Abstrakt

Elementy układu endokannabinoidowego (receptory kannabinoidowe CB1, CB2, CBED i CBPT, endokannabinoidy oraz układy enzymatyczne biorące udział w ich syntezie i metabolizmie) znajdują się w strukturach zaangażowanych w proces hemostazy. Wzrost stężenia endokannabinoidów obserwuje się w niektórych stanach patologicznych, w których może dochodzić do zaburzeń hemostazy. Także niepokojąco rośnie liczba doniesień o incydentach sercowo-naczyniowych u palaczy marihuany. W badaniach eksperymentalnych i obserwacjach klinicznych wykazano wielotorowy, często przeciwstawny, wpływ kannabinoidów na hemostazę, na który składa się ich działanie w obrębie płytek krwi, śródbłonka naczyniowego, układu fibrynolizy i osoczowego układu krzepnięcia. W mechanizmy działania kannabinoidów na hemostazę zaangażowane są receptory CB1 i CB2, CBED i CBPT, pobudzane przez nie receptory innych układów, a także metabolity endokannabinoidów i tlenek azotu. Zakres biologicznych funkcji endo- i fitokannabinoidów poszerzony o wpływ na proces hemostazy, może stanowić argument do uznania ich za nowy czynnik odpowiedzialny za powikłania zakrzepowo-zatorowe u palaczy marihuany, w stanach patologicznych przebiegających z podwyższonym stężeniem endokannabinoidów oraz u osobników z polimorfizmem FAAH C385A, A385A. Istnieją jednak przekonujące przesłanki o hamującym układ hemostazy działaniu kannabinoidów.

Tekst

Kannabinoidy są grupą związków organicznych, wśród których wyróżnia się: kannabinoidy pochodzenia roślinnego – fitokannabinoidy, kannabinoidy wytwarzane przez organizmy zwierząt i człowieka – endokannabinoidy oraz kannabinoidy syntetyczne. Do fitokannabinoidów zalicza się około 60 substancji występujących w konopiach indyjskich (Cannabis sativa var. indica). Najpopularniejsze surowce pozyskiwane z konopi, znane od tysięcy lat, to haszysz i marihuana. Najważniejszym psychoaktywnym związkiem odpowiedzialnym za ich aktywność biologiczną jest Δ9 -tetrahydrokannabinol (Δ9 -THC) [39]. W używce, poza wymienionym Δ9 -THC, występuje mieszanina związków, z których najważniejsze to kannabinol (CBN), kannabidiol (CBD), kannabichromen (CBC), kannabigerol (CBG), kannabiwarin (CBV) i Δ8 -tetrahydrokannabinol (Δ8 -THC) [2].

Kannabinoidy nie są unikatową cechą świata roślinnego, w początkach lat 90 XX w. odkryto istnienie układu endokannabinoidowego. Składa się z receptorów kannabinoidowych, ich endogennych ligandów (endokannabinoidów), układu enzymów syntetyzujących i degradujących oraz białek transportujących i uwalniających endokannabinoidy. Mnogość i wielofunkcyjność aktywnych związków, różnorodność receptorów, pobudzenie których daje często przeciwstawną odpowiedź, a także to, że receptory są umiejscowione w różnych strukturach decydują o tym, że układ pełni istotną rolę w regulacji wielu procesów fizjologicznych i patologicznych. Spośród kilku do tej pory zidentyfikowanych endokannabinoidów, najdokładniej poznano i opisano anandamid [25] oraz 2-arachidonoyloglicerol [101]. Oprócz działania fizjologicznego jak zmniejszenie wrażliwości na ból, łagodzenie sytuacji stresowych czy regulacja motoryki przewodu pokarmowego wykazano zmiany ich stężeń w stanach patologicznych, w których często dochodzi także do zaburzeń hemostazy.

Terapeutyczne i niepożądane działanie kannabinoidów

Pierwsze wzmianki na temat terapeutycznego działania fitokannabinoidów, które można znaleźć w antycznym herbarzu chińskim z 2700 r. p.n.e. dotyczyły leczenia reumatyzmu, malarii, zaparć oraz łagodzenia bólów porodowych i operacyjnych. W Indiach konopie stanowiły podstawę uzdrawiających rytuałów religijnych. W starożytnej Grecji i w świecie arabskim także wykorzystywano ich właściwości lecznicze. W XIX w. irlandzki lekarz O’Shaughnessy sprowadził preparaty konopi do Europy. Na podstawie zdobytych w Indiach doświadczeń zalecał je jako środki przeciwbólowe, przeciwwymiotne, przeciwdrgawkowe i rozluźniające w stanach spastycznych oraz pobudzające apetyt [84]. Rosnące zainteresowanie ich działaniem psychoaktywnym spowodowało stopniowe wycofanie fitokannabinoidów z lecznictwa, a używanie konopi zdefiniowano jako narkomania. Okres lat 60 XX w. to czas, kiedy nastąpił ogromny wzrost spo- życia marihuany i haszyszu. Marihuana jest nadal najczęściej używanym narkotykiem na świecie, a dostęp do niej jest z roku na rok łatwiejszy. W większości krajów marihuana jest na liście substancji niebezpiecznych, a co za tym idzie, jej posiadanie, uprawa i handel są zagrożone karą pozbawienia wolności. W ostatnich latach zauważono jednak, że używka przynosi ulgę niektórym pacjentom (nowotwory, ból), którym medycyna konwencjonalna nie może pomóc. Wykorzystywanie marihuany do celów medycznych dozwolone jest prawem m.in. w Czechach, niektórych stanach USA (20), Holandii i Kanadzie. Prawo Hiszpanii zezwala na uprawę marihuany na tzw. „własny użytek”. Także w Polsce złagodzono przepisy dotyczące jej posiadania na własny użytek (Dz. U. Nr 117, poz. 678 z dn. 1.04.2011 r.). W grudniu 2013 r. senat Urugwaju, jako pierwszy na świecie, uchwalił ustawę zezwalającą na uprawianie, sprzedaż i zażywanie marihuany. Od stycznia 2014 r. w USA w stanie Kolorado i od 8 lipca 2014 r. w stanie Waszyngton zakup marihuany do celów rekreacyjnych jest legalny. Należy podkreślić, iż w ostatnich latach niepokojąco wzrosła liczba doniesień dotycząca występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych u palaczy marihuany.

Wieloletnie badania fitokannabinoidów doprowadziły do poznania lipidowej struktury związków, a także zidentyfikowania, a następnie sklonowania punktów uchwytu ich molekularnego działania w organizmie. Zaowocowało to m.in. wprowadzeniem na rynek farmaceutyczny substancji zawierających Δ9 -tetrahydrokannabinol lub jego syntetyczne analogi. Obecnie na światowym rynku farmaceutycznym znajduje się kilka leków, agonistów receptorów kannabinoidowych. Są to m.in.: Cesamet® (nabilon), Marinol® (dronabinol) oraz Sativex® (Δ9 -THC z kannabidiolem). Najszerzej dostępny jest Sativex®, bo aż w 11 krajach, od 2012 r. także w Polsce, Cesamet® dostępny jest w Kanadzie, Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i Meksyku, a Marinol® w Stanach Zjednoczonych, Holandii i Niemczech. Pierwsze dwa są stosowane w nudnościach i wymiotach spowodowanych chemioi radioterapią. Marinol® jest również stosowany w celu zwiększenia apetytu w zespole wyniszczenia u pacjentów w przebiegu AIDS, a Sativex® jest zarejestrowany jako preparat do leczenia neuropatycznego bólu wystę- pującego w stwardnieniu rozsianym. Wśród niezbyt często (≥ 1/1000-< 1/100) występujących działań niepo- żądanych tej grupy leków wymienia się hipotensję oraz incydenty mózgowo-naczyniowe [89].

W artykule przedstawiono aktualny przegląd danych eksperymentalnych i klinicznych dotyczących wpływu kannabionoidów na procesy hemostazy.

Zarys syntezy i metabolizmu kannabinoidów. Metabolity endokannabinoidów aktywne w procesie hemostazy

Anandamid i 2-arachidonoyloglicerol powstają z fosfolipidowych substratów w neuronach centralnych i obwodowych, w płytkach krwi i makrofagach oraz w śródbłonku naczyniowym [24,103]. Głównym źródłem anandamidu jest fosfatydylocholina, która z udziałem N-acetylotransferazy jest przekształcana w N-arachidonoylofosfatydyloetanoloaminę, z której pod wpływem selektywnej fosfolipazy D powstaje anandamid. Reakcja tworzenia 2-arachidonoyloglicerolu przebiega z udziałem fosfolipazy C, która hydrolizuje fosfatydyloinozytolo(4,5)difosforan do 1,2-diacyloglicerolu, a ten w obecności lipazy diacyloglicerolowej jest przekształ- cany w 2-arachidonoyloglicerol (ryc. 1).

Synteza i uwalnianie endokannabinoidów zachodzi „na żądanie”. W warunkach fizjologicznych stężenie endokannabinoidów jest niewielkie. Stężenie anandamidu jest o 30% wyższe w surowicy niż w osoczu krwi ludzkiej i jak podają różne źródła waha się w granicach 0,4-13 nM. Stę- żenie 2-arachidonoyloglicerol waha się w granicach 1-400 nM [46]. Anandamid może się wiązać z albuminami krwi [10,42], natomiast brak jest danych na temat wiązania z białkami 2-arachidonoyloglicerolu. Endokannabinoidy mają bardzo krótki okres półtrwania (liczony w sekundach bądź minutach). Nie są magazynowane jak typowe neuroprzekaźniki. Po zakończeniu działania są przenoszone do wnętrza komórki za pomocą właściwych transporterów lub dyfuzji prostej, gdzie są metabolizowane. Anandamid ulega degradacji pod wpływem hydrolazy amidowej kwasów tłuszczowych (Fatty Acid Amide Hydrolase – FAAH) do kwasu arachidonowego i etanoloaminy. Inaktywacja tego enzymu powoduje znaczący, nawet 10-krotny, wzrost stężenia anandamidu u ludzi i zwierząt laboratoryjnych [1]. 2-arachidonoyloglicerol jest rozkładany przez lipazę monoacyloglicerolową (MonoAcylGlicerol Lipase – MAGL) do kwasu arachidonowego oraz glicerolu.

Powstały w wyniku przemian endokannabinoidów kwas arachidonowy włącza się następnie do szlaku metabolicznego zależnego od enzymatycznych układów oksydacyjnych cyklooksygenazy (głównie COX-2) i lipooksygenazy (LOX). COX-2 katalizuje konwersję kwasu arachidonowego do endonadtlenku prostaglandyny (PGH2 ). Powstają także biologicznie aktywne związki jak prostaglandyny (PGE2 , PGD2 , PGF2α), prostacyklina (PGI2 ) i tromboksan A2 (TXA2 ) (ryc. 1).

W ostatnich latach wykazano, że anandamid i 2-arachidonoyloglicerol mogą być bezpośrednimi substratami COX-2. Powstają wówczas etanoloamid prostaglandyny (PGH2 -EA) i jego ester glicerolowy (PGH2 -G). Etanoloamidy prostaglandyn i ich estry glicerolowe, określane mianem prostamidów, reprezentują nową klasę eikozanoidów z osobnymi dla nich receptorami i swoistymi drogami przekazywania sygnału. Są także słabymi aktywatorami receptorów kannabinoidowych i receptorów prostanoidowych [102]. Endokannabinoidy mogą być także metabolizowane przez lipooksygenazy do kwasów hydroperoksyeikozatetraenowych (HETE), które następnie ulegają metabolizmowi do etanoloamidu hydroksyeikozatetraenowego (HETE-EA) lub glicerolu (HETE-G). Wymienione metabolity anandamidu są agonistami receptorów waniloidowych TRPV1, a niektóre wykazują też powinowactwo do receptorów CB1 [33,102].

W procesie metabolizmu fitokannabinoidów powstają nieaktywne metabolity. Δ9 -THC podlega reakcjom hydroksylacji i oksydacji z udziałem enzymów mikrosomalnych wątroby CYP450 do 11-hydroksy-tetrahydrokannabinolu i kwasu 11-nor-THC-9-karboksylowego, które następnie są sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane z moczem [53].

Podsumowując, powstające w wyniku metabolizmu endokannabinoidów metabolity, to biologicznie aktywne związki, o udowodnionym wpływie na płytki krwi i naczynia krwionośne [91].

Kannabinoidy a hemostaza

Hemostaza to zespół procesów fizjologicznych zapewniających płynność krwi krążącej, szczelność łożyska naczyniowego oraz skuteczne zatrzymanie krwawienia po przerwaniu ciągłości ściany naczynia krwionośnego. Jest to dynamiczny stan równowagi między przebiegającymi równolegle reakcjami pro- i przeciwzakrzepowymi, w któ- rych biorą udział: ściana naczynia, białka osocza (układ krzepnięcia i fibrynolizy), płytki krwi oraz inne elementy morfotyczne krwi, takie jak monocyty, erytrocyty i leukocyty. Prawidłowo funkcjonujący śródbłonek zapewnia utrzymanie napięcia naczyń wydzielając substancje o wła- ściwościach relaksacyjnych, takie jak NO i PGI2 , hamuje proliferację mięśni gładkich, dostarcza powierzchni przeciwzakrzepowej, pośredniczy w zachowaniu równowagi między procesami krzepnięcia i fibrynolizy [21]. Kiedy nad mechanizmami regulującymi hemostazę zaczynająprzeważać patologiczne procesy prozakrzepowe dochodzi wówczas do inicjacji zakrzepicy. Klinicznym objawem zakrzepicy w układzie naczyń tętniczych jest głównie zawał serca i udar niedokrwienny mózgu, a w układzie naczyń żylnych zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna. Dlatego tak ważna jest identyfikacja wpływających na nią czynników.

Aktywowane przez kannabinoidy receptory obecne na strukturach istotnych w procesie hemostazy

O znaczeniu kannabinoidów w regulacji procesów hemostazy może świadczyć obecność metabotropowych receptorów kannabinoidowych typu 1 (CB1 ) i typu 2 (CB2 ) w strukturach biorących udział w hemostazie (ryc. 2). Receptory CB1 występują w śródbłonku, mięśniach gładkich naczyń oraz płytkach krwi. Natomiast receptory CB2 występują we wszystkich wymienionych strukturach oraz na limfocytach i monocytach [79]. Wykazano ponadto obecność dwóch innych receptorów kannabinoidowych – płytkowego CBPT [4,63] oraz śródbłonkowego CBED [5]; obu receptorów do tej pory nie sklonowano.

W komórkach śródbłonka znajdują się także receptory kannabinoidowe GPR55 zwane „sierocymi”, receptory waniloidowe typu 1 (TRPV1) [79] oraz receptory serotoninowe 5-HTA1 [32], aktywowane zarówno przez anandamid jak i 2-arachidonoyloglicerol. Kannabinoidy są również słabymi agonistami receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR – peroxisome proliferator – activated receptors) obecnych w płytkach krwi i komórkach śródbłonka i mięśni gładkich tętnic [6,97] (ryc. 2). Zgodnie z aktualnymi danymi receptory CB1 , CB2 , GPR55, TRPV 1 oraz α2 -adrenergiczne są pobudzane także przez fitokannabinoidy [8].

Kannabinoidy a płytki krwi

Pierwsze wzmianki dotyczące wpływu fitokannabinoidów na hemostazę pojawiły się w połowie lat 70 ub.w. i dotyczyły wpływu na funkcje płytek krwi. Wykazano w nich, iż Δ1 -THC, aktywny składnik marihuany i haszyszu, dodany do płukanych ludzkich płytek krwi wywołuje spontaniczną i nieodwracalną agregację, co autorzy badania tłumaczą procesem degranulacji ziarnistości płytkowych i uwalnianiem związków indukujących agregację płytek [59]. Wykazano, iż Δ1 -THC, dodany do płukanych ludzkich płytek krwi hamuje ich agregację indukowaną adrenaliną, ADP czy PAF [34]. Natomiast u pacjentów otrzymują- cych przez dwa tygodnie Δ9 -THC w oleju sezamowym (per os; 70-210 mg/dzień) nie wykazano wpływu związku na liczbę płytek krwi i ich agregację [44]. Badania dotyczące zmian funkcji płytek krwi pod wpływem kannabinoidów są najliczniej reprezentowane w literaturze tematu.

Postuluje się co najmniej cztery szlaki oddziaływania kannabinoidów na płytki krwi. Po pierwsze, jest to zależna od pobudzenia receptorów CB1 i CB2 aktywacja płytek krwi [23,61,92]. Po drugie, pobudzenie kannabinoidowego receptora płytkowego CBPT [4,62], które jak wykazano może prowadzić, w zależności od użytego stymulatora, do wzrostu lub zahamowania agregacji płytek. Po trzecie, silna aktywacja płytek produktami przemian kwasu arachidonowego – głównego metabolitu endokannabinoidów [10,11,54]. Po czwarte, aktywacja płytek przez zaangażowanie innych receptorów płytkowych, nienależących do układu endokannabinoidowego. Wymienia się tu receptory PPARα i PPARβ/δ znajdujące się w mysich płytkach krwi, których pobudzenie powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego cAMP [6] oraz receptory α2 -adrenergiczne, których pobudzenie kannabigerolem, pierwszym wyizolowanym składnikiem marihuany [39], hamuje agregację płytek [13,34].

Większość przedstawionych w tabeli 1 badań dotyczyła działania kannabinoidów w warunkach in vitro, kiedy ocenie podlega wpływ związków na proces aktywacji płytek w układzie izolowanym. Tym samym uzyskane wyniki nie zawsze są zgodne z otrzymanymi ex vivo czy in vivo. W badaniach in vivo bowiem, na ostateczny efekt działania związku może mieć także jego wpływ na aktywność prokoagulacyjną płytek, a więc proces powstawania na ich powierzchni trombiny. I tak, w badaniu przyżyciowym formowania płytkowego zakrzepu u myszy, anandamid hamował zarówno agregację jak i aktywność prokoagulacyjną płytek krwi w sposób częściowo zależny od receptorów CB1 i CB2 [110,111]. Ponadto, nie można wykluczyć zaangażowania mechanizmów pozapłytkowych w oddzia- ływaniu kannabinoidów na płytki krwi np. związków uwalnianych ze śródbłonka naczyniowego lub innych elementów morfotycznych krwi (tab. 1).

