Streszczenie

W pracy omówiono doniesienia świadczące o tym, że w procesie rozwoju płytek miażdżycowych biorą udział takie komórki układu odpornościowego (UO), jak granulocyty, komórki tuczne, mo­nocyty, makrofagi, limfocyty B i T, komórki dendrytyczne i komórki progenitorowe. Opisano tak­że znaczący wpływ cytokin i czynników wzrostu na aktywację progresji płytek miażdżycowych. W wyniku patofizjologicznych zmian towarzyszących miażdżycy, dochodzi do zwiększania gru­bości błony wewnętrznej tętnic, co w konsekwencji prowadzi do wielu schorzeń i zaburzeń krą­żenia, np. choroby wieńcowej, zawału serca czy udaru mózgu. Sugeruje się, że dokładniejsze po­znanie udziału komórek UO w przebiegu miażdżycy, która jest przewlekłym zapaleniem, może się przyczynić nawet do zmiany profilu terapii tego schorzenia.

Słowa kluczowe:miażdżyca • płytka miażdżycowa • układ odpornościowy

Summary

Development of artherosclerosis is associated with participation of various cell types of the im­mune system such as: granulocytes, B and T lymphocytes, mast cells, dendritic cells and proge­nitor cells. Cytokines and growth factors have a great impact on activation of the atheromatous plaque. This pathological process results in increase of artery’s tunic intima thickness, leading to coronary heart disease, myocardial infarction or stroke. It is suggested that a closer look at par­ticipation of the immune system cells in artherosclerosis may contribute to a change in the pro­file of therapy of this disease.

Key words:artherosclerosis • atheromatous plaque • immune cell system

Wprowadzenie

Miażdżyca jest chorobą często występującą u ludzi, a jej przebieg nasila się z wiekiem. Głównym objawem miaż­dżycy jest zwiększenie grubości ściany i stwardnienie tęt­nic, co w konsekwencji może doprowadzić do zaburzeń krążenia, choroby wieńcowej, zawału serca czy udaru mó­zgu. Do powstawania i rozwoju tej choroby przyczyniają się m.in. hipercholesterolemia, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowa dieta oraz styl życia, m.in. mała aktywność fizyczna czy stres [43]. Ponadto dowiedziono, że na prze­bieg miażdżycy wpływa również czynnik infekcyjny, jakim jest Chlamydophyla pneumoniae [26]. U większości osób z miażdżycą wykazano obecność tych bakterii w komórkach mięśni gładkich tętnic i ogniskach miażdżycowych, a we krwi przeciwciała anty-Chlamydophyla pneumoniae, które także rejestruje się w makrofagach [4,15,26]. Wykazano, że rozwój miażdżycy, w tym objawy miejscowego zapale­nia, rozpoczyna się w wyniku aktywacji i dysfunkcji ko­mórek śródbłonka naczyń, co prowadzi do adhezji leuko­cytów i płytek krwi oraz uszkodzenia nabłonka naczyń krwionośnych, a także do wzrostu przepuszczalności na­czyń dla komponentów lipidowych, głównie frakcji LDL (low density lipoproteins) (ryc. 1). Zarejestrowano, że czą­steczki LDL, które wcześniej uległy utlenieniu (ox-LDL), są pochłaniane przez monocyty – makrofagi, a te wnika­jąc do śródbłonka naczyń wieńcowych stają się komórka­mi piankowatymi (foam cells) [11]. W ten sposób, w na­stępstwie patofizjologicznych zmian, błona wewnętrzna naczyń staje się coraz grubsza, a proces ten jest szczegól­nie intensywny w miejscach rozgałęzień tętnic. Następnie z pasm tłuszczowych (fatty streaks) w wyniku gromadze­nia się i działania komórek UO, w tym komórek zapalnych oraz lipidów, rozwijają się dojrzałe płytki miażdżycowe, które są otoczone przez komórki mięśni gładkich (SMC – smooth muscle cells) oraz macierz bogatą w kolagen [11].

Ryc. 1. Schemat powstawania płytki miażdżycowej (opracowanie własne na podstawie [12])

Udowodniono, że znajdujące się w płytkach miażdżyco­wych komórki UO, wydzielając cytokiny i czynniki wzro­stu, aktywują rozwój tych płytek, co w konsekwencji do­prowadza do zwężenia światła tętnic. Centralny rdzeń dojrzałych płytek miażdżycowych pokryty jest od strony światła naczynia przez czapeczkę włóknistą (fibrous cap) i może stać się nekrotyczny, a wytwarzanie nowych naczyń krwionośnych w procesie neowaskularyzacji może umoż­liwić wyciek komponentów krwi oraz powstanie krwoto­ku do wnętrza blaszki. Ponadto sekrecja proteaz i cytokin przez komórki UO występujące w tych ogniskach, prowa­dzi do stopniowego przerzedzania się struktury czapeczki i ostatecznego jej rozpadu. Stan taki sprawia, że wyciek resztek płytki miażdżycowej i uwolnienie czynnika tkan­kowego do krwi, powoduje uruchomienie mechanizmu krzepnięcia i formowanie się skrzepu, który może bloko­wać światło tętnicy i w rezultacie doprowadzić do zespołu wieńcowego, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu, a nadto do rozwoju tętniaka [11,43]. Badania z ostatnich lat wskazują [11,43] na dużą rolę w rozwoju miażdżycy, takich komórek układu odpornościowego jak granulocyty, komórki tuczne, monocyty i makrofagi oraz limfocyty B i T, komórki dendrytyczne, a także komórki progenitorowe, które mają zdolność do różnicowania się w różne typy ko­mórek. Z najnowszych obserwacji wynika [43], że popula­cje leukocytów, kumulując się w różnych stadiach rozwoju płytek miażdżycowych, w głównej mierze przyczyniają się do tworzenia blaszek miażdżycowych. Przyjęto także, że miażdżyca tętnic jest przewlekłym zapaleniem, stąd wy­daje się ważne poznanie udziału komórek UO w przebiegu miażdżycy, co jak się zakłada, może się przyczynić nawet do zmiany profilu terapii tego schorzenia [11].

Granulocyty a miażdżyca

Granulocyty, głównie obojętnochłonne, to elementy UO, które stanowią pierwszą linię obrony i reagują, głównie poprzez proces fagocytozy, jako pierwsze na wnikające mikroorganizmy lub uszkodzenia tkanki (tab. 1). Komórki te aktywują wytwarzanie m.in. reaktywnych form tlenu, mieloperoksydazy, lizozymu, a także różnych enzymów proteolitycznych, które przyczyniają się do eliminacji pa­togenu, ale jednocześnie mogą prowadzić do zniszczenia tkanki [11,43]. Mimo pełnienia tak istotnych funkcji, ko­mórki te nie są częstym obiektem badań nad patogenezą miażdżycy, ponieważ dotychczas uznawano, że to głów­nie monocyty – makrofagi i limfocyty T, stanowią domi­nujące populacje komórek immunologicznych w płytkach miażdżycowych [43].

Tabela 1. Komórki układu odpornościowego biorące udział w procesie miażdżycowym

Badania dotyczące uszkodzeń aortalnych u myszy, których lipoproteiny charakteryzowały się brakiem apolipoprote­iny E (apoE jest głównym komponentem w metabolizmie cholesterolu, a jej niedobór prowadzi do hipercholestero­lemii oraz choroby miażdżycowej) wykazały, że granulo­cyty obojętnochłonne są obecne głównie we wnętrzu płyt­ki miażdżycowej, choć także w jej błonie zewnętrznej. Sugerowano również, że komórki te gromadzą się w po­bliżu włóknistej czapeczki. Oprócz tego dowiedziono, iż komórki te stale trafiają do tętnic objętych przewlekłym stanem zapalnym, gdzie wydzielają wiele mediatorów pro­zapalnych, co promuje m.in. wzrost płytek miażdżycowych [46]. Produkty wydzielane przez neutrofile również mogą się przyczyniać do napływu makrofagów do płytki miaż­dżycowej, a wydzielana przez makrofagi m.in. mielope­roksydaza, prowadzi do wytwarzania kwasu podchlorawe­go, który uruchamia apoptozę komórek śródbłonkowych, a także ekspresję czynnika tkankowego, przyczyniającego się do rozwoju nadżerki i zakrzepicy [32]. Natomiast rola granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w prze­biegu miażdżycy pozostaje kwestią sporną, tym bardziej że identyfikacja granulocytów kwasochłonnych w płytkach miażdżycowych sprawia pewne trudności ze względu na ich wczesną apoptozę oraz ograniczony czas półtrwania [32]. Natomiast w przypadku granulocytów zasadochłon­nych przyjmuje się, że ze względu na to, iż stanowią one tylko niewielki procent komórek immunologicznych wy­stępujących w płytce miażdżycowej, dopiero przyszłe ba­dania mogą potwierdzić lub wykluczyć ich rolę i znacze­nie w miażdżycy [9,43].

Komórki tuczne a miażdżyca

Komórki tuczne nie tylko są obecne w ludzkich płytkach miażdżycowych, ale także wykazują szeroki zakres funkcji w przebiegu tej choroby, bo jak wykazały badania [18,19] stwierdzono je w płytkach miażdżycowych tętnicy szyjnej i wieńcowej, w miejscach nadżerki, pęknięcia płytki lub we krwi z krwotoku (tab. 1). Komórki tuczne i wydziela­ne przez nie produkty, wpływają m.in. na progresję płytki miażdżycowej oraz gromadzenie lipidów, a także pośred­niczą w degradacji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) – związków chroniących przed miażdżycą [16,18,19,20]. Uwalniane przez nie cytokiny, proteazy i autakoidy, zwa­ne również hormonami miejscowymi, będące mediatora­mi procesu zapalnego, zmieniają przepuszczalność naczyń i powodują ich przebudowę. Dzięki środkom farmakolo­gicznym, takim jak kromoglikan, który zapobiega uwal­nianiu komponentów zapalnych, wykazano u myszy, że komórki tuczne „wiążą się” z krwotokiem wewnątrzpłyt­kowym, apoptozą makrofagów, przepuszczalnością naczyń oraz przemieszczaniem leukocytów do płytek miażdżyco­wych [3]. Udowodniono, że wytwarzany przez nie czyn­nik TNF oraz IL-6, przyczyniają się do tworzenia blaszek miażdżycowych [34]. Ponadto istnieje pogląd, że komór­ki te biorą udział w powstawaniu tętniaków aortalnych ze względu na uwalnianie wspomnianej IL-6 i IFN-γ, które to cytokiny indukują m.in. apoptozę komórek mięśni gład­kich oraz przyspieszają przebudowę ściany naczyń [35].

Monocyty – makrofagi a miażdżyca

Stwierdzono, że monocyty i makrofagi odgrywają decy­dującą rolę we wczesnym stadium tworzenia się blaszek miażdżycowych. Badania wykazały, że monocyty stale na­pływają do płytek miażdżycowych podczas ich tworzenia, a ich gromadzenie się wzrasta proporcjonalnie do wielko­ści uszkodzenia [37]. Początkowo koncepcje napływu mo­nocytów do tworzących się płytek miażdżycowych u myszy i ludzi nie uwzględniały niejednorodności tej populacji ko­mórkowej (tab. 1). Dopiero ostatnie badania in vivo u my­szy, pozwoliły na zidentyfikowanie dwóch funkcjonalnych subpopulacji – zapalną subpopulację krótko żyjącą, któ­ra zasiedla tkanki zapalne oraz subpopulację stale zasie­dlającą tkanki nieobjęte zapaleniem [7]. Wykazano także, że liczba monocytów zapalnych wyraźnie wzrasta pod­czas hipercholesterolemii u myszy, podczas gdy monocy­ty w tkankach nieobjętych zapaleniem, mogą jedynie ini­cjować lokalne zapalenie [7,38]. Obie subpopulacje mogą in vivo transformować w komórki prezentujące antygen (APC), np. makrofagi [7]. Monocyty zapalne wykazują ak­tywność fagocytarną i proteolityczną, natomiast monocyty zasiedlające tkanki nieobjęte zapaleniem – aktywność na­czyniotwórczą, jako że wydzielają czynnik wzrostu śród­błonka naczyniowego [12]. W warunkach doświadczalnych u myszy wykazano, że napływ monocytów jest obserwo­wany na wszystkich etapach rozwoju miażdżycy, co dowo­dzi ich roli w czasie tego procesu [7,36,38].

Limfocyty Ti B a miażdżyca

Wykazano, że w płytkach miażdżycowych występują limfo­cyty T, jednak ich liczba jest mniejsza niż monocytów – ma­krofagów (tab. 1). Zarejestrowano, że występujące w płyt­kach miażdżycowych limfocyty T_H1, wytwarzają IFN-γ, który bierze udział w ekspresji cząsteczek MHC klasy II przez komórki APC, a także w namnażaniu się komórek mięśni gładkich. Ponadto występujące w uszkodzeniach miażdżycowych limfocyty T_H2, wytwarzają IL-4, -5 oraz -10, przyczyniając się do zwiększenia syntezy immunoglo­bulin klasy G i M przez limfocyty B. Zarejestrowano, że komórki te hamują także tworzenie się blaszek miażdżyco­wych, co wykazano w badaniach przeprowadzonych na mo­delu mysim z hiperlipidemią [6,21,29]. Oprócz limfocytów TH, z miażdżycą są związane także limfocyty T regulatoro­we (T_reg), które wytwarzają transformujący czynnik wzro­stu β (TGF-β), decydujący prawdopodobnie o ich aktyw­ności przeciwzapalnej i przeciwmiażdżycowej. Wykazano również, że TGF-β bierze udział w kontrolowaniu rozwo­ju zakrzepicy – choroby, która powoduje zmniejszenie lub zatrzymanie przepływu krwi [39]. Dowiedziono również, że wśród limfocytów Treg występuje swoisty typ tych ko­mórek, a mianowicie typ 1 regulatorowych limfocytów T, charakteryzujący się zdolnością do wytwarzania TGF-β, a także dużych ilości IL-10, której rola polega na wyeli­minowaniu zapalenia naczyń i miażdżycy. Stwierdzono także, że w tworzenie blaszek miażdżycowych, poza lim­focytami TH i T_reg, mogą być zaangażowane komórki NK oraz komórki Tγδ [41]. Wykazano, że głównie w zmia­nach miażdżycowych tętnic brzusznych, limfocyty B czę­ściej występują w błonie zewnętrznej, czyli przydance, niż w płytkach miażdżycowych i towarzyszą im komórki plazmatyczne oraz komórki APC oraz w mniejszej liczbie limfocyty T, makrofagi, fibroblasty [17,27,42]. Wykazano, że limfocyty B występują nie tylko w stadium wczesnych pasm tłuszczowych, ale także w zaawansowanych płyt­kach miażdżycowych, których lipoproteiny były pozbawio­ne apoE [47]. Wykazano także, że błona zewnętrzna aor­ty u myszy jest miejscem lokalnych adaptacyjnych reakcji immunologicznych podczas powstawania płytek miażdży­cowych [23]. Oprócz tego stwierdzono, że śledziona, waż­ny organ UO, istotnie chroni przeciwko miażdżycy, gdyż wykazano, że wycięcie śledziony u myszy zwiększa po­datność tych zwierząt na miażdżycę [5].

Komórki dendrytyczne a miażdżyca

Badania wykazały, że komórki dendrytyczne (DC) – główny składnik puli komórek APC, gromadzą się u myszy w bło­nie wewnętrznej regionów podatnych na miażdżycę (tab. 1) poprzez mechanizm związany z cząsteczkami adhezyjny­mi VCAM1 (vascular cell-adhesion molecule 1), co także wykazano w błonie wewnętrznej tętnic u zdrowych i mło­dych ludzi [22,30]. Zarejestrowano, że w rozwijających się płytkach miażdżycowych u ludzi, liczba komórek dendry­tycznych cDC (conventional DC) i ich prekursorów, stop­niowo wzrasta, a ponadto mogą one w niektórych miej­scach występować w skupiskach z limfocytami T [2,44]. Niezależnie od tych faktów, poznanie dokładnej funkcji DC podczas tworzenia blaszek miażdżycowych wyma­ga jeszcze wielu badań, choć wiadomo, że cDC błony ze­wnętrznej ściany tętnicy, stymulują limfocyty T do jej zasiedlania i do wytwarzania IFN-γ, a tym samym do ini­cjowania zapalenia w tych naczyniach [10]. Oprócz cDC w płytkach miażdżycowych tętnicy szyjnej, zidentyfiko­wano również komórki dendrytyczne o pochodzeniu pla­zmatycznym pDC (plasmacytoid DC) [25]. Stwierdzono, że stymulacja limfocytów T przez pDC jest słabsza niż w przypadku cDC. Zarejestrowano, że pDC wydzielając IFN typu I, odgrywają rolę „wzmacniacza” zapalenia po­przez indukcję wytwarzania IFN-γ przez limfocyty T oraz TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) i tym sa­mym przyczyniają się do zniszczenia naczyniowych komó­rek mięśni gładkich [24,25].

Komórki progenitorowe a miażdżyca

Niedawne badania ujawniły, że krążące komórki progenito­rowe przyczyniają się do rozwoju miażdżycy [1]. We krwi obwodowej u ludzi i myszy wyróżniono dwa podtypy ko­mórek progenitorowych – śródbłonkowe komórki proge­nitorowe (EPC – endothelial progenitor cells) oraz komór­ki progenitorowe mięśni gładkich (SPC – smooth muscle progenitor cells) [1,31]. Podtypy te wykazują funkcjonalne różnice podczas przebiegu miażdżycy, choć więcej uwagi poświęcono EPC, które zidentyfikowano w szpiku kost­nym, we krwi oraz w błonie zewnętrznej tętnic [40,45]. Do sygnałów powodujących uwalnianie komórek EPC ze szpiku kostnego należy m.in. niedotlenienie, erytropoety­na, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor), czynnik stymulują­cy tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) oraz czynnik stymulujący two­rzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF; gra­nulocyte/macrophage colony-stimulating factor) [14,40]. Wykazano, że podanie G-CSF lub GM-CSF wywołuje rozwój miażdżycy u myszy, a także powstawanie nowych naczyń krwionośnych błony zewnętrznej tętnic. Ponadto uwalnianie EPC u myszy, których lipoproteiny są pozba­wione apoE, przyczynia się do wzrostu pierwotnej płytki miażdżycowej i powoduje jej niestabilność [8]. Natomiast komórki SPC, pochodzące ze szpiku kostnego, przyczynia­ją się do powstania błony wewnętrznej i stabilności płyt­ki miażdżycowej [13,28]. Badania kliniczne wykazały, że liczba krążących SPC wzrasta u pacjentów ze stabilną cho­robą wieńcową, a ulega spadkowi u pacjentów z ostrym ze­społem wieńcowym [33,48], co wskazuje, że komórki te pełnią rolę ochronną podczas tworzenia się blaszek miaż­dżycowych. Dlatego też napływ komórek SPC do płytki miażdżycowej może zapobiegać ich niestabilności, a także nie dopuszczać do pęknięcia czapeczki włóknistej.

Podsumowanie

Miażdżyca jest chorobą, której nadal poświęca się dużo uwagi, jednak wiele kwestii pozostaje nadal niezbadanych i spornych, głównie tych związanych z rolą komórek UO. Opisano wzajemne oddziaływania między różnymi popu­lacjami komórek immunologicznych, które przyczynia­ją się do rozwoju miażdżycy, jednak wyniki te wymagają dalszego podglądania, tym bardziej że wiele obserwowa­nych interakcji między komórkami układu odpornościo­wego a płytkami miażdżycowymi zaobserwowano głównie u zwierząt modelowych, a wyniki te trudno jednoznacznie odnieść do człowieka.

PIŚMIENNICTWO

[1] Asahara T., Murohara T., Sullivan A., Silver M., van der Zee R., Li T., Witzenbichler B., Schatteman G., Isner J.M.: Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science, 1997; 275: 964-967
[PubMed]  

[2] Bobryshev Y.V.: Dendritic cells in atherosclerosis: current status of the problem and clinical relevance. Eur. Heart J., 2005; 26: 1700-1704
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Bot I., de Jager S.C., Zernecke A., Lindstedt K.A., van Berkel T.J., Weber C., Biessen E.A.: Perivascular mast cells promote atherogenesis and induce plaque destabilization in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation, 2007; 115: 2516-2525
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Buja L.M.: Does atherosclerosis have an infectious etiology? Circulation, 1996; 94: 872-873
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[5] Caligiuri G., Nicoletti A., Poirier B., Hansson G.K.: Protective immunity against atherosclerosis carried by B cells of hypercholesterolemic mice. J. Clin. Invest., 2002; 109: 745-753
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Furukawa Y., Becker G., Stinn J.L., Shimizu K., Libby P., Mitchell R.N.: Interleukin-10 (IL-10) augments allograft arterial disease: paradoxical effects of IL-10 in vivo. Am. J. Pathol., 1999; 155: 1929-1939
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Geissmann F., Jung S., Littman D.R.: Blood monocytes consist of two principal subsets with distinct migratory properties. Immunity, 2003; 19: 71-82
[PubMed]  

[8] George J., Afek A., Abashidze A., Shmilovich H., Deutsch V., Kopolovich J., Miller H., Keren G.: Transfer of endothelial progenitor and bone morrow cells influences atherosclerotic plaque size and composition in apolipoprotein E knockout mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 2636-2641
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Haley K.J., Lilly C.M., Yang J.H., Feng Y., Kennedy S.P., Turi T.G., Thompson J.F., Sukhova G.H., Libby P., Lee R.T.: Overexpression of eotaxin and the CCR3 receptor in human atherosclerosis: using genomic technology to identify a potential novel pathway of vascular inflammation. Circulation, 2000; 102: 2185-2189
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Han J.W., Shimada K., Ma-Krupa W., Johnson T.L., Nerem R.M., Goronzy J.J., Weyand C.M.: Vessel wall-embedded dendritic cells induce T-cell autoreactivity and initiate vascular inflammation. Circ. Res., 2008; 102: 546-553
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Hansson G.K.: Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 2005; 352: 1685-1695
[PubMed]  

[12] Hansson G.K., Libby P.: The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat. Rev. Immunol., 2006; 6: 508-519
[PubMed]  

[13] Hillebrands J.L., Klatter F.A., Rozing J.: Origin of vascular smooth muscle cells and the role of circulating stem cells in transplant atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; 23: 380-387
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Hristov M., Weber C.: Endothelial progenitor cells: characterization, pathophysiology, and possible clinical relevance. J. Cell. Mol. Med., 2004; 8: 498-508
[PubMed]  

[15] Jackson L.A., Campbell L.A., Schmidt R.A., Kuo C.C., Cappuccio A.L., Lee M.J., Grayston J.T.: Specificity of detection of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular atheroma: evaluation of the innocent bystander hypothesis Am. J. Pathol., 1997; 150: 1785-1790
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[16] Jeziorska M., McCollum C., Woolley D.E.: Mast cell distribution, activation, and phenotype in atherosclerotic lesions of human carotid arteries. J. Pathol., 1997; 182: 115-122
[PubMed]  

[17] Koch A.E., Haines G.K., Rizzo R.J., Radosevich J.A., Pope R.M., Robinson P.G., Pearce W.H.: Human abdominal aortic aneurysms. Immonuphenotypic analysis suggesting an immune-mediated response. Am. J. Pathol., 1990; 137: 1199-1213
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[18] Kovanen P.T.: Mast cells: multipotent local effector cells in atherothrombosis. Immunol. Rev., 2007; 217: 105-122
[PubMed]  

[19] Kovanen P.T., Kaartinen M., Paavonen T.: Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. Circulation, 1995; 92: 1084-1088
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[20] Lee-Rueckert M., Kovanen P.T.: Mast cell proteases: physiological tools to study functional significance of high density lipoproteins in the initiation of reverse cholesterol transport. Atherosclerosis, 2006; 189: 8-18
[PubMed]  

[21] Mallat Z., Besnard S., Duriez M., Deleuze V., Emmanuel F., Bureau M.F., Soubrier F., Esposito B., Duez H., Fievet C., Staels B., Duverger N., Scherman D., Tedgui A.: Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. Circ. Res., 1999; 85: e17-e24
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Millonig G., Niederegger H., Rabl W., Hochleitner B.W., Hoefer D., Romani N., Wick G.: Network of vascular-associated dendritic cells in intima of healthy young individuals. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 503-508
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Moos M.P., John N., Gräbner R., Nossmann S., Günther B., Vollandt R., Funk C.D., Kaiser B., Habenicht A.J.: The lamina adventitia is the major site of immune cell accumulation in standard chow-fed apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 2386-2391
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Niessner A., Sato K., Chaikof E.L., Colmegna I., Goronzy J.J., Weyand C.M.: Pathogen-sensing plasmacytoid dendritic cells stimulate cytotoxic T-cell function in the atherosclerotic plaque through interferon-α. Circulation, 2006; 114: 2482-2489
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Niessner A., Shin M.S., Pryshchep O., Goronzy J.J, Chaikof E.L., Weyand C.M.: Synergistic proinflammatory effects of the antiviral cytokine interferon-α and Toll-like receptor 4 ligands in the atherosclerotic plaque. Circulation, 2007; 116: 2043-2052
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Nowaczyk P., Deptuła W.: Chlamydophila pneumoniae – biotyp TWAR – wybrane dane. Postepy Hig. Med. Dosw., 2006; 60: 609-616
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[27] Ramshaw A.L., Parums D.V.: Immunohistochemical characterization of inflammatory cells associated with advanced atherosclerosis. Histopathology, 1990; 17: 543-552
[PubMed]  

[28] Sata M., Saiura A., Kunisato A., Tojo A., Okada S., Tokuhisa T., Hirai H., Makuuchi M., Hirata Y., Nagai R.: Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis. Nat. Med., 2002; 8: 403-409
[PubMed]  

[29] Schulte S., Sukhova G.K., Libby P.: Genetically programmed biases in Th1 and Th2 immune responses modulate atherogenesis. Am. J. Pathol., 2008; 172: 1500-1508
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Shortman K., Naik S.H.: Steady-state and inflammatory dendritic-cell development. Nat. Rev. Immunol., 2007; 7: 19-30
[PubMed]  

[31] Simper D., Stalboerger P.G., Panetta C.J., Wang S., Caplice N.M.: Smooth muscle progenitor cells in human blood. Circulation, 2002; 106: 1199-1204
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Sugiyama S., Kugiyama K., Aikawa M., Nakamura S., Ogawa H., Libby P.: Hypochlorous acid, a macrophage product, induces endothelial apoptosis and tissue factor expression: involvement of myeloperoxidase-mediated oxidant in plaque erosion and thrombogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24: 1309-1314
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Sugiyama S., Kugiyama K., Nakamura S., Kataoka K., Aikawa M., Shimizu K., Koide S., Mitchell R.N., Ogawa H., Libby P.: Characterization of smooth muscle-like cells in circulating human peripheral blood. Atherosclerosis, 2006; 187: 351-362
[PubMed]  

[34] Sun J., Sukhova G.K, Wolters P.J., Yang M., Kitamoto S., Libby P., MacFarlane L.A., Mallen-St.Clair J., Shi G.P.: Mast cells promote atherosclerosis by releasing proinflammatory cytokines. Nat. Med., 2007; 13: 719-724
[PubMed]  

