2008; 28: 1982-1988
  Google Scholar
• 68. Kim F., Tysseling K.A., Rice J., Pham M., Haji L., Gallis B.M., BaasA.S., Paramsothy P., Giachelli C.M., Corson M.A., Raines E.W.: Free fattyacid impairment of nitric oxide production in endothelial cells ismediated by IKKβ. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 989-994
  Google Scholar
• 69. Kim H.J., Higashimori T., Park S.Y., Choi H., Dong J., Kim Y.J.,Noh H.L., Cho Y.R., Cline G., Kim Y.B., Kim J.K.: Differential effects ofinterleukin-6 and -10 on skeletal muscle and liver insulin action invivo. Diabetes, 2004; 53: 1060-1067
  Google Scholar
• 70. Kim J.K., Fillmore J.J., Sunshine M.J., Albrecht B., Higashimori T.,Kim D.W., Liu Z.X., Soos T.J., Cline G.W., O’Brien W.R., Littman D.R.,Shulman G.I.: PKC-θ knockout mice are protected from fat-inducedinsulin resistance. J. Clin. Invest., 2004; 114: 823-827
  Google Scholar
• 71. Lafontan M., Langin D.: Lipolysis and lipid mobilization in humanadipose tissue. Prog. Lipid. Res., 2009; 48: 275-297
  Google Scholar
• 72. Lanthier N., Molendi-Coste O., Horsmans Y., van Rooijen N., CaniP.D., Leclercq I.A.: Kupffer cell activation is a causal factor for hepaticinsulin resistance. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol.,2010; 298: G107-G116
  Google Scholar
• 73. Lee J.Y., Hwang D.H.: The modulation of inflammatory geneexpression by lipids: mediation through Toll-like receptors. Mol.Cells, 2006; 21: 174-185
  Google Scholar
• 74. Lehner R, Kuksis A.: Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid.Res., 1996; 35: 169-201
  Google Scholar
• 75. Lewis G.F., Vranic M., Harley P., Giacca A.: Fatty acids mediatethe acute extrahepatic effects of insulin on hepatic glucose productionin humans. Diabetes, 1997; 46: 1111-1119
  Google Scholar
• 76. Li Y., Soos T.J., Li X., Wu J., Degennaro M., Sun X., Littman D.R.,Birnbaum M.J., Polakiewicz R.D.: Protein kinase C Theta inhibits insulinsignaling by phosphorylating IRS1 at Ser(1101). J. Biol. Chem.,2004; 279: 45304-45307
  Google Scholar
• 77. Li Z., Soloski M.J., Diehl A.M.: Dietary factors alter hepatic innateimmune system in mice with nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology, 2005; 42: 880-885
  Google Scholar
• 78. Libby P., Theroux P.: Pathophysiology of coronary artery disease.Circulation, 2005; 111: 3481-3488
  Google Scholar
• 79. Liu G., Ma H., Qiu L., Li L., Cao Y., Ma J., Zhao Y.: Phenotypic andfunctional switch of macrophages induced by regulatory CD4+CD25+T cells in mice. Immunol. Cell. Biol., 2011; 89: 130-142
  Google Scholar
• 80. Liu L., Zhang Y., Chen N., Shi X., Tsang B., Yu Y.H.: Upregulation of myocellular DGAT1 augments triglyceride synthesis in skeletalmuscle and protects against fat-induced insulin resistance. J. Clin.Invest., 2007; 117: 1679-1689
  Google Scholar
• 81. Logan C.Y., Nusse R.: The Wnt signaling pathway in developmentand disease. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2004; 20: 781-810
  Google Scholar
• 82. Lumeng C.N., Bodzin J.L., Saltiel A.R.: Obesity induces a phenotypicswitch in adipose tissue macrophage polarization. J. Clin.Invest., 2007; 117: 175-184
  Google Scholar
• 83. Madonna R., Massaro M., De Caterina R.: Insulin potentiatescytokine-induced VCAM-1 expression in human endothelial cells.Biochim. Biophys. Acta, 2008; 1782: 511-516
  Google Scholar
• 84. Martinez F.O., Gordon S.: The M1 and M2 paradigm of macrophageactivation: time for reassessment. F1000Prime Rep., 2014; 6: 13
  Google Scholar
• 85. Maury E., Brichard S.M.: Adipokine dysregulation, adipose tissueinflammation and metabolic syndrome. Mol. Cell Endocrinol.,2010; 314: 1-16
  Google Scholar
• 86. Mills C.D., Kincaid K., Alt J.M., Heilman M.J., Hill A.M.: M-1/M-2macrophages and the Th1/Th2 paradigm. J. Immunol., 2000; 164:6166-6173
  Google Scholar
• 87. Mooney R.A., Senn J., Cameron S., Inamdar N., Boivin L.M., ShangY., Furlanetto R.W.: Suppressors of cytokine signaling-1 and -6 associatewith and inhibit the insulin receptor. A potential mechanismfor cytokine-mediated insulin resistance. J. Biol. Chem., 2001; 276:25889-25893
  Google Scholar
• 88. Neuschwander-Tetri B.A.: Fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis.Clin. Cornerstone, 2001; 3: 47-57
  Google Scholar
• 89. Nickenig G., Röling J., Strehlow K., Schnabel P., Böhm M.: Insulininduces upregulation of vascular AT1 receptor gene expression byposttranscriptional mechanisms. Circulation, 1998; 98: 2453-2460
  Google Scholar
• 90. Ouchi N., Higuchi A., Ohashi K., Oshima Y., Gokce N., ShibataR., Akasaki Y., Shimono A., Walsh K.: Sfrp5 is an anti-inflammatoryadipokine that modulates metabolic dysfunction in obesity. Science,2010; 329: 454-457
  Google Scholar
• 91. Pandey M., Loskutoff D.J., Samad F.: Molecular mechanismsof tumor necrosis factor-alpha-mediated plasminogen activatorinhibitor-1 expression in adipocytes. FASEB J., 2005; 19: 1317-1319
  Google Scholar
• 92. Pereira S., Park E., Mori Y., Haber C.A., Han P., Uchida T., StavarL., Oprescu A.I., Koulajian K., Ivovic A., Yu Z., Li D., Bowman T.A.,Dewald J., El-Benna J. i wsp.: FFA-induced hepatic insulin resistancein vivo is mediated by PKCδ, NADPH oxidase, and oxidative stress.Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2014; 307: E34-E46
  Google Scholar
• 93. Reaven G.M.: Pathophysiology of insulin resistance in humandisease. Physiol. Rev., 1995; 75: 473-486
  Google Scholar
• 94. Reaven G.M.: The insulin resistance syndrome: definition anddietary approaches to treatment. Annu. Rev. Nutr., 2005; 25: 391-406
  Google Scholar
• 95. Reyna S.M., Ghosh S., Tantiwong P., Meka C.S., Eagan P., JenkinsonC.P., Cersosimo E., Defronzo R.A., Coletta D.K., Sriwijitkamol A.,Musi N.: Elevated toll-like receptor 4 expression and signaling inmuscle from insulin-resistant subjects. Diabetes, 2008; 57: 2595-2602
  Google Scholar
• 96. Rieusset J., Bouzakri K., Chevillotte E., Ricard N., Jacquet D.,Bastard J.P., Laville M., Vidal H.: Suppressor of cytokine signaling 3 expression and insulin resistance in skeletal muscle of obese andtype 2 diabetic patients. Diabetes, 2004; 53: 2232-2241
  Google Scholar
• 97. Rosen E.D., Spiegelman B.M.: Molecular regulation of adipogenesis.Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2000; 16: 145-171
  Google Scholar
• 98. Ross R.: Atherosclerosis is an inflammatory disease. Am. HeartJ., 1999; 138: S419-S420
  Google Scholar
• 99. Ross S.E., Hemati N., Longo K.A., Bennett C.N., Lucas P.C., EricksonR.L., MacDougald O.A.: Inhibition of adipogenesis by Wnt signaling.Science, 2000; 289: 950-953
  Google Scholar
• 100. Rossi R., Nuzzo A., Origliani G., Modena M.G.: Metabolic syndromeaffects cardiovascular risk profile and response to treatmentin hypertensive postmenopausal women. Hypertension, 2008; 52:865-872
  Google Scholar
• 101. Samokhvalov V., Bilan P.J., Schertzer J.D., Antonescu C.N., KlipA.: Palmitate- and lipopolysaccharide-activated macrophages evokecontrasting insulin responses in muscle cells. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2009; 296: E37-E46
  Google Scholar
• 102. Schenk S., Horowitz J.F.: Acute exercise increases triglyceridesynthesis in skeletal muscle and prevents fatty acid-induced insulinresistance. J. Clin. Invest., 2007; 117: 1690-1698
  Google Scholar
• 103. Schipper H.S., Prakken B., Kalkhoven E., Boes M.: Adiposetissue-resident immune cells: key players in immunometabolism.Trends Endocrinol. Metab., 2012; 23: 407-415
  Google Scholar
• 104. Seki E., Brenner D.A.: Toll-like receptors and adaptor moleculesin liver disease: update. Hepatology, 2008; 48: 322-335
  Google Scholar
• 105. Sethi J.K., Vidal-Puig A.J.: Thematic review series: adipocytebiology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritionaladaptation. J. Lipid Res., 2007; 48: 1253-1262
  Google Scholar
• 106. Shi H., Kokoeva M.V., Inouye K., Tzameli I., Yin H., Flier J.S.:TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance.J. Clin. Invest., 2006; 116: 3015-3025
  Google Scholar
• 107. Siebenlist U., Franzoso G., Brown K.: Structure, regulation andfunction of NF-κB. Annu. Rev. Cell Biol., 1994; 10: 405-455
  Google Scholar
• 108. Song Y., Manson J.E., Tinker L., Rifai N., Cook N.R., Hu F.B., HotamisligilG.S., Ridker P.M., Rodriguez B.L., Margolis K.L., ObermanA., Liu S.: Circulating levels of endothelial adhesion molecules andrisk of diabetes in an ethnically diverse cohort of women. Diabetes,2007; 56: 1898-1904
  Google Scholar
• 109. Stein B., Baldwin A.S.Jr.: Distinct mechanisms for regulation ofthe interleukin-8 gene involve synergism and cooperatively betweenC/EBP and NF-κB. Mol. Cell Biol., 1993; 13: 7191-7198
  Google Scholar
• 110. Stienstra R., Duval C., Keshtkar S., van der Laak J., Kersten S.,Müller M.: Peroxisome proliferator-activated receptor γ activationpromotes infiltration of alternatively activated macrophages intoadipose tissue. J. Biol. Chem., 2008; 283: 22620-22627
  Google Scholar
• 111. Straczkowski M., Kowalska I., Baranowski M., Nikolajuk A.,Otziomek E., Zabielski P., Adamska A., Blachnio A., Gorski J., GorskaM.: Increased skeletal muscle ceramide level in men at risk of developingtype 2 diabetes. Diabetologia, 2007; 50: 2366-2373
  Google Scholar
• 112. Talior I., Tennenbaum T., Kuroki T., Eldar-Finkelman H.: PKC-δ-dependent activation of oxidative stress in adipocytes of obeseand insulin-resistant mice: role for NADPH oxidase. Am. J. Physiol.Endocrinol. Metab., 2005; 288: E405-E411
  Google Scholar
• 113. Timmers S., Schrauwen P., de Vogel J.: Muscular diacylglycerolmetabolism and insulin resistance. Physiol. Behav., 2008; 94: 242-251
  Google Scholar
• 114. Tsukumo D.M., Carvalho-Filho M.A., Carvalheira J.B., PradaP.O., Hirabara S.M., Schenka A.A., Araújo E.P., Vassallo J., Curi R., VellosoL.A., Saad M.J.: Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance. Diabetes,2007; 56: 1986-1998
  Google Scholar
• 115. Ueki K., Kondo T., Kahn C.R.: Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS-1) and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibitionof tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteinsby discrete mechanisms. Mol. Cell Biol., 2004; 24: 5434-5446
  Google Scholar
• 116. Virkamäki A., Ueki K., Kahn C.R.: Protein-protein interactionin insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance.J. Clin. Invest., 1999; 103: 931-943
  Google Scholar
• 117. Wang Q., Somwar R., Bilan P.J., Liu Z., Jin J., Woodgett J.R., KlipA.: Protein kinase B/Akt participates in GLUT4 translocation by insulinin L6 myoblasts. Mol. Cell Biol., 1999; 19: 4008-4018
  Google Scholar
• 118. Weisberg S.P., Hunter D., Huber R., Lemieux J., Slaymaker S.,Vaddi K., Charo I., Leibel R.L., Ferrante A.W. Jr.: CCR2 modulates inflammatoryand metabolic effects of high-fat feeding. J. Clin. Invest.,2006; 116: 115-124
  Google Scholar
• 119. Weisberg S.P., McCann D., Desai M., Rosenbaum M., Leibel R.L.,Ferrante A.W.Jr.: Obesity is associated with macrophage accumulationin adipose tissue. J. Clin. Invest., 2003; 112: 1796-1808
  Google Scholar
• 120. Williamson R.T.: On the treatment of glycosuria and diabetesmellitus with sodium salicylate. Br. Med. J., 1901; 1: 760-762
  Google Scholar
• 121. Winer D.A., Winer S., Shen L., Wadia P.P., Yantha J., Paltser G.,Tsui H., Wu P., Davidson M.G., Alonso M.N., Leong H.X., GlassfordA., Caimol M., Kenkel J.A., Tedder T.F. i wsp.: B cells promote insulinresistance through modulation of T cells and production of pathogenicIgG antibodies. Nat. Med., 2011; 17: 610-617
  Google Scholar
• 122. Winer S., Chan Y., Paltser G., Truong D., Tsui H., Bahrami J., DorfmanR., Wang Y., Zielenski J., Mastronardi F., Maezawa Y., DruckerD.J., Engleman E., Winer D., Dosch H.M.: Normalization of obesity–associated insulin resistance through immunotherapy. Nat. Med.,2009; 15: 921-929
  Google Scholar
• 123. Wright W.S., Longo K.A., Dolinsky V.W., Gerin I., Kang S., BennettC.N., Chiang S.H., Prestwich T.C., Gress C., Burant C.F., SusulicV.S., MacDougald O.A.: Wnt10b inhibits obesity in ob/ob and agoutimice. Diabetes, 2007; 56: 295-303
  Google Scholar
• 124. Wu D., Molofsky A.B., Liang H.E., Ricardo-Gonzalez R.R., JouihanH.A., Bando J.K., Chawla A., Locksley R.M.: Eosinophils sustain adiposealternatively activated macrophages associated with glucosehomeostasis. Science, 2011; 332: 243-247
  Google Scholar
• 125. Wu H., Ghosh S., Perrard X.D., Feng L., Garcia G.E., Perrard J.L,Sweeney J.F., Peterson L.E., Chan L., Smith C.W., Ballantyne C.M.: T–cell accumulation and regulated on activation, normal T cell expressedand secreted upregulation in adipose tissue in obesity. Circulation,2007; 115: 1029-1038
  Google Scholar
• 126. Xu H., Barnes G.T., Yang Q., Tan G., Yang D., Chou C.J., Sole J.,Nichols A., Ross J.S., Tartaglia L.A., Chen H.: Chronic inflammation infat plays a crucial role in the development of obesity-related insulinresistance. J. Clin. Invest., 2003; 112: 1821-1830
  Google Scholar
• 127. Zaid H., Antonescu C.N., Randhawa V.K., Klip A.: Insulin actionon glucose transporters through molecular switches, tracks and tethers.Biochem. J., 2008; 413: 201-215
  Google Scholar
• 128. Zeng G., Nystrom F.H., Ravichandran L.V., Cong L.N., KirbyM., Mostowski H., Quon M.J.: Roles for insulin receptor, PI3-kinase,and Akt in insulin-signaling pathways related to production ofnitric oxide in human vascular endothelial cells. Circulation, 2000;101: 1539-1545
  Google Scholar
• 129. Zhou M.S., Schulman I.H., Raij L.: Vascular inflammation, insulinresistance, and endothelial dysfunction in salt-sensitive hypertension:role of nuclear factor kappa B activation. J. Hypertens.,2010; 28: 527-535
  Google Scholar

Pełna treść artykułu