Abstrakt

Cytokiny, a wśród nich także interleukina 10 (IL-10), są cząsteczkami sygnalizacyjnymi, za pośrednictwem których komórki komunikują się między sobą podczas proliferacji, różnicowania, migracji czy apoptozy. Mają także zdolność do indukowania, regulowania oraz hamowania stanu zapalnego. Wytwarzanie cytokin odbywa się przede wszystkim w pobudzonych komórkach układu odpornościowego na obwodzie, jednak w związku z upowszechniającą się koncepcją ośrodkowego układu nerwowego jako strefy immunologicznie wyspecjalizowanej, uważa się, że sygnalizacja cytokinowa jest jedną z komponent, za pomocą których układ odpornościowy moduluje funkcjonowanie mózgu. IL-10 wykazuje właściwości przeciwzapalne, a odkąd wykazano ekspresję tej cytokiny w ośrodkowym układzie nerwowym, zaczęto badać jej możliwości terapeutyczne w kontekście chorób neurodegeneracyjnych, w których patogenezie bierze udział reakcja zapalna. Badania prowadzone w ostatnich latach z wykorzystaniem kultur komórkowych oraz modeli zwierzęcych chorób neurodegeneracyjnych wykazały, że znaczenie IL-10 w ośrodkowym układzie nerwowym wykracza poza działanie przeciwzapalne tej cytokiny. Sugeruje się udział IL-10 w neuroprotekcji, neurogenezie, regulacji reakcji stresowej oraz plastyczności synaptycznej hipokampa, leżącej u podstaw procesów uczenia się i pamięci.

Wstęp

Cytokiny stanowią dużą rodzinę białkowych cząsteczek sygnalizacyjnych, odpowiedzialnych za komunikację międzykomórkową w takich procesach jak: proliferacja, różnicowanie, apoptoza czy recyrkulacja komórek. Są głównym narzędziem układu odpornościowego w powstawaniu i regulacji reakcji zapalnych. Zgodnie z podziałem cytokin ze względu na różnice strukturalne, proponowanym przez Gołębia i Jakóbisiaka, rodzina IL-10 wraz z interferonami należy do cytokin typu II, typ I stanowią hematopoetyny, dodatkowo wyróżniono także chemokiny oraz nadrodzinę czynników martwicy nowotworów (TNF). W pracach często pojawiają się określenia „cytokiny prozapalne” oraz „cytokiny przeciwzapalne” – zbiorczo grupujące cytokiny indukujące lub hamujące stan zapalny. Do cytokin prozapalnych należą m.in.: interleukina 1 (IL-1), interferon gamma (IFN-γ), czynnik martwicy nowotworów typu alfa (tumor necrosis factor alfa, TNF-α), zaś interleukiny: 10 (IL‑10), 4 (IL-4) i 13 (IL‑13) są cytokinami przeciwzapalnymi.

Interleukinę 10 (IL-10) odkryto i sklonowano w 1989 r., opisując ją jako czynnik hamujący syntezę cytokin (cytokine synthesis inhibitory factor, CSIF), ponieważ zaobserwowano, że wydzielana przez limfocyty T pomocnicze (Th2) blokuje syntezę interferonu-gamma (IFN-γ) [11]. Dalsze badania pozwoliły ustalić, że limfocyty B i makrofagi również wytwarzają IL-10, a jej działanie jest przede wszystkim immunosupresyjne [30]. Mechanizm tego oddziaływania polega na uruchomieniu wewnątrzkomórkowej kaskady przekazywania sygnałów po związaniu cytokiny z receptorem na powierzchni błony komórkowej. Receptor dla IL-10, jak większość receptorów cytokin, przekazuje sygnał za pomocą ścieżki sygnałowej JAK/STAT lub pośrednio przez ścieżkę MAPK [7,24]. Kinazy JAK są związane z receptorem cytokiny, natomiast białka STAT występują w cytoplazmie jako monomery. Przyłączenie IL-10 do receptora powoduje fosforylację kinaz JAK. Aktywne kinazy fosforylują reszty tyrozynowe na części cytoplazmatyczne receptora cytokin. Umożliwia to przyłączenie się w to miejsce białka STAT i jego fosforylację, co inicjuje tworzenie się dimerów białek STAT. Dimery te przemieszczają się do jądra komórkowego, gdzie regulują ekspresję genów, m.in. związanych z wytwarzaniem cytokin prozapalnych. Alternatywnym mechanizmem działania przeciwzapalnego IL-10 jest indukowanie ekspresji oksygenazy hemowej przez szlak zależny od kinazy białkowej p38 (należącej do grupy kinaz MAPK, miogen-activated protein kinase) [24]. Oksygenaza hemowa jest pierwszym enzymem na szlaku degradacji hemu. Produktami reakcji rozkładu hemu są biliwerdyna, jon Fe2+ i tlenek węgla, który wykazuje działanie przeciwzapalne (hamuje ekspresję cytokin prozapalnych) również poprzez szlak MAPK p38 [32].

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN) – strefa immunologicznie uprzywilejowana?

Koncepcja ośrodkowego układu nerwowego jako regionu o specyficznym mikrośrodowisku, odgraniczonego od reszty organizmu, pojawiła się pod koniec XIX w., a dalsze badania określiły OUN jako strefę immunologicznie uprzywilejowaną [46]. Jedne z pierwszych badań dotyczących odpowiedzi odpornościowej w OUN wykazały, że wprowadzenie antygenów (np. lizatów bakteryjnych lub wirusów) do tkanki ośrodkowego układu nerwowego metodą mikroiniekcji, nie wywołuje swoistej odpowiedzi immunologicznej, natomiast immunizacja obwodowa prowadzi do powstania szybkiej reakcji odpornościowej w obrębie „zmagazynowanych” uprzednio antygenów w ośrodkowym układzie nerwowym [9,10,35]. Brak mechanizmów swoistej odpowiedzi immunologicznej w mózgowiu i rdzeniu kręgowym wydają się uzasadniać dwa argumenty:

1) konieczność ochrony delikatnych i nieregenerujących się komórek (neuronów i oligodendrocytów) przed skutkami silnych reakcji zapalnych,

2) pojawiające się w ośrodkowym układzie nerwowym patogeny zwykle pochodzą z krążenia obwodowego, gdzie najczęściej została już przeciw nim wystosowana swoista odpowiedź odpornościowa, przez co wyposażanie OUN w możliwość wygenerowania de novo takiej odpowiedzi jest zbędne [38].

Ważną składową immunologicznej izolacji OUN jest bariera krew‑mózg (blood-brain barier, BBB) tworzoną przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych mózgu, błony podstawne, astrocyty oraz perycyty [44]. Zadaniem bariery krew‑mózg jest zapewnienie precyzyjnie zrównoważonego biochemicznie środowiska ośrodkowego układu nerwowego w celu zoptymalizowania funkcjonowania komórek nerwowych. Związany jest z tym również udział BBB w hamowaniu ośrodkowych procesów zapalnych, który wyraża się przez niemal całkowitą nieprzepuszczalność dla białek osocza oraz komórek odpornościowych [47]. Oprócz obecności bariery krew-mózg za wyciszenie i wyizolowanie nieswoistych mechanizmów odpornościowych odpowiada brak komórek dendrytycznych prezentujących antygen oraz relatywnie przeciwzapalne środowisko ośrodkowego układu nerwowego [38].

Warto podkreślić, że w ostatnich latach OUN jest częściej określany jako strefa immunologicznie wyspecjalizowana, nie zaś uprzywilejowana, ponieważ okazuje się, że obecność immunogenów w ośrodkowym układzie nerwowym wywołuje odpowiedź odpornościową – choć opóźnioną i precyzyjniej regulowaną w stosunku do procesów immunologicznych zachodzących na obwodzie [18]. Wyniki badań wskazują na wzajemne powiązania między ośrodkowym układem nerwowym i układem odpornościowym, m.in. przez wpływ hormonów na odpowiedź immunologiczną czy modulowanie funkcjonowania mózgu za pośrednictwem cytokin [21,49,51].

Obecność cytokin w mózgu

Cytokiny powstają przede wszystkim w pobudzonych komórkach układu odpornościowego, jednak przeprowadzone w ostatnich latach doświadczenia wykazały, że cytokiny mogą być wytwarzane w ośrodkowym układzie nerwowym przez neurony i komórki glejowe. Dowiedziono też, że zarówno bodźce ośrodkowe (np. stres psychosocjalny, obecność neurotoksycznych cząsteczek, takich jak amyloid-beta), jak i obwodowe (np. infekcja, zawał mięśnia sercowego), inicjują syntezę i uwalnianie cytokin przez komórki ośrodkowego układu nerwowego [14,27,28,37,48]. Ponadto przypuszcza się, że oprócz cytokin powstających miejscowo, także wytwarzane na obwodzie mają wpływ na neurony mózgowia, mimo prawidłowo funkcjonującej bariery krew-mózg. Nie poznano jeszcze dokładnie mechanizmu tego typu oddziaływań, jednak do postulowanych rozwiązań należą: transport przez miejsca pozbawione bariery krew-mózg lub krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, transport ułatwiony przez barierę krew-mózg oraz sygnalizacja cytokinowa z obwodu za pośrednictwem aferentnych włókien układu autonomicznego, np. nerwu błędnego [5,6,12,17,20,45].

Interleukina 10 jest wydzielana w OUN przede wszystkim przez aktywowany antygenami lub cytokinami mikroglej [25,40]. Innym źródłem IL-10 w OUN są astrocyty – w badaniach z wykorzystaniem kultur komórkowych, w astrocytach wykazano obecność mRNA interleukiny 10 oraz jej receptorów. Natomiast dodanie lipopolisacharydu bakteryjnego doprowadziło do aktywacji astrocytów i sekrecji interleukiny 10 [28]. W zwierzęcym modelu udaru niedokrwiennego, wykazano ekspresję IL-10 w neuronach, astrocytach, mikrogleju i komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych mózgu [13,41].

Ośrodkowe działanie IL-10

Znaczenie interleukiny 10 w ośrodkowym układzie nerwowym wykracza poza powszechnie znane, przeciwzapalne działanie tej cytokiny. Wyniki wielu badań przeprowadzonych w ostatnich latach wskazują na udział IL-10 m.in. w regulacji neurogenezy, neuroprotekcji czy modulowaniu procesów pamięciowych przez wpływ na procesy plastyczności synaptycznej w hipokampie (ryc. 1). Jak wcześniej wspomniano, ośrodkowy układ nerwowy to obszar immunologicznie wyspecjalizowany, a IL-10 jest jednym z głównych elementów profilaktycznie przeciwzapalnego środowiska OUN. Duże miejscowe stężenia cytokin przeciwzapalnych – przede wszystkim interleukiny 10 i transformującego czynnika wzrostu beta (transforming growth factor beta, TGF-β) – wpływają hamująco na syntezę mediatorów zapalenia, np. IL-1β, TNF‑α czy tlenku azotu [1,23,38]. Wykazano również, że wytwarzanie IL-10 w ośrodkowym układzie nerwowym oddziałuje supresyjnie na ekspresję i aktywację receptorów dla tychże mediatorów [38,43]. Badania modelowe uszkodzeń mózgowia przeprowadzane in vitro i in vivo wykazały, iż podawanie IL-10 hamuje: morfologiczne zmiany towarzyszące aktywacji gleju, wytwarzanie cytokin prozapalnych, aktywność enzymów uczestniczących w wytwarzaniu mediatorów stanu zapalnego i wolnych rodników tlenowych [4,29,33,39]. Smith i wsp. zwracają uwagę na zaangażowanie IL-10 w regulacji aktywności osi podwzgórzowo- przysadkowo-nadnerczowej, wykazując jej wydzielanie w podwzgórzu i przysadce oraz wpływ na zwiększenie sekrecji, odpowiednio kortykoliberyny i kortykotropiny, co również może się przyczyniać do nasilenia odpowiedzi przeciwzapalnej [42].

Z właściwościami przeciwzapalnymi IL-10 jest pośrednio związana jej rola w promowaniu procesów plastycznych będących neuronalnym podłożem uczenia się i pamięci. Yirmiya i Goshen przytoczyli wiele badań dotyczących wpływu cytokin na plastyczność, uczenie się czy zapamiętywanie, należy jednak podkreślić, iż większość tych prac dotyczyła wpływu cytokin prozapalnych na wyżej wymienione procesy [51]. Wykazano, że prozapalna interleukina 1-beta (IL-1β) oddziałuje hamująco na długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (long term potentiation, LTP), zjawisko związane z plastycznością synaptyczną będące biochemicznym podłożem pamięci [22]. Przypuszcza się, że odpowiada za to zdolność IL-1β do zwiększenia wytwarzania i akumulacji reaktywnych form tlenu oraz aktywności kinazy indukowanej stresem JNK (c-Jun N‑terminal kinase), co może prowadzić do nieprawidłowego funkcjonowania komórek oraz ich apoptozy [22,34]. Doświadczenia zespołu Kelly pozwoliły wykazać, że interleukina 10 może blokować, a nawet odwrócić opisane wcześniej niekorzystne działanie IL-1β, m.in. przyczyniając się do obniżenia ekspresji błonowego receptora IL-1R1 dla interleukiny 1 [22]. Skutkiem działania IL-10 w hipokampie może być więc odhamowanie LTP i ułatwienie tworzenia nowych śladów pamięciowych. Badania nad udziałem cytokin w procesach uczenia się i zapamiętywania, zależ- nych od hipokampa, dowiodły, uzupełniając wcześniejsze poglądy, iż interleukina 1 (IL-1) determinuje prawidłowy przebieg tych procesów, o ile występuje w niskich, fizjologicznych stężeniach [2,15,16]. Lim i współpracownicy badali in vitro mechanizm oddziaływań nieaktywnego mikrogleju (symulując warunki fizjologiczne) na inną postać plastyczności – powstawanie nowych synaps na neuronach hipokampa [26]. Stwierdzono, że bezpośredni kontakt mikrogleju z neuronami prowadzi do „pruningu”, zjawiska mającego na celu redukcję liczby synaps w celu pozostawienia najbardziej wydajnych konfiguracji synaptycznych. Okazuje się jednak, że mikroglej w stanie spoczynkowym indukuje tworzenie się nowych synaps, co pozwala przypuszczać, że stymulacja formowania się synaps zachodzi za pośrednictwem substancji wytwarzanych przez mikroglej. Wykazano pozytywny wpływ interleukiny 10 i interakcji tej cytokiny z receptorami IL-10Rα na tworzenie nowych synaps w hipokampie [26].

Omówione mechanizmy plastyczności synaptycznej nie są jedynymi, mającymi wpływ na zdolności poznawcze. Neurogeneza jest procesem powstawania i różnicowania nowych neuronów, odbywa się również w dojrzałym mózgu, choć jest ograniczona do dwóch stref, w których wykryto obecność neuronalnych komórek macierzystych (neural stem cells, NSCs): (1) strefy podkomorowej (subventricular zone, SVZ) komór bocznych oraz (2) strefy podziarnistej (subgranular zone, SGZ) zakrętu zębatego hipokampa [8]. Neurogeneza postnatalna wiąże się ze zwiększeniem efektywności uczenia się, zapamiętywania oraz możliwością, przynajmniej częściowego, odwrócenia skutków uszkodzeń tkanki mózgowej [8,51]. Perez-Asensio wraz ze wsp. opisali interleukinę 10 jako czynnik modulujący procesy proliferacji oraz różnicowania się neuronalnych komórek macierzystych w dorosłym mózgu [36]. Na podstawie badań tkanki mózgowej szczurów i myszy oraz kultur komórkowych zawierających neuronalne komórki macierzyste SVZ wykazano zwiększoną aktywność IL-10 w obecności niezróżnicowanych NSCs. Autorzy wykazali, że obecność interleukiny 10 prowadzi do akumulacji komórek macierzystych, co powoduje jednak redukcję procesów różnicowania się tych komórek, a dopiero obniżenie stężenia IL-10 intensyfikuje przemianę NSCs w komórki docelowe [36]. Autorzy zasugerowali, że interleukina 10 działa jak czynnik wzrostu na komórki prekursorowe strefy podkomorowej. Yang i wsp., przeprowadzając badania z wykorzystaniem neuronalnych komórek macierzystych na zwierzęcym modelu stwardnienia rozsianego, czyli eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE), wykazali, że wytwarzana przez NSCs interleukina 10 indukuje również różnicowanie komórek macierzystych, przede wszystkim w oligodendrocyty i neurony oraz promuje ponowną mielinizację aksonów [50]. Rola interleukiny 10 nie ogranicza się jednak do wpływu na powstawanie i różnicowanie komórek w OUN, ale również na ich przeżywalność. Fouda i wsp. dowiedli, iż po wywołaniu eksperymentalnego udaru niedokrwiennego u szczurów, ekspresja interleukiny 10 jest wyższa w stosunku do grupy kontrolnej, zarówno po stronie uszkodzenia, jak i kontralateralnie [13]. Można zatem przypuszczać, że IL-10 wykazuje charakter neuroprotekcyjny oraz bierze udział w procesach plastyczności pouszkodzeniowej. Badania in vitro przeprowadzone przez Zhou i wsp. wskazują na właściwości troficzne IL-10 w stosunku do neuronów, mające charakter ochrony neuronów przed efektem ekscytotoksycznym [52]. Kwas glutaminowy jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w OUN. Do najważniejszych struktur glutaminergicznych należy kora mózgowa i hipokamp, a więc struktury będące neuronalnym podłożem, m.in. procesów poznawczych i integracji czuciowo-ruchowej [31]. Kwas glutaminowy, oprócz roli mediatora synaptycznego, peł- ni również istotną rolę w procesach plastyczności neuronalnej. Pobudzenie jonotropowych receptorów glutaminergicznych NMDA powoduje napływ jonów wapnia do komórki nerwowej, aktywację kinaz białkowych i kalmoduliny, które pobudzają czynniki transkrypcyjne regulujące ekspresję genów związanych m.in. z aktywnością receptorów glutaminergicznych. Te procesy są związane z omówionym zjawiskiem LTP [22]. Nadmierne wydzielanie kwasu glutaminowego może prowadzić jednak do efektu neurotoksycznego [52]. W mechanizm ten są zaangażowane również receptory NMDA i jony wapnia. W przypadku nadmiernego napływu jonów do komórki nerwowej może następować aktywacja wielu enzymów (fosfolipaz, endonukleaz i proteaz), a także uszkodzenie mitochondriów, co prowadzi do apoptozy. Proces może zostać zahamowany dzięki oddziaływaniu IL-10 na neurony. Aktywacja receptorów dla IL‑10 inicjuje wytwarza nie białek blokujących sygnalizację w procesie apoptozy. Okazuje się, że mechanizm tych oddziaływań jest inny niż w przypadku opisanych wyżej właściwości przeciwzapalnych tej cytokiny, przede wszystkim dlatego, że dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego PI3K-AKT, który inicjuje szlak NF‑κB. W jądrze komórkowym białka NF-κB funkcjonują jako regulatory transkrypcji, stymulując ekspresję białek zapobiegających apoptozie. Stanowi to dowód na korzystne, sprzyjające przeżywaniu komórek nerwowych działanie interleukiny 10 [3,41,52].

Podsumowując, z przedstawionych publikacji wynika, że rola IL-10 wykracza znacznie poza powszechnie opisywaną rolę tej cytokiny w hamowaniu reakcji zapalnej. Wytwarzana przez różne komórki ośrodkowego układu nerwowego reguluje procesy plastyczności synaptycznej związanej z uczeniem się i pamięcią, neurogenezę i przeżywalność neuronów oraz sugeruje się jej udział w procesach plastyczności pouszkodzeniowej.

Przypisy

• 1. Aloisi F., De Simone R., Columba-Cabezas S., Levi G.: Opposite effectsof interferon-gamma and prostaglandin E2 on tumor necrosisfactor and interleukin-10 production in microglia: a regulatory loopcontrolling microglia pro- and anti-inflammatory activities. J. Neurosci.Res., 1999, 56: 571-580
  Google Scholar
• 2. Avital A., Goshen I., Kamsler A., Segal M., Iverfeldt K., Richter–Levin G., Yirmiya R.: Impaired interleukin-1 signaling is associatedwith deficits in hippocampal memory processes and neural plasticity.Hippocampus, 2003, 13: 826-834
  Google Scholar
• 3. Bachis A., Colangelo A.M., Vicini S., Doe P.P., De Bernardi M.A.,Brooker G., Mocchetti I.: Interleukin-10 prevents glutamate-mediatedcerebellar granule cell death by blocking caspase-3-like activity.J. Neurosci., 2001, 21: 3104-3112
  Google Scholar
• 4. Balasingam V., Yong V.W.: Attenuation of astroglial reactivityby interleukin-10. J. Neurosci., 1996, 16: 2945-2955
  Google Scholar
• 5. Banks W.A., Kastin A.J., Broadwell R.D.: Passage of cytokines acrossthe blood-brain barrier. Neuroimmunomodulation, 1995, 2: 241-248
  Google Scholar
• 6. Bluthé R.M., Michaud B., Kelley K.W., Dantzer R.: Vagotomy blocksbehavioural effects of interleukin-1 injected via the intraperitonealroute but not via other systemic routes. Neuroreport, 1996,7: 2823-2827
  Google Scholar
• 7. Briscoe J., Guschin D., Rogers N.C., Watling D., Müller M., Horn F.,Heinrich P., Stark G.R., Kerr I.M.: JAKs, STATs and signal transductionin response to the interferons and other cytokines. Philos. Trans. R.Soc. Lond. B Biol. Sci., 1996, 351: 167-171
  Google Scholar
• 8. Butti E., Cusimano M., Bacigaluppi M., Martino G.: Neurogenicand non-neurogenic functions of endogenous neural stem cells.Front. Neurosci., 2014, 8: 92
  Google Scholar
• 9. Byrnes A.P., MacLaren R.E., Charlton H.M.: Immunological instabilityof persistent adenovirus vectors in the brain: peripheralexposure to vector leads to renewed inflammation, reduced geneexpression, and demyelination. J. Neurosci., 1996, 16: 3045-3055 10 Carson M.J., Doose J.M., Melchior B., Schmid C.D., Ploix C.C.:CNS immune privilege: hiding in plain sight. Immunol. Rev., 2006,213: 48-65
  Google Scholar
• 10. directly protects cortical neurons by activating PI-3 kinase andSTAT-3 pathways. Brain Res., 2011, 1373: 189-194
  Google Scholar
• 11. Fiorentino D.F., Bond M.W., Mosmann T.R.: Two types of mouseT helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokineproduction by Th1 clones. J. Exp. Med., 1989, 170: 2081-2095
  Google Scholar
• 12. Fleshner M., Goehler L.E., Hermann J., Relton J.K., Maier S.F.,Watkins L.R.: Interleukin-1β induced corticosterone elevation andhypothalamic NE depletion is vagally mediated. Brain Res. Bull.,1995, 37: 605-610
  Google Scholar
• 13. Fouda A.Y., Kozak A., Alhusban A., Switzer J.A., Fagan S.C.: Anti–inflammatory IL-10 is upregulated in both hemispheres after experimentalischemic stroke: hypertension blunts the response. Exp.Transl. Stroke Med., 2013, 5: 12
  Google Scholar
• 14. Francis J., Zhang Z.H., Weiss R.M., Felder R.B.: Neural regulationof the proinflammatory cytokine response to acute myocardial infarction.Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004, 287: H791-H797
  Google Scholar
• 15. Goshen I., Avital A., Kreisel T., Licht T., Segal M., YirmiyaR.: Environmental enrichment restores memory functioning inmice with impaired IL-1 signaling via reinstatement of long-termpotentiation and spine size enlargement. J. Neurosci., 2009, 29:3395-3403
  Google Scholar
• 16. Goshen I., Kreisel T., Ounallah-Saad H., Renbaum P., Zalzstein Y.,Ben-Hur T., Levy-Lahad E., Yirmiya R.: A dual role for interleukin-1in hippocampal-dependent memory processes. Psychoneuroendocrinology,2007, 32: 1106-1115
  Google Scholar
• 17. Gutierrez E.G., Banks W.A., Kastin A.J.: Murine tumor necrosisfactor alpha is transported from blood to brain in the mouse. J. Neuroimmunol.,1993, 47: 169-176
  Google Scholar
• 18. Holman D.W., Klein R.S., Ransohoff R.M.: The blood-brain barrier,chemokines and multiple sclerosis. Biochim. Biophys. Acta,2011, 1812: 220-230
  Google Scholar
• 19. Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y.: Electrical stimulation of afferentvagus nerve induces IL-1β expression in the brain and activatesHPA axis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2000,279: R141-Rr147
  Google Scholar
• 20. Johnston G.R., Webster N.R.: Cytokines and the immunomodulatoryfunction of the vagus nerve. Br. J. Anaesth., 2009, 102: 453-462
  Google Scholar
• 21. Kamimura D., Yamada M., Harada M., Sabharwal L., Meng J.,Bando H., Ogura H., Atsumi T., Arima Y., Murakami M.: The gatewaytheory: bridging neural and immune interactions in the CNS. Front.Neurosci., 2013, 7: 204
  Google Scholar
• 22. Kelly A., Lynch A., Vereker E., Nolan Y., Queenan P., WhittakerE., O’Neill L.A., Lynch M.A.: The anti-inflammatory cytokine, interleukin (IL)-10, blocks the inhibitory effect of IL-1β on long termpotentiation. A role for JNK. J. Biol. Chem., 2001, 276: 45564-45572
  Google Scholar
• 23. Ledeboer A., Brevé J.J., Poole S., Tilders F.J., Van Dam A.M.: Interleukin-10,interleukin-4, and transforming growth factor-β differentiallyregulate lipopolysaccharide-induced production of pro-inflammatorycytokines and nitric oxide in co-cultures of rat astroglialand microglial cells. Glia, 2000, 30: 134-142
  Google Scholar
• 24. Lee T.S., Chau L.Y.: Heme oxygenase-1 mediates the anti-inflammatoryeffect of interleukin-10 in mice. Nat. Med., 2002, 8: 240-246
  Google Scholar
• 25. Lee Y.B., Nagai A., Kim S.U.: Cytokines, chemokines, and cytokinereceptors in human microglia. J. Neurosci. Res., 2002, 69: 94-103
  Google Scholar
• 26. Lim S.H., Park E., You B., Jung Y., Park A.R., Park S.G., Lee J.R.:Neuronal synapse formation induced by microglia and interleukin 10 PLoS One, 2013, 8: e81218
  Google Scholar
• 27. McCusker R.H., Kelley K.W.: Immune-neural connections: howthe immune system’s response to infectious agents influences behavior.J. Exp. Biol., 2013, 216: 84-98
  Google Scholar
• 28. Mizuno T., Sawada M., Marunouchi T., Suzumura A.: Productionof interleukin-10 by mouse glial cells in culture. Biochem. Biophys.Res. Commun., 1994, 205: 1907-1915
  Google Scholar
• 29. Molina-Holgado E., Vela J.M., Arévalo-Martín A., Guaza C.: LPS/IFN-γ cytotoxicity in oligodendroglial cells: role of nitric oxide andprotection by the anti-inflammatory cytokine IL-10. Eur. J. Neurosci.,2001, 13: 493-502
  Google Scholar
• 30. Moore K.W., Vieira P., Fiorentino D.F., Trounstine M.L., KhanT.A., Mosmann T.R.: Homology of cytokine synthesis inhibitory factor(IL-10) to the Epstein-Barr virus gene BCRFI. Science, 1990, 248:1230-1234
  Google Scholar
• 31. Niciu M.J., Kelmendi B., Sanacora G.: Overview of glutamatergicneurotransmission in the nervous system. Pharmacol. Biochem.Behav., 2012, 100: 656-664
  Google Scholar
• 32. Otterbein L.E., Bach F.H., Alam J., Soares M., Tao Lu H., WyskM., Davis R.J., Flavell R.A., Choi A.M.: Carbon monoxide has anti-inflammatoryeffects involving the mitogen-activated protein kinasepathway. Nat. Med., 2000, 6: 422-428
  Google Scholar
• 33. Pang Y., Rodts-Palenik S., Cai Z., Bennett W.A., Rhodes P.G.: Suppressionof glial activation is involved in the protection of IL-10 onmaternal E. coli induced neonatal white matter injury. Brain Res.Dev. Brain Res., 2005, 157: 141-149
  Google Scholar
• 34. Park D.S., Stefanis L., Yan C.Y., Farinelli S.E., Greene L.A.: Orderingthe cell death pathway. Differential effects of BCL2, an interleukin-1-convertingenzyme family protease inhibitor, and othersurvival agents on JNK activation in serum/nerve growth factor–deprived PC12 cells. J. Biol. Chem., 1996, 271: 21898-21905
  Google Scholar
• 35. Penn I.: Immunologically privileged brain sites. JAMA, 1972,221: 1412
  Google Scholar
• 36. Perez-Asensio F.J., Perpiñá U., Planas A.M., Pozas E.: Interleukin-10regulates progenitor differentiation and modulates neurogenesisin adult brain. J. Cell Sci., 2013, 126: 4208-4219
  Google Scholar
• 37. Piser T.M.: Linking the cytokine and neurocircuitry hypothesesof depression: a translational framework for discovery and developmentof novel anti-depressants. Brain Behav. Immun., 2010;24: 515-524
  Google Scholar
• 38. Ransohoff R.M., Brown M.A.: Innate immunity in the centralnervous system. J. Clin. Invest., 2012, 122: 1164-1171
  Google Scholar
• 39. Sawada M., Suzumura A., Hosoya H., Marunouchi T., Nagatsu T.:Interleukin-10 inhibits both production of cytokines and expressionof cytokine receptors in microglia. J. Neurochem., 1999, 72: 1466-1471
  Google Scholar
• 40. Seo D.R., Kim K.Y., Lee Y.B.: Interleukin-10 expression in lipopolysaccharide-activatedmicroglia is mediated by extracellular ATP inan autocrine fashion. Neuroreport, 2004, 15: 1157-1161
  Google Scholar
• 41. Sharma S., Yang B., Xi X., Grotta J.C., Aronowski J., Savitz S.I.: IL-
  Google Scholar
• 42. Smith E.M., Cadet P., Stefano G.B., Opp M.R., Hughes T.K.Jr.:IL-10 as a mediator in the HPA axis and brain. J. Neuroimmunol.,1999, 100: 140-148
  Google Scholar
• 43. Strle K., Zhou J.H., Shen W.H., Broussard S.R., Johnson R.W.,Freund G.G., Dantzer R., Kelley K.W.: Interleukin-10 in the brain.Crit. Rev. Immunol., 2001, 21: 427-449
  Google Scholar
• 44. Takeshita Y., Ransohoff R.M.: Inflammatory cell traffickingacross the blood-brain barrier: chemokine regulation and in vitromodels. Immunol. Rev., 2012, 248: 228-239
  Google Scholar
• 45. Tracey K.J.: The inflammatory reflex. Nature, 2002, 420: 853-859
  Google Scholar
• 46. Wilson E.H., Weninger W., Hunter C.A.: Trafficking of immunecells in the central nervous system. J. Clin. Invest., 2010, 120:1368-1379
  Google Scholar
• 47. Wong A.D., Ye M., Levy A.F., Rothstein J.D., Bergles D.E., SearsonP.C.: The blood-brain barrier: an engineering perspective. Front.Neuroeng., 2013, 6: 7
  Google Scholar
• 48. Wong M.L., Bongiorno P.B., Rettori V., McCann S.M., Licinio J.:Interleukin (IL) 1β, IL-1 receptor antagonist, IL-10, and IL-13 geneexpression in the central nervous system and anterior pituitary duringsystemic inflammation: pathophysiological implications. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94: 227-232
  Google Scholar
• 49. Wrona D.: Neural-immune interactions: an integrative view ofthe bidirectional relationship between the brain and immune systems.J. Neuroimmunol., 2006, 172: 38-58
  Google Scholar
• 50. Yang J., Jiang Z., Fitzgerald D.C., Ma C., Yu S., Li H., Zhao Z., Li Y.,Ciric B., Curtis M., Rostami A., Zhang G.X.: Adult neural stem cellsexpressing IL-10 confer potent immunomodulation and remyelinationin experimental autoimmune encephalitis. J. Clin. Invest.,2009, 119: 3678-3691
  Google Scholar
• 51. Yirmiya R., Goshen I.: Immune modulation of learning, memory,neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav. Immun., 2011,25: 181-213
  Google Scholar
• 52. Zhou Z., Peng X., Insolera R., Fink D.J., Mata M.: Interleukin-10provides direct trophic support to neurons. J. Neurochem., 2009,110: 1617-1627
  Google Scholar

Pełna treść artykułu