[35] Sun J., Sukhova G.K., Yang M., Wolters P.J., MacFarlane L.A., Libby P., Sun C., Zhang Y., Liu J., Ennis T.L., Knispel R., Xiong W., Thompson R.W., Baxter B.T., Shi G.: Mast cells modulate the pathogenesis of elastase-induced abdominal aortic aneurysms in mice. J. Clin. Invest., 2007; 117: 3359-3368
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Swirski F.K., Libby P., Aikawa E., Alcaide P., Luscinskas F.W., Weissleder R., Pittet M.J.: Ly-6C^hi monocytes dominate hypercholesterolemia-associated monocytosis and give rise to macrophages in atheromata. J. Clin. Invest., 2007; 117: 195-205
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Swirski F.K., Pittet M.J., Kircher M.F., Aikawa E., Jaffer F.A., Libby P., Weissleder R.: Monocyte accumulation in mouse atherogenesis is progressive and proportional to extent of disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 10340-10345
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Tacke F., Alvarez D., Kaplan T.J., Jakubzick C., Spanbroek R., Llodra J., Garin A., Liu J., Mack M., van Rooijen N., Lira S.A., Habenicht A.J., Randolph G.J.: Monocyte subsets differentially employ CCR2, CCR5, and CX₃CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest., 2007; 117: 185-194
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Taleb S., Tedgui A., Mallat Z.: Regulatory T-cell immunity and its relevance to atherosclerosis. J. Intern. Med., 2008; 263: 489-499
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[40] Urbich C., Dimmeler S.: Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circ. Res., 2004; 95: 343-353
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Vanderlaan P.A., Reardon C.A.: Thematic review series: the immune system and atherogenesis. The unusual suspects: an overview of the minor leukocyte populations in atherosclerosis. J. Lipid Res., 2005; 46: 829-838
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Walton L.J., Powell J.T., Parums D.V.: Unrestricted usage of immunoglobulin heavy chain genes in B cells infiltrating the wall of atherosclerotic abdominal aortic aneurysms. Atherosclerosis, 1997; 135: 65-71
[PubMed]  

[43] Weber C., Zernecke A., Libby P.: The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse models. Nat. Rev. Immunol., 2008; 8: 802-815
[PubMed]  

[44] Yilmaz A., Lochno M., Traeg F., Cicha I., Reiss C., Stumpf C., Raaz D., Anger T., Amann K., Probst T., Ludwig J., Daniel W.G., Garlichs C.D.: Emergence of dendritic cells in rupture-prone regions of vulnerable carotid plaques. Atherosclerosis, 2004; 176: 101-110
[PubMed]  

[45] Zengin E., Chalajour F., Gehling U.M., Ito W.D., Treede H., Lauke H., Weil J., Reichenspurner H., Kilic N., Ergün S.: Vascular wall resident progenitor cells: a source for postnatal vasculogenesis. Development, 2006; 133: 1543-1551
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Zernecke A., Bot I., Djalali-Talab Y., Shagdarsuren E., Bidzhekov K., Meiler S., Krohn R., Schober A., Sperandio M., Soehnlein O., Bornemann J., Tacke F., Biessen E.A., Weber C.: Protective role of CXC receptor 4/CXC ligand 12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis. Circ. Res., 2008; 102: 209-217
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Zhou X., Hansson G.K.: Detection of B cells and proinflammatory cytokines in atherosclerotic plaques of hypercholesterolaemic apolipoprotein E knockout mice. Scand. J. Immunol., 1999; 50: 25-30
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[48] Zoll J., Fontaine V., Gourdy P., Barateau V., Vilar J., Leroyer A., Lopes-Kam I., Mallat Z., Arnal J.F., Henry P., Tobelem G., Tedgui A.: Role of human smooth muscle cell progenitors in atherosclerotic plaque development and composition. Cardiovasc. Res., 2008; 77: 471-480
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu