Abstrakt

Od wielu już lat transplantacja hematopoetycznych komórek macierzystych jest wykorzystywana w zwalczaniu niektórych chorób układu krwiotwórczego. Bardzo długo do tej metody jako źródła HSC wykorzystywano jedynie szpik kostny. Jednak do wykonania allogenicznego przeszczepu szpiku konieczny jest zgodny antygenowo dawca. Przeszczepy od niespokrewnionych dawców są powiązane z podwyższonym ryzykiem wystąpienia reakcji „przeszczep przeciw gospodarzowi”, odrzuceniem przeszczepu, a w związku z tym zwiększoną śmiertelnością poprzeszczepową. Wiele lat temu wykazano, że we krwi pępowinowej, podobnie jak w szpiku kostnym i krwi obwodowej, występują krwiotwórcze i mezenchymalne komórki macierzyste zdolne do różnicowania w różne typy komórek oraz że krew pępowinowa może być źródłem komórek macierzystych do transplantacji. Dzięki temu odkryciu są podejmowane liczne próby ich potencjalnego wykorzystania w leczeniu chorych hematologicznych, metabolicznych i w medycynie regeneracyjnej. Komórki macierzyste krwi pępowinowej wykazują cechy pośrednie między komórkami embrionalnymi, a dorosłego organizmu. Od tych ostatnich odróżnia je długość telomerów, aktywność telomerazy oraz mniejsze ryzyko akumulacji mutacji DNA czy aberracji chromosomalnych. Ograniczeniem transplantacji wydaje się tylko ilość pobieranej krwi pępowinowej, która przeciętnie wystarcza do przeszczepu dziecku o masie 40-50 kg. Pobranie krwi pępowinowej jest prostym, krótko trwającym zabiegiem niepowodującym żadnego zagrożenia ani dla noworodka ani dla matki. Krew pępowinowa pozyskiwana jest w czasie porodu, a następnie zamrażana i przechowywana w Bankach Krwi Pępowinowej na całym świecie.

Krew pępowinowa

Krew pępowinową (UCB) pozyskuje się po porodzie z łożyska płodowego przez nakłucie tętnicy pępowinowej. Jest materiałem odpadowym, w związku z czym nie wzbudza wątpliwości natury etycznej związanych z wykorzystaniem jej do badań i w medycynie. Krew pępowinowa to przede wszystkim bogate źródło hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) oraz hematopoetycznych komórek progenitorowych. Stanowią 0,02-1,42% całkowitej liczby komórek, znajdują się w fazie G0 cyklu komórkowego [89]. Poza nimi we UCB występują również komórki niekrwiotwórcze, wśród których najliczniejszą grupę stanowią mezenchymalne komórki macierzyste (MSCs). Po przeszczepie w organizmie biorców różnicują się w różne typy komórek np.: osteocyty, chondrocyty, komórki mię- śniowe oraz adipocyty [7]. W hodowlii in vitro z ludzkich MSCs krwi pępowinowej uzyskano kardiomiocyty [71], a komórki jednojądrzaste (MNC) różnicowały się w kierunku neuronów [12]. Z krwi pępowinowej pozyskano także komórki charakteryzujące się dużą plastycznością i obecnością na powierzchni antygenów uznanych za markery komórek embrionalnych. Mogą też stanowić prekursory komórek wątroby, różnicować się w komórki nerwowe i  glejowe, a  w  warunkach in vitro tworzyć struktury podobne do wysp trzustkowych wytwarzające insulinę oraz peptyd C [64,65,90].

Komórki macierzyste (SC) pozyskane z krwi pępowinowej mają znaczny potencjał proliferacyjny, ich genom nie wykazuje cech starzenia się, mają znacznie dłuższe telomery, co umożliwia dłuższą ich hodowlę oraz pasażowanie w celu namnożenia i różnicowania pozaustrojowego [76]. Mają dużą przewagę nad komórkami macierzystymi pozyskiwanymi z innych źródeł, gdyż:

• UCB potencjalnie stanowi nieograniczone źródło komórek macierzystych, które mogą być pobrane teoretycznie podczas każdego porodu;

• proces obróbki i przechowywania krwi pępowinowej jest względnie prosty, po zamrożeniu w ciekłym azocie krew jest biologicznie stabilna;

• pozyskiwanie krwi pępowinowej jest zabiegiem nieinwazyjnym, bezpiecznym dla matki i dziecka;

• przeszczepienie UCB wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia infekcji, rzadszą reakcją „przeszczep przeciw gospodarzowi” (GvHD), gdyż zawiera niedojrzałe, naiwne limfocyty T [89].

Transplantacja krwi pępowinowej

Pierwszego przeszczepu krwi pępowinowej dokonano w 1988 roku w Paryżu u chłopca chorego na anemię typu Fanconiego. Po kilku dniach od transplantacji we krwi chorego pojawiły się krwinki pochodzące z wszczepionych komórek dawcy – siostry chłopca [31]. W 1993 r. przeprowadzono pierwszą allogeniczną transplantację zamrożonej i przechowywanej krwi pępowinowej [83]. Kilka lat później Wagner i wsp. przedstawili dowody na to, że zamrożona porcja krwi pępowinowej zawiera liczbę komórek macierzystych wystarczającą do repopulacji szpiku biorcy, a transplantacja wiąże się z mniejszym ryzykiem odrzutu przeszczepu w  porównaniu z przeszczepami szpiku kostnego [105].

Zachwyt i fascynacja komórkami macierzystymi oraz nadzieje związane z wykorzystaniem SC w terapii chorób skłoniły naukowców do zbadania ich potencjału. Transplantacja krwi pępowinowej może korzystnie wpływać na leczenie m.in. urazu niedokrwiennego tkanki np. w mózgu [16,69,70,102,103,109,111], zawału mięśnia sercowego [11,37,38,56,60], urazowego uszkodzenia mózgu [58] i  niektórych chorób neurodegeneracyjnych [22,30,53]. Przypuszczenia te oparto na kilku faktach: 1) erytrocyty krwi pępowinowej zawierają hemoglobinę płodową, która cechuję się lepszym powinowactwem do tlenu i może być wykorzystana do poprawy natlenienia tkanek, 2) UCB zawiera komórki progenitorowe, które mogą się różnicować w wiele różnych linii komórkowych [7,64,65,90], 3) limfocyty krwi pępowinowej są immunologicznie niedojrzałe, nie mają ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA) klasy II, są nierozpoznawane przez układ odpornościowy gospodarza i  pozwalają na większe niedopasowanie HLA z rzadszym występowaniem GvHD [93], 4) krew pępowinowa zawiera cytokiny przeciwzapalne np. antagonistę receptora interleukiny 1, który zmniejsza stan zapalny w tkankach po udarze. Ponadto SC krwi pępowinowej cechują się zwiększonym wytwarzaniem IL-10, która może uczestniczyć w  hamowaniu odrzucenia przeszczepu allogenicznego. Wytwarzają również mniej IL-2 i interferonu gamma (IFN-γ), które odpowiadają za patogenezę chorób związanych z silną odpowiedzią immunologiczną [4,103].

Wykorzystanie UCB w leczeniu chorób hematologicznych

Anemia

Pacjenci z  ciężką anemią aplastyczną, dla których nie można znaleźć dopasowanego w  układzie zgodności tkankowej dawcy zwykle leczeni są immunosupresyjnie. W  ostatnim czasie pojawiło się wiele obiecujących danych na temat podwójnej transplantacji komórek macierzystych UCB jako terapii ratującej życie. Przeszczepienie dwóch jednostek UCB może dać większe szanse przyjęcia przeszczepu [54,116]. Na podstawie tych obiecujących wyników u  10-letniego chłopca z nabytą anemią plastyczną, jako leczenie I  rzutu, zastosowano podwójną transplantację UCB. Po około 2 latach od przeszczepu pacjent czuł się dobrze, powikłania nie wystąpiły [44]. Inni badacze za praktyczne podejście w leczeniu anemii, aby uzyskać odpowiedni chimeryzm, uznają podanie pacjentom fludarabiny, cyklofosfamidu, busulfanu przed wykonaniem przeszczepu [2,10,96]. Niektóre dane wskazują, iż uzasadnionym jest łączne przeszczepianie MSCs i HSCs w leczeniu pacjentów, u których stosuje się immunosupresję ze względu na rzadsze występowanie GvHD i odrzucenia przeszczepu [57,108]. Sukcesem terapeutycznym zakończyło się leczenie pacjentów z anemią Fanconiego. Uzyskano wysoki poziom chimeryzmu po transplantacji UCB [2,8,115]. Również w przypadku zespołu Evansa terapia komórkowa okazała się skuteczna. Chimeryzm oraz prawidłowe wyniki morfologii krwi obserwowano po roku od transplantacji [100].

Talasemia

Przeszczep HSC, jak do tej pory jest jedynym sposobem leczenia β-talasemii. Możliwość wykorzystania w tym celu UCB jest strategią wartą rozważenia. U wszystkich pacjentów z  β-talasemią, u  których wykonano przeszczep krwi pępowinowej po wcześniejszym podaniu busulfanu, cyklofosfamidu i globuliny antytymocytowej obserwowano całkowity chimeryzm, a pacjenci pozostali niezależni od transfuzji [26,33,40]. U niektórych z nich rozwinęła się GvHD II lub III klasy [26,40], w jednym przypadku ograniczona jedynie do skóry dłoni i stóp [26], u części pojawiły się powikłania, tj. niedokrwistość hemolityczna [33], choroba żylno-okluzyjna wątroby [26], śródmiąższowe zapalenie płuc wywołane wirusem cytomegalii [26]. Fang i wsp. sześciu pacjentom przeszczepili SC krwi pępowinowej dopasowane w układzie HLA, a trojgu niedopasowane [27]. U dwojga dzieci, które otrzymały przeszczep dopasowany rozwinęła się I lub II klasy GvHD, u dwóch pacjentów po transplantacji niedopasowanych SC przeszczep nie przyjął się, a u trzeciego rozwinęła się GvHD IV klasy. Ośmiu pacjentów przeżyło okres obserwacji z czego czterej pozostali niezależni od transfuzji krwi. Badacze sugerują rozważenie podjęcia intensywniejszych działań immunosupresyjnych przed transplantacją UCB.

Niedobory odporności

Jest wiele doniesień z różnych ośrodków badawczych na temat zastosowania transplantacji UCB w leczeniu pierwotnego niedoboru odporności. Najwięcej badań nad skutecznością transplantacji przeprowadzono u pacjentów z ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID). Większość pacjentów przeżyła terapię, zaobserwowano u nich wysoki poziom chimeryzmu, a prawie u 1/3 rozwinęła się GvHD [48,95,98,99]. U jednego z pacjentów z zespołem niedoboru odporności związanym z chromosomem X po 4 miesiącach od przeszczepu UCB rozwinęła się ostra małopłytkowość, a po 18 miesiącach u obu łagodna postać ospy wietrznej. Wyniki serologiczne wirusa Epsteina-Barr u braci były negatywne, ale jeden z nich zmarł z powodu piorunującego zakażenia [120]. Również opisy przypadków zespołu Shwachman–Diamonda wskazują krew pępowinową jako alternatywne źródło HSC w przypadku braku dopasowanego do przeszczepu dawcy. U pacjentów obserwuje się wysoki poziom chimeryzmu potransplantacyjnego [28,104]. Główne powikłanie przeszczepu stanowiła GvHD klasy II i III [104]. Transplantacja krwi pępowinowej zagwarantowała szybkie przywrócenie funkcji układu immunologicznego, co spowodowało trwały rozwój limfocytów T, B oraz komórek NK u osób z zespołem Wiskotta -Aldricha [3,41,47]. U kilku pacjentów rozwinęła się GvHD klasy I i II [47]. Przeszczep UCB w przypadku tego zespołu może być z powodzeniem wykonany we wczesnym okresie niemowlęctwa [3,41]. Podobnie u chorego z zespołem Omenna po transplantacji UCB układ immunologiczny już po 27 miesiącach odzyskał prawidłowe funkcje odpornościowe [6].

Choroby nowotworowe

Transplantacja SC krwi pępowinowej wydaje się szczególnie atrakcyjną metodą w  leczeniu zespołów mielodysplastycznych [50,72] oraz chorób nowotworowych układu krwiotwórczego: białaczek [49,67,81,82,84,114] i chłoniaków [61]. Większość przeszczepów UCB jest wykonywana u dzieci ze względu na ograniczenie dawki komórek z pojedynczej jednostki UCB. Badanie wykonane przez grupę Eurocord wykazało, że przeszczep przywrócił prawidłową hematopoezę, pozwolił osiągnąć trwały chimeryzm z  małą częstością GvHD [67], porównując wyniki transplantacji UCB i szpiku kostnego u pacjentów z białaczką. U osób otrzymujących UCB szybciej nastąpiło odtworzenie linii komórek hematopoetycznych, przeszczep wiązał się z mniejszym ryzykiem GvHD oraz niższym wskaźnikiem nawrotów [49,81]. Gwałtownie wzrasta wykorzystanie przeszczepu UCB u dorosłych w złośliwych chorobach hematologicznych. Porównano wyniki transplantacji UCB i szpiku kostnego po wcześniejszej mieloablacji. Na ich podstawie wywnioskowano, że zasiedlenie komórkami dawcy następuje wolniej po przeszczepie UCB, a częstość ostrej lub przewlekłej GvHD oraz nawrotów jest mniejsza lub porównywalna jak po transplantacji szpiku kostnego [49,82,84,114].

Potencjał terapeutyczny UCB w chorobach niehematologicznych

Autyzm

Transplantacja SC może być unikalną strategią leczenia autyzmu ze względu na zaburzenia układu immunologicznego i nerwowego, które występują w tej chorobie. Przeszczep jednojądrzastych komórek macierzystych UCB przyniósł poprawę stanu klinicznego autystycznych dzieci, ale łączna transplantacja MSCs i MNCs krwi pępowinowej wykazała jeszcze większe korzyści terapeutyczne. Istotnie statystyczne różnice zaobserwowano w 24 tygodnie po przeszczepie [59].

Dysplazja oskrzelowo-płucna

Jest jednym z  głównych komplikacji wcześniactwa; brak jeszcze skutecznego leczenia. Przeszczep SC krwi pępowinowej modelom mysim pomógł częściowo zapobiec uszkodzeniu struktury (powiększaniu pęcherzyków płucnych, przestrzeni powietrznych, zanikowi naczyń włosowatych) oraz funkcji płuc na skutek hiperoksji. Niski poziom chimeryzmu potransplantacyjnego wskazał na parakrynne oddziaływanie SC w tym schorzeniu [74]. Poza korzystnym wpływem na strukturę płuc wykazano również obniżenie IL-1β po przeszczepieniu MNCs krwi pępowinowej [68]. Również dotchawicza transplantacja MSCs krwi pępowinowej w mysim modelu doprowadziła do regeneracji miąższu płuc, zmniejszenia poziomu czynnika von Willebranda i hiperoksji, która wywołuje reakcje zapalne oraz osłabia funkcję makrofagów pęcherzyków płucnych [1].

Cukrzyca

Cukrzyca typu 1 (T1D) jest chorobą autoimmunologiczną związaną z  niszczeniem komórek β wysp trzustkowych przez limfocyty T. Utrata tolerancji, charakterystyczna w cukrzycy jest związana z wrodzonymi wadami układu immunologicznego, w tym niedoboru subpopulacji limfocytów T regulatorowych. Badania na modelu zwierzęcym sugerują, że komórki macierzyste krwi pępowinowej mogą pomóc zregenerować komórki β wysp trzustkowych. Limfocyty T myszy chorych na jawną postać cukrzycy izolowano i  hodowano wraz z komórkami macierzystymi UCB. Po 2-4 dniach kohodowli limfocyty izolowano i wprowadzono do chorych zwierząt. W wyniku tej procedury leczenia wyeliminowano hiperglikemię, aktywowano regenerację komórek β wysp trzustkowych i przywrócono struktury wysepek, wzrosło także wydzielanie insuliny oraz przywrócono równowagę cytokin Th1/Th2 [119]. Przeszczep ludzkich MSCs krwi pępowinowej poprawił hiperglikemię oraz częściowo odwrócił uszkodzenie wysp trzustkowych u szczurów z T1D [107]. Podanie komórek macierzystych UCB w okresie przedcukrzycowym bez immunosupresji chroni wyspy trzustkowe przed zapaleniem i obniża stężenie glukozy [23]. Podobnie kotransplantacja MSCs zrębu UCB i  MNC UCB może przeciwdziałać hiperglikemii oraz sprzyjać naprawie komórek trzustki [112].

Po licznych eksperymentach na zwierzętach zespół z Florydy podjął się przeprowadzenia próby klinicznej u 15 dzieci ze zdiagnozowaną T1D przeszczepiając im własne SC krwi pępowinowej. Przez rok od transplantacji chorym podawano witaminę D oraz kwasy tłuszczowe omega 3. Wstępne obserwacje wskazały na wzrost limfocytów T regulatorowych we krwi po ponad 6 miesiącach, zmniejszoną utratę endogennej insuliny, zmniejszone dzienne zapotrzebowanie na insulinę oraz zadowalające wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) [34]. Autologiczna infuzja dożylna UCB u dzieci z cukrzycą typu 1 jest bezpieczna i wywołuje zmiany w częstości limfocytów T regulatorowych, ale nie poprawia istotnie wytwarzanie peptydu C insuliny endogennej [35]. W nowo opracowanej procedurze leczenia krew pacjenta krąży w obiegu zamkniętym, w którym limfocyty są oddzielane z krwi i krótko (2-3 h) hodowane z multipotentnymi SC krwi pępowinowej. Po tym czasie takie „wykształcone” limfocyty zbierano i zwracano do krwiobiegu pacjenta. U chorych, u których zastosowano tę metodę znacznie poprawiło się stężenie peptydu C, zmniejszyło stężenie HbA1c oraz dobowa dawka insuliny. W grupie kontrolnej nie zaobserwowano żadnych zmian. Terapia taka jest bezpieczna, a u osób z umiarkowaną lub ciężką T1D pojedynczy zabieg daje trwałą poprawę kontroli metabolicznej. Wstępne wyniki wskazują, że terapia z wykorzystaniem SC krwi pępowinowej odwraca autoagresję i sprzyja regeneracji komórek β wysp trzustkowych [118].

Utrata słuchu

W  ostatnim czasie badania wykazały, że przeszczep komórek macierzystych UCB ma zastosowanie kliniczne w naprawie uszkodzenia ucha wewnętrznego i może przywrócić słuch. Komórki przeszczepiono do ucha wewnętrznego u myszy, które utraciły słuch na skutek działania kanamycyny i hałasu. Poziom zagnieżdżenia korelował ze stopniem uszkodzenia oraz dawką SC, ślimak uległ naprawie [80]. Podjęto decyzję przeprowadzenia badania klinicznego (NCT01343394) mającego na celu sprawdzenie czy autologiczny przeszczep SC krwi pępowinowej jest bezpieczny dla dzieci z nabytym niedosłuchem oraz czy poprawią się funkcje czynnościowe. Niedawno FDA zatwierdziła badanie na 10 dzieciach w wieku od 6 tygodni do 18 miesięcy.

Dziedziczne choroby metaboliczne

Dziedziczne choroby metaboliczne (IMD) są zróżnicowaną grupą rzadkich zaburzeń spowodowanych mutacją w  genomie, czego skutkiem jest niedobór niektórych enzymów i  odkładanie się toksycznych metabolitów w  różnych tkankach. Do tej grupy chorób zalicza się lizosomalne i peroksysomalne choroby spichrzeniowe (LSD), a wśród nich: mukopolisacharydozy, sfingolipidozy, leukodystrofie. Allogeniczna transplantacja komórek macierzystych może zapobiec postępowi LSD. Podjęto już kilka prób leczenia chorób metabolicznych przeszczepiając SC krwi pępowinowej. Badania przedkliniczne i kliniczne potwierdziły, że u chorych po transplantacji UCB normalizuje się stężenie enzymów, komórki migrują do różnych narządów niehematopoetycznych, korygują niedobory enzymatyczne, a nawet w pewnym stopniu powodują regenerację neuronów [77]. Do tej pory przeszczep krwi pępowinowej wykonano w następujących zespo- łach LSD: Maroteaux–Lamy [55], Niemanna-Picka [51,87], Sanfilippo typ B [29], Hurlela [9,21], adrenoleukodystrofii (ALD) [5,18], leukodystrofii metachromatycznej (MLD) [13,62], chorobie Krabbe [25,79].

Prasad i  wsp. niedawno opublikowali wyniki 159 pacjentów (średnia wieku 1,5 roku) z wrodzonymi chorobami metabolicznymi (zespół Hurler, Hunter, Sanfilippo, chorobą Krabbe ALD, MLD), którzy między 1995 a 2007 rokiem otrzymali przeszczep z komórek macierzystych UCB [78]. Obserwowany po przeszczepie chimeryzm był bardzo wysoki (90%), również stężenie enzymów u pacjentów uległo normalizacji w 97% z bardzo niskim odsetkiem GvHD. W badaniach klinicznych nad mukopolisacharydozą typu II, ALD, MLD oraz chorobą Krabbego nie zaobserwowano przypadku odrzucenia przeszczepu, u jednego pacjenta rozwinęła się GvHD III klasy, a u czterech klasy I. W jednym przypadku rozwinęło się powikłanie – krwotoczne zapalenie pęcherza. Nie zaobserwowano zgonów związanych z  zastosowaną terapią [97]. Pełen chimeryzm komórek dawcy osiągnięto i utrzymano również u osób z mukopolisacharydozami typu I-III, ALD, MLD, chorobą Krabbego i Tay-Sachsa. Częstość występowania ostrej i przewlekłej GVHD była niska. Całkowity czas przeżycia był wolny od powikłań. W związku z czym transplantacja SC krwi pępowinowej stanowi skuteczną terapię w chorobach metabolicznych. Chociaż długotrwałe badania są potrzebne do ustalenia pełnego wyniku transplantacji UCB [63].

Choroby sercowo-naczyniowe

Choroby układu krążenia są jedną z głównych przyczyn śmierci zarówno wśród kobiet jak i mężczyzn, dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania nowych metod leczenia niewydolności serca. Komórki serca charakteryzują się ograniczoną zdolnością do regeneracji po zawale, zatem przeszczep SC wydaje się alternatywą dla terapii. Obserwuje się migrację SC do uszkodzonych tkanek serca, zagęszczenie naczyń włosowatych w miejscu uszkodzenia, zmniejszenie rozmiaru zawału, poprawę funkcji serca, wytwarzanie czynników angiogennych oraz indukcję angiogenezy/waskulogenezy [11,36,38,60], wzrost frakcji wyrzutowej, obniżenie lewokomorowego ciśnienia końcowo-rozkurczowego [37,46]. Od 2004 r. liczne badania na modelach zwierzęcych ostrego zawału serca wykazały, że przeszczep komórek macierzystych UCB znacznie poprawia czynności serca. Do określania skuteczności transplantacji SC pochodzących z UCB w celu poprawy funkcji mięśnia sercowego i  reperfuzji po niedokrwieniu stosowano różnorodne populacje SC w tym frakcje MNC, CD133+ , komórek progenitorowych CD34+ , jak i CD34+ , KDR+ uzyskując istotne korzyści [11,36,38,56,60]. Dane wskazują, że podanie wewnątrzwieńcowo MNC lub CD34+ z UCB poprawia funkcję serca po zawale przez indukcję neowaskularyzacji i opóźnia przebudowę lewej komory [92]. Zmniejszenie reakcji zapalnych jest skutkiem ograniczenia ekspresji czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α), białka chemotaktycznego monocytów, białka zapalnego makrofagów i  IFN-γ. Regeneracja tkanki mięśniowej może być wynikiem współoddziaływania z komórkami wprowadzanymi do tkanki docelowej [37,46]. Przeszczepione komórki uwalniają czynniki, które sprzyjają neowaskularyzacji – efekt parakrynny [37]. Zanim jeszcze transplantacje UCB będą bezpieczną i skuteczną metodą leczenia ludzi konieczne są dalsze badania.

Komórki macierzyste UCB ze względu na skłonności do indukcji angiogenezy wydają się użyteczne także w  leczeniu różnych chorób niedokrwiennych. Wielu badaczy wykazało, że UCB zawiera nie tylko komórki o  cechach fenotypowych prekursorów śródbłonka, które są odpowiedzialne za powstawanie naczyń krwionośnych, ale również różnicują się w  komórki śródbłonka [32,86]. W  modelu niedokrwienia kończyny tylnej, przeszczep komórek macierzystych UCB może odwrócić wywołane niedokrwienie, poprawić przepływ krwi i ocalić kończynę [73,110].

Zastosowanie w ortopedii

Komórki macierzyste krwi pępowinowej w przyszłości mogą mieć ogromne znaczenie w leczeniu urazów związanych z uszkodzeniem chrząstki stawów, więzadeł, ścięgien oraz trudno gojących się złamań kości. Krew pępowinowa zawiera zarówno MSCs, jak i SC o charakterze embrionalnym zdolne do różnicowania w kości i  chrząstkę. Przeszczep UCB u  zwierząt ze złamaną kością udową znacznie przyspieszył gojenie się kości [106]. Szivek i Harris zbadali również zdolność komórek macierzystych UCB do przekształcania się w chrząstki w porównaniu z komórkami pochodzącymi ze szpiku kostnego i MSC tkanki tłuszczowej, początkowe wyniki są zachęcające [93]. Kilka laboratoriów pracuje nad wykorzystaniem SC krwi pępowinowej w regeneracji więzadeł [19]. W praktyce klinicznej są podejmowane również próby stosowania MSCs w leczeniu wrodzonej łamliwości kości czy skomplikowanych urazów. Stosuje się autologiczne przeszczepy, które przyspieszają odtwarzanie tkanki kostnej lub chrzęstnej [39].

Toczeń rumieniowaty

To przewlekła choroba autoimmunologiczna, spowodowana wytwarzaniem autoprzeciwciał przeciwko tkance łącznej, co prowadzi najczęściej do zapalenia skóry, stawów, nerek i innych narządów. Niedawno opublikowano dane badań klinicznych chińskich uczonych, którzy przeprowadzili allogeniczny przeszczep MSCs krwi pępowinowej u 16 chorych, opornych na standardowe leczenie. U wszystkich pacjentów po 15 miesiącach od przeszczepu zaobserwowano poprawę stanu klinicznego, poprawiła się funkcja nerek, korzystnie zmieniły się wyniki badań serologicznych, wzrosła liczba limfocytów T regulatorowych oraz ustabilizował poziom cytokin prozapalnych [91].

Udar i uszkodzenie mózgu

Najbardziej powszechną przyczyną udaru jest niedokrwienie mózgu. Mózg jest bardzo wrażliwy na niedotlenienie. Młodsze komórki nerwowe generowane z  UCB mają większą zdolność do regeneracji uszkodzonej tkanki mózgowej. W 2001 r. wykazano, że przeszczep komórek macierzystych UCB w  szczurzym modelu może odwrócić behawioralne i fizyczne niedobory związane z chorobą [16]. Badania dowiodły, że nie jest konieczne bezpośrednie wszczepienie komó- rek do mózgu, aby uzyskać skutek terapeutyczny [109]. Prawdopodobnie jest on związany z uwalnianiem czynników wzrostu i naprawy w wyniku występującej anoksji [70]. Korzystne efekty wydają się zależne od dawki, zmniejszają rozmiar zawału tkanki [102]. W przeciwień- stwie do interwencji farmakologicznych, które wymagają natychmiastowego działania po udarze przeszczep komórek macierzystych UCB powinno się wykonywać po 48 godzinach od incydentu zakrzepowego. Zbyt wcześnie podane SC mogą zostać uszkodzone przez proces zapalny [69]. Większość opublikowanych badań wykazuje korzystne działanie terapeutyczne transplantacji UCB w modelach udaru wraz z działaniem neuroprotekcyjnym i poprawą funkcji behawioralnych. Nie obserwowano działań niepożądanych [17,69,103,111]. Obserwowany sukces terapeutyczny spowodowany jest zmniejszeniem zapalenia [103], ochroną tkanki nerwowej przed apoptozą, reorganizacją włókien nerwowych [111]. Lu i wsp. wykazali w szczurzym modelu, że podawanie dożylne komórek jednojądrzastych UCB może być stosowane w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu [58]. SC wniknęły do mózgu, selektywnie przemieściły się do uszkodzonego obszaru, wydzielały czynniki neuronowe i zmniejszały uszkodzenia neurologiczne.

Porażenie mózgowe

Pod określeniem tym kryją się zaburzenia we wczesnym dzieciństwie, które wpływają na koordynację ruchową i mięśnie; często rozwijają się w następstwie niedotlenienia. W badaniach przedklinicznych wykazano, że SC krwi pępowinowej mogą indukować endogenne procesy naprawcze neuronów. Dokładny mechanizm wciąż wymaga zbadania, ale po przeszczepie UCB obserwuje się poprawę objawów neurologicznych, indukcję neurogenezy i powstanie czynników neurotroficznych o działaniu ochronnym w miejscu uszkodzenia [66,75,113]. Obecnie trwa badanie kliniczne autologicznego przeszczepu UCB w leczeniu porażenia mózgowego w USA Medical College of Georgia (NCT01072370) oraz Duke University (NCT01147653). Wstępne wyniki są bardzo zachęcające.

Choroby neurodegeneracyjne

Na podstawie doniesień wskazujących, że terapia UCB może poprawić funkcje neurologiczne, chronić przed apoptozą komórki podwzgórza oraz stymulować wydzielanie cytokin przeciwzapalnych w modelu udaru, badacze z Korei Południowej zbadali czy przeszczepienie MSCs krwi pępowinowej może ograniczyć apoptozę neuronów w chorobie Alzheimera. Jak się okazało przeszczep zahamował apoptozę neuronów hipokampa indukowaną przez β-amyloid oraz przywrócił funkcje poznawcze, uczenia się i  zapamiętywania [53]. Inny eksperyment w tym samym ośrodku potwierdził wcześniejsze doniesienia. Po przeszczepie MSCs-UCB modelom mysim zaobserwowano znaczną redukcję złogów amyloidu, stężenie sekretazy 1 w surowicy oraz hiperfosforylacji białka tau. Poza tym poprawiły się funkcje uczenia i zapamiętywania. Naukowcy przypuszczają, że było to związane ze zmniejszeniem wydzielania cytokin prozapalnych i nasileniem wydzielania cytokin przeciwzapalnych w mikrogleju [52]. Przedstawione wyniki prawdopodobnie w przyszłości będą mogły być wykorzystane w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera.

Prowadzone są również badania nad leczeniem innych chorób neurodegeneracyjnych i jak się okazuje przeszczep komórek macierzystych UCB może być skuteczną terapią w chorobie Parkinsona [22] oraz stwardnieniu zanikowym bocznym [30]. W obu przypadkach zaobserwowano opóźnienie wystąpienia objawów, progresji choroby, a i czas życia chorych zwierząt po przeszczepie wydłużył się.

Uszkodzenie rdzenia kręgowego

Zdolność SC krwi pępowinowej do różnicowania w różne typy komórek nerwowych rozszerza możliwości ich zastosowania w leczeniu innych urazów neurologicznych w tym uszkodzenia rdzenia kręgowego. Szczury z  uszkodzonym rdzeniem kręgowym wykazywały znaczną poprawę już w 5 dobie po transplantacji UCB [85]. SC różnicowały się w neurony, poprawiły się zdolności regeneracyjne aksonów oraz funkcje motoryczne leczonych zwierząt. Ekspresja GFAP i Ki-67 u zwierząt z urazem rdzenia kręgowego po transplantacji wskazuje na rozprzestrzenianie się astrogleju [24]. Przeszczep UCB poprawił percepcję zmysłową i mobilną w obszarze biodra i uda u zwierząt z uszkodzonym rdzeniem. Zarówno rezonans jak i  tomografia potwierdziły regenerację rdzenia w miejscu wcześniejszego urazu [45]. U zwierząt z niedowładem tylnej kończyny wywołanej uszkodzeniem rdzenia kręgowego podanie UCB poprawiło funkcjonowanie kończyny. W surowicy szczurów odnotowano zmniejszone stężenie TNF-α oraz wzrost stężenia IL-10, a także obecność czynnika neurotroficznego komórek glejowych GDNF i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego [15]. W innym eksperymencie wykryto podwyższone stężenie cytokin, czynników wzrostu o działaniu neuroprotekcyjnym i naczyniotwórczym po transplantacji multipotencjalnych SC krwi pępowinowej. Leczone szczury wykazały poprawę w testach ruchowych, komórki były obecne tydzień po transplantacji, ale nie dłużej niż 6 tygodni [20]. Ponadto przeszczep UCB po urazie rdzenia kręgowego podwyższa stężenie m.in. metaloproteinazy 2 (MMP-2), redukuje powstawanie blizny glejowej zapewniając środowisko mechanizmom endogennej naprawy [101].

Marskość wątroby

Marskość jest następstwem długotrwałego procesu zapalnego wątroby. Jak dotąd nie ma skutecznego sposobu leczenia. Niedawne badania wykazały, że MSCs mają zdolność do różnicowania w hepatocyty, a krew pępowinowa jest ich bogatym źródłem [88]. Podanie SC krwi pępowinowej złagodziło włóknienie wątroby u szczurów z marskością indukowaną tetrachlorkiem węgla. Ponadto, znaczącemu zahamowaniu uległa ekspresja czynnika wzrostu β, kolagenu typu I oraz aktyny mięśni gładkich [42]. Przeszczep UCB przyczynił się również do wyrównania homeostazy glukozy u zwierząt z indukowaną marskością. MSCs zmniejszają insulinooporność, zwiększają ekspresję głównych enzymów, m.in. kinazy fosfatydylo-3-inozytolu, kinazy białkowej B i C oraz obniżają stężęnie glikogenu. Aktywność dwóch ważnych enzymów glukoneogenezy: glukozo-6-fosfatazy oraz kinazy fosfoenolopirogronianu również się bardzo obniżyła (40-50%) po transplantacji SC [43]. W  2010 r. przeprowadzono badania kliniczne przeszczepiając 30 pacjentom z niewyrównaną marskością wątroby spowodowaną przewlekłym zapaleniem wątroby typu B mezenchymalne komórki macierzyste UCB. Po roku obserwacji nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych i powikłań. U osób po transplantacji znacząco zmniejszyło się wodobrzusze, terapia znacznie poprawiła funkcjonowanie wątroby, odnotowano wzrost stężenia albumin oraz zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny w surowicy [117].

Podsumowanie

Biologiczne właściwości komórek macierzystych oraz ich potencjalna możliwość zastosowania klinicznego powodują, że są przedmiotem dużego zainteresowania w świecie naukowym. Krew pępowinowa, ze względu na dużą liczbę multipotencjalnych komórek macierzystych, niekompetencję immunologiczną, czystość wirusologiczną, dostępność i łatwość pobrania stała się głównym przedmiotem zainteresowań hematologów i transplantologów.

Według najnowszych doniesień komórki macierzyste nie tylko dają początek prekursorom hemato- i limfopoezy, ale prawidłowo stymulowane mogą tworzyć inne tkanki, tj. mięśnie, chrząstkę, komórki nerwowe, osteocyty. Przeszczepy komórek macierzystych krwi pępowinowej wydają się szczególnie atrakcyjną strategią w hematologii w leczeniu chorób układu krwiotwórczego: białaczki, chłoniaki, anemia, β-talasemia. Pod uwagę bierze się również wykorzystanie tkankowo ukierunkowanych komórek macierzystych w leczeniu m.in. udaru mózgu, parkinsonizmu, uszkodzenia rdzenia kręgowego, cukrzycy, toksycznego uszkodzenia wątroby czy chorób serca. Od czasu pierwszej transplantacji UCB na podstawie osiągnięć naukowych i  technicznych zaszły istotne zmiany. Banki krwi pępowinowej istnieją na wszystkich kontynentach, odnotowano ponad 21 000 przeszczepów krwi pępowinowej na całym świecie.

Przypisy

• 1. Ahn S.Y., Chang Y.S., Kim S.Y., Sung D.K., Kim E.S., Rime S.Y., YuW.J., Choi S.J., Oh W.I., Park W.S.: Long-term (postnatal day 70) outcomeand safety of intratracheal transplantation of human umbilicalcord blood-derived mesenchymal stem cells in neonatal hyperoxiclung injury. Yonsei Med. J., 2013; 54: 416-424
  Google Scholar
• 2. Aker M., Varadi G., Slavin S., Nagler A.: Fludarabine-based protocolfor human umbilical cord blood transplantation in childrenwith Fanconi anemia. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1999; 21: 237-239
  Google Scholar
• 3. Almagor Y., Revel-Vilk S., Averbuch D., Mechoulam H., EngelhardD., Resnick I.B., Weintraub M., Stepensky P.: Congenital cytomegalovirusinfection and Wiskott-Aldrich syndrome successfully treatedwith unrelated cord blood transplantation. Pediatr. Blood Cancer,2011; 57: 681-683
  Google Scholar
• 4. Ballen K.K.: New trends in umbilical cord blood transplantation.Blood, 2005; 105: 3786-3792
  Google Scholar
• 5. Beam D., Poe M.D., Provenzale J.M., Szabolcs P., Martin P.L., PrasadV., Parikh S., Driscoll T., Mukundan S., Kurtzberg J., Escolar M.L.:Outcomes of unrelated umbilical cord blood transplantation forX-linked adrenoleukodystrophy. Biol. Blood Marrow Transplant.,2007; 13: 665-674
  Google Scholar
• 6. Benito A., Diaz M.A., Alonso F., Fontán G., Madero L.: Successfulunrelated umbilical cord blood transplantation in a child withOmenn’s syndrome. Pediatr. Hematol. Oncol., 1999; 16: 361-366
  Google Scholar
• 7. Bieback K., Klüter H.: Mesenchymal stromal cells from umbilicalcord blood. Curr. Stem Cell Res. Ther., 2007; 2: 310-323
  Google Scholar
• 8. Bielorai B., Hughes M.R., Auerbach A.D., Nagler A., LoewenthalR., Rechavi G., Toren A.: Successful umbilical cord blood transplantationfor Fanconi anemia using preimplantation genetic diagnosisfor HLA-matched donor. Am. J. Hematol., 2004; 77: 397-399
  Google Scholar
• 9. Boelens J.J., Rocha V., Aldenhoven M., Wynn R., O›Meara A., MichelG., Ionescu I., Parikh S., Prasad V.K., Szabolcs P., Escolar M.,Gluckman E., Cavazzana-Calvo M., Kurtzberg J.: Risk factor analysis ofoutcomes after unrelated cord blood transplantation in patients withHurler syndrome. Biol. Blood Marrow Transplant., 2009; 15: 618-625
  Google Scholar
• 10. Bonno M., Azuma E., Nakano T., Higashikawa M., Kawaski H.,Nishihara H., Obata M., Umemoto M., Sakatoku H., Komada Y., ItoM., Nagai M., Sakurai M.: Successful hematopoietic reconstitutionby transplantation of umbilical cord blood cells in a transfusion–dependent child with Diamond-Blackfan anemia. Bone MarrowTransplant., 1997; 19: 83-85
  Google Scholar
• 11. Botta R., Gao E., Stassi G., Bonci D., Pelosi E., Zwas D., Patti M.,Colonna L., Baiocchi M., Coppola S., Ma X., Condorelli G., PeschleC.: Heart infarct in NOD-SCID mice: therapeutic vasculogenesis bytransplantation of human CD34+ cells ad low dose CD34+KDR+ cells.FASEB J., 2004; 18: 1392-1394
  Google Scholar
• 12. Bużańska L., Jurga M., Stachowiak E.K., Stachowiak M.K., Domańska-JanikK.: Neural stem-like cell line derived from a nonhematopoieticpopulation of human umbilical cord blood. Stem CellsDev., 2006; 15: 391-406
  Google Scholar
• 13. Cable C., Finkel R.S., Lehky T.J., Biassou N.M., Wiggs E.A., BuninN., Pierson T.M.: Unrelated umbilical cord blood transplant for juvenilemetachromatic leukodystrophy: a 5-year follow-up in threeaffected siblings. Mol. Genet. Metab., 2011; 102: 207-209
  Google Scholar
• 14. Chaudhuri A., Hollands P., Bhattacharya N.: Placental umbilicalcord blood transfusion in acute ischaemic stroke. Med. Hypotheses,2007; 69: 1267-1271
  Google Scholar
• 15. Chen C.T., Foo N.H., Liu W.S., Chen S.H.: Infusion of human umbilicalcord blood cells ameliorates hind limb dysfunction in experimentalspinal cord injury through anti-inflammatory, vasculogenicand neurotrophic mechanisms. Pediatr. Neonatol., 2008; 49: 77- 83
  Google Scholar
• 16. Chen J., Sanberg P.R., Li Y., Wang L., Lu M., Willing A.E., Sanchez–Ramos J., Chopp M.: Intravenous administration of human umbilicalcord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats. Stroke,2001; 32: 2682-2688
  Google Scholar
• 17. Chen S.H., Chang F.M., Tsai Y.C., Huang K.F., Lin C.L., Lin M.T.:Infusion of human umbilical cord blood cells protect against cerebralischemia and damage during heatstroke in the rat. Exp. Neur.,2006; 199: 67-76
  Google Scholar
• 18. Cheng F.W., Lee V., To K.F., Chan K.C., Shing M.K., Li C.K.: Post–transplant EBV-related lymphoproliferative disorder complicatingumbilical cord blood transplantation in patients of adrenoleukodystrophy.Pediatr. Blood Cancer, 2009; 53: 1329-1331
  Google Scholar
• 19. Childs D.: Sports Medicine Miracles? http://abcnews.go.com/Health/Exercise/story?id=3038931&page=1 (14.05.2014)
  Google Scholar
• 20. Chua S.J., Bielecki R., Yamanaka N., Fehlings M.G., Rogers I.M.,Casper R.F.: The effect of umbilical cord blood cells on outcomes afterexperimental traumatic spinal cord injury. Spine, 2010; 35: 1520-1526
  Google Scholar
• 21. Dusing S.C., Thorpe D.E., Mercer V.S., Rosenberg A.E., Poe M.D.,Escolar M.L.: Temporal and spatial gait characteristics of childrenwith Hurler syndrome after umbilical cord blood transplantation.Phys. Ther., 2007; 87: 978-985
  Google Scholar
• 22. Ende N., Chen R.: Parkinson’s disease mice and human umbilicalcord blood. J. Med., 2002; 33: 173 -180
  Google Scholar
• 23. Ende N., Chen R., Reddi A.S.: Effect of human umbilical cordblood cells on glycemia and insulitis in type 1 diabetic mice. Biochem.Biophys. Res. Comm., 2004; 325: 665-669
  Google Scholar
• 24. Erdogan B., Bavbek M., Sahin I.F., Caner H., Ozen O., DenkbasE.B., Altinors M.N.: Fetal allogeneic umbilical cord cell transplantationimproves motor function in spinal cord-injured rats. Turk.Neurosurg., 2010; 20: 286-294
  Google Scholar
• 25. Escolar M.L., Poe M.D., Provenzale J.M., Richards K.C., Allison J.,Wood S., Wenger D.A., Pietryga D., Wall D., Champagne M., MorseR., Krivit W., Kurtzberg J.: Transplantation of umbilical-cord bloodin babies with infantile Krabbe’s disease. N. Engl. J. Med., 2005; 352:2069-2081
  Google Scholar
• 26. Fang J., Huang S., Chen C., Zhou D.: Unrelated umbilical cordblood transplant for β-thalassemia major. J. Trop. Pediatr., 2003;49: 71-73 27 Fang J., Huang S., Chen C., Zhou D., Li C.K., Li Y., Huang K.: Umbilicalcord blood transplantation in Chinese children with betathalassemia.J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2004; 26: 185-189
  Google Scholar
• 27. (Suppl. 2): 112-120 118 Zhao Y., Jiang Z., Zhao T., Ye M., Hu C., Yin Z., Li H., Zhang Y.,Diao Y., Li Y., Chen Y., Sun X., Fisk M.B., Skidgel R., Holterman M.,Prabhakar B., Mazzone T.: Reversal of type 1 diabetes via islet β cellregeneration following immune modulation by cord blood-derivedmultipotent stem cells. BMC Med., 2012; 10: 3 119 Zhao Y., Lin B., Darflinger R., Zhang Y., Holterman M.J., SkidgelR.A.: Human cord blood stem cell-modulated regulatory T lymphocytesreverse the autoimmune-caused type 1 diabetes in nonobesediabetic (NOD) mice. PLoS One 2009; 4: e4226 120 Ziegner U.H., Ochs H.D., Schanen C., Feig S.A., Seyama K., FutataniT., Gross T., Wakim M., Roberts R.L., Rawlings D.J., Dovat S.,Fraser J.K., Stiehm E.R.: Unrelated umbilical cord stem cell transplantationfor X-linked immunodeficiencies. J. Pediatr., 2001; 138: 570-573
  Google Scholar
• 28. Fleitz J., Rumelhart S., Goldman F., Ambruso D., Sokol R.J., PaciniD., Quinones R., Holida M., Lee N., Tannous R., Giller R.: Successfulallogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) forShwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant., 2002;29: 75-79
  Google Scholar
• 29. Garbuzova-Davis S., Gografe S.J., Sanberg C.D., Willing A.E., SaportaS., Cameron D.F., Desjarlais T., Daily J., Kuzmin-Nichols N.,Chamizo W., Klasko S.K., Sanberg P.R.: Maternal transplantation ofhuman umbilical cord blood cells provides prenatal therapy in Sanfilippotype B mouse model. FASEB J., 2006; 20: 485-487 30 Garbuzova-Davis S., Willing A.E., Zigova T., Saporta S., Justen E.B.,Lane J.C., Hudson J.E., Chen N., Davis C.D., Sanberg P.R.: Intravenousadministration of human umbilical cord blood cells in a mouse modelof amyotrophic lateral sclerosis: distribution, migration, and differentiation.J. Hematother. Stem Cell Res., 2003; 12: 255-270
  Google Scholar
• 30. (Suppl. 21): 127-137
  Google Scholar
• 31. Gluckman E., Broxmeyer H.A., Auerbach A.D., Friedman H.S.,Douglas G.W., Devergie A., Esperou H., Thierry D., Socie G., Lehn P.,Cooper S.B., English D., Kurtzberg J., Bard J., Boyse E.A.: Hematopoieticreconstitution in a patient with Fanconi’s anemia by means ofumbilical-cord blood from an HLA-identical sibling. N. Engl. J. Med.,1989; 321: 1174-1178
  Google Scholar
• 32. Goldberg J.L., Laughlin M.J.: UC blood hematopoietic stem cellsand therapeutic angiogenesis. Cytotherapy, 2007; 9: 4-13
  Google Scholar
• 33. Hall J.G., Martin P.L., Wood S., Kurtzberg J.: Unrelated umbilicalcord blood transplantation for an infant with β-thalassemia major.J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2004; 26: 382-385
  Google Scholar
• 34. Haller M.J., Viener H.L., Wasserfall C., Brusko T., Atkinson M.A.,Schatz D.A.: Autologous umbilical cord blood infusion for type 1 diabetes.Exp. Hematol., 2008; 36: 710-715
  Google Scholar
• 35. Haller M.J., Wasserfall C.H., Hulme M.A., Cintron M., Brusko T.M.,McGrail K.M., Sumrall T.M., Wingard J.R., Theriaque D.W., ShusterJ.J., Atkinson M.A., Schatz D.A.: Autologous umbilical cord bloodtransfusion in young children with type 1 diabetes fails to preserveC-peptide. Diabetes Care, 2011; 34: 2567-2569
  Google Scholar
• 36. Henning R.J., Abu-Ali H., Balis J.U., Morgan M.B., Willing A.E., SanbergP.R.: Human umbilical cord blood mononuclear cells for treatmentof acute myocardial infarction. Cell Transplant., 2004; 13: 729-739
  Google Scholar
• 37. Henning R.J., Burgos J.D., Ondrovic L., Sanberg P., Balis J., MorganM.B.: Human umbilical cord blood progenitor cells are attracted toinfarcted myocardium and significantly reduce myocardial infarctionsize. Cell Transplant., 2006; 15: 647-658
  Google Scholar
• 38. Hirata Y., Sata M., Motomura N., Takanashi M., Suematsu Y., OnoM., Takamoto S.: Human umbilical cord blood cells improve cardiacfunction after myocardial infarction. Biochem. Biophys. Res. Commun.,2005; 327: 609-614
  Google Scholar
• 39. Jackson L., Jones D.R., Scotting P., Sottile V.: Adult mesenchymalstem cells: differentation potential and therapeutic applications. J.Postgrad. Med., 2007; 53: 121-127
  Google Scholar
• 40. Jaing T.H., Hung I.J., Yang C.P., Chen S.H., Sun C.F., Chow R.:Rapid and complete donor chimerism after unrelated mismatchedcord blood transplantation in 5 children with β-thalassemia major.Biol. Blood Marrow Transplant., 2005; 11: 349-353
  Google Scholar
• 41. Jaing T.H., Tsai B.Y., Chen S.H., Lee W.I., Chang K.W., Chu S.M.:Early transplantation of unrelated cord blood in a two-month-oldinfant with Wiskott-Aldrich syndrome. Pediatr. Transplant., 2007;11: 557-559
  Google Scholar
• 42. Jung K.H., Shin H.P., Lee S., Lim Y.J., Hwang S.H., Han H., ParkH.K., Chung J.H., Yim S.V.: Effect of human umbilical cord bloodderivedmesenchymal stem cells in a cirrhotic rat model. Liver Int.,2009; 29: 898-909
  Google Scholar
• 43. Jung K.H., Uhm Y.K., Lim Y.J., Yim S.V.: Human umbilical cordblood-derived mesenchymal stem cells improve glucose homeostasisin rats with liver cirrhosis. Int. J. Oncol., 2011; 39: 137-143
  Google Scholar
• 44. Kang H.J., Lee J.W., Kim H., Shin H.Y., Ahn H.S.: Successful firstlinetreatment with double umbilical cord blood transplantation insevere aplastic anemia. Bone Marrow Transplant., 2010; 45: 955-956
  Google Scholar
• 45. Kang K.S., Kim S.W., Oh Y.H., Yu J.W., Kim K.Y., Park H.K., SongC.H., Han H.: A thirty-seven-year old spinal cord-injured female patient,transplanted of multipotent stem cells from human UC bloodwith improved sensory perception and mobility, both functionallyand morphologically: a case study. Cytotherapy, 2005; 7: 368-373
  Google Scholar
• 46. Kim B.O., Tian H., Prasongsukarn K., Wu J., Angoulvant D.,Wnendt S., Muhs A., Spitkovsky D., Li R.K.: Cell transplantation improvesventricular function after a myocardial infarction: a preclinicalstudy of human unrestricted somatic stem cells in a porcinemodel. Circulation, 2005; 112 (Suppl. 9): I96-I104
  Google Scholar
• 47. Knutsen A.P., Steffen M., Wassmer K., Wall D.A.: Umbilical cordblood transplantation in Wiskott Aldrich syndrome. J. Pediatr., 2003;142: 519-523
  Google Scholar
• 48. Knutsen A.P., Wall D.A.: Umbilical cord blood transplantationin severe T-cell immunodeficiency disorders: two-year experience.J. Clin. Immunol., 2000; 20: 466-476
  Google Scholar
• 49. Laughlin M.J., Eapen M., Rubinstein P., Wagner J.E., Zhang M.J.,Champlin R.E., Stevens C., Barker J.N., Gale R.P., Lazarus H.M., Marks D.I., van Rood J.J., Scaradavou A., Horowitz M.M.: Outcomes aftertransplantation of cord blood or bone marrow from unrelated donorsin adults with leukemia. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 2265-2275
  Google Scholar
• 50. Lee C.C., Yang C.P., Tsai M.H., Lee W.I., Fang E.C., Jaing T.H.:Successful cord blood transplantation in a girl with monosomy 7myelodysplastic syndrome and reduced numbers of B cells. Int. J.Hematol., 2010; 91: 705-707
  Google Scholar
• 51. Lee H., Bae J.S., Jin H.K.: Human umbilical cord blood-derivedmesenchymal stem cells improve neurological abnormalities ofniemann-pick type C mouse by modulation of neuroinflammatorycondition. J. Vet. Med. Sci., 2010; 72: 709-717
  Google Scholar
• 52. Lee H.J., Lee J.K., Lee H., Carter J.E., Chang J.W., Oh W., Yang Y.S.,Suh J.G., Lee B.H., Jin H.K., Bae J.S.: Human umbilical cord blood-derivedmesenchymal stem cells improve neuropathology and cognitiveimpairment in an Alzheimer’s disease mouse model throughmodulation of neuroinflammation. Neurobiol. Aging, 2012; 33: 588-602
  Google Scholar
• 53. Lee H.J., Lee J.K., Lee H., Shin J.W., Carter J.E., Sakamoto T., JinH.K., Bae J.S.: The therapeutic potential of human umbilical cordblood-derived mesenchymal stem cells in Alzheimer’s disease. Neurosci.Lett., 2010; 481: 30-35
  Google Scholar
• 54. Lee J.W., Kang H.J., Kim E.K., Shin H.Y., Ahn H.S.: Successful salvageunrelated umbilical cord blood transplantation with two unitsafter engraftment failure with single unit in severe aplastic anemia.J. Korean Med. Sci., 2009; 24: 744-746
  Google Scholar
• 55. Lee V., Li C.K., Shing M.M., Chik K.W., Lam C.W., Tsang K.S., PongH., Huen K.F., Yuen P.M.: Umbilical cord blood transplantation forMaroteaux-Lamy syndrome (mucopolysaccharidosis type VI). BoneMarrow Transplant., 2000; 26: 455-458
  Google Scholar
• 56. Leor J., Guetta E., Feinberg M.S., Galski H., Bar I., Holbova R.,Miller L., Zarin P., Castel P., Barbash I.M., Nagler A.: Human umbilicalcord blood-derived CD133+ cells enhance function and repair ofthe infarcted myocardium. Stem Cells, 2006; 24: 772-780
  Google Scholar
• 57. Li X.H., Gao C.J., Da W.M., Cao J.B., Wang Z.H., Xu L.X., Wu Y.M.,Liu B., Liu Z.Y., Yan B., Li S.W., Yang X.L., Wu X.X., Han Z.C.: Reducedintensity conditioning, combined transplantation of haploidenticalhematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells in patientswith severe aplastic anemia. PLoS One, 2014; 9: e89666
  Google Scholar
• 58. Lu D., Sanberg P.R., Mahmood A., Li Y., Wang L., Sanchez-RamosJ., Chopp M.: Intravenous administration of human umbilical cordblood reduces neurological deficit in the rat after traumatic braininjury. Cell Transplant., 2002; 11: 275-281
  Google Scholar
• 59. Lv Y.T., Zhang Y., Liu M., Qiuwaxi J.N., Ashwood P., Cho S.C., HuanY., Ge R.C., Chen X.W., Wang Z.J., Kim B.J., Hu X.: Transplantation ofhuman cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derivedmesenchymal stem cells in autism. J. Transl. Med., 2013; 11: 196
  Google Scholar
• 60. Ma N., Stamm C., Kaminski A., Li W., Kleine H.D., Müller-HilkeB., Zhang L., Ladilov Y., Egger D., Steinhoff G.: Human cord bloodcells induce angiogenesis following myocardial infarction in NOD/scid-mice. Cardiovasc. Res., 2005; 66: 45-54
  Google Scholar
• 61. Majhail N.S., Weisdorf D.J., Wagner J.E., Defor T.E., BrunsteinC.G., Burns L.J.: Comparable results of umbilical cord blood and HLAmatchedsibling donor hematopoietic stem cell transplantation afterreduced-intensity preparative regimen for advanced Hodgkinlymphoma. Blood, 2006; 107: 3804-3807
  Google Scholar
• 62. Martin H.R., Poe M.D., Provenzale J.M., Kurtzberg J., MendizabalA., Escolar M.L.: Neurodevelopmental outcomes of umbilical cordblood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol. BloodMarrow Transplant., 2013; 19: 616-624
  Google Scholar
• 63. Martin P.L., Carter S.L., Kernan N.A., Sahdev I., Wall D., PietrygaD., Wagner J.E., Kurtzberg J.: Results of the cord blood transplantationstudy (COBLT): outcomes of unrelated donor umbilical cord bloodtransplantation in pediatric patients with lysosomal and peroxisomalstorage diseases. Biol. Blood Marrow Transplant., 2006; 12: 184-194
  Google Scholar
• 64. McGuckin C., Forraz N., Baradez M.O., Basford C., Dickinson A.M.,Navran S., Hartgerink J.D.: Embryonic-like stem cells from umbilicalcord blood and potential for neural modeling. Acta Neurobiol.Exp., 2006; 66: 321-329
  Google Scholar
• 65. McGuckin C.P., Forraz N., Baradez M.O., Navran S., Zhao J., UrbanR., Tilton R., Denner L.: Production of stem cells with embryoniccharacteristics from human umbilical cord blood. Cell Prolif.,2005; 38: 245-255
  Google Scholar
• 66. Meier C., Middelanis J., Wasielewski B., Neuhoff S., Roth-HaererA., Gantert M., Dinse H.R., Dermietzel R., Jensen A.: Spastic paresisafter perinatal brain damage in rats is reduced by human cord bloodmononuclear cells. Pediatr. Res., 2006; 59: 244-249
  Google Scholar
• 67. Michel G., Rocha V., Chevret S., Arcese W., Chan K.W., FilipovichA., Takahashi T.A., Vowels M., Ortega J., Bordigoni P., Shaw P.J., YanivI., Machado A., Pimentel P., Fagioli F. i wsp.: Unrelated cord bloodtransplantation for childhood acute myeloid leukemia: a EurocordGroup analysis. Blood, 2003; 102: 4290-4297
  Google Scholar
• 68. Monz D., Tutdibi E., Mildau C., Shen J., Kasoha M., Laschke M.W.,Roolfs T., Schmiedl A., Tschernig T., Bieback K., Gortner L.: Humanumbilical cord blood mononuclear cells in a double-hit model ofbronchopulmonary dysplasia in neonatal mice. PLoS One, 2013; 8:e74740
  Google Scholar
• 69. Newcomb J.D., Ajmo C.T.Jr., Sanberg C.D., Sanberg P.R., PennypackerK.R., Willing A.E.: Timing of cord blood treatment after experimentalstroke determines therapeutic efficacy. Cell Transplant.,2006; 15: 213-223
  Google Scholar
• 70. Newman M.B., Willing A.E., Manresa J.J., Sanberg C.D., SanbergP.R.: Cytokines produced by cultured human umbilical cord blood(HUCB) cells: implications for brain repair. Exp. Neurol., 2006; 199:201-208
  Google Scholar
• 71. Nishiyama N., Miyoshi S., Hida N., Uyama T., Okamoto K., IkegamiY., Miyado K., Segawa K., Terai M., Sakamoto M., Ogawa S.,Umezawa A.: The significant cardiomyogenic potential of humanumbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in vitro. StemCells, 2007; 25: 2017-2024
  Google Scholar
• 72. Parikh S.H., Mendizabal A., Martin P.L., Prasad V.K., SzabolcsP., Driscoll T.A., Kurtzberg J.: Unrelated donor umbilical cord bloodtransplantation in pediatric myelodysplastic syndrome: a singlecenterexperience. Biol. Blood Marrow Transplant., 2009; 15: 948-955
  Google Scholar
• 73. Pesce M., Orlandi A., Iachininoto M.G., Straino S., Torella A.R.,Rizzuti V., Pompilio G., Bonanno G., Scambia G., Capogrossi M.C.:Myoendothelial differentiation of human umbilical cord blood-derivedstem cells in ischemic limb tissues. Circ. Res., 2003; 93: e51-e62
  Google Scholar
• 74. Pierro M., Ionescu L., Montemurro T., Vadivel A., WeissmannG., Oudit G., Emery D., Bodiga S., Eaton F., Péault B., Mosca F., LazzariL., Thébaud B.: Short-term, long-term and paracrine effect ofhuman umbilical cord-derived stem cells in lung injury preventionand repair in experimental bronchopulmonary dysplasia. Thorax,2013; 68: 475-484
  Google Scholar
• 75. Pimentel-Coelho P.M., Magalhães E.S., Lopes L.M., deAzevedoL.C., Santiago M.F., Mendez-Otero R.: Human cord blood transplantationin a neonatal rat model of hypoxic-ischemic brain damage:functional outcome related to neuroprotection in the striatum. StemCells Dev., 2010; 19: 351-358
  Google Scholar
• 76. Pojda Z., Machaj E.K., Gajkowska A., Ołdak T., Jastrzewska M.:Badanie potencjalnej przydatności klinicznej komórek macierzystychuzyskiwanych z krwi pępowinowej. Postępy Biol. Kom., 2003;
  Google Scholar
• 77. Prasad V.K., Kurtzberg J.: Cord blood and bone marrow transplantationin inherited metabolic diseases: scientific basis, currentstatus and future directions. Br. J. Haematol., 2010; 148: 356-372
  Google Scholar
• 78. Prasad V.K., Mendizabal A., Parikh S.H., Szabolcs P., DriscollT.A., Page K., Lakshminarayanan S., Allison J., Wood S., Semmel D.,Escolar M.L., Martin P.L., Carter S., Kurtzberg J.: Unrelated donor umbilical cord blood transplantation for inherited metabolic disordersin 159 pediatric patients from a single center: influence of cellularcomposition of the graft on transplantation outcomes. Blood,2008; 112: 2979-2989
  Google Scholar
• 79. Raghavan S., Zeng B., Torres P.A., Pastores G.M., Kolodny E.H.,Kurtzberg J., Krivit W.: Globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease):Normal umbilical cord blood galactocerebrosidase activity andpolymorphic mutations. J. Inherit. Metab. Dis., 2005; 28: 1005-1009
  Google Scholar
• 80. Revoltella R.P., Papini S., Rosellini A., Michelini M., FranceschiniV., Ciorba A., Bertolaso L., Magosso S., Hatzopoulos S., Lorito G., GiordanoP., Simoni E., Ognio E., Cilli M., Saccardi R., Urbani S., Jeffery R.,Poulsom R., Martini A.: Cochlear repair by transplantation of humancord blood CD133+ cells to nod-scid mice made deaf with kanamycinand noise. Cell Transplant., 2008; 17: 665-678
  Google Scholar
• 81. Rocha V., Cornish J., Sievers E.L., Filipovich A., Locatelli F., PetersC., Remberger M., Michel G., Arcese W., Dallorso S., Tiedemann K.,Busca A., Chan K.W., Kato S., Ortega J. i wsp.: Comparison of outcomesof unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants inchildren with acute leukemia. Blood, 2001; 97: 2962-2971
  Google Scholar
• 82. Rocha V., Labopin M., Sanz G., Arcese W., Schwerdtfeger R., BosiA., Jacobsen N., Ruutu T., de Lima M., Finke J., Frassoni F., GluckmanE., Acute Leukemia Working Party of European Blood and MarrowTransplant Group; Eurocord-Netcord Registry: Transplants of umbilical-cordblood or bone marrow from unrelated donors in adultswith acute leukemia. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 2276-2285
  Google Scholar
• 83. Rubinstein P.: Placental blood-derived hematopoietic stem cells forunrelated bone marrow reconstitution. J. Hematother., 1993; 2: 207-210
  Google Scholar
• 84. Sanz J., Montesinos P., Saavedra S., Lorenzo I., Senent L., PlanellesD., Larrea L., Martín G., Palau J., Jarque I., Martínez J., de la Rubia J.,Moscardó F., Martinez D., Gómez I. i wsp.: Single-unit umbilical cordblood transplantation from unrelated donors in adult patients withchronic myelogenous leukemia. Biol. Blood Marrow Transplant.,2010; 16: 1589-1595
  Google Scholar
• 85. Saporta S., Kim J.J., Willing A.E., Fu E.S., Davis C.D., Sanberg P.R.:Human umbilical cord blood stem cells infusion in spinal cord injury:engraftment and beneficial influence on behavior. J. Hematother.Stem Cell Res., 2003; 12: 271-278
  Google Scholar
• 86. Schmidt D., Breymann C., Weber A., Guenter C.I., NeuenschwanderS., Zund G., Turina M., Hoerstrup S.P.: Umbilical cordblood derived endothelial progenitor cells for tissue engineering ofvascular grafts. Ann. Thorac. Surg., 2004; 78: 2094-2098
  Google Scholar
• 87. Seo Y., Yang S.R., Jee M.K., Joo E.K., Roh K.H., Seo M.S., HanT.H., Lee S.Y., Ryu P.D., Jung J.W., Seo K.W., Kang S.K., Kang K.S.: Humanumbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells protectagainst neuronal cell death and ameliorate motor deficits in NiemannPick type C1 mice. Cell Transplant., 2011; 20: 1033-1047
  Google Scholar
• 88. Shyu M.K., Yuan R.H., Shih J.C., Wu M.Z., Chen H.L., Kuo Y.C.,Chien C.L., Chow L.P., Chen H.L., Hsieh F.J.: Kinetics and functionalassay of liver repopulation after human cord blood transplantation.Dig. Liver Dis., 2007; 39: 455-465
  Google Scholar
• 89. Stojko R., Witek A.: Krew pępowinowa – doskonałe źródło komórekmacierzystych. Ginekol. Pol., 2005; 76: 491-497
  Google Scholar
• 90. Sun B., Roh K.H., Lee S.R., Lee Y.S., Kang K.S.: Induction of humanumbilical cord blood-derived stem cells with embryonic stemcell phenotypes into insulin producing islet-like structure. Biochem.Biophys. Res. Commun., 2007; 354: 919-923
  Google Scholar
• 91. Sun L., Wang D., Liang J., Zhang H., Feng X., Wang H., Hua B.,Liu B., Ye S., Hu X., Xu W., Zeng X., Hou Y., Gilkeson G.S., Silver R.M.,Lu L., Shi S.: Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantationin severe and refractory systemic lupus erythematosus. ArthritisRheum., 2010; 62: 2467-2475
  Google Scholar
• 92. Sunkomat J.N., Harris D.T., Hoang Thai, Goldman S., Gaballa M.A.:Intracoronary delivery of cord blood-derived MNCs & CD34+ cells inan ischemia-reperfusion model. J. Mol. Cell. Cardiol., 2007; 42: S97 [93] Szabolcs P., Park K.D., Reese M., Marti L., Broadwater G., KurtzbergJ.: Coexistent naive phenotype and higher cycling rate of cordblood T cells as compared to adult peripheral blood. Exp. Hematol.,2003; 31: 708-714 94 Szivek J.A., Wiley D., Cox L., Harris D., Margolis D.S., Grana W.A.:Stem cells grown in dynamic culture on micropatterned surfacescan be used to engineer cartilage-like tissue. Orthopaedic ResearchSociety Meeting. San Diego, USA; 2007 95 Taga T., Itoh E., Noda Y., Kato H., Maruo Y., Takano T., Ohta S.,Takeuchi Y., Kumaki S.: Successful unrelated umbilical cord blood celltransplantation without conditioning for a neonate with severe combinedimmunodeficiency. Pediatr. Transplant., 2011; 15: E152-E155 96 Tajika K., Mizuki T., Nakayama K., Yamaguchi H., Dan K.: Umbilical-cordblood cell transplantation conditioned with a reducedintensity-regimen is a practical salvage therapy for severe aplasticanemia refractory to immunosuppressive therapy with antithymocyteglobulin/ciclosporin. J. Nippon Med. Sch., 2007; 74: 424-429 97 Tokimasa S., Ohta H., Takizawa S., Kusuki S., Hashii Y., Sakai N.,Taniike M., Ozono K., Hara J.: Umbilical cord-blood transplantationsfrom unrelated donors in patients with inherited metabolic diseases:single-institute experience. Pediatr. Transplant., 2008; 12: 672-676 98 Toren A., Nagler A., Amariglio N., Neumann Y., Golan H., BiloriB., Kaplinsky C., Mandel M., Biniaminov M., Levanon M., RosenthalE., Davidson J., Brok-Simoni F., Rechavi G.: Successful human umbilicalcord blood stem cell transplantation without conditioningin severe combined immune deficiency. Bone Marrow Transplant.,1999; 23: 405-408 99 Tsuji Y., Imai K., Kajiwara M., Aoki Y., Isoda T., Tomizawa D.,Imai M., Ito S., Maeda H., Minegishi Y., Ohkawa H., Yata J., Sasaki N.,Kogawa K., Nagasawa M., Morio T., Nonoyama S., Mizutani S.: Hematopoieticstem cell transplantation for 30 patients with primaryimmunodeficiency diseases: 20 years experience of a single team.Bone Marrow Transplant., 2006; 37: 469-477 100 Urban C., Lackner H., Sovinz P., Benesch M., Schwinger W.,Dornbusch H.J., Moser A.: Successful unrelated cord blood transplantationin a 7-year-old boy with Evans syndrome refractory toimmunosuppression and double autologous stem cell transplantation.Eur. J. Haematol., 2006: 76: 526-530 101 Veeravalli K.K., Dasari V.R., Tsung A.J., Dinh D.H., Gujrati M.,Fassett D., Rao J.S.: Human umbilical cord blood stem cells upregulatematrix metalloproteinase-2 in rats after spinal cord injury. Neurobiol.Dis., 2009; 36: 200-212 102 Vendrame M., Cassady J., Newcomb J., Butler T., PennypackerK.R., Zigova T., Sanberg C.D., Sanberg P.R., Willing A.E.: Infusion ofhuman umbilical cord blood cells in a rat model of stroke dose-dependentlyrescues behavioral deficits and reduces infarct volume.Stroke, 2004; 35: 2390-2395 103 Vendrame M., Gemma C., de Mesquita D., Collier L., BickfordP.C., Sanberg C.D., Sanberg P.R., Pennypacker K.R., Willing A.E.: Antiinflammatoryeffects of human cord blood cells in a rat model ofstroke. Stem Cells Dev., 2005; 14: 595-604 104 Vibhakar R., Radhi M., Rumelhart S., Tatman D., Goldman F.:Successful unrelated umbilical cord blood transplantation in childrenwith Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant.,2005; 36: 855-861 105 Wagner J.E., Rosenthal J., Sweetman R., Shu X.O., Davies S.M.,Ramsay N.K., McGlave P.B., Sender L., Cairo M.S.: Successful transplantationof HLA-matched and HLA-mismatched umbilical cordblood from unrelated donors: analysis of engraftment and acutegraft-versus-host disease. Blood, 1996; 88: 795-802 106 Wang F.S., Yang K.D., Wang C.J., Huang H.C., Chio C.C., Hsu T.Y.,Ou C.Y.: Shockwave stimulates oxygen radical-mediated osteogenesisof the mesenchymal cells from human umbilical cord blood. J. BoneMiner. Res., 2004; 19: 973-982 107 Wang H., Qiu X., Ni P., Qiu X., Lin X., Wu W., Xie L., Lin L., MinJ., Lai X., Chen Y., Ho G., Ma L.: Immunological characteristics of humanumbilical cord mesenchymal stem cells and the therapeuticeffects of their transplantation on hyperglycemia in diabetic rats.Int. J. Mol. Med., 2014; 33: 263-270 108 Wang H., Wang Z., Zheng X., Ding L., Zhu L., Yan H., Guo Z.:Hematopoietic stem cell transplantation with umbilical cord multipotentstromal cell infusion for the treatment of aplastic anemia- a single-center experience. Cytotherapy, 2013; 15: 1118-1125 109 Willing A.E., Lixian J., Milliken M., Poulos S., Zigova T., SongS., Hart C., Sanchez-Ramos J., Sanberg P.R.: Intravenous versus intrastriatalcord blood administration in a rodent model of stroke. J.Neurosci. Res., 2003; 73: 296-307 110 Wu K.H., Zhou B., Mo X.M., Cui B., Yu C.T., Lu S.H., Han Z.C., LiuY.L.: Therapeutic potential of human umbilical cord-derived stemcells in ischemic diseases. Transplant. Proc., 2007; 39: 1620-1622 111 Xiao J., Nan Z., Motooka Y., Low W.C.: Transplantation of a novelcell line population of umbilical cord blood stem cells amelioratesneurological deficits associated with ischemic brain injury. StemCells Dev., 2005; 14: 722-733 112 Xiao N., Zhao X., Luo P., Guo J., Zhao Q., Lu G., Cheng L.: Cotransplantationof mesenchymal stromal cells and cord blood cellsin treatment of diabetes. Cytotherapy, 2013; 15: 1374-1384 113 Yasuhara T., Hara K., Maki M., Xu L., Yu G., Ali M.M., MasudaT., Yu S.J., Bae E.K., Hayashi T., Matsukawa N., Kaneko Y., KuzminNicholsN., Ellovitch S., Cruz E.L. i wsp.: Mannitol facilitates neurotrophicfactor up-regulation and behavioural recovery in neonatalhypoxic-ischaemic rats with human umbilical cord blood grafts. J.Cell. Mol. Med., 2010; 14: 914-921 114 Yin Y., Ren H.Y., Cen X.A., Qiu Z.X., Ou J.P., Wang W.S., Wang M.J.,Xu W.L., Wang L.H., Li Y., Dong Y.J.: Long-term outcomes in adultswith leukemia treated with transplantation of two unrelated umbilicalcord blood units. Chin. Med. J., 2011; 124: 2411-2416 115 Yoshimasu T., Tanaka R., Suenobu S., Yagasaki H., Yoshino H.,Ueda T., Hisakawa H., Ishii T., Mitsui T., Ebihara Y., Manabe A., IsekiT., Maekawa T., Nakahata T., Asano S., Tsuji K.: Prompt and durablehematopoietic reconstitution by unrelated cord blood transplantationin a child with Fanconi anemia. Bone Marrow Transplant.,2001; 27: 767-769 116 Yoshimi A., Kojima S., Taniguchi S., Hara J., Matsui T., TakahashiY., Azuma H., Kato K., Nagamura-Inoue T., Kai S., Kato S., JapanCord Blood Bank Network: Unrelated cord blood transplantationfor severe plastic anemia. Biol. Blood Marrow Transplant., 2008;14: 1057-1063 117 Zhang Z., Lin H., Shi M., Xu R., Fu J., Lv J., Chen L., Lv S., Li Y.,Yu S., Geng H., Jin L., Lau G.K., Wang F.S.: Human umbilical cord mesenchymalstem cells improve liver function and ascites in decompensatedliver cirrhosis patients. J. Gastroenterol. Hepatol., 2012;
  Google Scholar

Pełna treść artykułu