Streszczenie

Cytryniany pełnią funkcję metaboliczną i wydzielniczą. Metabolicznie wywołują alkalizację organizmu z adaptacjami biochemiczno-hormonalnymi zależnymi od towarzyszącego kationu. Wydalnicza rola obejmuje hamowanie kalciurii oraz agregacji kryształów szczawianu wapnia (COM) i kwasu moczowego (UA). Wydalanie cytrynianów zależy od równowagi kwasowo-zasadowej, diety, innych chorób i ich leczenia. Hipocytriaturia oznacza wydalanie cytrynianów < 320 mg/24 h. Występuje w t. 1 dystalnej kwasicy cewkowej u 76-87% chorych z kamicą wapniową, u 40% z moczanową, u 30% z nawrotową kamicą nerkową i osteopenią. Cytrynian potasu (K3Cit) zmniejsza przesycenie moczu COM, zwiększa najwydajniej cytriaturię, jest stosowany w kamicy wapniowej z osteoporozą leczonej tiazydami. W zespole metabolicznym wzrost saturacji COM i UA jest nieproporcjonalny do cytriaturii. Kwasica metaboliczna w cukrzycy typu 2 (DM2) powoduje hipocytriaturię i zwiększa zapadalność na kamicę moczanową. Ze wzrostem indeksu masy ciała (BMI) maleje odpowiedź na leczenie K3Cit. W cukrzycy typu 2 cytrynian potasu zmniejsza zapadalność na kamicę, odwraca ujemny bilans kwasów i poprawia wrażliwość na insulinę. Duże dawki K3Cit powodują redukcję resorpcji kości i wzrost ich ogólnej masy, zwłaszcza kręgosłupa. U chorych z przewlekłymi nefropatiami śródmiąższowymi K3Cit spowolnia spadek GFR.

Cytrynian potasu lub inne postacie cytrynianów, głównie w postaci wolno uwalniającej, według wskazań powinny być elementem leczenia chorych: w kamicy wapniowej (głównie szczawianowej) i moczanowej, zespołu metabolicznego z cukrzycą, osteoporozy i przewlekłych nefropatii (np. śródmiąższowych). Stosowanie cytrynianów przynosi korzyści pod warunkiem dobrego nawodnienia pacjenta i długotrwałego leczenia. Jeżeli lekarz widzi całego pacjenta, a nie tylko wycinkowo chorobę w ramach swojej specjalności, to w wielu schorzeniach cytrynian potasu może zmniejszyć koszty leczenia dla chorego i dla systemu opieki zdrowotnej.

Regulacja metaboliczna gospodarki kwasowo-zasadowej

Metabolizm i straty jelitowe zasad sprzyjają powstaniu kwasicy metabolicznej. Źle dobrana dieta zaburza równowagę między składnikami zakwaszającymi i alkalizującymi na rzecz zakwaszania [23]. Utrzymanie fizjologicznego pH krwi wymaga regeneracji przez cewki nerkowe około 4320 mMol wodorowęglanów (HCO3-)/24 h (z 80-85% udziałem cewki proksymalnej) [7].

W cewkach nerkowych jony wodorowe (H+) i HCO3- są generowane przez anhydrazę węglanową t.2 (CA2) z dwutlenku węgla (CO2) i wody (H2O) [6, 7]. Sekrecja H+ do moczu odbywa się w 90% przez wymiennik Na/H+-ATP-azę NHE3 (w cewce proksymalnej, grubym ramieniu wstępującym i dystalnej cewce krętej). Tam H+ wiążą się z napływającymi HCO3-. Fizjologicznej regeneracji HCO3- nie towarzyszy więc sekrecja H+ netto [7]. Do zneutralizowania lub wydalenia pozostaje 70-100 mMol H+/24 h [7, 20, 23]. Proces zachodzi w dystalnym odcinku nefronu (głównie w komórkach wtrąconych alfa) przez wydzielanie: kwaśności miareczkowej, wolnych H+ oraz jonów NH4+ (rozkład glutaminy) [33]. Glutaminazę aktywuje kwasica metaboliczna i hipokaliemia, hamuje alkaloza [26]. W komórkach alfa sekrecja H+ polega na rekrutacji dodatkowych mechanizmów wydzielania H+:

• przemieszczanie wakuolarnej H+-ATP-azy ku powierzchni wierzchołkowej, co pozwala osiągnąć pH moczu 4,5;

• zwiększenie aktywności ATP-azy – wymiennika H+/K+ na błonie wierzchołkowej [7].

Wydzielane do moczu H+ są buforowane przez fosforany (PKa 6,8), moczany (pKa 5,8) i kreatyninę (pKa 5,0). Najniższe możliwe pH moczu to 4,2. HCO3- są przenoszone z komórek cewkowych do krwi przez wymiennik HCO3-/Cl- w błonie podstawnej [7]. Fizjologicznie do dystalnej cewki nefronu dociera około 10% przefiltrowanego ładunku potasu. Powoduje to, że ze względu na interakcję z wydzielaniem H+ nerki tracą obligatoryjnie około 10-15 mEq/24h K+ na dobę [33].

Własności, metabolizm i farmakologia cytrynianów

Cytryniany (Cit) pełnią rolę metaboliczną i wydalniczą. Te obecne we krwi przeważnie są metabolizowane przez wątrobę, mięśnie i korę nerek [6]. Metabolizm może być: cytoplazmatyczny (ATP-liaza cytrynianowa) – rekrutowany w warunkach stresu metabolicznego, albo mitochondrialny w cyklu Krebsa (m-akonitaza) – dominujący w spoczynku. W obu procesach powstaje oxalo-octan przetwarzany przez fosfokinazę enolokinazę pirogronianową (PEPCK). Kwasica metaboliczna i hipokaliemia zwiększają prawie wyłącznie w nerkach metabolizm cytrynianów. Następuje: zwiększenie resorpcji Cit przez przenośnik NaDC-1 oraz aktywacja ATP-liazy cytrynianowej, PEPCK i m-akonitazy [26]. Większość cytrynianów jest metabolizowana w cyklu Krebsa do dwutlenku węgla i wody. W sytuacji nadmiaru CO2 w nerkach anhydraza węglanowa t.2 tworzy HCO3-[6]. Kwasica metaboliczna hamuje akonitazę wątrobową [26].

Elementem cyklu Krebsa są też bursztyniany, w warunkach stresu (np. w kwasicy) bursztyniany powstają w cytoplazmie w wyniku deaminacji aminokwasów i nieenzymatycznej dekarboksylacji α-ketoglutaranu. Fizjologicznie są obecne w mitochondrium (np. wątroby), mogą się tam akumulować po zwolnieniu aktywności cyklu Krebsa. Nadmiar bursztynianów (i cytrynianów) może opuścić mitochondria przez poryny, a następnie cytosol przez transporter INDY. Bursztynian ma własności hormonopodobne, np.: pobudzając receptor GPR91/SUCNR1 powiązany z G-proteiną powoduje m.in. napływ wapnia do komórek, pobudzenie np. ERK1/2 kinazy i modyfikację stężenia cAMP. W nerkach receptory GPR91 są umiejscowione na luminalnej powierzchni naczyń (obficie w aferentnych arteriolach) i w większości komórek cewek nerkowych; regulują m.in. uwalnianie reniny. U myszy GPR91 wpływa na homeostazę glukozy i masę komórek tłuszczowych [12].

Większość wydalanych z moczem cytrynianów pochodzi z własnej syntezy, a nie z diety [42]. Cytriaturia jest zależna od aktywności przenośnika NaDC-1 w cewce proksymalnej [26]. Hipocytriaturia to wydalanie cytrynianów poniżej (<) 1,67 mmol/24 h = 5,01 mEq/24 h = 320 mg/24 h, które samodzielnie występuje np. w około 10% przypadków kamicy, a w 15-60% z innymi zaburzeniami [30]. Wydzielanie nerkowe cytrynianów jest:

• pochodną stanu równowagi kwasowo-zasadowej, malejąc w kwasicy metabolicznej [27, 42],

• zależne od innych chorób (np. jelit), stosowanych leków, stężenia K+, Mg2+[42],

• zależne od diety, np.: niskie w diecie obfitej w białka zwierzęce, wyższe w diecie bogatej w białka roślinne i w potas [13, 16, 43].

Wydalnicza rola Cit (aniony) zależy od zasobu kationów i ich wydalania z moczem, obejmuje:

• hamowanie wzrostu i agregacji kryształów jednowodnego szczawianu wapnia (COM) i fosforanu wapnia (Ca-Ph) [13, 30, 42, 43],

• zmniejszenie kalciurii przez: ograniczenie resorpcji kości, modyfikację saturacji COM i Ca-Ph [30, 37, 42],

• tworzenie trudno dysocjujących kompleksów wapniowo-cytrynianowych [6, 13, 30, 37, 43],

• udział w regeneracji białka Tamm-Horsfalla w zakresie hamowania agregacji kryształów [37].

W terapii nefrologicznej w różnym zakresie mają zastosowanie prawie wszystkie sole cytrynianów. Cytrynian sodu (Na3Cit) – rzadko jest stosowany z powodu obecności sodu działającego kalciurycznie [42]. Częściej są stosowane sole: sodowo-potasowe, wapniowe (Ca3Cit2), wapniowo-sodowe i potasowe (K3Cit) [30]. Przeważnie są stosowane doustnie, ich absorpcja z treści jelitowej różni się w zależności od postaci: z płynnej ~98%, a z tabletkowej ~91% (mniejsza w chorobach biegunkowych) [15]. Proporcjonalnie do czasu trwania leczenie stymuluje adaptację hormonalno-nerkową do zmiany równowagi kwasowo-zasadowej oraz ładunku towarzyszącego kationu (np. K+) [38]. Zatrucie cytrynianami jest prawie wyłącznie problemem masowej transfuzji masy erytrocytarnej lub osocza zawierających odpowiednio ~18 mEq/jedn. lub ~14 mE/jedn. Na3Cit. Cytryniany są wtedy intensywnie metabolizowane do CO2 i wody. Powikłania są m.in. skutkiem dużego śródkomórkowego stężenia CO2 z pozakomórkowymi zmianami wtórnymi: metaboliczną alkalozą i kwasicą oddechową. W ciągu godziny w nerkach, w błonie luminalnej cewki proksymalnej, aktywuje się wymiennik Na+/H+, a w podstawnej kotransporter 3HCO3-/1Na+. W cewce zbiorczej nasila się działanie H+ATP-azy w błonie luminalnej oraz wymiennika Cl-/HCO3- i kanału Cl- w błonie podstawnej. K+ i Cl- intensywnie przechodzą do światła cewki nerkowej. Analogiczne zmiany kompensacyjne zachodzą w erytrocytach oraz w osteoblastach (wymiana Cl-/HCO3- z akumulacją Cl-). Dochodzi do hiperkaliurii, hipokaliemii, hipochloremii (pogłębianej czasem przez stosowanie diuretyków), hipernatremia zależy od dawki Na3Cit. Zaburzenia te są oporne na wlewy KCl i hipotoniczną sól. Kompensacyjnie zwiększa się wydzielanie peptydu natriuretycznego, mleczany zachowują się neutralnie. Wtórnie dochodzi do hipomagnezemii, hipokalcemii, hipofosfatemii z ewentualnym rozwojem nadczynności przytarczyc [6].

Potencjalne zastosowania lecznicze cytrynianów

Kamica nerkowa

W populacji ogólnej „świata zachodniego” ryzyko życiowe zachorowania na kamicę nerkową wynosi 10-20% (20,5% dla mężczyzn i 7,1% dla kobiet) z tendencją do wzrostu [2, 30]. Nawrotowość u 89-96% chorych jest uwarunkowana metabolicznie (67% jeden czynnik, 27% – dwa) [30]. Kamica nerkowa zwiększa ryzyko przewlekłej choroby nerek [35]. Przy pierwszym epizodzie kamicy (np. kolka nerkowa) szukanie predyspozycji metabolicznych jest zalecane tylko u dzieci w sytuacjiobecności jedynej nerki, chorób o znanym współistnieniu z kamicą, historii rodzinnej kamicy, kamicy moczanowej, wielu kamieni w jednej nerce lub w obu nerkach [22, 43]. 60-80% kamieni zawiera wapń, 5% kwas moczowy [30]. Do powstania kamienia potrzeba spełnienia części warunków:

• dieta wysokoprzetworzona z ew. suplementacją wapnia poza posiłkami [23, 27],

• schorzenia powodujące niską objętość moczu sprzyjającą jego przesyceniu (np.: hiperkalciuria z hiperoksalurią) [27, 30, 43],

• retencja kryształów substratów kamieni w nerkach i niedobór inhibitorów agregacji (cytryniany, pirofosforany, magnez, nefrokalcyna) [30],

• obecność promotorów: plaki Randalla, „rumowisko” komórkowe, agregaty białkowe [30],

• jatrogenny wpływ leków (np.: tiazydy, acetazolamid).

Hipocytriaturię stwierdzono u: 87% chorych z kamicą COM, 76% chorych z kamicą Ca-Ph, 40% z kamicą moczanową [30]. Pacjenci z wieloma kamieniami wydalają zwykle mniej cytrynianów niż chorzy z jednym [22]. U chorych z przewlekłymi biegunkami występują jednocześnie: przyspieszona perystaltyka, mała objętość moczu z niskim pH, hiperoksaluria, hipocytriaturia [36]. Przyczyną hipocytriaturii jest zbyt mała dostępność cytrynianów w diecie [34]. Schemat leczenia obejmuje klasyczne preparaty kwasu cytrynowego/K3Cit/Ca3Cit2 i stosowanie wapnia w czasie posiłków [36].

Stowarzyszenia urologiczne rekomendują leczenie chorych z hipocytriaturią [30]. Uzupełnianie potasu modyfikuje cytriaturię w zróżnicowany sposób zależnie od anionu związanego z potasem. KCl (doustnie 40 mEq/24 h, przez 1 miesiąc) stosowane u chorych z nawrotową kamicą wapniową ma niewielki wpływ na wzrost cytriaturii – średnio +15% bez istotnego wpływu na kalciurię, fosfaturię i COM [13, 25]. K3Cit (30-60 mEq/24 h, przez 3 miesiące) obniża wydalanie wapnia oraz saturację COM, bez zmian w wydalaniu sodu, fosforu, szczawianów, azotu mocznika, siarczanów oraz powoduje wyraźny wzrost: pH moczu (5,87-6,47), cytriaturii i kaliurii [37]. W badaniach porównujących leczenie doustne w równoważnych dawkach (60 mEq/24 h, przez 3 dni) wodorowęglanu sodu (NaHCO3) z K3Cit stwierdzono wiele wspólnych, wyżej opisanych skutków. Jednak NaHCO3 zwiększał wydalanie sodu bez zmiany kalciurii, a K3Cit bardziej zmniejszał przesycenie COM i zwiększał kaliurię. NaHCO3 i K3Cit zwiększały przesycenie Ca-Ph i moczanu sodu (jest lepiej rozpuszczalny niż kwas moczowy) [31].

Cytryniany (Cit) i hydroksycytryniany (HO-Cit) podnoszą górny limit metastabilności moczu zawierającego COM. O ile Cit hamują wzrost kryształów COM w jednym wymiarze (c), to HO-Cit (20 ug/ml) powodują powstawanie diamentokształtnych struktur hamując ich wzrost w dwóch płaszczyznach (c/b). HO-Cit jest słabo metabolizowany, a w moczu pojawia się większość przyjętej dawki. Cit i HO-Cit mogą doprowadzić do maksymalnie 60% hamowania wzrostu kryształów COM, przy czym HO-Cit wydaje się wydajniejszy. Oba cytryniany hamują krystalizację w stężeniach trzykrotnie mniejszych niż stężenie wapnia, co jest dowodem na interakcję kryształ–inhibitor [10].

Tiazydy stosowane, m.in. w leczeniu kamicy wapniowej oraz chorób układu krążenia wywołując hipopotasemię prowadzą do kwasicy śródkomórkowej, hipocytriaturii, hiperglikemii, hiperurykemii, hiperlipidemii. Po uwzględnieniu wyrównania kwasowo-zasadowego wskazana jest suplementacja K3Cit, która zwiększa antykalciuryczne działanie tiazydów [27, 42]. Nawet u chorych z kamicą wapniową bez hipocytriaturii warto rozważyć dołączenie K3Cit do tiazydu [37].

Kwasice cewkowe

Dystalna kwasica cewkowa (dRTA) jest zaburzeniem, które upośledza wydzielanie H+ w cewkach łączącej i zbiorczej przy prawidłowej funkcji nerek [33]. Kwasica metaboliczna indukuje kompensacyjną alkalozę oddechową [7]. Może zostać ujawniona np. po zastosowaniu inhibitora pompy protonowej; wraz z narastaniem kwasicy nasila się osłabienie, mogą się pojawić obfite wymioty powodujące utratę wody i potasu. Hipowolemia przez aktywację układu RAA zwiększa utratę potasu. W dRTA rzadko występuje ciężka hipokaliemia, jednak połączenie postaci proksymalnej RTA (pRTA) i dRTA (np. zespół Sjögrena, SLE) może bardzo obniżyć stężenie potasu [33]. Ostra hipokaliemia objawia się osłabieniem mięśni z bolesnymi przykurczami. Przewlekła hipokaliemia oznacza zmniejszenie zasobów potasu [7]. Hipokaliemia zmniejsza sekrecję insuliny, a kwasica metaboliczna zmniejsza wrażliwość na insulinę [11]. Chorzy z przewlekłą kwasicą zwykle są niskiego wzrostu [33]. Zniszczone zęby mogą być mylnie interpretowane jako zmiany pierwotnie próchnicze. Opisane zmiany występują zwłaszcza wtedy, gdy dorosły pacjent ma przewlekle upośledzoną wymianę gazową, np.: nałogowo pali papierosy. Taką pacjentkę hospitalizowaliśmy w Klinice Nefrologii USzK we Wrocławiu w maju 2016 r.

W przebiegu RTA zwykle pojawiają się objawy osteoporozy spowodowanej akumulacją H+ w kościach i stymulacją aktywności osteoklastów. Następuje wymiana jonów H+ na Na+, K+, Ca2+ z fosforanów/węglanów z uwalnianiem ich do krwi. W dRTA dochodzi do utraty kości niepodatnej na leczenie bisfosfonianami oraz do hiperkalciurii. Kwasica powoduje spadek aktywności kotransporterów sodowo-fosforanowych w cewce proksymalnej. dRTA zwiększa resorpcję cytrynianów w cewce proksymalnej powodując hipocytriaturię. Alkaliczny mocz i hiperfosfaturia sprzyjają precypitacji Ca-Ph. Wśród chorych z dRTA 5% ma kamicę nerkową, 56% nefrokalcynozę, u 41% chorych z kamicą Ca-Ph dRTA jest jej przyczyną. Podejrzenie dRTA powinno zostać wysunięte już w poradni POZ/pediatrycznej/internistycznej na podstawie przewlekłej kwasicy metabolicznej z prawie obojętnym pH porannego moczu. Hipokaliemia kieruje uwagę na RTA typu 1 lub 2 [7], w pRTA hipokaliemia zwykle jest łagodniejsza niż w dRTA i współistnieje z elementami zespołu Fanconiego, a pH moczu obniża się przy znacznym spadku HCO3- w surowicy. W dRTA wartość luki anionowej w moczu jest > +20 (norma <[-]20). Wydalanie > 15 mEq/24 h potasu u chorego z hipokaliemią potwierdza wymuszoną utratę potasu. W dRTA cytriaturia jest niewielka, w pozostałych RTA może być prawidłowa. Frakcjonowane wydalanie HCO3- (po skorygowaniu w surowicy do 22mEq/L) wynosi w dRTA <5%; w pRTA >20% [33]. W dRTA test zakwaszania moczu (np. 40 mg furosemidu + 1 mg fludrokortyzonu) wykazuje brak możliwości zakwaszenia moczu do < pH 5,3, a średnie uzyskiwane wartości pH = 6,6 [7]. Wśród niżej wymienionych wariantów dRTA cytryniany mogą mieć zastosowanie jedynie w wariancie pierwszym i ograniczone w nabytej postaci drugiego.

Pierwszym wariantem jest dRTA zależna od defektu sekrecji H+, zwykle obejmuje wrodzony defekt wakuolarnej H+-ATPazy (z głuchotą) lub nabłonkowego transportera HCO3- (EA1) w błonie podstawnej [7]. W zespole Sjögrena opisano obecność przeciwciał przeciw H+-ATP-azie i pendrynie u chorych z dodatnimi anty-Ro/SS(A/B) [24]. Wrodzony lub nabyty defekt CA2 może przebiegać jako różne połączenie pRTA i dRTA [7]. W wielu schorzeniach autoagresywnych (toczeń trzewny układowy[SLE], zespół Sjögrena, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, pierwotna marskość żółciowa) pojawiają się przeciwciała anty-CA2 [7, 33]. Szczególnym przypadkiem kwasicy cewkowej jest postać jatrogenna w przebiegu terapii inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak: topiramat (profilaktyka migrenowych bólów głowy, napadów padaczki) lub acetazolamid (jaskra) [21]. dRTA o zmiennych objawach (idRTA) zależnych od liczby dotkniętych nefronów (malformacje cewek dalszych) występuje w gąbczastości rdzenia nerki (MSK) [7].

Drugim wariantem jest dRTA zależna od defektu różnicy potencjałów. Kwasica powstaje w wyniku dysfunkcji kanału sodowego w błonie podstawnej (eNAC) lub H+-ATP-azy regulowanych aldosteronem dając obraz pseudohipoaldosteronizmu. Nabyta postać to skutek hipoaldosteronizmu hiporeninowego mogącego wikłać cukrzycę typu 2; przewlekłą chorobę nerek, nefropatię poanalgetyczną, leczenie inhibitorami kalcyneuryny, długotrwałe leczenie amilorydem, litem, heparyną, inhibitorami enzymu konwertującego lub receptora angiotensyny [7].

W przedstawionych niżej pozostałych wariantach dRTA stosowanie soli potasu, w tym K3Cit nie jest zalecane. W trzecim wariancie dRTA jest zależna od defektu gradientu H+ występuje jako powikłanie leczenia amfoterycyną B, która uszkadza błonę wierzchołkową umożliwiając napływ zwrotny H+ do komórek cewek zbiorczych. W czwartym wariancie dRTA jest zależna od defektu sekrecji NH4+ w hiperkaliemii [24].

Szczególnym przypadkiem dRTA jest kwasica niepełna (idRTA) z brakiem zdolności zakwaszania moczu przy częściowo zachowanej zdolności wydalania NH4+ w cewce proksymalnej oraz hipocytriaturia [7]. Parametrem sugerującym idRTA jest wysokie pH porannego moczu (78% chorych). idRTA zwykle nie powoduje jawnej kwasicy, ale może się przyczyniać do okresowego jej występowania zależnego od czynników losowych. U chorych z idRTA obserwuje się też zwiększoną zapadalność na infekcje układu moczowego [14]. Gąbczastość rdzenia nerki (MSK) jest zwykle samodzielną malformacją struktury nerki związaną z:

• tworzeniem mikrotorbieli przewodów Belliniego (dystalne fragmenty cewek zbiorczych) [7, 14], powodujących lokalny zastój moczu i precypitację kryształów Ca-Ph COM [14],

• zaburzeniami czynnościowymi: niepełną dystalną kwasicą cewkową [2, 9] (33-40%) i hipocytriaturią (>80%), zaburzeniami zagęszczania moczu. W kościach okresowy nadmiar jonów wodorowych jest wykrywany przez sprzężony z proteiną G sensor jonów H+ (OGR1), co pobudzając aktywność osteoklastów i buforowanie kostne przyczynia się do hiperkalciurii oraz nefrokalcynozy. 4-20% chorych na nawrotową kamicę nerkową wapniową ma gąbczastość rdzenia nerki i idRTA [7, 14].

Wśród chorych z idRTA (w naszej praktyce klinicznej) częsty przebieg choroby opisuje sytuacja pacjentki niskiego wzrostu, która zgłasza się do nefrologa z nawracającymi infekcjami układu moczowego. Osoby te zwykle mają dość niskie ciśnienie tętnicze krwi i prawidłowe BMI [14]. Badanie USG wykazuje nefrokalcynozę lub jest opisywane jako nerka o wzmożonej echogeniczności z drobnymi „kamieniami”. Lekarze opisujący badanie zwykle nie zwracają uwagi na równomierne (czasem girlandowate) rozłożenie „kamieni”. W badaniach krwi zwykle występuje niskie – prawidłowe stężenie sodu, graniczna hipokaliemia, mimo leczenia preparatem KCl. Stężenia wapnia i fosforanów są przeważnie niskie. Obojętne pH moczu porannego nie zwraca uwagi lub jest przypisywane infekcji. Stężenia iPTH oraz 25-0H-D3 są zwykle w dolnej granicy normy. Pacjenci zgłaszają nieswoiste bóle w obrębie kręgosłupa. Badania densytometryczne wykazują zmiany osteopeniczne/osteoporotyczne (40% mężczyzn i 20% kobiet), a leczenie bisfosfonianami niewiele pomaga. Osteopenia i osteoporoza w idRTA są także uwarunkowanie m.in.: niskowapniową dietą [14] bezrefleksyjnie zalecaną chorym z nefrokalcynozą lub kamicą.Badanie gazometryczne daje wynik prawidłowy na pograniczu skompensowanej kwasicy metabolicznej. W MSK może wystąpić absorpcyjna hiperkalciuria częściowo korygowalna przez wyrównanie kwasicy. W diagnostyce pomocny jest 3-dniowy test zakwaszania moczu z wykorzystaniem NH4Cl 0,05g/kg m.c./24 h. Wskazaniem jest pH porannego moczu (po min 8 h bez spożycia wody) > 5,8. Wynik testu można uznać za dodatni jeżeli w czwartej dobie testu pH porannego moczu > 5,3. Pomocniczym parametrem potwierdzającym może być spadek stężenia HCO3- w gazometrii (np. -10%) [9].

W głębokiej hipokaliemii w wariancie pierwszym dRTA lub w dRTA+pRTA jest konieczna dożylna korekcja roztworem KCl, z szybkością infuzji nieprzekraczającą 40-80 mEq/h. Równolegle lub w postaci łagodniejszej wyłącznie doustnie stosuje się K3Cit 1-2 mEQ/kg/24 h (alternatywnie NaHCO3 1-2 mEQ/kg m.c./24h) [7]. Hiperkaliemia pojawiająca się po stosowaniu zalecanych dawek K3Cit sugeruje dodatkowe schorzenia lub jatrogenne interakcje leków. Przy hiponatremii i hipokaliemii trzeba uwzględnić wtórny wzrost stężenia sodu po uzupełnieniu potasu [33]. Skutkiem stosowania K3Cit jest regeneracja zasad, uzupełnienie zasobów potasu, poprawa gęstości mineralnej kości (BMD), poprawa funkcji komórek [7]. K3Cit (3,0 g/24 h, przez 72 miesiące) koryguje liczne zaburzenia biochemiczne predysponujące do nefrokalcynozy lub kamicy w MSK. Głównie ogranicza wydalanie Ca-Ph oraz zwiększa cytriaturię przy niewielkim przesunięciu stężenia potasu w surowicy w stronę prawidłowych – wysokich wartości. Poprawiają się parametry densytometrii kostnej w kręgosłupie, a tylko marginalnie w kości udowej [14].

Zespół metaboliczny

Otyłość prowadzi do oporności insulinowej wiążącej się z niewielkim defektem wydalania jonów amonowych. Wraz ze wzrostem indeksu masy ciała (BMI) rośnie wydalanie sodu, kwasu moczowego i COM, a zwykle obniża się pH moczu [4, 27, 32, 35]. Brak zgodności na temat zależności między BMI a wydalaniem cytrynianów: od hipocytriaturii [4, 32] do umiarkowanego wzrostu w dysproporcji do wzrostu BMI [27, 29, 35]. Ze wzrostem BMI nieliniowo, zależnie od ilości oraz proporcji masy tłuszczowej (zwłaszcza na tułowiu) do beztłuszczowej, odmiennie u każdej z płci zmienia się (raczej zmniejsza) BMD. Ze wzrostem BMI rośnie ryzyko kamicy głównie ze względu na zaburzenie proporcji między promotorami a inhibitorami tworzenia kamienia [27, 29, 35]. W miarę wzrostu BMI maleje udział kamicy wapniowej (wyłącznie Ca-Ph [35]), a rośnie udział kamicy moczanowej [29]. Wzrasta od 7,1% u osób z BMI prawidłowym do 28,7% przy BMI > 30 kg/m2 [32]. U chorych z kamicą wśród otyłych z BMI>30 kg/m2 (9,4% mężczyzn i 10,4% kobiet) skazę moczanową stwierdzono u 54%, hipocytriaturię u 54% oraz hiperurikozurię u 43%. Wzrasta także wydalanie szczawianów, fosforanów, sodu, siarczanów i cysteiny. Nawrotowość po pierwszym epizodzie kamicy również jest wyższa u otyłych: 42,6% przy BMI > 30 kg/m2 vs. 14,9% u szczupłych [32]. Ze wzrostem BMI zmniejsza się odpowiedź na leczenie K3-Cit [4, 32]. U otyłych chorych po zabiegu wytworzenia zespolenia omijającego żołądek (Roux-en-Y) obserwowano liniowe narastanie wydalania szczawianów 6 miesięcy po zabiegu (w stosunku do normy: wydalanie x 2,2, saturacja x 3,6), bez zmiany pH moczu, cytriaturii, magnezurii i kalciurii, ale z jednoczesnym spadkiem objętości moczu i wydalania potasu [2].

Badania epidemiologiczne wiążą kamicę nerkową z grupą chorób zależnych od stylu życia, a ujętych w ramach zespołu metabolicznego (nadciśnienie, cukrzyca typu 2, otyłość, dyslipidemia). W badaniu NHANES (33994 osób) do wystąpienia kamicy (głównie moczanowej) przełomowe było występowanie 2-3 cech zespołu metabolicznego [4, 32]. Leczenie chorych z tą postacią kamicy (moczanowej) polega na podaży płynów i alkalizacji moczu np. K3Cit do poziomu pH 6,0-6,5 [27, 40]. U chorych prawidłowo leczonych K3Cit, którzy nie osiągają pH > 6,0 zalecane jest stosowanie allopurinolu (lub febuxostatu) [27]. W badaniu porównującym K3Cit 90 mEq/24 h i KCl 90 mEq/24 h (14 dni) w grupie chorych z nietolerancją glukozy spadek masy ciała (-1,5 kg) uzyskano jedynie w grupie leczonej K3Cit. Potasowi przypisywany jest pośredni efekt natriuretyczny przez hamowanie aktywności tiazydowrażliwego kotransportera Cl-/Na+ w dystalnej cewce krętej. Przy leczeniu KCl nadmiar Cl- przeciwdziała temu hamując działanie moczopędne [11]. Suplementacja potasu w postaci KCl w niewielkim stopniu zwiększa wydalanie cytrynianów [13].

Już w 1967 r. przedstawiono dowody, że nadciśnienie tętnicze jest czynnikiem ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej (zapadalność rośnie do 13,3% w grupie z RR > 175/115 mm Hg) [27, 32]. Współczynnik ryzyka kamicy u osób z nadciśnieniem skurczowym > 139 mm Hg lub rozkurczowym > 89 mm Hg jest szacowany na 1,3 (OR 1,3). Odwrócenie zależności (NHANES, kobiety) wskazuje, że dla chorujących na kamicę nerkową ryzyko nadciśnienia tętniczego (OR) wynosi 1,69 [32].

Cukrzyca

Insulinooporność i/lub cukrzyca, wysoki HbA1C% są niezależnymi od zespołu metabolicznego czynnikami ryzyka kamicy [17, 18, 27, 32]. Pięcioletni, skorygowany współczynnik ryzyka cukrzycy u chorych na kamicę wynosi 1,32 [32]. Wspólnym elementem patofizjologicznym może być to, że insulinooporność zwiększa w osoczu stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, które hamują metabolizm glutaminy w cewkach nerkowych. Upośledza to wydalania H+ w postaci NH4+, a zwiększa w postaci kwaśności miareczkowej [18, 32]. Będąca tego skutkiem łagodna kwasica metaboliczna zmniejsza stężenie cytokin zwiększających wrażliwość na insulinę, jak (nisko karboksylowaneosteokalcyna, adiponektyna lub leptyna. Ryzyko nietolerancji glukozy i cukrzycy typu 2 rośnie odwrotnie proporcjonalnie do przeciętnych stężeń HCO3- [11]. W cukrzycy zwiększa się indeks katabolizmu białek [18], wymuszając silniejsze zakwaszanie moczu (łatwiejsza precypitacja kwasu moczowego). Bezpośrednio i pośrednio powoduje to wzrost wydalania wapnia z moczem oraz resorpcji sodu w cewkach nerkowych [18, 32], sprzyja to hipocytriaturii [32]. Współistniejące choroby powodują modyfikację wydalania cytrynianów. W cukrzycy jednak występuje niezależne od pH moczu niewielkie dodatnie powiązanie cytriaturii z wartością HbA1C%, słabo powiązane z typem leczenia hipoglikemizującego. U części cukrzyków chorych na kamicę nerkową w porównaniu z niechorującymi na cukrzycę cytriaturia może być niższa [17]. Przy zachowanej wydolności nerek częściej jednak występuje niewielki ilościowy wzrost cytriaturii współistniejący z większym przyrostem diurezy oraz wydalania: sodu, wapnia, kwasu moczowego, siarczanów, szczawianów (zmiennie [32]), anionów chlorowych. W niewielkim stopniu maleje saturacja Ca-Ph, ale rosną wysycenia COM (umiarkowanie) oraz kwasem moczowym (też wpływ chorób współistniejących) [18]. Neuropatia cukrzycowa sprzyja zastojowi w drogach moczowych [32]. Kwas moczowy jest składnikiem prawie 11% kamieni u ludzi bez cukrzycy, a 50% (36-63%) z cukrzycą, w tym około 40% kamieni zawiera szczawiany [18]. Hipokaliemia jako działanie niepożądane leczenia tiazydami schorzeń towarzyszących cukrzycy osłabia syntezę insuliny [11, 32].

K3Cit może korygować kwasicę u chorych na cukrzycę bez współistniejącej hiperkaliemii. Porównanie leczenia 90 mEq KCl z 90 mEq K3Cit (14 dni) wykazało, że jedynie K3Cit spowodował ujemny bilans wydalania kwasów, a także zmniejszył frakcyjne wydalanie wapnia, ciśnienie krwi, masę ciała, wydzielanie glikokortykoidów i oporność na insulinę (HOMA IR), a zwiększył indeks czułości na insulinę (Quicki). Obie sole potasowe nie miały wpływu na adiponektynę i niekarboksylowaną osteokalcynę [11]. W stadium badań eksperymentalnych jest blokowanie dokomórkowych przenośników cytrynianów [SLC13A2 i SLC13A3 (nerki i jelita), SLC13A5 = NaCT (wątroba, mózg)] oraz przenośników reszt dwukarboksylowych i substratów cyklu Krebsa (NaDC1 i NaDC3). Jest to rozwinięcie hipotezy zakładającej stymulowanie przez cytryniany wątrobowej lipogenezy, dzięki blokadzie zaobserwowano poprawę odpowiedzi na insulinę. W nerkach znacznie wzrasta wydalanie cytrynianów z moczem. Prawdopodobnie jednak następstwem jest kwasica śródkomórkowa i wzrost wydalania wapnia przez nerki [19].

Homeostaza wapniowo-fosforanowa, choroba zwyrodnieniowa kręgosłupa

Typowa dla zachodniej diety marginalna metaboliczna kwasica przyczynia się do przyspieszenia zależnego od wieku upośledzenia regeneracji zasad przez nerki [28]. Wtórnie wzmaga to aktywność osteoplastyczną; jednocześnie hamowana jest aktywność osteoblastyczna z upośledzeniem mineralizacji kości [20, 23, 38]. Uruchomienie kompensacji kostnej zwiększa wydalanie wapnia i fosforanów z ich ujemnym bilansem [28, 38]. Zachwianiu ulega synchronizacja stężeń: Ca2+, iPTH i 1,25-OH-D3 [38]. Kamica nerkowa często wiąże się z patologią kości; 54% chorych z nawrotową kamicą ma osteopenię, a 14% osteoporozę. 30% chorych z kamicą nerkową współistniejącą z osteopenią/osteoporozą ma hipocitriaturię (U-Ca/U-Cit > 0,25) Zwiększenie obrotu kostnego zwykle zwiększa ryzyko kamicy Ca-Ph, np. gdy β-crosslaps/osteokalcyna > 0,024 [3, 32].

Z wyjątkiem niektórych rzadkich chorób alkalizujące składniki diety wpływają na stężenie wapnia w surowicy przez zwiększenie: resorpcji w nerkach, absorpcji jelitowej, aktywności osteoblastów i hamowanie uwalniania z kości. Ogólny wpływ na obrót kostny jest niejednolity [23]. Wpływ leczenia K3Cit na gospodarkę wapniowo-fosforanową zależy od dawki (od 30 mEq/24 h), czasu leczenia i innych chorób [20, 28, 32]. U chorych z osteopenią w miarę wzrostu dawki zanika dodatni bilans kwasów, rosną: pH moczu, wydalanie cytrynianów, a w surowicy minimalnie pH i stężenie potasu [20, 28, 32]. Ze wzrostem pH zmniejsza się kalciuria [23, 25, 28, 37]. Wpływ na absorpcję jelitową wapnia jest neutralny/dodatni [20, 23, 25]. Przy dawce 30 mEq/24 h (12 miesięcy) nie zmienia się stężenie 1,25-OH-D3 oraz iPTH [28], przy 60 mEq/24 h u chorych z osteoporozą odnotowano wzrost stężenia 25-OH-D3 [20]. W długotrwałych obserwacjach K3Cit przeważnie powodował spadek aktywności markerów resorpcji kości, np.: C-telopeptydu typu 1 kolagenu lub hydroksyproliny w moczu [23, 25, 28]. K3Cit (zwłaszcza postać SR) jest neutralny, a w wysokich dawkach może mieć niewielki dodatni wpływ na markery tworzenia kości (izoenzym kostny fosfatazy alkalicznej [bsALP], osteokalcyna, N-terminalny fragment prokolagenu [PINP]). K3Cit w wysokich dawkach stymuluje wzrost ogólnej masy kostnej [28]. Ocena obrotu kostnego sugeruje spadek w kierunku normalizacji [32, 37]; maleją ryzyko i wskaźnik ryzyka złamania (FRAX). Badania oceniające gęstość kości (m.in. BMD, znakowanie tetracykliną) wskazują ogólną, ale niejednorodną poprawę zdrowia kości [37]. Wzrost BMD najwyraźniej zaznacza się w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, a słabo w obrębie biodra i kości udowej. Dla kręgosłupa jest tym wyraźniejszy im bardziej niekorzystny był wyjściowy bilans wydalania kwasów [7, 20, 28, 32]. W kościach długich BMD rośnie głównie w obrębie beleczkowej części kości. Zmiana BMD jest niezależna od działania potasu [20]. Porównywano wpływ K3Cit z KCl (30 mEq/24 h przez 12 miesięcy) u kobiet po menopauzie. W grupie otrzymującej KCl nie stwierdzono wpływu na BMD i obrót kostny. Skuteczność K3Cit w kręgosłupie była porównywalna z bisfosfonianami. Dodatkowym efektem K3Cit była też poprawa parametrów dobrostanu odżywienia (albuminy, IGF-I) oraz beztłuszczowej masy ciała [28]. Alternatywą dla K3Cit może być wodorowęglan potasu (KHCO3) powodujący również niewielki wzrost absorpcji jelitowej wapnia u kobiet po menopauzie [23, 25, 28].

Wśród doustnych preparatów wapnia wyłącznie cytrynian wapnia (Ca3Cit2) daje dodatkowy ładunek alkaliów dzięki metabolizmowi do dwuwęglanu. Jednak w porównaniu do Ca3Cit2 i CaCO3 to K3Cit najsilniej podnosi pH moczu. Absorpcja wapnia z Ca3Cit2 jest lepsza lub zbliżona do CaCO3. U chorych z wydolnymi nerkami pozostałe skutki biochemiczne są dla Ca3Cit2/CaCO3 zbliżone: wzrost stężenia fosforanów i wapnia w surowicy i wzrost wydalania wapnia, neutralność dla izoenzymu kostnego fosfatazy alkalicznej (bs-ALP) i NTx (n-terminalny kolagen), spadek wydalania fosforanów i stężenia iPTH. Jednoczesne stosowanie K3Cit i Ca3Cit2 u chorych z osteoporozą ma działanie synergistyczne. Jednak to K3Cit jest oceniany jako lepiej wpływający na resorpcję kości niż Ca3Cit2[23]. Po analizie wskazań K3Cit może być łączony z tiazydami w prewencji i leczeniu osteoporozy. Wartością dodaną wnoszoną przez tiazydy jest spadek wydalania wapnia, poprawa uciskalności kręgów porównywalna do leczenia witaminą D i doustnymi preparatami wapnia [32]. U chorych z nawrotową kamicą wapniową i problemem osteopenii/osteoporozy można rozważać połączenie leczenia hamującego resorpcję kości (bisfosfoniany, cytryniany) i redukcję hiperkalciurii (tiazydy) [3]. W długotrwałym leczeniu preparatami o powolnym uwalnianiu (SR) odsetek nietolerancji K3Cit jest niski (około 6-7%) [28].

Przetrwała kwasica metaboliczna oraz osteodystrofia dializacyjna zwiększają ryzyko „utraty” kości u chorych po przeszczepieniu nerki (KT). Inhibitory kalcyneuryny i glikokortykoidy nasilają osteopenię przyspieszając do 18 miesiąca po KT spadek BMD o 6,8-8,8%. Po przeszczepieniu parametry morfometryczne kości są gorsze niż u zdrowych (np.: porowatość kości, grubość kory i iloraz kora/cała kość); także obrót kostny jest wyższy. W badaniu porównującym chorych w różnym okresie po KT leczonych 12 miesięcy K3Cit (34 +/- 15 mMol/24 h) lub KCl (28 +/- 10 mMol/24 h) wzrost stężenia HCO3- z 21 do 24 mEq/L osiągnięto jedynie w grupie otrzymującej K3Cit przy umiarkowanym wzroście stężenia potasu i spowolnieniu ubytku GFR (K3-Cit ~5 ml/min/rok, KCl ~10 ml/min/rok). Przy braku wpływu na iPTH, stężenie Ca, P, 1,25-0H-D3, a także na wydalanie wapnia i fosforanów w grupie K3Cit marginalnie wyższe było BMD części lędźwiowej kręgosłupa, a niższe stężenie markerów obrotu kostnego (carboxyl-terminal crosslinked telopeptide CTX, bs-ALP i N-terminalnego propeptydu t.1 kolagenu PINP). Wyłącznie w grupie K3Cit znakowanie tetracykliną wykazało tendencję do masywniejszej struktury mikrobeleczkowej kości [38].

Nefropatie śródmiąższowe

U chorych przed, jak i po przeszczepieniu nerki leczonych alkaliami (w tym K3Cit) następuje spowolnienie postępu przewlekłej choroby nerek (PChN). Zaletą K3Cit/KHCO3 jest unikanie obciążania chorych nadmiarem sodu, zależnego od sodu obligatoryjnego wydalania wapnia oraz zagrożenia retencją płynów [38]. Dodatkową korzyścią widoczną już we wczesnych etapach upośledzenia funkcji nerek jest poprawa parametrów odżywienia (albumina, IGF-1) i wzrost suchej masy ciała stwierdzane przy relatywnie niskich dawkach K3Cit (30 mEq/24 h przez 12 miesięcy) [28]. W modelu PChN (myszy z chorobą Denta) stosowanie diety bogatej w cytryniany spowalnia atrofię cewek nerkowych i spadek GFR. Mniejsza jest też: liczba torbieli, nefrokalcynoza, stężenie TGF-1β [8]. W innym wariancie PChN (szczury z wielotorbielowatością) suplementacja cytrynianów zmniejsza amoniogenezę w nerkach, powoduje wzrost wydalania cytrynianów i spowolnienie progresji PChN [39]. Wielu starszych chorych z innymi chorobami (np. cukrzyca) oraz z łagodną PChN wymaga badań diagnostycznych z zastosowaniem hiperosmotycznego kontrastu, co może być przyczyną ostrego uszkodzenia nerek. Porównywano skuteczność prewencji nefropatii kontrastowej za pomocą NaHCO3 (i.v., 1 ml/kg m.c., 150 mEq/L; -8 i +6 h) lub Na3Cit+K3Cit (p.o., 5 g -12,-6,-1, +2,+8 h) u chorych poddawanych koronarografii (iohexol 640 mOsm/L, 5 ml). Nie wykazano różnic w skuteczności obu leków ze wskazaniem na większe bezpieczeństwo Na/K-cytrynianu w przypadku ryzyka przewodnienia [1]. Wadą cytrynianów jest zwiększanie absorpcji glinu z przewodu pokarmowego u chorych z PChN [41].

Możliwości leczenia cytrynianami

Wśród różnych składników diety wzrost wydalania cytrynianów oraz absorpcji jelitowej alkaliów netto obserwowano wyłącznie po spożyciu świeżo wytłoczonego soku pomarańczowego lub soku z melona [5]. Hydroksycytryniany występują w soku tamarynowca (Garcinia cambogia) [10]. Przygotowywane metodami recepturowymi roztwory Shohla (Na3Cit + H3Cit) powinny być stosowane jedynie w szczególnych sytuacjach, np.: u małych dzieci. Farmakologiczna postać K3-Cit jest w smaku bardzo słona. 1 g K3Cit jednowodnego zawiera 9,24 mmol potasu i 3,08 mmol cytrynianu = 9,24 mEq [4]. Wśród krótko działających preparatów K3Cit w handlu aptecznym w krajach Unii Europejskiej dostępne są m.in. postacie zasadniczo jednorodne (np.: Urocit-K™ Effervescens 1500 mg = 13 mEq K3Cit [4]), a w Polsce mieszaniny zawierające w różnych proporcjach inne preparaty potasu (np.: KHCO3, Kalium Effervescens™ bezcukrowy 20 mEq K+). Właściwością „effervescens” jest to, że pH roztworu konieczne do rozpuszczenia i uzyskania absorpcji leku musi być < 6 (najczęściej 5,6). Stąd obecność w nich m.in. kwasu cytrynowego (H3Cit). Przy rozpuszczaniu powstaje 313-423 mg CO2 (dla tabletki effervescens z 25 mEq K3Cit) [4]. Przy spożyciu postaci nie-SR dochodzi do gwałtownej zmiany środowiska fizyko-chemicznego w żołądku. Pożądane jest unikanie działania drażniącego i indukcji reakcji korekcyjnych składu soku żołądkowego [42]. Szczyt wzrostu stężenia potasu w surowicy występuje po 2 h [23]. Jednorazowe przyjęcie 2,0 g K3Cit angażuje około 70% rezerwy czynnościowej nerek do wydalania potasu [43]. Problemem może być brak „compliance” u chorych w czasie długotrwałego leczenia [38]. Zwłaszcza w przypadku postaci nie-SR u około 16% pacjentów powodem zaprzestania leczenia jest wystąpienie działań niepożądanych [10]. Uzasadnionym wskazaniem do stosowania postaci nie-SR są zła tolerancja tabletek o powolnym uwalnianiu (SR) i schorzenia przebiegające z szybką perystaltyką jelit, np.: biegunki [36]. W przypadku hiperoksalurii jelitowej warto rozważyć zastosowanie dodatkowo Ca3Cit2 w dawce 200-400 mg/24 h [42]. Najpopularniejszą postacią tabletek K3Cit – SR w UE jest Urocit-K™ (5, 10, 15 mEq K3Cit) [4]. W Polsce jego odpowiednikiem jest Litocid™ zawierający 6,3 mEq K3Cit. Tabletka Litocidu™ uwalnia 90% leku około 8 godzin, redukując zmienność chemiczną treści jelitowej oraz obciążenie metabolizmem cytrynianów. Odsetek nietolerancji K3Cit -SR jest mały ~6% [28].

Podsumowanie

Cytrynian potasu i ewentualnie inne postacie cytrynianów według wskazań powinny być elementem leczenia: kamicy (wapniowej, głównie szczawianowej i moczanowej), zespołu metabolicznego zwłaszcza z towarzyszącym nadciśnieniem, osteoporozy i przewlekłych, postępujących nefropatii (np. śródmiąższowych). Stosowanie cytrynianów jest korzystne pod warunkiem dobrego nawodnienia pacjenta i systematycznego, długotrwałego stosowania leku [4]. Jeżeli lekarz widzi wielość problemów pacjenta, a nie tylko wycinkowo chorobę w ramach swojej specjalności, to w wielu schorzeniach internistycznych lek ten może pomóc choremu leczyć się niższym kosztem i dla chorego i dla systemu opieki zdrowotnej.

Pełna treść artykułu