Kannabinoidy a naczynia krwionośne

Przy interpretacji wyników badań dotyczących hemostazy in vivo, a szczególnie łożyska tętniczego, należy uwzględnić wpływ badanych substancji na parametry hemodynamiczne. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi działa bowiem przeciwstawnie do sił zamykających naczynie. Warto więc podkreślić, iż zmiana kurczliwości naczyń pod wpływem kannabinoidów może być istotnym elementem modulującym przebieg procesu zakrzepowego.

Kannabinoidy mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi, zmniejszając kurczliwość mięśnia sercowego i redukując opór obwodowy [48,107]. Rozkurcz naczyń, jak wykazano w modelach zwierzęcych i izolowanych naczyniach, jest związany z aktywacją receptorów kannabinoidowych oraz receptorów innych układów i kanałów jonowych.

W mięśniach gładkich naczyń działanie naczyniorozszerzające anandamidu jest wynikiem aktywacji receptorów CB1 oraz kanałów wapniowych typu L (L-type Ca2+) [40]. Działanie może być spotęgowane metabolitem anandamidu – PGE2 i jej etanoloamidem, agonistami receptorów prostanoidowych EP4 obecnych w komórkach mięśni gładkich aorty szczura [56,85]. Rozkurcz naczynia może być także stymulowany pobudzeniem znajdujących się w mięśniówce gładkiej receptorów CB2 [77].

Kolejnym miejscem działania kannabinoidów w naczyniach jest śródbłonek. Jak wykazano, aktywacja śródbłonkowych receptorów CB1 prowadzi do silnej odpowiedzi rozkurczowej spowodowanej wzrostem:

• uwalniania NO w ludzkiej żyle odpiszczelowej [99],

• ekspresji COX-2 i wytworzenia mediatorów rozkurczających naczynia mózgowe myszy [14] oraz

• stężenia wewnątrzkomórkowego Ca2+ w ludzkich komórkach śródbłonka naczyń mózgowych [43].

Uważa się, że aktywacja anandamidem lub 2-arachidonoyloglicerolem śródbłonkowych receptorów CB2 , powodująca wyłącznie wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego jonów Ca2+ [43], nie odgrywa znaczącej roli w mechanizmie rozkurczu naczyń.

Pobudzenie anandamidem śródbłonkowego receptora CBED powoduje rozkurcz króliczych [68] oraz ludzkich płucnych naczyń tętniczych [57] w mechanizmie zależ- nym od NO. W rozkurcz indukowany anandamidem są zaangażowane także śródbłonkowe receptory TRPV1, których aktywacja zwiększa stężenie wewnątrzkomórkowe jonów Ca2+ [43] oraz receptory GPR55, których aktywacja prowadzi do hiperpolaryzacji i rozkurczu naczyń mikrokrążenia skórnego człowieka [114] oraz mikrokrążenia naczyń siatkówki szczura [64]. Natomiast aktywacja śródbłonkowych receptorów PPARγ anandamidem, 2-arachidonoyloglicerolem lub Δ9 -THC powoduje wzrost uwalniania NO i rozkurcz szczurzej aorty i tętnicy krezkowej oraz ludzkiej tętnicy krezkowej [74,76]. Aktywacja śródbłonkowych receptorów 5-HTA1 kannabidiolem i kannabigerolem zwiększa przepływ mózgowy u myszy [71].

Naczyniowe efekty endokannabinoidów mogą ulec zmianie, kiedy naczynie objęte jest procesem patologicznym. Obserwowano nasiloną odpowiedź naczyniorozkurczową izolowanych naczyń krezki po kannabinoidach u szczurów z nadciśnieniem wywołanym chroniczną blokadą syntazy NO [75,106], u szczurów z marskością wątroby [28], a także u szczurów ze spontanicznym nadciśnieniem (SHR) [107]. Autorzy badań sugerują, że nasilona odpowiedź rozkurczowa może być związana ze wzrostem aktywacji receptorów TRPV1, zwiększeniem ekspresji białka receptorowego CB1 i TRPV1 czy też aktywacją wapniowozależnych kanałów potasowych BKCa. Słabszą odpowiedź rozkurczową po anandamidzie, spowodowaną spadkiem ekspresji receptorów CB1 i CB2 w komórkach śródbłonka [60] oraz nasilonym metabolizmem endokannabinoidów, prowadzącym do powstania metabolitów kurczących naczynia, obserwowano u szczurów z genetycznie indukowaną cukrzycą i otyłością (Zuckar rats) [97].

Podsumowując, wpływ kannabinoidów na naczynia krwionośne jest złożony i zależny od związku, rodzaju łożyska naczyniowego, ekspresji receptorów, a także funkcji śródbłonka, który odpowiada za utrzymanie status quo naczynia i jednocześnie jest miejscem ich syntezy i metabolizmu.

Interakcje: płytki krwi – ściana naczynia, leukocyty – ściana naczynia

Pierwszym etapem formowania zakrzepu, określanym mianem hemostazy pierwotnej, jest przyleganie (adhezja) płytek krwi do podśródbłonkowej warstwy ściany naczynia [86]. Ten skomplikowany proces jest zależny od rozpoznania protein adhezyjnych obecnych we włóknach kolagenu przez swoiste płytkowe glikoproteiny powierzchniowe (GP) [105]. Poza testem adhezji płytek krwi do kolagenu, parametrem, który służy do oceny interakcji między płytkami krwi a ścianą naczynia jest czas krwawienia [22]. Ważnym czynnikiem modulującym pierwszy etap aktywacji układu hemostazy jest napięcie naczyniowe.

Wykazano, że Δ9 -THC podany w oleju sezamowym (per os; 70-210 mg/dzień) przez dwa tygodnie nie zmieniał adhezji ludzkich płytek krwi ex vivo oraz czasu krwawienia [44]. W badaniach własnych, w modelu zwierzęcym ex vivo, anandamid istotnie zmniejszał adhezję płytek krwi do kolagenu typu pierwszego, skracając jednak czas krwawienia. Jak się wydaje wpływ związku na proces hemostazy pierwotnej jest wypadkową jego działania antyadhezyjnego i naczyniorozkurczającego. Powyższe skutki anandamidu były częściowo zależne od receptorów CB1 i CB2 oraz NO [110,111].

Interakcja leukocytów z aktywowanymi płytkami krwi i komórkami śródbłonka ma istotne znaczenie w procesie hemostazy i związanej z nią odpowiedzi zapalnej w miejscu uszkodzenia naczynia [69]. Funkcja receptorów CB2 występujących na powierzchni leukocytów jest stosunkowo słabo poznana. W literaturze tematu można znaleźć pojedyncze doniesienia o hamującym funkcję neutrofili i makrofagów działaniu kannabinoidów i hamowaniu syntezy czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) [38,70]. Tylko w jednym badaniu wykazano aktywujące neutrofile działanie 2-arachidonoyloglicerolu przez wzrost uwalniania mieloperoksydazy oraz wzrost syntezy leukotrienu B4 [15]. Przy czym należy wspomnieć, iż o ile leukotrien B4 odgrywa rolę m.in. w rekrutacji leukocytów do miejsc objętych zapaleniem [88], to mieloperoksydaza uważana jest za czynnik ryzyka wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego [113].

Kannabinoidy a układ krzepnięcia

W wyniku uszkodzenia ściany naczynia wzrasta ekspresja czynnika tkankowego (TF), głównego inicjatora szlaku krzepnięcia produkowanego m.in. przez komórki śródbłonka i mięśni gładkich naczyń [55]. Umożliwia to inicjację kaskady krzepnięcia i konwersję protrombiny w trombinę [37]. Znaczenie formowania trombiny na powierzchni płytkowego zakrzepu w procesie jego powstawania należy rozpatrywać w dwóch aspektach, tj. aktywacji płytek, a także powstawania fibryny w środowisku agregujących płytek, która stabilizując rosnący zakrzep jest nieodzowna do powstania okluzyjnego zakrzepu.

Wykazano antykoagulacyjne działanie endokannabinoidów, polegające na obniżeniu ekspresji TF w komórkach HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells) oraz spadku stężenia osoczowego TF u szczura [41,110,111] (tab. 2). Mechanizm spadku stężenia TF u szczurów normotensyjnych był częściowo zależny od receptorów CB1 i CB2 oraz metabolitów anandamidu, których obecność osłabiła antykoagulacyjne działanie związku [110,111]. Nie można wykluczyć, że zdolność obniżania przez 2-arachidonoyloglicerol podwyższonej ekspresji mRNA TF, indukowanej inhibitorem COX-2, może potencjalnie działać ochronnie w grupach pacjentów leczonych koksybami (inhibitorami COX-2), u których wzrasta ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych (badania kliniczne VIGOR) [96].

W przypadku fitokannabinoidów ich wpływ na układ krzepnięcia nie jest jednoznaczny (tab. 2). Δ9 -THC z jednej strony, w obserwacji klinicznej, wykazywał działanie prokoagulacyjne [44], z drugiej zaś, działanie antykoagulacyjne, wyrażone hamowaniem aktywności trombiny in vitro [16]. Także w badaniach eksperymentalnych Δ9 -THC wykazywał aktywność antykoagulacyjną u szczurów [16].

Podsumowując, wpływ kannabinoidów na proces krzepnięcia nie jest jednoznaczny. Wydaje się, że endokannabinoidy in vitro i in vivo wykazują działanie antykoagulacyjne, podczas gdy fitokannabinoid może działać także prokaogulacyjnie, w zależności od stanu patofizjologicznego, jego stężenia i drogi podania.

Kannabinoidy a układ fibrynolizy

Rolą układu fibrynolitycznego w hemostazie jest rozpuszczanie śródnaczyniowych złogów fibryny i utrzymanie drożności łożyska naczyniowego. Równowaga układu fibrynolizy zależy od aktywności aktywatorów fibrynolizy tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) i urokinazy oraz inhibitorów aktywatora plazminogenu typu 1 i 2 (PAI-1, PAI-2).

Niewiele jest danych dotyczących wpływu kannabinoidów na fibrynolizę (tab. 2). W przypadku endokannabinoidów, w badaniach własnych, po raz pierwszy, wykazano profibrynolityczny, zależny od receptorów CB1 i CB2 , skutek działania anandamidu u zdrowych szczurów. Obecność metabolitów anandamidu zmniejszała jego profibrynolityczne działanie [110,111]. Przeciwne, antyfibrynolityczne działanie endokannabinoidów zauważono u chorych zwierząt ze zmniejszoną aktywnością układu fibrynolitycznego [50,87].

U palaczy marihuany, z zawałem serca, nie stwierdzono zmian stężenia osoczowego PAI-1 [18]. U zdrowych szczurów inhalowanych dymem haszyszowym wykazano wzrost aktywności fibrynolitycznej osocza, co, jak sugerowali autorzy pracy, mogło być efektem działania adrenaliny [66] (tab. 2).

W świetle aktualnych danych można stwierdzić, że u zdrowych zwierząt kannabinoidy wykazują działanie profibrynolityczne zaś u zwierząt z cukrzycą i otyłością obserwuje się spadek aktywności fibrynolitycznej osocza.

Kannabinoidy a biodostępność tlenku azotu i stres oksydacyjny

Jedną z przyczyn zachwiania równowagi między procesami pro- i przeciwzakrzepowymi jest nasilenie stresu oksydacyjnego. Powstające wówczas reaktywne formy tlenu i azotu modyfikują funkcję składowych układu hemostazy [47]. Znaczenie wolnych rodników tlenowych w formowaniu zakrzepu potwierdzono w modelach zakrzepicy płucnej oraz zakrzepicy tętnicy mózgowej środkowej u myszy [51].

Badania eksperymentalne dotyczące wpływu anandamidu na parametry stresu oksydacyjnego dostarczają sprzecznych wyników (tab. 2). W badaniach własnych anandamid nie zmienił całkowitej zdolności antyoksydacyjnej osocza szczura (TAS) i spowodował wzrost stę- żenia metabolitów NO, co może być skutkiem aktywacji receptorów CB2 i/lub innych receptorów kannabinoidowych CBED, CBPT bądź waniloidowych TRPV1 [110,111]. W jednym dostępnym badaniu, wykazano, że Δ9 -THC powodował obniżenie stresu oksydacyjnego u szczura [17]. Brak jest w literaturze przedmiotu danych na temat zmian stężenia NO w osoczu po podaniu kannabinoidów.

Kannabinoidy a doświadczalny proces zakrzepowy

Wyniki badań eksperymentalnych dostarczają dowodów na istnienie zależności między kannabinoidami a izolowanymi elementami hemostazy. Nie wyjaśniają jednak kierunku działania związków podczas formowania zakrzepu in vivo. Nie zawsze bowiem wpływ związków zmieniających funkcje płytek krwi i śródbłonka in vitro odzwierciedla podobny skutek w środowisku naczynia, kiedy obecność przepływającej krwi może rozcieńczać badane związki, a zmiana napięcia naczynia promuje lub ogranicza dynamiczny proces zakrzepowy.

We wstępnych badaniach własnych (tab. 3), w modelu zwierzęcym stosując trzy modele zakrzepicy, zbadano wpływ anandamidu na proces zakrzepowy u zdrowych zwierząt laboratoryjnych. Wykazano przeciwzakrzepowe, zależne od płytek krwi, działanie anandamidu w modelu zakrzepicy żylnej u myszy. U szczurów, w modelu zakrzepicy tętniczej, anandamid wykazywał tendencję do hamowania tworzenia zakrzepu bez wpływu natomiast na proces zakrzepicy żylnej u szczurów. Prowadzone jednocześnie pomiary pierwotnej i osoczowej hemostazy oraz aktywności fibrynolitycznej osocza dowodzą istotnego, hamującego działania związku na układ krzepnięcia i aktywację fibrynolizy u szczura. Słuszną wydaje się hipoteza, że brak wyraź- nego wpływu na proces formowania zakrzepu jest wynikiem wielokierunkowego (zależnego od aktywacji różnych receptorów) i często przeciwstawnego, dzia- łania anandamidu i jego metabolitów. Ponadto wpływ anandamidu na proces formowania zakrzepu może być związany z siłą i rodzajem bodźca indukującego zakrzepicę, rodzajem naczynia oraz naturalną historią powstawania zakrzepu (tab. 3).

Podsumowując, różnorodność warsztatów badawczych m.in. stężenia substancji, czas ich oddziaływania, droga podania, różnice gatunkowe, stwarza trudność w interpretacji porównawczej wyników. Istotny jest także fakt, iż końcowe efekty działania kannabinoidów w warunkach in vivo mogą być wypadkową ich jednoczesnego wpływu na różne komórki, z których uwalniane są zarówno aktywatory jak i inhibitory osoczowego układu krzepnięcia i fibrynolizy. W związku z powyższym ostateczny wpływ tych związków na osoczowy układ krzepnięcia i fibrynolizy, płytki krwi oraz śródbłonek w warunkach in vivo pozostaje nadal bez rozstrzygającej odpowiedzi.

Stany patologiczne z zaburzeniami hemostazy, w których dochodzi do wzrostu stężenia endokannabinoidów

W badaniach omówionych w poprzednich rozdziałach, stężenia kannabinoidów często przewyższały stężenia znajdowane w osoczu i tkankach zdrowych osobników (5-5000 razy). Należy jednak podkreślić, iż w różnych stanach patologicznych znajduje się wysokie stężenia anandamidu i 2-arachidonoyloglicerolu [46], które mogą prawdopodobnie mieć potencjalnie istotne znaczenie w modulowaniu układu hemostazy.

W zawale mięśnia sercowego wykazano podwyższone stężenia anandamidu w miejscach objętych zawałem.

Uważa się, że źródłem związku są aktywowane w tym obszarze makrofagi. Wzrost stężenia anandamidu może działać kardioprotekcyjnie (rozszerzenie naczyń, nasilenie przepływu wieńcowego, bradykardia) [9,58] bądź też, gdy stężenie związku przekracza 10 µM, pogłębia patologię ostrego zespołu wieńcowego, prowadząc do apoptozy komórek śródbłonka naczyniowego i mięśni gładkich naczyń wieńcowych [65,108].

W otyłości obserwuje się wzrost stężeń anandamidu i 2-arachidonoyloglicerolu w osoczu, w związku ze zwiększoną dostępnością substratów do ich syntezy (tkanka tłuszczowa, pożywienie) i/lub zaburzeniami metabolizmu anandamidu z powodu spadku aktywno- ści FAAH [19]. Będąca konsekwencją powyższych zmian nadmierna aktywność układu endokannabinoidowego, w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, zwiększając apetyt na potrawy słodkie i słone, pogłębia rozwój otyło- ści [30]. Tkanka tłuszczowa jest powszechnie uznana za aktywny organ endokrynny syntetyzujący związki zwią- zane z układem krzepnięcia, m.in. TNF-α, IL-6, PAI-1 i TF. Wzrost anandamidu i/lub 2-arachidonoyloglicerolu w osoczu może być czynnikiem ryzyka w inicjacji i rozwoju choroby wieńcowej u pacjentów otyłych z BMI wynoszącym średnio 41,3 (31,75-45,45) kg/m2 [82].

W cukrzycy typu 2 u ludzi obserwuje się wzrost stężeń anandamidu i 2-arachidonoyloglicerolu, pochodzących najprawdopodobniej z tkanki tłuszczowej [26]. Nadmierna aktywacja receptorów CB1 , obecnych w komórkach β Langerhansa, prowadzi do wzrostu wydzielania insuliny, co powoduje stan hiperinsulinemii oraz nastę- pową insulinooporność u myszy i ludzi [67,98].

Podobnie u pacjentów z marskością wątroby stwierdza się wyższe stężenie anandamidu we krwi obwodowej, którego źródłem są przede wszystkim monocyty i makrofagi [12]. Sugeruje się, iż zwiększone stężenie anandamidu, wywołujące apoptozę komórek może odgrywać kluczową rolę w uszkodzeniu śródbłonka w zespole hemolityczno-mocznicowym, charakteryzującym się obecnością mikrozakrzepów w naczyniach tętniczych [108].

Także u pacjentów z polimorfizmem FAAH (hydrolazy amidowej kwasów tłuszczowych) typu FAAH C385A i FAAH A385A, którzy mają prawie o połowę niższą ekspresję białka i aktywność FAAH stwierdza się zwiększone stężenie anandamidu w osoczu [94]. Uważa się, że silniejsze pobudzanie przez anandamid receptorów CB1 [27] może być przyczyną większej skłonności do nadwagi i otyłości obserwowanej u homozygot z genotypem FAAH A385A [94]. U tych pacjentów obserwuje się wzrost wskaźników ryzyka występowania chorób sercowo-naczyniowych, tj. stężenia insuliny, wskaźnika HOMA (stopnia insulinooporności) i TNF-α, [20]. Przy czym należy podkreślić, że TNF-α jest silnym stymulatorem PAI-1, którego podwyższone stężenie koreluje ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i miażdżycy [35,95].

Reasumując, istnieją przesłanki, aby wzrost stężenia endokannabinoidów i aktywację układu endokannabinoidowego w omawianych stanach patologicznych oraz u pacjentów z polimorfizmem enzymu FAAH C385A, A385A uznać za czynnik związany z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Jednak, w świetle wyników badań podstawowych, nie można wykluczyć ochronnego, hamującego układ hemostazy działania endokannabinoidów (tab. 2, 3).

Wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego u palaczy marihuany

Usystematyzowanie i poszerzenie wiedzy na temat powiązań między paleniem marihuany a procesami hemostazy wydaje się konieczne, tym bardziej że obserwacje kliniczne pacjentów palących marihuanę potwierdzają hipotezę o roli fitokannabinoidów w wywoływaniu incydentów zakrzepowo-zatorowych. Opisano przypadki wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (w tym zawału mięśnia sercowego, stenozy naczyń tętniczych kończyn dolnych czy zatorowości płucnej) u młodych osób (19-36 lat), bez rodzinnej historii choroby sercowo- -naczyniowej, deklarujących palenie marihuany od dłuż- szego czasu [3,7,18,29,73,80]. Także w retrospektywnych i prospektywnych obserwacjach klinicznych, w grupach pacjentów hospitalizowanych z powodu zawału mię- śnia sercowego i palących marihuanę stwierdzono prawie 5-krotny wzrost ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu godziny od wypalenia marihuany, wzrost śmiertelności sercowo-naczyniowej w obserwacji długoterminowej, zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń kończyn dolnych oraz zmiany przepływu w naczyniach mózgowych [36,45,52,72,90]. Prawie jedna trzecia zarejestrowanych powikłań sercowo-naczyniowych u osób uzależnionych zakończyła się zgonem [52].

Jakkolwiek mechanizmy promujące powstawanie incydentów o podłożu zakrzepowo-zatorowym u palaczy marihuany nie są w pełni wyjaśnione, to wyniki badań eksperymentalnych w większości wskazują na aktywujące płytki i układ krzepnięcia działanie Δ9 -THC [23,44,93]. Wykazano też, że chroniczne przyjmowanie dużych dawek Δ9 -THC może prowadzić do wzrostu gęstości receptorów CB1 w mózgu i naczyniach krwionośnych ludzi, co może być jednym z powodów wzrostu oporu naczyń mózgowych [45]. Należy też podkreślić, że możliwą przyczyną częstszego niż w przeszłości wystę- powania przypadków toksycznego działania marihuany może być około 2-krotne zwiększenie zawartości Δ9 -THC w produktach sprzedawanych w niektórych krajach. Przeciętna zawartość Δ9 -THC w jednym papierosie wynosi około 20 mg i zależy od właściwości genetycznych rośliny, warunków wegetacji, sposobu zbierania, wieku rośliny, rodzaju gleby i klimatu [81,112]. Stwarza to realną możliwość wzrostu zagrażających zdrowiu i życiu działań fitokannabinoidów.

Oprócz skutków związanych z bezpośrednim działaniem fitokannabinoidów, palenie marihuany jest związane z narażeniem pacjenta na zawarte w dymie substancje toksyczne, wzrostem stężenia karboksyhemoglobiny i spadkiem zdolności do przenoszenia tlenu przez erytrocyty [36,72]. Także spowodowana paleniem ograniczona dostępność NO, może zwiększać podstawowe napięcie naczyń, ich skurcz, aktywację, adhezję i agregację płytek krwi i uwalnianie z nich czynników naczyniokurczących, proagregacyjnych i antyfibrynolitycznych promujących powstawanie zakrzepu [31].

Reasumując, w oparciu o badania podstawowe i obserwacje kliniczne, związek między paleniem marihuany a incydentami o podłożu zakrzepowo-zatorowym wydaje się bardzo prawdopodobny.

Podsumowanie

• Przedstawiony przegląd badań eksperymentalnych i klinicznych systematyzuje wiedzę o powiązaniach kannabinoidów z procesami hemostazy.

• Endokannabinoidy, w przeciwieństwie do fitokannabinoidów, są lepiej przebadaną grupą związków. W warunkach fizjologicznych wydają się mieć korzystny wpływ na układ hemostazy. Zbyt mała liczba badań klinicznych nie pozwala jednak na jednoznaczne określenie ich roli w procesie krzepnięcia w stanach patologicznych. Natomiast obserwacje kliniczne wskazują jednoznacznie na niekorzystne działanie fitokannabinoidów w układzie hemostazy.

• Uzyskane w badaniach podstawowych i obserwacjach klinicznych dane wskazują na wielokierunkowy, często przeciwstawny, wpływ kannabinoidów na śródbłonek naczyniowy, płytki krwi, układ fibrynolizy i osoczowy układ krzepnięcia. Mechanizm działania kannabinoidów może być zależny od receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2 , CBED i CBPT, a także pobudzanych przez nie receptorów innych układów oraz metabolitów endokannabinoidów i tlenku azotu. Różnorodność warsztatów badawczych oraz różnice gatunkowe stwarzają trudno- ści w interpretacji porównawczej wyników.

• Zakres biologicznych funkcji endo- i fitokannabinoidów, poszerzony o wpływ na proces hemostazy, może stanowić argument za uznaniem ich za nowy czynnik odpowiedzialny za powikłania zakrzepowo-zatorowe u palaczy marihuany, w stanach patologicznych przebiegających z podwyższonym stężeniem endokannabinoidów oraz u osobników z polimorfizmem FAAH C385A, A385A. Istnieją jednak przekonujące przesłanki dotyczące hamującego układ hemostazy działania kannabinoidów.

• Rosnący dostęp do marihuany stwarza konieczność poznania wpływu jej aktywnych biologicznie składników na proces hemostazy. Wiedza ta może być punktem wyj- ścia do poszukiwania nowych strategii terapii pacjentów palących marihuanę z incydentami sercowo-naczyniowymi. W czasie toczącej się dyskusji na temat legalizacji tego narkotyku, może też dostarczyć argumentów odnoszących się do zdrowotnych skutków jej legalizacji.

• Badania o powiązaniach kannabinoidów i hemostazy poszerzą również wiedzę na temat bezpieczeństwa stosowania we współczesnej terapii fitokannabinoidów i ich analogów oraz antagonistów receptorów kannabinoidowych.

Przypisy

• 1. Ahn K., Johnson D.S., Mileni M., Beidler D., Long J.Z., McKinneyM.K., Weerapana E., Sadagopan N., Limatta M., Smith S.E., LazerwithS., Stiff C., Kamtekar S., Bhattacharya K., Zhang Y. i wsp.: Discoveryand characterization of a highly selective FAAH inhibitor that reducesinflammatory pain. Chem. Biol., 2009; 16: 411-420 2 Ameri A.: The effects of cannabinoids on the brain. Prog. Neurobiol.,1999; 58: 315-348
  Google Scholar
• 2. diabetes. Diabetologia, 2008; 51: 1356-1367
  Google Scholar
• 3. Bailly C., Merceron O., Hammoudi N., Dorent R., Michel P.L.: Cannabisinduced acute coronary syndrome in a young female. Int. J.Cardiol., 2010; 143: e4-e6
  Google Scholar
• 4. Baldassarri S., Bertoni A., Bagarotti A., Sarasso C., Zanfa M., CataniM.V., Avigliano L., Maccarrone M., Torti M., Sinigaglia F.: The endocannabinoid2-arachidonoylglycerol activates human platelets throughnon-CB1/CB2 receptors. J. Thromb. Haemost., 2008; 6: 1772-1779
  Google Scholar
• 5. Begg M., Pacher P., Bátkai S., Osei-Hyiaman D., Offertáler L., MoF.M., Liu J., Kunos G.: Evidence for novel cannabinoid receptors.Pharmacol. Ther., 2005; 106: 133-145
  Google Scholar
• 6. Bishop-Bailey D.: The platelet as a model system for the acuteactions of nuclear receptors. Steroids, 2010; 75: 570-575
  Google Scholar
• 7. Biyik I., Akturk I.F., Yalcin A.A., Tanidir I.C., Ertruk M.: Cannabisjoint triggered recurrent anterior myocardial infarction in anadolescent taking dual anti-platelet therapy. Postep. Kardiol. Inter.,2012; 2: 156-159
  Google Scholar
• 8. Borgelt L.M., Franson K.L., Nussbaum A.M., Wang G.S.: The pharmacologicand clinical effects of medical cannabis. Pharmacotherapy,2013; 33: 195-209
  Google Scholar
• 9. Bouchard J.F., Lépicier P., Lamontagne D.: Contribution of endocannabinoidsin the endothelial protection afforded by ischemic preconditioningin the isolated rat heart. Life Sci., 2003; 72: 1859-1870
  Google Scholar
• 10. Brantl S.A., Khandoga A.L., Siess W.: Mechanism of platelet activationinduced by endocannabinoids in blood and plasma. Platelets,2014; 25: 151-161
  Google Scholar
• 11. Braud S., Bon C., Touqui L., Mounier C.: Activation of rabbit bloodplatelets by anandamide through its cleavage into arachidonic acid.FEBS Lett., 2000; 471: 12-16
  Google Scholar
• 12. Caraceni P., Viola A., Piscitelli F., Giannone F., Berzigotti A.,Cescon M., Domenicali M., Petrosino S., Giampalma E., Riili A., GraziG., Golfieri R., Zoli M., Bernardi M., Di Marzo V.: Circulating and hepaticendocannabinoids and endocannabinoid-related molecules inpatients with cirrhosis. Liver Int., 2010; 30: 816-825
  Google Scholar
• 13. Cascio M.G., Gauson L.A., Stevenson L.A., Ross R. A., PertweeR.G.: Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highlypotent α2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT1A receptorantagonist. Br. J. Pharmacol., 2010; 159: 129-141
  Google Scholar
• 14. Chen P., Hu S., Yao J., Moore S.A., Spector A.A., Fang X.: Inductionof cyclooxygenase-2 by anandamide in cerebral microvascular endothelium. Microvasc. Res., 2005; 69: 28-35
  Google Scholar
• 15. Chouinard F., Lefebvre J.S., Navarro P., Bouchard L., Ferland C.,Lalancette-Hébert M., Marsolais D., Laviolette M., Flamand N.: Theendocannabinoid 2-arachidonoyl-glycerol activates human neutrophils:critical role of its hydrolysis and de novo leukotriene B4biosynthesis. J. Immunol., 2011; 186: 3188-3196
  Google Scholar
• 16. Coetzee C., Levendal R.A., van de Venter M., Frost C.L.: Anticoagulanteffects of a Cannabis extract in an obese rat model. Phytomedicine,2007; 14: 333-337
  Google Scholar
• 17. Comelli F., Bettoni I., Colleoni M., Giagnoni G., Costa B.: Beneficialeffects of a Cannabis sativa extract treatment on diabetes-inducedneuropathy and oxidative stress. Phytother. Res., 2009; 23: 1678-1684
  Google Scholar
• 18. Dahdouh Z., Roule V., Lognone T., Sabatier R., Grollier G.: Cannabisand coronary thrombosis: What is the role of platelets? Platelets,2012; 23: 243-245
  Google Scholar
• 19. de Luis D.A., Izaola O., Aller R., de La Fuente B., Pacheco D.: Effectsof C358A polymorphism of the endocannabinoid degrading enzymefatty acid amide hydrolase (FAAH) on weight loss, adipocytokineslevels, and insulin resistance after a high polyunsaturated fat dietin obese patients. J. Endocrinol. Invest., 2013; 36: 965-969
  Google Scholar
• 20. de Luis D.A., Sagrado M.G., Aller R., Izaola O., Conde R., RomeroE.: C358A missense polymorphism of the endocannabinoid degradingenzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH) and insulin resistancein patients with diabetes mellitus type 2. Diabetes Res. Clin.Pract., 2010; 88: 76-80
  Google Scholar
• 21. Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J.: Endothelial functionand dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation, 2007;115: 1285-1295
  Google Scholar
• 22. Dejana E., Villa S., de Gaetano G.: Bleeding time in rats: a comparisonof different experimental conditions. Thromb. Haemost.,1982; 48: 108-111
  Google Scholar
• 23. Deusch E., Kress H.G., Kraft B., Kozek-Langenecker S.A.: Theprocoagulatory effects of delta-9-tetrahydrocannabinol in humanplatelets. Anesth. Analg., 2004; 99: 1127-1130
  Google Scholar
• 24. Deutsch D.G., Goligorsky M.S., Schmid P.C., Krebsbach R.J.,Schmid H.H., Das S.K., Dey S.K., Arreaza G., Thorup C., StefanoG., Moore L.C.: Production and physiological actions of anandamidein the vasculature of the rat kidney. J. Clin. Invest., 1997;100: 1538-1546
  Google Scholar
• 25. Devane W.A., Hanus L., Breuer A., Pertwee R.G., Stevenson L.A.,Griffin G., Gibson D., Mandelbaum A., Etinger A., Mechoulam R.:Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoidreceptor. Science, 1992; 258: 1946-1949
  Google Scholar
• 26. Di Marzo V.: The endocannabinoid system in obesity and type
  Google Scholar
• 27. Dlugos A.M., Hamidovic A., Hodgkinson C.A., Goldman D., PalmerA.A., de Wit H.: More aroused, less fatigued: fatty acid amide hydrolasegene polymorphisms influence acute response to amphetamine.Neuropsychopharmacology, 2010; 35: 613-622
  Google Scholar
• 28. Domenicali M., Ros J., Fernández-Varo G., Cejudo-Martín P.,Crespo M., Morales-Ruiz M., Briones A.M., Campistol J.M., ArroyoV., Vila E., Rodés J., Jiménez W.: Increased anandamide induced relaxationin mesenteric arteries of cirrhotic rats: role of cannabinoidand vanilloid receptors. Gut, 2005; 54: 522-527
  Google Scholar
• 29. Elikowski W., Małek M., Kurosz J., Podkowińska A., Łukasik – Głę-bocka M., Zawilska K.: Ciężka zatorowość płucna u młodego mężczyznypalącego regularnie marihuanę. Kardiol. Pol., 2011; 69: 1168-1170
  Google Scholar
• 30. Engeli S.: Dysregulation of the endocannabinoid system in obesity.J. Neuroendocrinol., 2008; 20, Suppl. 1: 110-115
  Google Scholar
• 31. Erhardt L.: Cigarette smoking: an undertreated risk factor forcardiovascular disease. Atherosclerosis, 2009; 205: 23-32
  Google Scholar
• 32. Félétou M., Dellazuana O., Duhault J.: Serotoninergic receptorsubtype in coronary artery smooth muscle from young and atheroscleroticrabbit. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994; 268: 124-132
  Google Scholar
• 33. Fonesca B.M., Costa M.A., Almada M., Correia-da-Silva G., TeixeiraN.A.: Endogenous cannabinoids revisited: A biochemistry perspective.Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2013; 102-103: 13-30
  Google Scholar
• 34. Formukong E.A., Evans A.T., Evans F.J.: The inhibitory effectsof cannabinoids, the active constituents of Cannabis sativa L., onhuman and rabbit platelet aggregation. J. Pharm. Pharmacol., 1989;41: 705-709
  Google Scholar
• 35. Fortenberry Y.M.: Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors:a patent review (2006-present). Expert Opin. Ther. Pat., 2013;23: 801-815
  Google Scholar
• 36. Frost L., Mostofsky E., Rosenbloom J.I., Mukamal K.J., MittlemanM.A.: Marijuana use and long-term mortality among survivors ofacute myocardial infarction. Am. Heart J., 2013; 165: 170-175
  Google Scholar
• 37. Furie B., Furie B.C.: Thrombus formation in vivo. J. Clin. Invest.,2005; 115: 3355-3362
  Google Scholar
• 38. Gallily R., Breuer A., Mechoulam R.: 2-Arachidonylglycerol, anendogenous cannabinoid, inhibits tumor necrosis factor-α productionin murine macrophages, and in mice. Eur. J. Pharmacol., 2000;406: R5-R7
  Google Scholar
• 39. Gaoni Y., Mechoulam R.: Isolation, structure and partial synthesisof an active constituent of hashish. J. Am. Chem. Soc., 1964;86: 1646-1647
  Google Scholar
• 40. Gebremedhin D., Lange A.R., Campbell W.B., Hillard C.J., HarderD.R.: Cannabinoid CB1 receptor of cat cerebral arterial muscle functionsto inhibit L-type Ca2+ channel current. Am. J. Physiol. HeartCirc. Physiol., 1999; 276: H2085-H2093
  Google Scholar
• 41. Ghosh M., Wang H., Ai Y., Romeo E., Luyendyk J.P., Peters J.M.,Mackman N., Dey S.K., Hla T.: COX-2 suppresses tissue factor expressionvia endocannabinoid-directed PPARδ activation. J. Exp. Med.,2007; 204: 2053-2061
  Google Scholar
• 42. Giuffrida A., Rodriguez de Fonseca F., Nava F., Loubet-LescouliéP., Piomelli D.: Elevated circulating levels of anandamide after administrationof the transport inhibitor, AM404. Eur. J. Pharmacol.,2000; 408: 161-168
  Google Scholar
• 43. Golech S.A., McCarron R.M., Chen Y., Bembry J., Lenz F., MechoulamR., Shohami E., Spatz M.: Human brain endothelium: coexpressionand function of vanilloid and endocannabinoid receptors. BrainRes. Mol. Brain Res., 2004; 132: 87-92
  Google Scholar
• 44. Heiden D., Rodiven R., Jones R., Mielke C.H.Jr.: Effect of oraldelta-9-tetrahydrocannabinol on coagulation. Thromb. Res., 1980;17: 885-889
  Google Scholar
• 45. Herning R.I., Better W.E., Tate K., Cadet J.L.: Cerebrovascular perfusionin marijuana users during a month of monitored abstinence.Neurology, 2005; 64: 488-493
  Google Scholar
• 46. Hillard C.J., Weinlander K.M., Stuhr K.L.: Contributions of endocannabinoidsignaling to psychiatric disorders in humans: geneticand biochemical evidence. Neuroscience, 2012; 204: 207-229
  Google Scholar
• 47. Ho E., Karimi Galougahi K., Liu C.C., Bhindi R., Figtree G.A.: Biologicalmarkers of oxidative stress: applications to cardiovascularresearch and practice. Redox Biol., 2013; 1: 483-491
  Google Scholar
• 48. Ho W.S., Gardiner S.M.: Acute hypertension reveals depressorand vasodilator effects of cannabinoids in conscious rats. Br. J. Pharmacol.,2009; 156: 94-104
  Google Scholar
• 49. Ito T., Mishima Y., Ito A., Kameyama N., Harada H., Iwata O.,Watanabe S., Ushijima K.: Propofol protects against anandamide–induced injury in human umbilical vein endothelial cells. KurumeMed. J., 2011; 58: 15-20
  Google Scholar
• 50. Janiak P., Poirier B., Bidouard J.P., Cadrouvele C., Pierre F., GouraudL., Barbosa I., Dedio J., Maffrand J.P., Le Fur G., O’Connor S.,Herbert J.M.: Blockade of cannabinoid CB1 receptors improves renal function, metabolic profile, and increased survival of obese Zuckerrats. Kidney Int., 2007; 72: 1345-1357
  Google Scholar
• 51. Jin R.C., Mahoney C.E., Coleman Anderson L., Ottaviano F., CroceK., Leopold J.A., Zhang Y.Y., Tang S.S., Handy D.E., Loscalzo J.:Glutathione peroxidase-3 deficiency promotes platelet-dependentthrombosis in vivo. Circulation, 2011; 123: 1963-1973
  Google Scholar
• 52. Jouanjus E., Lapeyre-Mestre M., Micallef J., French Associationof the Regional Abuse and Dependence Monitoring Centres (CEIP–A) Working Group on Cannabis Complications: Cannabis use: signalof increasing risk of serious cardiovascular disorders. J. Am. HeartAssoc., 2014; 3: e000638
  Google Scholar
• 53. Karschner E.L., Schwilke E.W., Lowe R.H., Darwin W.D., HerningR.I., Cadet J.L., Huestis M.A.: Implications of plasma Δ9-tetrahydrocannabinol, 11-hydroxy-THC, and 11-nor-9-carboxy–THC concentrations in chronic cannabis smokers. J. Anal. Toxicol.,2009; 33: 469-477
  Google Scholar
• 54. Keown O.P., Winterburn T.J., Wainwright C.L., Macrury S.M.,Neilson I., Barrett F., Leslie S.J., Megson I.L.: 2-arachidonyl glycerolactivates platelets via conversion to arachidonic acid and not bydirect activation of cannabinoid receptors. Br. J. Clin. Pharmacol.,2010; 70: 180-188
  Google Scholar
• 55. Kotschy M., Kotschy D., Witkiewicz W.: The role of tissue factorand tissue factor pathway inhibitor in blood coagulation and inthrombotic complication. Kardiol. Pol., 2010; 68: 1158-1162
  Google Scholar
• 56. Kozak K.R., Crews B.C., Morrow J.D., Wang L.H., Ma Y.H., WeinanderR., Jakobsson P.J., Marnett L.J.: Metabolism of the endocannabinoids,2-arachidonylglycerol and anandamide, into prostaglandin,thromboxane, and prostacyclin glycerol esters and ethanolamides.J. Biol. Chem., 2002; 277: 44877-44885
  Google Scholar
• 57. Kozłowska H., Baranowska M., Schlicker E., Kozłowski M., LaudańskiJ., Malinowska B.: Identification of the vasodilatory endothelialcannabinoid receptor in the human pulmonary artery. J.Hypertens., 2007; 25: 2240-2248
  Google Scholar
• 58. Lépicier P., Bouchard J.F., Lagneux C., Lamontagne D.: Endocannabinoidsprotect the rat isolated heart against ischaemia. Br. J.Pharmacol., 2003; 139: 805-815
  Google Scholar
• 59. Levy R., Schurr A., Nathan I., Dvilanski A., Livne A.: Impairmentof ADP-induced platelet aggregation by hashish components.Thromb. Haemost., 1976; 36: 634-640
  Google Scholar
• 60. Lobato N.S., Filgueira F.P., Prakash R., Giachini F.R., Ergul A.,Carvalho M.H., Webb R.C., Tostes R.C, Fortes Z.B.: Reduced endothelium-dependentrelaxation to anandamide in mesenteric arteriesfrom young obese Zucker rats. PLoS One, 2013; 8: e63449
  Google Scholar
• 61. Maccarrone M., Bari M., Menichelli A., Del Principe D., Agró A.F.:Anandamide activates human platelets through a pathway independentof the arachidonate cascade. FEBS Lett., 1999; 447: 277-282
  Google Scholar
• 62. Maccarrone M., Bari M., Menichelli A., Giuliani E., Del PrincpieD., Finazzi-Agró A.: Human platelets bind and degrade 2-arachidonoyloglycerol,which activates these cells through a cannabinoidreceptor. Eur. J. Biochem., 2001; 268: 819-825
  Google Scholar
• 63. Maccarrone M., Finazzi-Agro A.: Platelet activation: a new vascularactivity of anandamide. FEBS Lett., 2000; 483: 84-85
  Google Scholar
• 64. MacIntyre J., Dong A., Straiker A., Zhu J., Howlett S.E., BagherA., Denovan-Wright E., Yu D.Y., Kelly M.E.: Cannabinoid and lipid–mediated vasorelaxation in retinal microvasculature. Eur. J. Pharmacol.,2014; 735: 105-114
  Google Scholar
• 65. Maeda N., Osanai T., Kushibiki M., Fujiwara T., Tamura Y., OowadaS., Higuma T., Sasaki S., Yokoyama J., Yoshimachi F., MatsunagaT., Hanada H., Okumura K.: Increased serum anandamide level atraptured plaque site in patients with acute myocardial infarction.Fundam. Clin. Pharmacol., 2009; 23: 351-357
  Google Scholar
• 66. Mahfouz M., Makar A.B., Ghoneim M.T., Mikhail M.: Effect ofhashish on brain gamma aminobutyric acid system, blood fibrynolytic activity and glucose and some serum enzymes in the rat.Pharmazie, 1975; 30: 772-774
  Google Scholar
• 67. Malenczyk K., Jazurek M., Keimpema E., Silvestri C., JanikiewiczJ., Mackie K., Di Marzo V., Redowicz M.J., Harkany T., Dobrzyn A.: CB1cannabinoid receptors couple to focal adhesion kinase to controlinsulin release. J. Biol. Chem., 2013; 288: 32685-32699
  Google Scholar
• 68. McCollum T., Howlett A.C., Mukhopadhyay S.: Anandamide–mediated CB1/CB2 receptor-independent nitric oxide productionin rabbit aortic endothelial cells. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007;321: 930-937
  Google Scholar
• 69. McEver R.P.: Adhesive interactions of leukocytes, platelets, andthe vessel wall during hemostasis and inflammation. Thromb. Haemost.,2001; 86: 746-756
  Google Scholar
• 70. McHugh D., Tanner C., Mechoulam R., Pertwee R.G., Ross R.A.:Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoidsand phytocannabinoids: evidence for a site distinct fromCB1 and CB2. Mol. Pharmacol., 2008; 73: 441-450
  Google Scholar
• 71. Mishima K., Hayakawa K., Abe K., Ikeda T., Egashira N., IwasakiK., Fujiwara M.: Cannabidiol prevents cerebral infarction via a serotonergic5-hydroxytryptamine1A receptor-dependent mechanism.Stroke, 2005; 36: 1077-1082
  Google Scholar
• 72. Mittleman M.A., Lewis R.A., Maclure M., Sherwood J.B., MullerJ.E.: Triggering myocardial infarction by marijuana. Circulation,2001; 103: 2805-2809
  Google Scholar
• 73. Montisci M., Thiene G., Ferrara S.D., Basso C.: Cannabis and cocaine:a lethal cocktail triggering coronary sudden death. Cardiovasc.Pathol., 2008; 17: 344-346
  Google Scholar
• 74. O’Sullivan S.E., Kendall D.A., Randall M.D.: The effects of Δ9-tetrahydrocannabinol in rat mesenteric vasculature, and its interactionswith the endocannabinoid anandamide. Br. J. Pharmacol.,2005; 145: 514-526
  Google Scholar
• 75. O’Sullivan S.E., Randall M.D., Gardiner S.M.: The in vitro andin vivo cardiovascular effects of Δ9-tetrahydrocannabinol in ratsmade hypertensive by chronic inhibition of nitric-oxide synthase.J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007; 321: 663-672
  Google Scholar
• 76. O’Sullivan S.E., Sun Y., Bennett A.J., Randall M.D., Kendall D.A.:Time-dependent vascular actions of cannabidiol in the rat aorta.Eur. J. Pharmacol., 2009; 612: 61-68
  Google Scholar
• 77. Pacher P., Bátkai S., Kunos G.: The endocannabinoid system asan emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol. Rev., 2006;58: 389-462
  Google Scholar
• 78. Pertwee R.G.: The pharmacology of cannabinoid receptors andtheir ligands: an overview. Int. J. Obes., 2006; 30: S13-S18
  Google Scholar
• 79. Pertwee R.G., Howlett A.C., Abood M.E., Alexander S.P., Di MarzoV., Elphick M.R., Greasley P.J., Hansen H.S., Kunos G., Mackie K.,Mechoulam R., Ross R.A.: International Union of Basic and ClinicalPharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyondCB1 and CB2. Pharmacol. Rev., 2010; 62: 588-631
  Google Scholar
• 80. Peyrot I., Garsaud A.M., Saint-Cyr I., Quitman O., Sanchez B.,Quist D.: Cannabis arteritis: a new case report and review of literature.J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2007; 21: 388-391
  Google Scholar
• 81. Potter D.J.: A review of the cultivation and processing of cannabis(Cannabis sativa L.) for production of prescription medicinesin the UK. Drug Test. Anal., 2014; 6: 31-38
  Google Scholar
• 82. Quercioli A., Pataky Z., Vincenti G., Makoundou V., Di Marzo V.,Montecucco F., Carballo S., Thomas A., Staub C., Steffens S., SeimbilleY., Golay A., Ratib O., Harsh E., Mach F., Schindler T.H.: Elevated endocannabinoidplasma levels are associated with coronary circulatorydysfunction in obesity. Eur. Heart J., 2011; 32: 1369-1378
  Google Scholar
• 83. Rajesh M., Mukhopadhyay P., Haskó G., Liaudet L., Mackie K.,Pacher P.: Cannabinoid-1 receptor activation induces reactive oxygenspecies-dependent and -independent mitogen-activated protein kinase activation and cell death in human coronary artery endothelialcells. Br. J. Pharmacol., 2010; 160: 688-700
  Google Scholar
• 84. Robson P.: Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids.Br. J. Psychiatry, 2001; 178: 107-115
  Google Scholar
• 85. Ross R.A., Craib S.J., Stevenson L.A., Pertwee R.G., HendersonA., Toole J., Ellington H.C.: Pharmacological characterization of theanandamide cyclooxygenase metabolite: prostaglandin E2 ethanoloamide.J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002; 301: 900-907
  Google Scholar
• 86. Ruggeri Z.M., Mendolicchio G.L.: Adhesion mechanisms in plateletfunction. Circ. Res., 2007; 100: 1673-1685
  Google Scholar
• 87. Russell J.C., Kelly S.E., Diane A., Wang Y., Mangat R., Novak S.,Vine D.F., Proctor S.D.: Rimonabant-mediated changes in intestinallipid metabolism and improved renal vascular dysfunction inthe JCR:LA-cp rat model of prediabetic metabolic syndrome. Am. J.Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2010; 299: 507-516
  Google Scholar
• 88. Sallusto F., Mackay C.R.: Chemoattractants and their receptorsin homeostasis and inflammation. Curr Opin. Immunol., 2004; 16:724-731
  Google Scholar
• 89. Sativex. GW Pharmaceuticals. www.gwpharm.com/Sativex.aspx(19.03.2016)
  Google Scholar
• 90. Sauvanier M., Constans J., Skopinski S., Barcat D., Berard A.,Parrot F., Guerin V., Vergnes C., Midy D., Baste J.C., Conri C.: Lowerlimb occlusive arteriopathy: retrospective analysis of 73 patientswith onset before the age of 50 years. J. Mal. Vasc., 2002; 27: 69-76
  Google Scholar
• 91. Schrör K., Bretschneider E., Fischer K., Fischer J.W., Pape R.,Rauch B.H., Rosenkranz A.C., Weber A.A.: Thrombin receptors in vascularsmooth muscle cells – function and regulation by vasodilatoryprostaglandins. Thromb. Haemost., 2010; 103: 884-890
  Google Scholar
• 92. Signorello M.G., Giacobbe E., Leoncini G.: Activation by 2-arachinoylglycerolof platelet p38MAPK/cPLA2 pathway. J. Cell. Biochem.,2011; 112: 2794-2802
  Google Scholar
• 93. Silverman A.Y., Darnell B.J., Montiel M.M., Smith C.G., Asch R.H.:Response of rhesus monkey lymphocytes to short-term administrationof THC. Life Sci., 1982; 30: 107-115
  Google Scholar
• 94. Sipe J.C., Scott T.M., Murray S., Harismendy O., Simon G.M., CravattB.F., Waalen J.: Biomarkers of endocannabinoid system activationin severe obesity. PLoS One, 2010; 5: e8792
  Google Scholar
• 95. Sipe J.C., Waalen J., Gerber A., Beutler E.: Overweight and obesityassociated with a missense polymorphism in fatty acid amidehydrolase (FAAH). Int. J. Obes., 2005; 29: 755-759
  Google Scholar
• 96. Solomon D.H., Schneeweiss S., Glynn R.J., Kiyota Y., Levin R., MoqunH., Avorn J.: Relationship between selective cyclooxygenase-2inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation,2004, 109: 2068-2073
  Google Scholar
• 97. Stanley C., O’Sullivan S.E.: Vascular targets for cannabinoids:animal and human studies. Br. J. Pharmacol., 2014; 171: 1361-1378
  Google Scholar
• 98. Starowicz K.M., Cristino L., Matias I., Capasso R., Racioppi A.,Izzo A.A., Di Marzo V.: Endocannabinoid dysregulation in the pancreasand adipose tissue of mice fed with a high-fat diet. Obesity,2008; 16: 553-565
  Google Scholar
• 99. Stefano G.B., Bilfinger T.V., Rialas C.M., Deutsch D.G.: 2-arachidonyl-glycerolstimulates nitric oxide release from human immuneand vascular tissues and invertebrate immunocytes by cannabinoidreceptor 1. Pharmacol. Res., 2000; 42: 317-322
  Google Scholar
• 100. Sugiura T., Kobayashi Y., Oka S., Waku K.: Biosynthesis anddegradation of anandamide and 2-arachidonoylglycerol and their possible physiological significance. Prostaglandins Leukot. Essent.Fatty Acids, 2002; 66: 173-192
  Google Scholar
• 101. Sugiura T., Kondo S., Sukagawa A., Nakane S., Shinoda A., ItohK., Yamashita A., Waku K.: 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenouscannabinoid receptor ligand in brain. Biochem. Biophys.Res. Commun., 1995; 215: 89-97
  Google Scholar
• 102. Ueda N., Tsuboi K., Uyama T.: Metabolism of endocannabinoidsand related N-acylethanolamines: Canonical and alternative pathways.FEBS J., 2013; 280: 1874-1894
  Google Scholar
• 103. Wagner J.A., Varga K., Kunos G.: Cardiovascular actions of cannabinoidsand their generation during shock. J. Mol. Med., 1998;76: 824-836
  Google Scholar
• 104. Warzecha Z., Dembinski A., Ceranowicz P., Dembinski M., CieszkowskiJ., Kownacki P., Konturek P.C.: Role of sensory nerves in gastroprotectiveeffect of anandamide in rats. J. Physiol. Pharmacol.,2011; 62: 207-217
  Google Scholar
• 105. Watson S., Berlanga O., Best D., Frampton J.: Update on collagenreceptor interactions in platelets: is the two-state model still valid?Platelets, 2000; 11: 252-258
  Google Scholar
• 106. Wheal A.J., Bennett T., Randall M.D., Gardiner S.M.: Effectsof chronic nitric oxide synthase inhibition on the cardiovascularresponses to cannabinoids in vivo and in vitro. Br. J. Pharmacol.,2007; 150: 662-671
  Google Scholar
• 107. Wheal A.J., Randall M.D.: Effects of hypertension on vasorelaxationto endocannabinoids in vitro. Eur. J. Pharmacol., 2009; 603: 79-85
  Google Scholar
• 108. Yamaji K., Sarker K.P., Kawahara K., Iino S., Yamakuchi M., AbeyamaK., Hashiguchi T., Murayama I.: Ananadamide induces apoptosisin human endothelial cells: its regulation system and clinical implications.Thromb. Haemost., 2003; 89: 875-884
  Google Scholar
• 109. Zakrzeska A., Bogucka S., Szemraj J., Chabielska E.: Effect ofendocannabinoid – anandamide on oxidative stress during the formationof an arterial thrombus in rats – preliminary study. Conference“Analytical methods to study oxidative damage, antioxidantsand drugs” Bialystok, 10-13 November 2011. Book of Programmeand Abstracts
  Google Scholar
• 110. Zakrzeska A., Bogucka S., Szemraj J., Grędziński T., ChabielskaE.: Effect of endocannabinoid – anandamide on venous thrombus forformation in rats. New Frontiers in Basic Cardiovascular Research2012, S. 53-54, P-23. 10th Meeting of France – New EU Countries,Hradec Kralove, Czech Republic, June 12-15, 2012
  Google Scholar
• 111. Zakrzeska A., Szoka P., Muszyńska A., Grędziński T., Kisiel W.,Chabielska E.: Antithrombotic effect of rimonabant – selective CB1cannabinoid receptor antagonist in experimental models of thrombosis.Book of Abstracts 6th European Workshop on CannabinoidResearch; P057, Trinity College Dublin, Ireland, 18-20 April 2013
  Google Scholar
• 112. Zamengo L., Frison G., Bettin C., Sciarrone R.: Variability ofcannabis potency in the Venice area (Italy): a survey over the period2010-2012. Drug Test Anal., 2014; 6: 46-51
  Google Scholar
• 113. Zhang R., Brennan M.L., Fu X., Aviles R.J., Pearce G.L., PennM.S., Topol E.J., Sprecher D.L., Hazen S.L.: Association between myeloperoxidaselevels and risk of coronary artery disease. JAMA, 2001;286: 2136-2142
  Google Scholar
• 114. Zhang X., Maor Y., Wang J.F., Kunos G., Groopman J.E.: Endocannabinoid-likeN-arachidonoyl serine is a novel pro-angiogenicmediator. Br. J. Pharmacol., 2010; 160: 1583-1594
  Google Scholar

Pełna treść artykułu