Streszczenie

Alkoholizm jest jednym z najczęstszych uzależnień człowieka prowadzącym do wyniszczenia organizmu i śmierci. Chroniczne nadużywanie alkoholu zmniejsza utlenianie kwasów tłuszczo­wych przez zaburzenie metabolizmu karnityny i cyklu kwasu cytrynowego. Zablokowanie przez alkohol i jego metabolity cyklu kwasu cytrynowego jest częściowo kompensowane przez zwięk­szenie wytwarzania ciał ketonowych, powodującego ketonemię. Przewlekłe nadużycie alkoholu uszkadza wątrobę, powoduje jej zapalenie, marskość, ogniskową martwicę oraz stłuszczenie.
L-karnityna (kwas L-3-hydroksy-4-N, N, N-trimetyloaminomasłowy) odgrywa główną rolę w trans­porcie aktywowanych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do miejsc β-oksydacji w mi­tochondriach. Karnityna uczestniczy również w stabilizacji błon komórkowych przez usunięcie długołańcuchowych acylo-CoA i nadmiaru acylowych grup z organizmu. L-karnityna może być użytecznym i bezpiecznym środkiem terapeutycznym w patologii wątroby wywołanej przez dłu­gotrwałe nadużywanie etanolu.

Słowa kluczowe:karnityna • alkohol • stłuszczenie wątroby • marskość wątroby • przewlekłe zatrucie alkoholem

Summary

Alcoholism is one of the most frequent dependences among people, leading to damage of the li­ver and death of the person. Chronic alcohol consumption decreases fatty acid oxidation by in­terfering with carnitine metabolism and citric acid cycle activity. Block in activity of the citric acid cycle caused by alcohol and its metabolites is partially compensated by increased ketone body production, which results in ketosis. Chronic administration of alcohol induces liver inju­ry, inflammation, cirrhosis, focal necrosis and steatosis.
L-carnitine (L-3-hydroxy-4-N, N, N-trimethylaminebutyric acid) is an essential factor in fatty acid metabolism, which plays a major role in transport of activated long-chain fatty acids to sites of β-oxidation in mitochondria. Carnitine also stabilizes cell membranes by removing long-chain acyl-CoA and excess of the acyl group from the body. L-carnitine can be a useful and safe drug in the liver pathology induced by chronic ethanol exposure.

Key words:carnitine • alcohol • hepatic steatosis • hepatic cirrhosis • chronic alcohol intoxication

Wprowadzenie

Nadużywanie alkoholu etylowego przez coraz młodszych ludzi stało się poważnym problemem społecznym i zdro­wotnym. Od dawna wiadomo, iż alkohol i jego metabolity działają toksycznie na komórkę wątrobową. Etanol induku­je m.in. hiperlipidemię i prowadzi do stłuszczenia wątroby [46,60], powstawania w wątrobie nacieków zapalnych z ogni­skami martwicy oraz do włóknienia, a w końcu do marsko­ści. Chroniczne nadużywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia: ośrodkowego układu nerwowego (OUN), nerek, żołądka i jelit. Alkohol zaburza również prawidłową funkcję metaboliczną karnityny. Karnityna (kwas L-3-hydroksy-4-N, N,N-trimetyloaminomasłowy) występuje w postaci dwóch stereoizomerów: D (prawoskrętna) i L (lewoskrętna) (ryc. 1).

Ryc. 1. Budowa L-karnityny i D-karnityny (wg [41] zmodyfikowano)

Postać D jest metabolicznie nieaktywna, natomiast L jest postacią fizjologiczną. L-karnityna występuje w postaci wolnej lub zestryfikowanej (związanej z grupami acylowy­mi różnej długości). Szczególną i główną rolą karnityny jest transport wolnych kwasów tluszczowych do macierzy mitochondrium w celu utlenienia ich w procesie β-oksy­dacji. Karnityna spełnia również inne funkcje:
• Przenosi produkty β-oksydacji z peroksysomów do mi­tochondriów, gdzie skrócony kwas tłuszczowy ulega dal­szej β-oksydacji [35].
• Pełni rolę antyoksydanta zapobiegając akumulacji koń­cowych produktów peroksydacji lipidów [11,65].
• Działa chelatująco przyczyniając się do zmniejszenia stężenia żelaza w cytosolu komórek [5].
• Wpływa na stabilizację błon komórkowych (głównie erytrocytów) [31,33].
• Jest lekiem, który wykorzystuje się do leczenia: wrodzo­nych niedoborów karnityny, chorób układu krążenia, mię­śni szkieletowych, nerek, wątroby, a także neurodegene­racyjnych chorób OUN [4,5,7,8,12,14,22,27,54,55,56,58]. Nałogowe spożywanie alkoholu prowadzi do funkcjonalne­go niedoboru karnityny, co powoduje zahamowanie dzia­łania karnityny, mimo jej dostępności w diecie [2,3,50].

Synteza i metabolizm karnityny

Zapotrzebowanie dojrzałego organizmu na karnitynę jest pokrywane w 25% przez endogenną syntezę, a 75% dostar­czane w pożywieniu [54]. W ciągu doby dorosły człowiek syntetyzuje 100-200 µmoli karnityny, a z dietą dostarcza­ne jest 300-400 µmoli [31], czyli około 38 mg karnityny [43]. Najbogatszym źródłem karnityny dla osób dorosłych jest mięso czerwone, a dla niemowląt i dzieci mleko [54]. Karnityna przyjmowana w pożywieniu ulega całkowitej ab­sorpcji w przewodzie pokarmowym w wyniku aktywnego transportu zależnego od sodu. W organizmie prekursorami i kofaktorami karnityny są przede wszystkim lizyna (dostar­cza szkieletu węglowego L-karnityny) i metionina (dostar­cza grup metylowych), a także kwas askorbinowy, niacyna, witamina B₆ i jony Fe⁺² [27]. Biosynteza karnityny w orga­nizmie (ryc. 2) zapoczątkowana jest metylacją lizyny za­wartej w takich białkach, jak: miozyna, aktyna czy histony.

Ryc. 2. Biosynteza karnityny (wg [45] zmodyfikowano)

Do grupy ε-aminowej lizyny przyłączane są 3 grupy me­tylowe z S-adenozylometioniny (SAM). Powstaje ε-N-tri­metylolizyna, która rozpada się na glicynę i aldehyd γ-N­-trimetyloaminomasłowy. Grupa aldehydowa aldehydu γ-N-trimetyloaminomasłowego jest utleniana do grupy karboksylowej, a węgiel β jest hydroksylowany. Powstaje kwas β-hydroksy-γ-N-trimetyloaminomasłowy, czyli kar­nityna [20]. Karnityna jest syntetyzowana endogennie w wątrobie, nerkach i mózgu, które mają pełny zestaw en­zymów do syntezy L-karnityny [5]. Do pozostałych narzą­dów karnityna dostarczana jest z krwią. Do wnętrza komó­rek L-karnityna trafia za pomocą transportu aktywnego.

Karnityna jest związkiem hydrofilnym o m.cz. 162 kDa [27]. Około 75% całkowitej zawartości karnityny u ludzi występuje w postaci wolnej, 15% w postaci acetylokarni­tyny, a pozostałe 10% w innych postaciach. W niewielkim procencie karnityna jest degradowana do metylocholiny, jednak w czasie głodu i przy diecie bogatotłuszczowej ilość wydalanej metylocholiny wzrasta. Nerki odgrywają główną rolę w homeostazie karnityny i jej estrów. Z moczem w cią­gu doby wydalane jest 300-360 µmoli karnityny, z czego w postaci estrów wydala się prawie 50% karnityny [12]. Reabsorpcja kanalikowa wolnej karnityny wynosi 96-99% i jest większa niż jej estrów. Główną rolę w reabsorpcji kar­nityny odgrywa nerkowy transporter OCTN2 (sodium-de­pendent carnitine organic kation transporter) [12,24]. Próg nerkowy dla wolnej karnityny mieści się w zakresie jej fi­zjologicznego stężenia w osoczu i wynosi 45-65 µmoli/l. Zaburzony metabolizm L-karnityny występuje w wielu chorobach, m.in.: w niewydolności nerek [54], kwasicach organicznych, w cukrzycy [19], kardiomiopatii [55,64], a także w nadużywaniu alkoholu [2,3,16,21,34,47,48,50].

Rola karnityny w β-oksydacji kwasów tłuszczowych

L-karnityna odgrywa istotną rolę w metabolizmie długo­łańcuchowych kwasów tłuszczowych. Przenosi aktywowa­ne (acylo-CoA) cząsteczki kwasów tłuszczowych z cytoso­lu do macierzy mitochondrialnej, gdzie ulegają utlenianiu w procesie oksydacji. W wyniku oksydacji kwasów tłusz­czowych w mitochondriach powstaje energia w postaci adenozynotrifosforanu (ATP). Głównym źródłem kwasów tłuszczowych w komórce jest lipoliza triacylogliceroli i es­trów cholesterolu oraz biosynteza kwasów tłuszczowych de novo. Błony mitochondrialne są nieprzepuszczalne dla dłu­gołańcuchowych acylo-CoA i niepolarnych cząsteczek CoA. Długołańcuchowe niepolarne kwasy tłuszczowe mogą prze­nikać przez wewnętrzną błonę mitochondrialną jedynie po połączeniu z polarną cząsteczką L-karnityny. Kwasy tłusz­czowe ulegają aktywacji do acylo-CoA na zewnętrznej bło­nie mitochondrialnej, natomiast utlenianie kwasów tłusz­czowych zachodzi w macierzy mitochondrium. Utlenianie kwasów tłuszczowych w mitochondrium jest procesem dwu­etapowym. Pierwszy etap, czyli β-oksydacja polega na wie­lokrotnie powtarzanych reakcjach odwodornienia łańcucha węglowodorowego kwasu tłuszczowego przy węglu β i na rozpadzie utlenionego substratu na fragmenty dwuwęglo­we, także przy kolejnych węglach β. Każdy cykl β-oksydacji powoduje skrócenie łańcucha kwasu tłuszczowego o kolej­ny fragment dwuwęglowy. Produktem β-oksydacji są czą­steczki acetylo~S-CoA. Podczas jednego cyklu b-oksydacji powstaje 5 cząsteczek ATP. Drugi etap utleniania kwasów tłuszczowych polega na utlenianiu reszt acetylowych w cy­klu kwasów trikarboksylowych do CO₂ i H₂O, w czasie któ­rego z jednej cząsteczki acetylo~S-CoA powstaje 12 czą­steczek ATP.

Kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu zawierającym do 10 atomów węgla przenikają bezpośrednio przez wewnętrz­ną błonę do macierzy mitochondrium. Natomiast kwasy tłuszczowe o długich łańcuchach (>10 i więcej atomów wę­gla w cząsteczce) nie mogą wniknąć do mitochondrium bez­pośrednio [33]. Kwasy tłuszczowe o długich łańcuchach, np. kwas palmitynowy muszą być aktywowane w cytosolu przez przyłączenie cytosolowego CoA-SH z udziałem tiokinazy (syntetazy acylo~S-CoA). Wewnętrzna błona mitochon­drialna jest nieprzepuszczalna, ani dla CoA ani dla dużych niepolarnych cząsteczek, takich jak acylo~S-CoA, dlatego grupy acylowe muszą być przetransportowane do mitochon­drium przez specjalny system transportu zwanym czółen­kiem karnitynowym lub mostkiem karnitynowym (ryc. 3).

Ryc. 3. Mechanizm działania czółenka karnitynowego w mitochondriach wątroby: (1) Syntetaza acylo-CoA; (2) CPT I (palmitoilotransferaza karnitynowa I); (3) CACT (translokaza karnityna-acylokarnityna-przenośnik antyportowy); (4) CPT II (palmitoilotransferaza karnitynowa II); (5) CAT (acetylotransferaza karnitynowa) (wg [20] zmodyfikowano)

Przenośnikiem w tym systemie jest karnityna. Proces trans­portu długołańcuchowych kwasów z cytoplazmy do macierzy mitochondrium składa się z kilku etapów. Pierwszym etapem jest synteza acylo-CoA z kwasu tłuszczowego połączonego z CoA z udziałem syntetazy acylo-CoA (EC 6.2.1.3; tioki­nazy), która katalizuje powstanie aktywnych kwasów tłusz­czowych (Acylo-CoA). Syntetazy acylo-CoA znajdują się w siateczce śródplazmatycznej, w obrębie mitochondriów i na zewnętrznej błonie mitochondrialnej. Występuje kilka syntetaz (tiokinaz). Każda z nich jest swoista wobec kwasów tłuszczowych o określonej długości łańcucha [41]. Drugim etapem transportu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z cytoplazmy do macierzy mitochondrium jest synteza acy­lowych pochodnych karnityny. W cytosolu grupa acylowa zostaje przeniesiona z atomu siarki CoA na grupę hydrok­sylową karnityny z udziałem acylotransferaz karnitynowych np. acylotransferazy karnitynowej I (palmitoilotransferazy karnitynowej I, CPT I) (EC 2.3.1.21), znajdujących się po zewnętrznej stronie wewnętrznej błony mitochondrialnej (CPT I katalizuje powstanie acylowych pochodnych karni­tynowych). Acylotransferazy karnitynowe różnią się mię­dzy sobą umiejscowieniem narządowym i komórkowym [44] oraz swoistością w stosunku do reszt acylowych o róż­nej długości łańcucha węglowego. Wyróżnia się trzy gru­py acylotransferaz karnitynowych [17,26,28,32,35,39,51]:
• acetylotransferazy karnitynowe (CrAT/CAT) swoiste w stosunku do krótkich łańcuchów węglowych (C2-C6),
• oktanylotransferazy (COT) swoiste w stosunku do po­średniej długości łańcucha węglowego (C6-C10),
• palmitoilotransferazy (CPT) swoiste w stosunku do dłu­gich łańcuchów węglowych (C14-C24).

Trzecim etapem transportu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z cytoplazmy do macierzy mitochondrium jest przeniesienie acylokarnityny przez wewnętrzną bło­nę mitochondrialną. Wymiana wolnej karnityny z jej acy­lową pochodną zachodzi z udziałem translokazy karnity­noacylokarnitynowej (carnitine-acylcarnitine-translocase – CACT), która działa jako błonowy wymienny przeno­śnik antyportowy karnityny [12].

W ostatnim etapie transportu kwasów tłuszczowych z cyto­plazmy do macierzy mitochondrialnej, acylokarnityna re­aguje z CoA znajdującym się w macierzy mitochondrium tworząc w macierzy mitochondrium acylo-CoA i wolną kar­nitynę. Ostatni etap transportu kwasów tłuszczowych z cy­toplazmy do macierzy mitochondrium zachodzi z udziałem acylotransferazy karnitynowej II (palmitoilotransferazy kar­nitynowej II) (CPT II) (EC 2.3.2.21) umiejscowionej na we­wnętrznej powierzchni wewnętrznej błony mitochondrial­nej (ryc. 3) [39]. Wolna karnityna powraca do cytoplazmy z udziałem translokazy karnityna-acylokarnityna, poprzez wymianę z nową cząsteczką acylokarnityny. Natomiast powstały w macierzy mitochondrialnej acylo-CoA ulega β-oksydacji w wyniku czego zostaje wytworzony acety­lo-CoA: wchodzący do cyklu kwasów trikarboksylowych [8], zużywany do wytwarzania ciał ketonowych lub acety­lokarnityny. Badania z ostatnich lat wskazały na możliwość udziału również innych białek w przechodzeniu acylo-CoA do wnętrza mitochondrium. W błonie mitochondrialnej zi­dentyfikowano białkowe przenośniki kwasów tłuszczowych: FAT/CD36, FABPpm [13,25] oraz FATP-1 [52]. W macie­rzy mitochondriów znajduje się również acetylotransferaza karnitynowa (carnitine acetyltransferase – CAT), która prze­kształca krótko- i średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe do pochodnych L-acylokarnityny z wykorzystaniem wewnątrz­mitochondrialnej L-karnityny oraz katalizuje przenoszenie grup acetylowych z acetylo-CoA powstającego w β-oksy­dacji na L-karnitynę (ryc. 3) [26]. W reakcji katalizowanej przez acetylotransferazę karnitynową powstaje wolny CoA i acetylokarnityna, która jest przenoszona przez translokazę (CACT) do cytosolu. Reakcje katalizowane przez acetylo­transferazę karnitynową i translokazę zapobiegają kumula­cji w mitochondriach grup acylowych i acetylowych, któ­re hamują proces β-oksydacji oraz regenerują wolny CoA.

Wpływ alkoholu etylowego na funkcje metaboliczne wątroby

Następstwem spożywania nadmiernej ilości alkoholu jest uszkodzenie narządów wewnętrznych, zwłaszcza wątroby. Uszkodzenie wątroby przez alkohol zależy od dobowego spożycia, indywidualnej wrażliwości, czasu nadużywania alkoholu, a także stanu odżywienia pacjenta. W wątrobie osób nadużywających alkoholu dochodzi kolejno do stłusz­czenia, zapalenia, zwłóknienia, a w końcu do marskości. Prawdopodobieństwo alkoholowego zapalenia wątroby zwiększa się proporcjonalnie do ilości spożywanego etano­lu i długości okresu nadużywania alkoholu. Metabolizm al­koholu etylowego zachodzi głównie w cytosolu i mitochon­driach wątroby. Produktem utleniania alkoholu w cytosolu wątroby, katalizowanego przez dehydrogenazę alkoholową jest aldehyd octowy, który utlenia się do octanu. Utlenienie cząsteczki etanolu do octanu prowadzi do nadmiernego zu­życia utlenionej postaci dinukleotydu nikotynamido-adeni­nowego (NAD⁺) i powstania nadmiaru zredukowanej posta­ci dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADH), co prowadzi do zahamowania utleniania różnych substratów zależnych od NAD⁺, w tym β-oksydacji kwasów tłuszczo­wych. Octan ulega dalszej przemianie w mitochondrium. Przy nadużyciu alkoholu możliwości wątroby do utlenia­nia octanu są ograniczone z powodu braku NAD⁺ i nadmia­ru NADH. Nadmiar NADH po spożyciu alkoholu hamuje cykl kwasów trikarboksylowych i tworzenie ATP i GTP, bo nie ma NAD+ – akceptora kationów wodoru i elektro­nów powstałych z utleniania kwasów w cyklu kwasów tri­karboksylowych [1]. Ze wzgledu na to, że NADH hamuje cykl Krebsa (a po etanolu jest go nadmiar), więc nie może być spalony octan, który przedostaje się do krążenia ogól­nego. Przy braku NAD⁺ dochodzi również do skierowa­nia acetylo~S-CoA do biosyntezy kwasów tłuszczowych lub ciał ketonowych, co prowadzi do ketonemii. Aldehyd octowy powstający podczas utleniania etanolu jest bardzo toksyczny dla mitochondrium wątroby [36]. Sam alkohol hamując katabolizm cholesterolu do kwasów żółciowych prowadzi do hipercholesterolemii. Hiperlipemia występu­jąca w chronicznym alkoholizmie może być wynikiem hi­pertrofii retikulum endoplazmatycznego i aparatu Golgiego. Zwiększona biosynteza i zmniejszona β-oksydacja kwa­sów tłuszczowych prowadzi do ich kumulacji i w konse­kwencji do zwiększonej biosyntezy triacylogliceroli, in­nych lipidów, cholesterolu i fosfolipidów, które prowadzą z czasem do stłuszczenia wątroby [30,46]. Zwiększony sto­sunek NADH/NAD⁺ powoduje również zwiększenie sto­sunku mleczan/pirogronian, czego wynikiem jest hiper­laktacydemia, która z kolei prowadzi do zmniejszonego wydalania kwasu moczowego przez nerki.

Główna droga przemiany alkoholu przebiega z udziałem dehydrogenazy alkoholowej, ale pewna część etanolu me­tabolizowana jest przez układ mikrosomalny zależny od cytochromu P-450 2E1 (CYP2E1), w którym uczestniczą także NADPH i O₂ [36]. Podczas przewlekłego naduży­wania alkoholu, metabolity utleniania etanolu przez układ mikrosomalny zależny od cytochromu (CYP2E1), mogą powodować uszkodzenie błon komórkowych i śmierć he­patocyta. Wzrosty stężenia NADH, a także kwasu mle­kowego stymulują syntezę kolagenu w miofibroblastach. CYP2E1 indukowany jest nie tylko przez alkohol, ale też przez niektóre kwasy tłuszczowe i ketony, co prowadzi do generacji wolnych rodników [36], stresu oksydacyjnego z peroksydacją lipidów i uszkodzeniem błon komórkowych oraz z obniżeniem aktywności enzymów. Stres oksydacyj­ny i następcze uszkodzenie komórek wątrobowych prowa­dzące do zapalenia są spowodowane uwalnianiem wolnych rodników, cytokin zapalnych, czynnika martwicy nowotwo­rów (TNF-α) oraz enzymów lizosomalnych w komórkach Kupffera [9,36,42,59,61,62]. Pod wpływem przewlekłego zatrucia alkoholem dochodzi nie tylko do ciężkich uszko­dzeń wątroby, ale także uszkodzenia nerek, zwyrodnienia mięśnia sercowego i uszkodzenia gruczołów wydzielania wewnętrznego [15,29].

Nadużywanie alkoholu hamuje cykl Krebsa, a nagroma­dzone krótkołańcuchowe kwasy organiczne np. mlekowy, pirogronowy, propionowy, metylomalonowy, są wydzielane w większej ilości do moczu. Udowodniono, że zwiększona synteza m.in. kwasu propionowego i metylomalonowego związana jest ze zmniejszonym stężeniem karnityny w oso­czu i zwiększonym wydalaniem acylokarnityn do moczu [10]. Wydaje się, że karnityna może odgrywać ochronną rolę, jako antagonista w procesie akumulacji wyżej wymie­nionych krótkołańcuchowych kwasów organicznych w wy­niku nadmiernej intoksykacji alkoholem [10].

Karnityna w alkoholowej chorobie wątroby

Brak L-karnityny hamuje spalanie kwasów tłuszczowych. Z kolei nagromadzenie w wątrobie acylo-CoA może pro­wadzić do wrodzonej (sprzężonej z płcią) choroby cyklu mocznikowego – hiperamonemii [7,22,49]. Czasami obja­wy kliniczne, które towarzyszą niedoborowi L-karnityny w organizmie są podobne do zespołu Reye’a (encefalopa­tii wątrobowej). Niedobory wtórne L-karnityny w organi­zmie są związane z obniżoną ilością karnityny w diecie, zaburzeniami we wchłanianiu i transporcie, ze zwiększo­nym wydalaniem z moczem, chorobami wątroby i nerek, a także w wyniku zwiększonego zapotrzebowania metabo­licznego na L-karnitynę (np. wskutek wzmożonego wysił­ku fizycznego) [63]. Karnityna odgrywa niezwykle ważną rolę w wykorzystywaniu i metabolizowaniu kwasów tłusz­czowych w wątrobie. Wykazano, że niedobór karnityny w wątrobie może się przyczyniać do stłuszczenia wątro­by spowodowanego nałogowym spożywaniem alkoholu. Wykazano ponadto, że suplementacja karnityną w znacz­nym stopniu hamuje niewydolność wątroby (zapalenie, stłuszczenie) wywołane spożywaniem nadmiernej ilości alkoholu [6,9,57].

Alkoholowe stłuszczenie wątroby

Stłuszczenie wątroby jest pierwszą fazą alkoholowej choro­by wątroby i jest stanem odwracalnym (zwykle w wyniku zaprzestania spożywania alkoholu). W rozdętych hepato­cytach dotkniętych stłuszczeniem obserwuje się nagroma­dzenie triacylogliceroli. Stwierdza się upośledzone wydzie­lanie VLDL, natomiast aktywności transaminaz mogą być w normie. Wyniki badań, dotyczących stężenia karnityny w surowicy w poalkoholowym stłuszczeniu wątroby prze­prowadzone przez różnych autorów, nie są jednoznaczne. De Sousa i wsp. [16] w surowicy, moczu i w wątrobie u al­koholików ze stłuszczeniem wątroby nie stwierdzili wyraź­nej różnicy w stężeniu karnityny wolnej, całkowitej i acy­lokarnityny, w porównaniu do kontroli. Brak znamiennej różnicy w stężeniu karnityn, w porównaniu do kontroli, skłania do konkluzji, iż deficyt karnityny nie ma wpływu na stłuszczenie wątroby. De Sousa i wsp. u pacjentów nad­używających alkoholu stwierdzili natomiast bardzo wyso­kie stężenie karnityny wolnej i całkowitej w mięśniach.

Alonzo de la Pena i wsp. [2] u pacjentów z alkoholowym stłuszczeniem wątroby stwierdzili wzrost stężenia acylo­karnityny głównie w osoczu, w porównaniu do grupy kon­trolnej i uważają, że stężenie karnityny w osoczu zależy od stopnia alkoholowego uszkodzenia wątroby. Zdaniem Alonzo de la Pena i wsp. [2] hiperkarnitynemia w stłusz­czeniu i marskości wątroby może być związana z przewle­kłą niewydolnością i zmniejszonym klirensem nerkowym.

Badania eksperymentalne Sachana i wsp. [48] na szczu­rach karmionych dietą z etanolem wykazały niskie stęże­nia karnityny w osoczu, natomiast w wątrobie nie wykaza­no istotnego wzrostu stężenia karnityny wolnej, całkowitej i karnityny połączonej z długołańcuchowymi kwasami tłusz­czowymi. Sachan i wsp. [48] udowodnili, iż podanie kar­nityny w diecie zapobiega stłuszczeniu wątroby.

Alkoholowa marskość wątroby

Alkoholowa marskość wątroby jest końcowym stadium al­koholowej choroby wątroby. Podobnie jak w alkoholowym stłuszczeniu wątroby badania dotyczące stężenia karnity­ny w alkoholowej marskości wątroby nie są jednoznacz­ne. Fuller i Hoppel [21] w surowicy pacjentów z alkoho­lową marskością wątroby stwierdzili istotnie podwyższone stężenie karnityny wolnej, całkowitej i połączonej z krót­ko- i długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi. Także Alonzo de la Pena i wsp. [2] u chorych z alkoholową mar­skością wątroby stwierdzili w osoczu ekstremalnie wy­sokie stężenie karnityny wolnej i acylokarnityny, w po­równaniu do grupy kontrolnej. Według tych autorów [2] w chorobach wątroby, a zwłaszcza w marskości, docho­dzi również do niewydolności nerek i do spadku klirensu karnityny, co w konsekwencji prowadzi do wzrostu stę­żenia karnityny w osoczu. Natomiast Rudman i wsp. [47] stwierdzili u pacjentów z alkoholową marskością wątro­by hipokarnitynemię w osoczu i tkankach, tłumacząc to brakiem prekursorów w pożywieniu dla endogennej syn­tezy karnityny, a także zablokowaniem jej syntezy przez uszkodzenie komórek wątroby. Natomiast Sakvarelidze [50] stwierdził, że stężenie karnityny zależy od czasu in­toksykacji alkoholem. Według niego im dłuższa ekspo­zycja organizmu na alkohol tym coraz mniejsze stężenia L-karnityny w osoczu.

Ciekawych spostrzeżeń w swojej pracy dostarczyli Amodio i wsp. [3]. Stwierdzili oni w surowicy pacjentów z mar­skością wątroby (niezależnie od etiologii marskości wą­troby) wysokie stężenia: acetylokarnityny, krótkołańcucho­wej acylokarnityny, karnityny zestryfikowanej i całkowitej karnityny. Jednakże najwyższe stężenie acetylokarnityny Amodio i wsp. [3] stwierdzili u nałogowych alkoholików. Według nich alkohol jest czynnikiem zaostrzającym (po­gorszającym) funkcję wątroby i przyspieszającym mar­skość wątroby.

Krähenbűhl i Reichen [34] stwierdzili u pacjentów z al­koholową marskością wątroby wzrost stężenia karnity­ny całkowitej oraz karnityny połączonej z krótko- i dłu­gołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi. Według nich zwiększone stężenie karnityny w alkoholowej marskości wątroby związane jest ze zwiększoną biosyntezą karnity­ny z powodu zwiększonego metabolizmu białek w mię­śniach szkieletowych.

Alkoholowa przewlekła niewydolność wątroby

W swoich badaniach Alonso de la Pena i wsp. [2] wyka­zali u alkoholików bez marskości wątroby, ale z przewle­kłą niewydolnością wątroby bez nadciśnienia wrotnego, niskie stężenie karnityny, co może być według nich spo­wodowane niedożywieniem i zmniejszoną endogenną syn­tezą karnityny.

Natomiast u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wą­troby bez marskości wątroby Krähenbűhl i Reichen [34] nie stwierdzili zmian w stężeniu karnityny w surowicy, ale chorzy z marskością wątroby o innej etiologii mieli o 29% wyższe stężenie długołańcuchowej acylkarnityny.

Karnityna w chorobach wątroby o etiologii niezwiązanej ze spożyciem alkoholu

Zaburzenia metabolizmu karnityny stwierdza się również w chorobach wątroby o etiologii innej niż alkoholowa. Selimoglu i wsp. [53] u niedożywionych dzieci i u dzie­ci z atrezją dróg żółciowych oraz marskością kryptogen­ną, stwierdzili duże stężenie karnityny zarówno w surowi­cy jak i w wątrobie. Natomiast u dzieci z chorobą Wilsona stężenia karnityny w surowicy i w wątrobie są niewielkie.

Terapeutyczne działanie suplementacji karnityną w niewydolności wątroby wywołanej toksycznym działaniem alkoholu

Doniesiono, że podawanie L-karnityny lub acetylokarni­tyny zmniejsza metaboliczne zaburzenia wywołane chro­nicznym nadużywaniem alkoholu [11]. Doświadczalne podanie karnityny szczurom ze stłuszczeniem wątroby za­pobiegało destrukcji mitochondriów i zmniejszało wypływ aminotransferazy alaninowej (ALT) i dehydrogenazy mle­czanowej (LDH) na zewnątrz komórki [57]. Bertelli i wsp. [6] wykazali, że podawanie L-karnityny i koenzymu Q10 zapobiega naciekaniu lipidami wątroby u szczurów nara­żonych na zatrucie etanolem.

Badania Bykova i wsp. [9] wykazały pozytywny wpływ suplementacji karnityną na funkcję wątroby u badanych szczurów. Stwierdzili oni zmniejszone o 44% stłuszczenie wątroby oraz zmniejszone zapalenie wątroby o 41%. Przed podaniem karnityny stwierdzili [9] w wątrobie nagroma­dzenie triacylogliceroli (TAG) 4 razy większe w stosunku do kontroli, natomiast po podaniu karnityny TAG wzrósł tylko 1,7 razy w stosunku do kontroli. Bykov i wsp. [9] wykazali hepatoprotekcyjny wpływ karnityny na komórki Kupffera oraz zmniejszenie przez komórki Kupffera syntezy czynnika martwicy guza (tumor necrosis factor – TNF-α). Również badania Rhewa i Sachana [46] potwierdzają pozy­tywny wpływ suplementacji karnityną na funkcję wątroby.

Sachan i wsp. [48] w badaniach doświadczalnych stwier­dzili, że karnityna zapobiega kumulacji lipidów w wątrobie i przeciwdziała stłuszczeniu wątroby u szczurów. Tempesta i wsp. [56] wykazali korzystny wpływ karnityny na funk­cje neuropsychologiczne u alkoholików w trakcie absty­nencji. Stwierdzili, że acetylo-L-karnityna może być poży­tecznym i bezpiecznym czynnikiem terapeutycznym dobrze wpływającym na funkcje kognitywne, które są zaburzo­ne u osób przewlekle zatrutych alkoholem. U pacjentów z encefalopatią wątrobową w marskości wątroby (z powo­du alkoholizmu, hepatitis typu B i C oraz marskości kryp­togennej). Malaguarnera i wsp. [38] wykazali pozytywne wyniki leczenia L-karnityną, w postaci zmniejszenia stę­żenia amoniaku w wątrobie (L-karnityna zwiększa wy­dajność cyklu mocznikowego, w którym toksyczny amo­niak ulega wzmożonej przemianie do mocznika, ponieważ L-karnityna działa podobnie jak ornityna i arginina – ami­nokwasy związane z cyklem mocznikowym).

Podsumowanie

Z przeglądu piśmiennictwa wynika, że wyniki badań doty­czących stężenia karnityny w surowicy (osoczu) i tkankach w alkoholowej marskości wątroby, stłuszczeniu wątroby i w chorobach wątroby o innej etiologii, przeprowadzo­nych przez wielu autorów, nie są jednoznaczne (tab. 1).

Tabela 1. Zmiana stężenia karnityny w surowicy (osoczu) oraz w tkankach u pacjentów w przewlekłym zatruciu alkoholem oraz u pacjentów niezwiązanych ze spożywaniem alkoholu

Niejednoznaczność wyników oznaczania karnityny wolnej i związanej z kwasami tłuszczowymi w surowicy (osoczu) i tkankach zależy od wielu czynników m.in. czasu ekspo­zycji organizmu na alkohol, etiologii chorób wątroby, stanu odżywiania oraz współistnienia innych chorób, a zwłaszcza niewydolności nerek. W alkoholowym stłuszczeniu wątroby Alonso de la Pena i wsp. [2] stwierdzili głównie w osoczu wzrost stężenia tylko acylokarnityny, natomiast De Sousa i wsp. [16] w surowicy, moczu i w wątrobie u alkoholików ze stłuszczeniem wątroby nie stwierdzili wyraźnej różni­cy w stężeniu karnityny wolnej, całkowitej i acylkarnityny, w porównaniu do kontroli. Również inni autorzy [16] u al­koholików nie stwierdzili różnic w stężeniu karnityny wol­nej i związanej z kwasami tłuszczowymi w surowicy, mo­czu i wątrobie w stosunku do kontroli, ale stwierdzili bardzo wysokie stężenie karnityny w mięśniach [16]. Podobne wy­niki uzyskano w alkoholowej marskości wątroby. Wzrost stę­żenia karnityny opisali jedni autorzy [2,3,21,34], natomiast niskie stężenia karnityny uzyskali drudzy autorzy [47,50]. Również podobne wyniki uzyskano u alkoholików w prze­wlekłej niewydolności wątroby. Alonso de la Pena i wsp. [2] stwierdzili niskie stężenia karnityny w osoczu, natomiast Krähenbűhl i Reichen [34] nie zaobserwowali zmian w stę­żeniu karnityny w surowicy uzależnionych od alkoholu.

Rozbieżności w wynikach badań mogą pochodzić także z braku jednolitych standardów przeprowadzonych badań. Wyjściowe (pierwszorazowe) oznaczenia stężenia karnity­ny w surowicy (osoczu) przeprowadzane były u pacjentów będących w różnym okresie abstynencji (od doby do 2-3 tygodni), poza tym nie uwzględniano współistniejących in­nych chorób, głównie niewydolności nerek, które odgry­wają znaczącą rolę w metabolizmie karnityny.

L-karnityna, acetylo-L-karnityna i propionylo-L-kar­nityna są stosowane w chorobach układu krążenia [4] i neurodegeneracyjnych chorobach ośrodkowego układ ner­wowego[14]. L-karnitynę jako lek wspomagający stosuje się również w cukrzycy [40], u pacjentów dializowanych [23], w kuracjach odchudzających, ale także w okresie wytężonej pracy fizycznej i umysłowej [58]. Suplementacja L-karnityną osób narażonych na chroniczne nadużywanie alkoholu zmniej­sza metaboliczne zaburzenia spowodowane toksycznym dzia­łaniem alkoholu. Z przeglądu literatury wynika, że podawanie karnityny w diecie zapobiega kumulacji lipidów w wątrobie i przeciwdziała stłuszczeniu wątroby [9,18,48].

Po przeanalizowaniu rozbieżności dotyczących stężenia karnityny w surowicy (osoczu) i tkankach osób narażo­nych na przewlekłe nadużywanie alkoholu, a także u in­nych chorych z niewydolnością wątroby o innej etiologii niż alkoholowa, wydaje się że suplementacja karnityną przeciwdziała toksycznym efektom alkoholu na metabo­lizm komórek wątroby [18,37].

PIŚMIENNICTWO

[1] Adamo S., Siliprandi N., Dl Lisa F., Carrara M., Azzurro M., Sartori G., Vita G., Ghidini O.: Effect of L-carnitine on ethanol and acetate plasma levels after oral administration of ethanol in humans. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1988; 12: 653-654
[PubMed]  

[2] Alonso de la Pena C., Rozas I., Alvares-Prechous A., Pardinas M.C., Paz J.M., Rodriguez-Segade S.: Free carnitine and acylcarnitine levels in sera of alcoholics. Biochem. Med. Metab. Biol., 1990; 44: 77-83
[PubMed]  

[3] Amodio P., Angeli P., Merkel C., Menon F., Gatta A.: Plasma carnitine levels in liver cirrhosis: relationship to nutritional status and liver damage. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1990; 28: 619-626
[PubMed]  

[4] Arsenian M.A.: Carnitine and its derivatives in cardiovascular disease. Prog. Cardiovasc. Dis., 1997; 40: 265-286
[PubMed]  

[5] Aydogdu N., Atmaca G., Yalcin O., Taskiran R., Tastekin E., Kaymak K.: Protective effects of L-carnitine on myoglobinuric acute renal failure in rats. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2006; 33: 119-124
[PubMed]  

[6] Bertelli A., Cerrati A., Giovannini L., Mian M., Spaggiari P., Bertelli A.A.: Protective action of L-carnitine and coenzyme Q10 against hepatic trigliceride infiltration induced by hyperbaric oxygen and ethanol. Drugs Exp. Clin. Res., 1993; 19: 65-68
[PubMed]  

[7] Bonomini M., Sirolli V., Dottori S., Amoroso L., Di Liberato L., Arduini A.: L-carnitine inhibits a subset of platelet activation responses in chronic uraemia. Nephrol. Dial. Transplant., 2007; 22: 2623-2629
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Brass E.P., Hiatt W.R.: The role of carnitine and carnitine supplementation during exercise in man and individuals with special needs. J. Am. Coll. Nutr., 1998; 17: 207-215
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Bykov I., Järveläinen H., Lindros K.: L-carnitine alleviates alcohol-induced liver damage in rats: role of tumour necrosis factor-alpha. Alcohol Alcohol., 2003; 38: 400-406
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Calabrese V., Calvani M., Butterfield D.A.: Increased formation of short-chain organic acids after chronic ethanol administration and its interaction with the carnitine pool in rat. Arch. Biochem. Biophys., 2004; 43: 271-278
[PubMed]  

[11] Calabrese V., Scapagnini G., Latteri S., Colombrita C., Ravagna A., Catalano C., Pennisi G., Calvani M., Butterfield D.A.: Long-term ethanol administration enhances age-dependent modulation of redox state in different brain regions in the rat: protection by acetyl carnitine. Int. J. Tissue React., 2002; 24: 97-104
[PubMed]  

[12] Calvani M., Benatti P., Mancinelli A., D’Iddio S., Giordano V., Koverech A., Amato A., Brass E.P.: Carnitine replacement in end-stage renal disease and hemodialysis. Ann. NY Acad. Sci., 2004; 1033: 52-66
[PubMed]  

[13] Campbell S.E., Tandon N.N., Woldegiorgis G., Luiken J.J., Glatz J.F., Bonen A.: A novel function for fatty acid translocase (FAT)/CD36: involvement in long chain fatty acid transfer into the mitochondria. J. Biol. Chem., 2004; 279: 36235-36241
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Carta A., Calvani M., Bravi D., Bhuachalla S.N.: Acetyl-L-carnitine and Alzheimer’s disease: pharmacological considerations beyond the cholinergic sphere. Ann.N.Y. Acad. Sci., 1993; 695: 324-326
[PubMed]  

[15] Cylwik B., Daniluk M., Chrostek L., Szmitkowski M.: Wpływ zasobów żelaza na wskaźniki nadużywania alkoholu i alkoholowego uszkodzenia wątroby. Pol. Merkur. Lek., 2010; 28: 450-453
[PubMed]  

[16] De Sousa C., Leung N.W., Chalmers R.A., Peters T.J.: Free and total carnitine and acylcarnitine content of plasma, urine, liver and muscle of alcoholics. Clin. Sci., 1988; 75: 437-440
[PubMed]  

[17] Duranti G., Boenzi S., Rizzo C., Rav? L., Di Ciommo V., Carrozzo R., Meschini M.C., Johnson D.W., Dionisi-Vici C.: Urine acylcarnitine analysis by ESI-MS/MS: a new tool for the diagnosis of peroxisomal biogenesis disorders. Clin. Chim. Acta, 2008; 398: 86-89
[PubMed]  

[18] Eaton S., Zaitoun A.M., Record C.O., Bartlett K.: Beta-oxidation in human alcoholic and non-alcoholic hepatic steatosis. Clin. Sci., 1996; 90: 307-313
[PubMed]  

[19] Fan J.P., Kim D., Kawachi H., Ha T.S., Han G.D.: Ameliorating effects of L-carnitine on diabetic podocyte injury. J. Med. Food., 2010; 13: 1324-1330
[PubMed]  

[20] Flanagan J.L., Simmons P.A., Vehige J., Willcox M.D., Garrett Q.: Role of carnitine in disease. Nutr. Metab., 2010; 7: 30-44
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Fuller R.K., Hoppel C.L.: Elvated plasma carnitine in hepatic cirrhosis. Hepatology, 1983; 3: 554-558
[PubMed]  

[22] Guarnieri G., Biolo G., Vinci P., Massolino B., Barazzoni R.: Advances in carnitine in chronic uremia. J. Ren. Nutr., 2007; 17: 23-29
[PubMed]  

[23] Hakeshzadeh F., Tabibi H., Ahmadinejad M., Malakoutian T., Hedayati M.: Effects of L-Carnitine supplement on plasma coagulation and anticoagulation factors in hemodialysis patients. Ren. Fail., 2010; 32: 1109-1114
[PubMed]  

[24] Hedayati S.S.: Dialysis-related carnitine disorder. Semin. Dial., 2006; 19: 323-328
[PubMed]  

[25] Holloway G.P., Lally J., Nickerson J.G., Alkhateeb H., Snook L.A., Heigenhauser G.J., Calles-Escandon J., Glatz J.F., Luiken J.J., Spriet L.L., Bonen A.: Fatty acid binding protein facilitates sarcolemmal fatty acid transport but not mitochondrial oxidation in rat and human skeletal muscle. J. Physiol., 2007; 582: 393-405
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Hsiao Y.S., Jogl G., Tong L.: Crystal structures of murine carnitine acetyltransferase in ternary complexes with its substrates. J. Biol. Chem., 2006; 281: 28480-28487
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Hurot J.M., Cucherat M., Haugh M., Fouque D.: Effects of L-carnitine supplementation in maintenance hemodialysis patients: a systematic review. J. Am. Soc. Nephrol., 2002; 13: 708-714
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Jaudzems K., Kuka J., Gutsaits A., Zinovjevs K., Kalvinsh I., Liepinsh E., Liepinsh E., Dambrova M.: Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism. J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2009; 24: 1269-1275
[PubMed]  

[29] Jelski W., Kutyłowska E., Szmitkowski M.: Rola alkoholu etylowego w patogenezie zapaleń trzustki. Pol. Merkur. Lek., 2011; 30: 66-68
[PubMed]  

[30] Jeong W.I., Osei-Hyiaman D., Park O., Liu J., Bátkai S., Mukhopadhyay P., Horiguchi N., Harvey-White J., Marsicano G., Lutz B., Gao B., Kunos G.: Paracrine activation of hepatic CB1 receptors by stellate cell-derived endocannabinoids mediates alcoholic fatty liver. Cell. Metab., 2008; 7: 227-235
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Kadiroglu A.K., Yilmaz M.E., Sit D., Kara I.H., Isikoglu B.: The evaluation of postdialysis L-carnitine administration and its effect on weekly requiring doses of rHuEPO in hemodialysis patients. Ren. Fail., 2005; 27: 367-372
[PubMed]  

[32] Kerner J., Hoppel C.: Fatty acid import into mitochondria. Biochim. Biophys. Acta, 2000; 1486: 1-17
[PubMed]  

[33] Kopple J.D., Ding H., Letoha A., Ivanyi B., Qing D.P., Dux L., Wang H.Y., Sonkodi S.: L-carnitine ameliorates gentamicin-induced renal injury in rats. Nephrol. Dial. Transplant., 2002; 17: 2122-2131
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Krähenbűhl S., Reichen J.: Carnitine metabolizm in patients with chronic liver disease. Hepatology, 1997; 25: 148-153
[PubMed]  

[35] Kunau W.H., Dommes V., Schulz H.: β-oxidation of fatty acids in mitochondria, peroxisomes, and bacteria: a century of continued progress. Prog. Lipid. Res., 1995; 34: 267-342
[PubMed]  

[36] Lieber C.S.: Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis. Alcohol, 2004; 34: 9-19
[PubMed]  

[37] Łapiński T.W., Grzeszczuk A.: Wpływ karnityny na stężenie amoniaku i metabolizm lipidów u chorych na marskość wątroby. Pol. Merkur. Lek., 2003; 15: 38-41
[PubMed]  

[38] Malaguarnera M., Pistone G., Elvira R., Leotta C., Scarpello L., Liborio R.: Effect of L-carnitine in patients with hepatic encephalopathy. World J. Gastrolenterol., 2005; 11: 7197-7202
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] McGarry J.D., Brown N.F.: The mitochondrial carnitine palmitylotransferase system. From concept to molecular analysis. Eur. J. Biochem., 1997; 244: 1-14
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Mingorance C., Rodríguez-Rodríguez R., Justo M.L., Alvarez de Sotomayor M., Herrera M.D.: Critical update for the clinical use of L-carnitine analogs in cardiometabolic disorders. Vasc. Health Risk Manag., 2011; 7: 169-176
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Murray R., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W.: Harper’s Biochemistry twenty-second edition, Copyright for the Polish Edition by PZWL, Warszawa, 1995; 24: 260-273

[42] Nagata K., Suzuki H., Sakaguchi S.: Common pathogenic mechanism in development progression of liver injury caused by non-alcoholic or alcoholic steatohepatitis. J. Toxicol. Sci., 2007; 32: 453-468
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[43] Paik W.K., Kim S.: Protein methylation, chemical, enzymological and biological significance. Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1975; 42: 227-286
[PubMed]  

[44] Ramsay R.R., Gandour R.D., van der Leij F.R.: Molecular enzymology of carnitine transfer and transport. Biochim. Biophys. Acta, 2001; 1546: 21-43
[PubMed]  

[45] Rebouche C. J.: Carnitine function and requirements during the life cycle. FASEB J., 1992; 6: 3379-3386
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[46] Rhew T.H., Sachan D.S.: Dose-dependent lipotropic effect of carnitine in chronic alcoholic rats. J. Nutr., 1986; 116: 2263-2269
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[47] Rudman D., Sewell C., Ansley J.D.: Deficiency of carnitine in cachectic cirrhotic patients. J. Clin. Invest., 1977; 60: 716-723
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Sachan D.S., Rhew T.H, Ruark R.A.: Ameliorating effect of carnitine and its precursors on alcohol-induced fatty liver. Am. J. Clin. Nut., 1984; 39: 738-744
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[49] Saheki T.: Carnitine as a vitamin-like biofactor. Nihon Rinsho, 1999; 57: 2270-2275
[PubMed]  

[50] Sakvarelidze E.P.: Change of concentration of L-carnitine in blood and other tissues in rats on a background of the alcohol intake and influence of mildronate on its level. Georgian Med. News, 2006; 137: 94-96
[PubMed]  

[51] Schmalix W., Bandlow W.: The ethanol-inducible YAT1 gene from yeast encodes a presumptive mitochondrial outer carnitine acetyltransferase. J. Biol. Chem., 1993; 268: 27428-27439
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[52] Sebastián D., Guitart M., García-Martínez C., Mauvezin C., Orellana-Gavalda J.M., Serra D., Gómez-Foix A.M., Hegardt F.G., Asins G.: Novel role of FATP1 in mitochondrial fatty acid oxidation in skeletal muscle cells. J. Lipid Res., 2009; 50: 1789-1799
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Selimoglu M.A., Aydogdu S., Yagci R.V., Huseyinov A.: Plasma and liver carnitine status of children with chronic liver disease and cirrhosis. Pediatr. Int., 2001; 43: 391-395
[PubMed]  

[54] Steiber A.L., Weatherspoon L.J., Spry L., Davis A.T.: Serum carnitine concentrations correlated to clinical outcome in chronic hemodialisis patients. Clin. Nutr., 2004; 23: 27-34
[PubMed]  

[55] Strauss M., Anselmi G., Hermoso T., Tejero F.: Carnitine promotes heat shock protein synthesis in adriamycin-induced cardiomyopathy in a neonatal rat experimental model. J. Mol. Cell. Cardiol., 1998; 30: 2319-2325
[PubMed]  

[56] Tempesta E., Troncon R., Janiri L., Colusso L., Riscica P., Saraceni G., Gesmundo E., Calvani M., Benedetti N., Pola P.: Role of acetyl-L-carnitine in the treatment of cognitive deficit in chronic alcoholism. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1990; 10: 101-107
[PubMed]  

[57] Tolba R.H., Pűtz U., Decker D., Dombrowski F., Lauschke H.: L-carnitine ameliorates abnormal vulnerability of steatotic rat livers to cold ischemic preservation. Transpl., 2003; 76: 1681-1686
[PubMed]  

[58] Wanic-Kossowska M., Kaźmierski M., Pawliczak E., Kobelski M.: Skojarzone leczenie niedokrwistości L-karnityną i erytropoetyną u chorych na przewlekłą niewydolność nerek poddanych hemodializoterapii. Pol. Arch. Med. Wew., 2007; 117: 14-19
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[59] Waszkiewicz N., Szajda S.D., Jankowska A., Kepka A., Dobryniewski J., Szulc A., Zwierz K.: The effect of the binge drinking session on the activity of salivary, serum and urinary beta-hexosaminidase: preliminary data. Alcohol. Alcohol., 2008; 43: 446-450
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Waszkiewicz N., Szajda S.D., Kępka A., Zalewska A., Konarzewska B., Szulc A., Chojnowska S., Zwierz-Gugała D.Z., Zwierz K.: Hepatotoksyczność „binge drinking”. Med. Sci. Rev. Hepatol., 2009; 9: 106-112

[61] Waszkiewicz N., Szajda S.D., Konarzewska B., Szulc A., Kepka A., Zwierz K.: Underappreciated role of binge drinking in the risk of lung cancer. Eur. J. Public. Health, 2010; 20: 6
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Waszkiewicz N., Szajda S.D., Zalewska A., Konarzewska B., Szulc A., Kepka A., Zwierz K.: Binge drinking-induced liver injury. Hepatology, 2009; 50: 1676
[PubMed]  

[63] Winter S., Opala G.: Wtórny niedobór karnityny – przyczyny, objawy kliniczne i leczenie. Post. Ped., 1990; 11-12: 99-103

[64] Zeidán Q., Strauss M., Porras N., Anselmi G.: Differential long-term subcellular responses in heart and liver to adriamycin stress. Exogenous L-carnitine cardiac and hepatic protection. J. Submicrosc. Cytol. Pathol., 2002; 34: 315-321
[PubMed]  

[65] Zou W., Noh S.K., Owen K.Q., Koo S.I.: Dietary L-carnitine enhances the lymphatic absorption of fat and α-tocopherol in ovariectomized rats. J. Nutr., 2005; 135: 753-756
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu