Abstrakt

Wirus zapalenia wątroby typu C jest wirusem pierwotnie hepatotropowym. Jednak u pacjentów przewlekle zakażonych HCV obserwuje się liczne objawy pozawątrobowe np. krioglobulinemię, zaburzenia limfoproliferacyjne, choroby nerek, zaburzenia centralnego i obwodowego układu nerwowego, tarczycy, trzustki, węzłów chłonnych oraz przysadki, które pojawiają się w różnych momentach od zakażenia. U podłoża tych zjawisk leżą złożone mechanizmy zarówno molekularne, związane z bezpośrednim wpływem wirusa na komórki czy tkanki, jak i mechanizmy pośrednie, wynikające z odpowiedzi układu immunologicznego na zakażenie (z udziałem cytokin czy stresu oksydacyjnego) oraz będące następstwem terapii antywirusowej. Poznanie tych mechanizmów może się przyczynić do określenia nowych czynników prognostycznych istotnych do wykrywania zakażenia na wczesnym etapie choroby, co może podnieść skuteczność leczenia.W artykule omówiono częstość występowania wybranych objawów pozawątrobowych zakażenia HCV z uwzględnieniem mechanizmów patogenetycznych i czynników ryzyka.

Wstęp

Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) jest patogenem pierwotnie hepatotropowym.

Zakażeniu HCV towarzyszą objawy pozawątrobowe, będące konsekwencją zaburzeń funkcji wątroby, pozawątrobowej replikacji HCV, wywołane zaburzeniami immunologicznymi na tle zakażenia HCV oraz stosowanej terapii przeciwwirusowej, obserwowane u 38-40% zakażonych [8,18,21,55,58,83].

Najczęściej opisywanymi objawami są mieszane krioglobulinemie, zaburzenia limfoproliferacyjne oraz choroby nerek [36,62,84]. W przebiegu zakażenia HCV obserwuje się także zaburzenia funkcji centralnego i obwodowego układu nerwowego, tarczycy, trzustki, węzłów chłonnych oraz przysadki [35,45,55,56,73,74]. Wykazano również, że HCV jest czynnikiem przyczynowym kardiomiopatii i przewlekłego zapalenia mięśnia sercowego [82]. Materiał genetyczny wirusa stwierdza się także w róż- nych komórkach: w limfocytach B [51,52], monocytach, makrofagach, komórkach wielojądrzastych [51,52,95], a także w komórkach dendrytycznych [34], komórkach mózgu (mikrogleju/makrofagach), rzadziej w astrocytach czy komórkach śródbłonka bariery krew-mózg [27].

Mechanizmy patogenetyczne tych zakażeń nie są do końca wyjaśnione. Analiza przyczyn, ponad 30 rodzajów zaburzeń, towarzyszących zakażeniu HCV, nadal stanowi ważny przedmiot prowadzonych prac badawczych, zmierzających do wyjaśnienia pozawątrobowych następstw wirusowego zapalenia wątroby typu C [61,96].

Wybrane konsekwencje zakażenia HCV

Zaburzenia funkcji tarczycy

Zaburzenia czynności tarczycy (TD – thyroid disorders) są najczęściej opisywanym zaburzeniem towarzyszą- cym przewlekłemu zakażeniu HCV, u którego podstaw leżą prawdopodobnie zarówno mechanizmy związane z „pozawątrobową” replikacją wirusa, jak i z odpowiedzią układu immunologicznego na zakażenie [73]. Zaburzenia funkcji tarczycy obejmują przewlekłe zapalenie tarczycy z nadczynnością lub niedoczynnością narządu oraz subkliniczną niedoczynność tarczycy [79,91]. Nie jest pewne czy zakażenie HCV prowadzi bezpośrednio do uszkodzenia komórek tarczycy, chociaż wydaje się, że mogą być miejscem replikacji wirusa [9]. Wyniki publikowanych badań wskazują na istnienie zależności między poziomem wiremii HCV a rodzajem zaburzeń czynności tarczycy. W przypadku 53,7% pacjentów ze średnią wiremią obserwuje się dominację przewlekłego zapalenia tarczycy, natomiast niski poziom wiremii obserwuje się u pacjentów z niedoczynnością tarczycy [55].

Wykazano związek zakażenia HCV z chorobami autoimmunologicznymi tarczycy [55,79,91]. Jedną z przyczyn autoimmunologicznej niedoczynności tego narządu jest działanie interferonu i rybawiryny, obserwowane u 2,5-20% pacjentów zakażonych HCV, poddanych terapii przeciwwirusowej [6,90]. Wykazano, że rybawiryna nie zwiększa ryzyka autoimmunologicznej choroby tarczycy, ale nasila ryzyko jej niedoczynności [39]. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na korelację między rozwojem reakcji autoimmunologicznych a leczeniem IFN, natomiast u pacjentów nieleczonych pozostaje to przedmiotem dyskusji [56]. Dysfunkcję tarczycy obserwuje się dwukrotnie częściej w przypadku stosowania terapii skojarzonej (IFN i rybawiryna) w porównaniu z monoterapią [6,39,49]. Występowaniu autoprzeciwciał przeciwtarczycowych, towarzyszy wzrost stężenia niektórych limfokin [IL-2, TNF], co potwierdza znaczenie mechanizmów związanych z układem immunologicznym [39,56].

Uważa się, że u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV patomechanizm zaburzeń funkcji tarczycy jest bardziej złożony i jest to raczej skutek wzajemnych oddzia- ływań genetycznych i  epigenetycznych czynników mikrośrodowiska. Mandac i wsp. wskazali, że płeć żeńska jest jednym z czynników predysponujących do rozwoju zaburzeń czynności tarczycy u pacjentów zakażonych HCV, leczonych IFN [55]. Także wiek wydaje się czynnikiem istotnym, co wykazali w swoich badaniach Mao i wsp. [56]. Badaniu poddano 1012 osób w podeszłym (14,8%) i średnim wieku (37,7%) oraz młodych dorosłych [3,49]. Odsetek osób zakażonych HCV z TD wynosił 43%, przy czym niedoczynność tarczycy najczęściej obserwowano u osób w wieku średnim (72%) [56]. Badania Cappoli i wsp. wykazały, że subkliniczna niedoczynność tarczycy była częściej obserwowana (15,3%) u pacjentów w wieku podeszłym [16].

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów zakażonych HCV obserwuje się także zaburzenia czynności nerek, zwiększone ryzyko schyłkowej niewydolności nerek, a także niższą przeżywalność po przeszczepie tego narządu [5,55]. Typowe objawy kliniczne to białkomocz, krwiomocz mikroskopowy, nadciśnienie tętnicze, ostre zapalenie nerek i  zespół nerczycowy. Najczęściej obserwuje się kłębuszkowe zapalenie nerek (MGN – mesangial glomerulonephritis); ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszkowe, proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych oraz włókienkowe zapalenie kłębuszków nerkowych [5,38,43,57,89].

Wyniki badań prowadzonych przez Misiani i wsp. oraz Ares i wsp. wskazują na bardzo częste (80%) występowanie krioglobulinemii u osób zakażonych HCV z MGN [7]. Spośród 188 pacjentów z krioglobulinemią typu II, u 54% z nich stwierdzono zaburzenia układu immunologicznego, polegające na odkładaniu się kompleksów immunologicznych w  kłębuszkach nerkowych, także u  pacjentów bez objawów MGN [7]. W  kompleksach tych stwierdzono zarówno obecność białkowego antygenu wirusowego (NS5 HCV), jak i  przeciwciał anty- -HCV w klasie IgG oraz czynnik reumatoidalny, głównie IgM kappa. [7]. U pacjentów z MGN nie zaobserwowano innych rodzajów zaburzeń, np. obniżonego poziomu składowej C3 dopełniacza. Zespół nerczycowy i ostre zapalenie nerek z  pogarszającą się czynnością tego narządu obserwuje się w 20-25% przypadków zakażonych HCV [43,98]. Częściej stwierdza się także obecność materiału genetycznego wirusa w porównaniu z pacjentami z innymi rodzajami kłębuszkowego zapalenia nerek, gdzie częstość wykrywania HCV RNA nie przekracza 1% przypadków [43]. Ponadto u pacjentów zakażonych HCV, po przeszczepie nerki, częściej dochodziło do rozwoju MGN niż u pacjentów niezakażonych, co stanowi przesłankę do stwierdzenia o istotnej roli HCV w patogenezie MGN [98].

Zaburzenia czynności trzustki

Zaburzenia funkcji trzustki obserwuje się w przypadku 12-30% osób zakażonych HCV.

W przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C (wzw C) dochodzi do uszkodzenia czynności komórek trzustki, wzrostu oporności na insulinę i rozwoju cukrzycy typu 1 lub 2. W patomechanizmie cukrzycy może mieć znaczenie zarówno bezpośrednie zakażenie przez wirus komórek wysp trzustki jak i wpływ IFN stosowanego w leczeniu wzw C [45,58,78]. U 50-80% pacjentów, z marskością wątroby, obserwuje się nietolerancję glukozy, u 10% cukrzycę i nietolerancję glukozy przy prawidłowym (lub podwyższonym) poziomie insuliny [44,45].

U pacjentów zakażonych HCV wykrywa się autoprzeciwciała skierowane przeciwko: dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADAb – glutamic acid decarboxylase antibodies); komórkom wysepek trzustkowych (ICA – islet cell autoantibodies); insulinie (IAA – insulin autoantibodies) czy transporterom cynku 8 (ZnT8Ab – zinc transporter-8 autoantibodies); [78]. Obecność przeciwciał anty GADAb obserwuje się u 40% chorych z cukrzycą typu 1, będącą konsekwencją stosowania interferonu [78,86]. U pacjentów nieleczonych, Masini i wsp. wykazali, że częstość występowania przeciwciał anty E2 HCV w 140 badanych próbkach wysepek trzustkowych wynosi 12% [58].

Obecność wirusa w komórkach β trzustki, prowadzi do zaburzeń wydzielania insuliny i  wzrostu poziomu glukozy. Stwierdzono, że HCV ma zdolność modulacji ekspresji genów komórkowych, prowadząc do zaburzenia szlaków sygnałowych insuliny powodując insulinooporność [25,44,98]. Rozwojowi insulinooporności sprzyja także zmniejszenie czynnej masy miąższu wątroby, uszkodzenie receptorów hepatocytów oraz zmniejszony klirens wątrobowy [44,45,46]. W przebiegu ostrego zapalenia wątroby oraz w schyłkowej marskości tego narządu obserwuje się hipoglikemię, spowodowaną m.in. zaburzoną syntezą glikogenu [45]. Dokładne mechanizmy tego zjawiska nie są do końca poznane. Wydaje się, że mogą mieć związek z działaniem cytokin zapalnych jak np. TNF-α (fosforylacja insulinopodobnego substratu 1), aktywacją (wzrostem ekspresji) genów odpowiedzialnych za glukoneogenezę np. genów glukozo 6 fosfatazy fosfoenolopirogronianu karboksykinazy 2 oraz akumulacją lipidów [25,45].

Konsekwencją stosowania IFN w terapii wzw C jest rozwój cukrzycy typu 1, który obserwuje się u ponad 28% badanych [44,65,78,86]. Przy czym u 44-89% zakażonych pacjentów wykazano, że podatność na cukrzycę jest zależna od rodzaju HLA II. Pozytywną korelację uzyskano dla haplotypów DRB1*0405 – DQB1*0401, DRB1*0802 – DQB1*0302 oraz DRB1*0901 – DQB1*0303 [86,99]. Insulinooporność odgrywa ważną rolę w rozwoju róż- nych powikłań związanych z zakażeniem HCV [20,44]. Najnowsze dane wskazują na związek insulinooporności z rozwojem włóknienia wątroby, stłuszczenia wątroby, raka wątrobowokomórkowego i opornością na leczenie przeciwwirusowe [20].

Zaburzenia limfoproliferacyjne

Z  zakażeniem HCV związane są również zaburzenia hematologiczne, stwierdzane u  83% pacjentów [31,46,48,75]. U  ich podłoża leżą: procesy zapalne wątroby, możliwość replikacji HCV w obrębie komórek i ich prekursorów, prowadzące do proliferacji i hamowania różnicowania komórkowego oraz długotrwała stymulacja komórek układu immunologicznego przez antygeny wirusowe [19,46,48,51,64,68,100]. W  przebiegu zakażenia HCV obserwuje się niedokrwistość aplastyczną, granulocytopenię, trombocytopenię lub pancytopenię, u 18% pacjentów zespoły mielodysplastyczne [19,47].

Następstwem klonalnego rozrostu limfocytów B i komó- rek plazmatycznych są przewlekłe choroby limfoproliferacyjne (CLD – chronic lymphoproliferative disorders) np. chłoniak nieziarniczy (NHL – non-Hodgkin’s lymphoma) oraz gammapatie monoklonalne obserwowane u 4-47% osób zakażonych HCV [83]. Zaburzenia te zwią- zane są ze stałą stymulacją limfocytów B przez antygeny HCV (np. NS3), aberracjami chromosomowymi oraz wzrostem ekspresji cytokin (IL-2, – 4, – 5, – 10), TNF i IFN-α podczas zakażenia [19,47,48,51].

U prawie 12-37% pacjentów obserwuje się także granulocytopenię, trombocytopenię lub pancytopenię. Przyczyną może być sekwestracja obwodowa w śledzionie, aktywacja mechanizmów immunologicznych lub działanie leków stosowanych podczas terapii przeciwwirusowej [19]. Częstość występowania cytopenii u pacjentów zakażonych HCV wynosi 83-88% [48,63]. W niektórych przypadkach cytopenię określa się jako wtórną w stosunku do zespołu mielodysplastycznego, będącego następstwem nieefektywnej hematopoezy i zaburzeń procesów odpornościowych [63,48]. U  około 12-44% zakażonych, obserwuje się zaburzenia wieloczynnikowe, tj. hipersplenizm, zmiejszenie trombopoezy w wyniku zmniejszonego wytwarzania endogennej trombopoetyny przez wątrobę, supresję szpiku kostnego, zaburzenia odporności oraz wtórne cytopenie polekowe [22,48,76]. W  przebiegu tych zaburzeń obserwuje się zahamowanie procesów różnicowania i  dojrzewania komórek, z dwu lub trójliniową cytopenią, np. neutropenią czy trombocytopenią [22].

Mechanizmy zakłócające proces tworzenia krwinek, zdolność komórek do prawidłowego wzrostu i  rozwoju u  pacjentów zakażonych HCV nie są do końca wyjaśnione. Za najbardziej prawdopodobny, uważa się replikację wirusa w  obrębie niedojrzałych komórek, zwłaszcza prekursorów limfocytów [19]. U pacjentów z chorobami rozrostowymi układu chłonnego, w zmienionych nowotworowo komórkach szpiku i  węzłów chłonnych wykrywa się materiał genetyczny HCV [19,48].

W patogenezie zaburzeń limfoproliferacyjnych istotną rolę przypisuje się wpływowi HCV na działanie BAFF (B cell activating factor) i  receptora BR3 (B lymphocyte stimulator), cytokin należących do rodziny TNF-α, które są niezbędne do rozwoju i przeżycia limfocytów B. U pacjentów zakażonych HCV obserwuje się znacząco wyższe stężenie BAFF w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną [50]. Zwiększoną aktywność transkrypcyjną genu BAFF częściej obserwowano u pacjentów zakażonych HCV z mieszaną krioglobulinemią (MC), niż u pacjentów bez krioglobulinemii. Prowadzone badania obejmują grupy pacjentów z najczęstszymi rozpoznaniami przewlekłych zaburzeń limfoproliferacyjnych (CLD); np. nieziarniczy chłoniak, czy przewlekła białaczka limfocytowa. Nieprawidłowe wyniki badania szpiku stwierdza się u  ok. 59% chorych [19,50]. Próbowano wykazać związek między CLD i zakażeniami wirusowymi wątroby m.in. na podstawie badań epidemiologicznych, z  których większość została przeprowadzona w  krajach, o zróżnicowanej częstości występowania zakażeń [40]. Uzyskane wyniki nie są jednoznaczne, gdyż z jednej strony wskazują na brak związku między mielodysplazją a zakażeniami HCV, z drugiej strony opisywany jest silny związek pomiędzy zakażeniem, mielodysplazą a chorobami autoimmunologicznymi. To wydaje się jednak potwierdzać znaczącą rolę HCV w etiologii zaburzeń limfoproliferacyjnych. Sugeruje się, że jednym z mechanizmów prowadzących do mielodysplazji mogą być zaburzenia czynności układu odpornościowego w następstwie zakażenia HCV [19].

Istotne są tu badania dotyczące analizy parametrów hematologicznych oraz funkcji szpiku kostnego u pacjentów nieleczonych, w celu wykluczenia modulującego wpływu leków czy chemioterapii na funkcje szpiku kostnego [19].

Przewlekłe CLD jest częściej obserwowane u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV. W niektórych przypadkach, wirusa wykrywa się po ok. 3 miesiącach po rozpoznaniu CLD. Negatywne wyniki tłumaczy się raczej błędami w kwalifikacji pacjentów niezakażonych HCV w chwili rozpoznania CLD, okresem okienka serologicznego w chwili badania lub seronegatywnym zakażeniem HCV. Wydaje się, że wcześniejsze zakażenia wirusem zapalenia wątroby w  tej grupie pacjentów może być częstsze niż dotychczas opisywane [19,40].

Dysfunkcje układu nerwowego

Konsekwencją zaburzeń funkcji wątroby u osób zaka- żonych HCV jest rozwój encefalopatii wątrobowej, obserwowanej w  przypadku 30-45% pacjentów [21]. Mechanizmy patogenezy nie są do końca poznane. Jedna z hipotez zakłada, że w wyniku „niezrównoważonego metabolizmu” do ośrodkowego układu nerwowego przenikają substancje toksyczne m.in. merkaptany, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, beta-hydroksylowane aminy biogenne, indole, kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i  aminokwasy aromatyczne [3]. Istotną rolę mogą odgrywać także tzw. „fałszywe” transmitery np. oktopamina, synferyna czy fenyloetanoloamina [71,95]. Uważa się także, że rozwojowi encefalopatii sprzyja podwyższony poziom amoniaku czy hormonów steroidowych, a także stres oksydacyjny [3,75,94].

U pacjentów zakażonych HCV obserwuje się objawy ze strony obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego. Obniżenie jakości życia, przewlekłe zmęczenie, upośledzenie procesów poznawczych z neuropatią obwodową występuje prawie u 50% pacjentów przewlekle zakażonych HCV [1,10,29,33,37]. Hilsbeck i wsp., w badaniach przeprowadzonych w grupie 66 pacjentów, udokumentowali występowanie zaburzeń poznawczych w przypadku 1-49% badanych, przy czym u 44% z nich stwierdzono marskość wątroby [37]. Deficyty poznawcze najczęściej dotyczyły takich obszarów jak uwaga i pamięć. Obserwowano zaburzenia koncentracji, problemy z uczeniem się oraz zaburzenia funkcji wykonawczych [37].

Do obserwowanych zaburzeń układu nerwowego, należą nieustępujące po leczeniu (pod wpływem IFN mogą ulec zaostrzeniu) porażenie nerwów czaszkowych, udar mózgu, polineuropatie i stany otępienne [1,37,88].

Wyniki opublikowanych badań wskazują, iż częstość objawowych neuropatii u pacjentów z wzw C szacuje się na około 9%, przy czym częściej występują u pacjentów ze stwierdzoną krioglobulinemią [15]. Stwierdza się je także u pacjentów bez krioglobulinemii, co wykazał Sansono [85]. Wydaje się więc, że oprócz krioglobulin na rozwój neuropatii mają wpływ także inne czynniki, do których zalicza się m.in. krążące cytokiny zapalne i chemokiny (IL-1, -12, -18, TNF-α); [96].

Zaburzenia OUN (ośrodkowego układu nerwowego) utrzymują się u ozdrowieńców oraz pacjentów po terapii przeciwwirusowej [1,77]. Wykazano, że encefalopatia wątrobowa u 10% pacjentów pojawia się we wczesnej fazie zakażenia, przed rozwojem marskości wątroby [33]. W badaniach obrazowych potwierdzono, że u podstaw tych zaburzeń leżą raczej przyczyny metaboliczne [29,30].

Wyniki prowadzonych badań sugerują także, że HCV per se może powodować zaburzenia OUN [29]. U podstaw tych mechanizmów leżą procesy modyfikujące funkcję komórek nerwowych wywołanych bezpośrednim zakażeniem HCV, a także wynikające z działania układu immunologicznego, odpowiadającego na obecność antygenów wirusa [32]. Mogą być także następstwem wątrobowych (np. encefalopatia wątrobowa) i niewą- trobowych zaburzeń towarzyszących zakażeniu HCV lub być skutkiem niepożądanym stosowanej terapii antywirusowej [57]. Zaburzenia OUN obserwuje się u 40-50% pacjentów z pwzw C. Jednak mechanizmy wyjaśniające te procesy są w większości nieznane [58,96]. Zaburzenia funkcji układu nerwowego mogą być również następstwem krioglobulinemii lub występować niezależnie od niej [85]. Patogenetyczne mechanizmy są związane głównie ze wzrostem poziomu autoprzeciwciał, występowaniem kompleksów immunologicznych, krioglobulin oraz działaniem krążących cytokin i chemokin [85,93].

Do innych, wymienianych mechanizmów zalicza się możliwą replikację HCV w komórkach układu nerwowego, co wykazali m.in. Wikinson i  wsp. oraz Adair i wsp. [1,92,96]. Obecność HCV RNA oraz białka niestrukturalnego NS3 HCV stwierdzono m.in. w makrofagach/ komórkach mikrogleju [92,96]. Źródłem zakażenia komó- rek nerwowych, mogą być komórki układu immunologicznego, przenikające barierę krew-mózg, pełniące rolę „konia trojańskiego” [96].

Kardiomiopatie w przebiegu zakażenia HCV

Wykazano, że HCV może być czynnikiem przyczynowym kardiomiopatii i przewlekłego zapalenia mięśnia sercowego [72,82]. Opisano kilka mechanizmów przyczyniających się do rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [72]. Istotne wydaje się potwierdzenie możliwości zarówno replikacji HCV, jak i wykazanie ekspresji białek wirusa w tych komórkach. Wyniki prowadzonych badań wskazują, że kardiomiopatia przerostowa występuje zwykle u  pacjentów zakażonych HCV jako wtórne zaburzenie związane z  zapaleniem naczyń, obserwowanym w przebiegu krioglobulinemii. Najczęściej obserwuje się zapalenie małych naczyń, natomiast dysfunkcja mikrokrążenia jest rzadka [17,71]. U pacjentów obserwuje się przerost lewej komory, hipokinezę oraz znaczny spadek frakcji wyrzutowej lewej komory serca [42,82]. Wykazano, że HCV wykazuje tropizm do komórek mięśnia sercowego, co może tłumaczyć obserwowaną kardiomiopatię pojawiającą się u pacjentów zakażonych HCV [17,41,42]. Mechanizmy uszkadzające mięsień sercowy nie zostały wyjaśnione. Postuluje się, że rozwój kardiomiopatii występuje u osób predysponowanych genetycznie, u podłoża czego leżą mechanizmy immunologiczne, polegające m.in. na aktywacji szlaków apoptozy komórkowej [41,82].

W literaturze często opisywany jest także związek przewlekłego zakażenia HCV z miażdżycą oraz przewlekłą chorobą wieńcową [2,14,41,42,53,92]. W przebiegu zaka- żenia HCV obserwuje się wzrost aktywności wewnątrzkomórkowych cząsteczek adhezyjnych, ekspresji przeciwciał śródbłonka oraz stresu oksydacyjnego [41]. Obserwuje się również duże stężenie IL-6, IL-10 oraz TNF-α, co znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia niewydolności serca, prowadzące do zgonu [72].

Powiększenie węzłów chłonnych w przebiegu zakażenia HCV

Procesy zapalne w narządach, często doprowadzają do przerostu regionalnych węzłów chłonnych. U 20-45% pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C obserwuje się powiększenie węzłów chłonnych wątrobowych oraz okołowątrobowych (pln – peripheral lymph nodes) [26,87,89]. Jest to odzwierciedleniem odpowiedzi zapalnej skierowanej przeciwko HCV, jednak znaczenie kliniczne nie do końca pozostaje zrozumiałe. Prowadzone badania koncentrują się przede wszystkim na określeniu wartości prognostycznej plne w rozwoju marskości wątroby i HCC oraz na możliwo- ści wykorzystania ultrasonografii (USG) węzłów chłonnych do wczesnego wykrycia zakażenia HCV. Wyniki badań, USG węzłów chłonnych wątrobowych, przeprowadzonych przez Neri i wsp. w grupie 7974 pacjentów wykazały zmiany patologiczne u 8,58% badanych. Przeciwciała anty-HCV wykryto u ponad 77% badanych w tej grupie [66].

Opublikowane przez Tavacoli-Tabasi i  wsp. wyniki badań, obejmujących 288 pacjentów, wskazują, że istnieje silna zależność statystyczna między pln a zapaleniem wątroby, jak i marskością tego narządu [24,89]. Hikito i wsp. wskazują natomiast, że pln jest niezależ- nym, negatywnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju HCC u pacjentów z przewlekłym wzw C [36]. Obserwacji poddano 846 pacjentów, u 3% rozwinął się HCC, przy czym występował znacząco rzadziej w grupie z pln [36]. Powiększenie węzłów chłonnych wątrobowych, osób zakażonych HCV jest związane z poziomem replikacji HCV i nasileniem odpowiedzi immunologicznej gospodarza w odpowiedzi na zakażenie [24]. U pacjentów z niską wiremią (poniżej 106 kopii/ml) obserwuje się mniejszą objętość węzłów (5,8-18,1 ccm (cubic centimeter)) niż u pacjentów z wysoką wiremią, u których objętość ta wynosi 10,4-22,8 ccm [24]. Istotne jest, że w proksymalnych węzłach chłonnych obserwuje się obecność nie tylko HCV RNA, ale także białek, w tym NS3 HCV, co wskazuje na bezpośredni udział wirusa w przeroście węzłów chłonnych [74]. Obecność HCV RNA w komórkach węzłów chłonnych wskazuje także na układ limfatyczny jako miejsce możliwego rozprzestrzeniania zakażenia HCV [23,74]. Ze względu na niejednoznaczne wyniki badań, sugeruje się, że obserwowane zmiany dotyczące węzłów chłonnych są przydatne raczej w ocenie zaawansowania przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, natomiast nie mogą być wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie przeciwwirusowe [23,87]. Obję- tość pln nie jest także wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć progresję choroby, rozwój zrekompensowanej marskości wątroby czy ryzyko zgonu pacjenta w przebiegu zakażenia.

Konsekwencje replikacji HCV w komórkach

Przewlekłemu zakażeniu HCV towarzyszy rozwój zwłóknienia wątroby, prowadzący do marskości tego narządu. W  proces włóknienia są zaangażowane wątrobowe komórki gwiaździste (HSC – hepatic stellate cells), które po aktywacji wydzielają wiele czynników m.in. czynnik wzrostu TGF-ß1 (TGF-β1 – transforming growth factor-ß1), pobudzający te komórki do syntezy kolagenu i składników macierzy pozakomórkowej [95]. Bezpośrednia rola HCV w procesie fibrogenezy nie jest jednoznacznie określona.

Przedmiotem dyskusji jest mechanizm aktywacji HSC [95]. Nie jest pewne czy HCV może np. alternatywnie wiązać się z HSC, bez konieczności ich zakażania. W badaniach in vitro wykazano, że niektóre glikoproteiny otoczki wirusa mogą się łączyć z błoną komórkową HSC aktywując ich szlaki wewnątrzkomórkowe, natomiast replikacja HCV reguluje ekspresję białka macierzy zewnątrzkomórkowej [59,95]. Jednak wyjaśnienie tych mechanizmów przy jednoczesnym braku wirusa w komórce stanowi duże wyzwanie. W badaniach Watanabe i wsp. wykorzystano modele komórkowe Huh-7 oraz linie ludzkich komórek HSC i LX-2 [95]. Zaobserwowano upośledzenie replikacji HCV w  HSC i  LX-2 w porównaniu z pozostałymi liniami. Zasugerowano, że oporność na zakażenie może być zależna od genotypu wirusa [95]. Wydaje się więc, że zakażenie HSC nie sprzyja replikacji HCV, natomiast wpływa na utrzymywanie się zakażenia w hepatocytach przez aktywację cytokin i chemokin prozapalnych. Potwierdza to rolę hepatocytów w przetrwaniu zakażenia, miejsca replikacji HCV oraz ich udział w procesach włóknienia [67,95].

Występowanie HCV pozawątrobowo może także wynikać z obecności wirusa w komórkach żernych, w następstwie fagocytozy lub z możliwości zakażania konkretnego typu komórek [96,97].

Jednym z  głównych obszarów badawczych mającym na celu wyjaśnienie tych zjawisk jest analiza tropizmu HCV. Może być zdefiniowany na różnych poziomach cyklu replikacyjnego wirusa: rozpoznanie receptorów powierzchniowych komórki, wnikanie do wnętrza, replikacja, transkrypcja i translacja. Celem prowadzonych badań in vitro jest wyjaśnienie mechanizmów patogenetycznych oraz określenie cech możliwego rezerwuaru HCV in vivo. Wyniki większości badań wskazują, „wydajny” cykl replikacji HCV w  wielu liniach komórkowych, w tym w komórkach raka wątrobowokomórkowego, które zawierają niezbędne czynniki regulacyjne, np. miR12238 [59,97]. Fletner zaobserwował produktywne zakażenie HCV dwóch niezależnych linii komórkowych, pochodzących z nerwiaka (SK-N-MC i SK-PN-DW – human neuroblastoma cell line). Wykazał natomiast, że linie nerwiaka niedojrzałego, glejaka i linie komórkowe gwiaździaka są oporne na zakażenie HCV [28]. Na komórkach linii SK-N-MC oraz SK-PN-DW) wykazano obecność receptorów CD81, BI (SR-BI – scavenger receptor) oraz CLDN1 (claudin-1)) i okludynę, natomiast na tych, które nie uległy zakażeniu nie było receptorów CLDN1 oraz SR-BI. W obu liniach komórkowych neuroepithelioma (MC-IXC i SK-PN-DW zachodził proces replikacji HCV, znacząco hamowany przez przeciwciała antyCD81 i interferon alfa. Tropizm do komórek neuroepitelialnych potwierdza tropizm HCV do komórek nerwowych in vitro i wskazuje na nie jako miejsca replikacji HCV mogące stanowić pozawątrobowy rezerwuar wirusa [28,97]. Liu wykazuje, że produktywne zakażenie nie zachodzi w astrocytach, mimo ekspresji miR122, a zaburzenia OUN są raczej wynikiem wysokiej ekspresji różnych cytokin podczas zakażenia HCV [54]. Wiadomo, że HCV może zakażać także komórki tarczycy ludzkiej linii ML 1 in vitro, co może wskazywać na bezpośredni udział wirusa w dysfunkcji tarczycy, a także na istotną rolę tyreocytów w przetrwaniu zakażenia [4,9].

Objawy pozawątrobowe będące wynikiem odpowiedzi układu immunologicznego na zakażenie HCV

Jedną z przyczyn zaburzeń funkcji różnych narządów i  tkanek u  pacjentów zakażonych HCV jest działanie układu immunologicznego, polegające na występowaniu poza lokalnym stanem zapalnym wątroby, odpowiedzi układowej [9,18,81]. Konsekwencją zaburzonych procesów wydzielania np. albumin czy składowych układu dopełniacza jest dysregulacja zarówno miejscowych jak i układowych reakcji zapalnych [81]. Współdziałanie mechanizmów odporności nabytej i wrodzonej oraz komórkowej i humoralnej doprowadza do efektywnej eliminacji zakażenia [18].

W  ostrej fazie zakażenia HCV dominuje odpowiedź komórkowa, w którą są zaangażowane limfocyty T, natomiast w fazie przewlekłej zakażenia, obserwuje się upośledzenie mechanizmów odpowiedzi wrodzonej na wielu poziomach i zmiany ekspresji cytokin [13,18]. Stwierdza się wzrost aktywacji mRNA dla TNF-α i IL-8 wytwarzanych przez zakażone komórki, przy braku aktywacji ekspresji IL-1, – 6 i IL-p70 [54]. Modulujący wpływ zaka- żenia na ekspresję cytokin decyduje zarówno o trwa- łości jak i przebiegu zakażenia, wpływa na charakter zaburzeń pozawątrobowych oraz współdecyduje o skuteczności leczenia [13]. Poznanie tych mechanizmów ma istotne znaczenie dla terapii antywirusowej. Zmiany ekspresji cytokin i chemokin mogą wywierać wpływ na inne tkanki czy narządy. Przykładem jest obserwowane u osób zakażonych HCV zaburzenie czynności centralnego układu nerwowego (mózgu) [32,54,97].

Zakażeniu HCV oprócz lokalnego stanu zapalnego wątroby, towarzyszy także zapalenie układowe, u któ- rego podstaw leżą oddziaływania cytokin prozapalnych (np. IL-1β), będących odpowiedzią układu immunologicznego na zakażenie. Wykazano, że stymulacja wytwarzania IL-1β przez HCV, jest czynnikiem wyzwalającym syntezę innych prozapalnych cytokin i  chemokin [13,100]. Istotnym jest także mechanizm związany ze stresem oksydacyjnym [60,70]. Przypuszcza się, że za indukcje tego mechanizmu odpowiedzialne jest białko rdzenia HCV, zaburzające mechanizmy antyoksydacyjne. Wolne rodniki tlenowe powstają w hepatocytach, makrofagach wątrobowych oraz komórkach nacieku. Wykazują działanie destrukcyjne, prowadząc do zaburzeń czynnościowych komórki [70,91].

W prowadzonych przez Okudę i wsp. badaniach stwierdzono, że zastosowanie przeciwutleniaczy u pacjentów zakażonych HCV znacznie poprawia funkcje hepatocytów, wpływając na poprawę metabolizmu komórkowego [70]. Niektóre z białek HCV pełnią ważną rolę w utrzymywaniu stanu przewlekłego zapalenia wątroby. Białko NS4 HCV jest zaangażowane w procesy regulacyjne zwią- zane z cyklooksygenazą-2 (COX-2) [69]. Izoenzym cox przyczynia się do powstania stanu zapalnego i aktywuje procesy włóknienia przez wytwarzanie prostaglandyn. Aktywacja cox-2 sprzyja także replikacji HCV [69].

Wybrane zaburzenia będące następstwem leczenia przeciwwirusowego HCV

Część pozawątrobowych zaburzeń towarzyszących zakażeniu HCV wynika ze stosowanej terapii przeciwwirusowej, przede wszystkim z immunomodulacyjnego działania interferonu [11,79,90]. Nasilenie i konsekwencje kliniczne zależą często także od innych czynników, tj. płeć, wiek, układ zgodności tkankowej, niekoniecznie od dawki leku i czasu leczenia [79]. Do najczęściej opisywanych zaburzeń zalicza się zaburzenia funkcji tarczycy, trzustki, przysadki, a także płuc [20]. Nie wykazano natomiast związku leczenia IFN z zaburzeniami funkcji podwzgórza [79]. IFN wykazuje działanie mielosupresyjne przez zahamowania erytropoezy w szpiku kostnym [19]. U około 15% pacjentów obserwuje się także hemolizę wywołaną stosowaniem rybawiryny [11,12].

Jednym z najczęściej opisywanych zaburzeń funkcji tarczycy jest autoimmunologiczna niedoczynność tego narządu, obserwowana u osób poddanych terapii antywirusowej. Występuje znacznie częściej niż nadczynność, jednak w  wielu przypadkach nie obserwuje się objawów klinicznych [55]. Opisywane są przypadki utajonych zapaleń tarczycy, choroby Gravesa-Basedowa i Hashimoto. U około 50% pacjentów dochodzi do samoistnej remisji po odstawieniu interferonu [6]. Zastosowanie rybawiryny w  wirusowym zapaleniu wątroby zwiększyło ryzyko wystąpienia niedoczynności tarczycy, u podstaw której leży indukcja odpowiedzi Th1 zależnej oraz reakcji cytotoksyczności [6,49,55]. Mechanizmy patogenetyczne są jednak zróżnicowane i związane m.in. z nasileniem istniejących przed leczeniem, reakcji autoimmunologicznych, czy też ich bezpośrednią aktywacją [49,55].

Zaburzenia czynności płuc, jako skutki terapii przeciwwirusowej obserwuje się stosunkowo rzadko. Częstość występowania tego zjawiska wynosi 0,1-3% i dotyczy pacjentów z obciążonym wywiadem w kierunku zaburzeń pulmonologicznych. Patogeneza objawów płucnych jest związana z bezpośrednim, toksycznym wpływem IFN na płuca lub oddziaływaniem IFN na układ immunologiczny [20]. Obserwuje się zahamowanie supresorowych limfocytów Th, wzrost aktywności limfocytów T cytotoksycznych, indukcję cytokin prozapalnych oraz nadmierne wytwarzanie cytokin fibrynogennych, tj. PDGF, TGF-β. Natomiast nie jest znana rola rybawiryny [22]. Innym rzadkim powikłaniem leczenia IFN jest także niedoczynność przysadki [80]. U pacjentów obserwowano zapalenie przysadki z zaburzeniami osi podwzgórze-przysadka wraz z wtórną niedoczynnością przysadki [80].

Wyniki badań prowadzonych przez Gursoya i wsp. niejednoznacznie wykazały związek terapii zakażenia HCV z  zaburzeniami osi podwzgórze-przysadka-gonady. U  niektórych pacjentów z  przewlekłym zapaleniem wątroby, poddanych testom stymulacji LH i RH, stwierdzono korelację dysfunkcji podwzgórza i hipogonadyzm ze stopniem uszkodzenia wątroby [37].

Leczenie przeciwwirusowe IFN – rybawiryna może być także przyczyną neuropatii obwodowej, często stwierdzanej u pacjentów z krioglobulinemią [15]. Opisano korzystny wpływ leczenia kortykosteroidami lub interferonem na OUN [15]. Obecnie pacjentom z krioglobulinemią i ciężkim zapaleniem naczyń zaleca się jednak opóźnienie leczenia [15,85].

Podsumowanie

Zróżnicowane, pozawątrobowe objawy zakażenia HCV są istotnym problemem klinicznym. Są następstwem złożonych procesów zachodzących podczas zakażenia HCV. Wynikają z uszkodzenia wątroby, działania układu immunologicznego oraz terapii przeciwwirusowej stosowanej w przebiegu zakażenia. Istotne są także mechanizmy zaburzające funkcję komórek towarzyszących replikacji wirusa, co bezpośrednio przekłada się na dysfunkcje tkanek czy narządów.

Wykazanie replikacji HCV w różnych komórkach, stanowi istotną przesłankę do oceny rezerwuaru wirusa, co może się przyczynić do stwierdzenia zakażenia jeszcze przed pojawieniem się objawów wątrobowych.

Badanie mechanizmów patogenetycznych zakażenia HCV oraz poszukiwanie nowych, pozawątrobowych czynników prognostycznych może być zastosowane we wczesnym wykrywaniu choroby i znacznie ułatwić podjęcie decyzji o sposobie postępowania z pacjentem zakażonym HCV. Należy mieć na uwadze, że nie zawsze eliminacja patogenu, podczas terapii antywirusowej powoduje cofnięcie się już istniejących zaburzeń.

Przypisy

• 1. Adair D.M., Radkowski M., Jablonska J., Pawelczyk A., Wilkinson J.,Rakela J., Laskus T.: Differential display analysis of gene expression inbrains from hepatitis C-infected patients. AIDS, 2005; 19: S145-S150
  Google Scholar
• 2. Adinolfi L.E, Restivo L., Zampino R., Guerrera B., Lonardo A., RuggieroL., Riello F., Loria P., Florio A.: Chronic HCV infection is a riskof atherosclerosis. Role of HCV and HCV related steatosis. Atherosclerosis,2012; 221: 496-502
  Google Scholar
• 3. Ahboucha S., Talani G., Fanutza T., Sanna E., Biggio G., GamraniH., Butterworth R.F.: Reduced brain levels of DHEAS in hepatic comapatients: significance for increased GABAergic tone in hepatic encephalopathy.Neurochem. Int., 2012; 61: 48-53
  Google Scholar
• 4. Akeno N., Blackard J.T., Tomer Y.: HCV E2 protein binds directly tothyroid cells and induces IL-8 production: a new mechanism for HCVinduced thyroid autoimmunity. J. Autoimmun., 2008; 31: 339-344
  Google Scholar
• 5. Altraif I.H., Abdulla A.S., al Sebayel M.I., Said R.A., al SuhaibaniM.O., Jones A.A.: Hepatitis C associated glomerulonephritis. Am. J.Nephrol., 1995; 15: 407-410
  Google Scholar
• 6. Andrade L.J., Atta A.M., Atta M.L., Mangabeira C.N., Paraná R.:Thyroid disorders in patients with chronic hepatitis C using interferon-alpha and ribavirin therapy. Braz. J. Infect. Dis., 2011: 15: 377-381
  Google Scholar
• 7. Arase Y., Ikeda K., Murashima N., Chayama K., Tsubota A., KoidaI., Suzuki Y., Saitoh S., Kobayashi M., Kobayashi M., Kobayashi M.,Kumada H.: Glomerulonephritis in autopsy cases with hepatitis Cvirus infection. Intern. Med., 1998: 37: 836-840
  Google Scholar
• 8. Benvegnù L., Gios M., Boccato S., Alberti A.: Natural history ofcompensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidenceand hierarchy of major complications. Gut, 2004, 53: 744-749 9 Blackard J.T., Kong L., Huber A.K., Tomer Y.: Hepatitis C virusinfection of a thyroid cell line: implications for pathogenesis of hepatitisC virus and thyroiditis. Thyroid, 2013; 23: 863-870
  Google Scholar
• 9. expression is associated with progressive liver diseasein chronic hepatitis C virus infection: role of viral core and NS5Aproteins. Gut, 2004; 53: 1665-1672
  Google Scholar
• 10. Bokemeyer M., Ding X.Q., Goldbecker A., Raab P., Heeren M.,Arvanitis D., Tillmann H.L., Lanfermann H., Weissenborn K.: Evidencefor neuroinflammation and neuroprotection in HCV infection-associatedencephalopathy. Gut, 2011; 60: 370-377
  Google Scholar
• 11. Borg F.A., Isenberg D.A.: Syndromes and complications of interferontherapy. Curr. Opin. Rheumatol., 2007; 19: 61-66
  Google Scholar
• 12. Brost S., Zimmermann A., Koschny R., Sykora J., Stremmel W.,Schirmacher P., Walczak H., Ganten T.M.: Hepatocyte expression ofTRAIL pathway regulators correlates with histopathological andclinical parameters in chronic HCV infection. Pathol. Res. Pract.,2014; 210: 83-91
  Google Scholar
• 13. Burdette D., Haskett A., Presser L., McRae S., Iqbal J., Waris G.:Hepatitis C virus activates interleukin-1β via caspase-1-inflammasomecomplex. J. Gen. Virol., 2012; 93: 235-246
  Google Scholar
• 14. Butt A.A., Xiaoqiang W., Budoff M., Leaf D., Kuller L.H., JusticeA.C.: Hepatitis C virus infection and the risk of coronary disease.Clin. Infect. Dis., 2009; 49: 225-232
  Google Scholar
• 15. Cappellari A., Origgi L., Spina M.F., Yiannopoulou K.G., Meola G.,Vanoli M., Ciammola A., Gregorini F., Scorza R., Bresolin N.: Centralnervous system involvement in HCV-related mixed cryoglobulinemia.Electromyogr. Clin. Neurophysiol., 2006; 46: 149-158
  Google Scholar
• 16. Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M., Danese M.D., Kuller L.H.,Burke G.L., Tracy R.P., Ladenson P.W.: Thyroid status, cardiovascularrisk, and mortality in older adults. JAMA, 2006; 295: 1033-1041
  Google Scholar
• 17. Cavalli G., Berti A., Fragasso G., De Cobelli F.: Hypertrophic cardiomyopathysecondary to hepatitis C virus-related vasculitis. J.Cardiovasc. Med., 2014 (w druku)
  Google Scholar
• 18. Cheng Z., Zhou B., Shi X., Zhang Y., Zhang L., Chen L., Liu X.:Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection: 297 cases from a tertiary medical center in Beijing, China. Chin. Med.J., 2014; 127: 1206-1210
  Google Scholar
• 19. Ciufu C., Arama V., Bumbea H., Dobrea C., Ion I., VladareanuA.M.: Correlations of hematological parameters with bone marrowfindings in chronic lymphoproliferative disorders associated withhepatitis viruses. J. Med. Life, 2013; 6: 464-471
  Google Scholar
• 20. Daniel A.L., Houlihan J.L, Blum J.S., Walsh J.P.: Type B insulinresistance developing during interferon-α therapy. Endocr. Pract.,2009; 15: 153-157
  Google Scholar
• 21. Dávalos Moscol M., Bustios Sanchez C.: The burden of hepaticencephalopathy in Latin America. Ann. Hepatol., 2011; 10: S31-S35
  Google Scholar
• 22. De Franceschi L., Fattovich G., Turrini F., Ayi K., Brugnara C.,Manzato F., Noventa F., Stanzial A.M., Solero P., Corrocher R.: Hemolyticanemia induced by ribavirin therapy in patients with chronichepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage.Hapatology, 2000; 31: 997-1004
  Google Scholar
• 23. Dietrich C.F., Lee J.H., Herrmann G., Teuber G., Roth W.K., CasparyW.F., Zeuzem S.: Enlargement of perihepatic lymph nodes in relationto liver histology and viremia in patients with chronic hepatitis C.Hepatology, 1997; 26: 467-472
  Google Scholar
• 24. Dietrich C.F., Stryjek-Kaminska D., Teuber G., Lee J.H., CasparyW.F., Zeuzem S.: Perihepatic lymph nodes as a marker of antiviralresponse in patients with chronic hepatitis C infection. Am. J. Roentgenol.,2000; 174: 699-704
  Google Scholar
• 25. Fattovich G., Pantalena MZagni I., Realdi G., Schalm S.W., ChristensenE.: Effect of hepatitis B and C virus infections on the naturalhistory of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am.J. Gastroenterol., 2002; 97: 2886-2895
  Google Scholar
• 26. Ferreira C.N., Barjas E.R., Correia L.A., Tavares L., Ferreira C.,Serejo F.L., de Moura M.C., Monteiro E.: Generalized peripheral lymphadenopathy in a patient treated for chronic HCV infection.Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 2008; 5: 469-474
  Google Scholar
• 27. Fletcher N.F., Wilson G.K., Murray J., Hu K., Lewis A., ReynoldsG.M., Stamataki Z., Meredith L.W., Rowe I.A., Luo G., Lopez-RamirezM.A., Baumert T.F., Weksler B., Couraud P.O., Kim K.S., Romero I.A.,Jopling C., Morgello S., Balfe P., McKeating JA.: Hepatitis C virus infectsthe endothelial cells of the blood-brain barrier. Gastroenterology,2012; 142: 634-643
  Google Scholar
• 28. Fletcher N.F., Yang J.P., Farquhar M.J., Hu K., Davis C., He Q., DowdK., Ray S.C., Krieger S.E., Neyts J., Baumert T.F., Balfe P., McKeatingJ.A., Wong-Staal F.: Hepatitis C virus infection of neuroepitheliomacell lines. Gastroenterology, 2010; 139: 1365-1374
  Google Scholar
• 29. Forton D.M., Hamilton G., Allsop J.M., Grover V.P., Wesnes K.,O’Sullivan C., Thomas H.C., Taylor-Robinson S.D.: Cerebral immuneactivation in chronic hepatitis C infection: a magnetic resonancespectroscopy study. J. Hepatol., 2008; 49: 316-322
  Google Scholar
• 30. Forton D.M., Thomas H.C., Murphy C.A., Allsop J.M., Foster G.R.,Main J., Wesnes K.A., Taylor-Robinson S.D.: Hepatitis C and cognitiveimpairment in a cohort of patients with mild liver disease. Hepatology,2002; 35: 433-439
  Google Scholar
• 31. Franch-Arcas G.: The meaning of hypoalbuminaemia in clinicalpractice. Clin. Nutr., 2001; 20: 265-269
  Google Scholar
• 32. Gess M., Forton D.: Peripheral markers of immune activationare not associated with depression and cognitive impairment beforeand during antiviral therapy in chronic hepatitis C infection.Gut, 2010; 59: A46
  Google Scholar
• 33. Goh J., Coughlan B., Quinn J., O’Keane J.C., Crowe J.: Fatigue doesnot correlate with the degree of hepatitis or the presence of autoimmunedisorders in chronic hepatitis C infection. Eur. J. Gastroenterol.Hepatol., 1999; 11: 833-838
  Google Scholar
• 34. Goutagny N., Fatmi A., De Ledinghen V., Penin F., Couzigou P.,Inchauspé G., Bain C.: Evidence of viral replication in circulatingdendritic cells during hepatitis C virus infection. J. Infect. Dis., 2003;187: 1951-1958
  Google Scholar
• 35. Gursoy S., Baskol M., Ozbakir O., Guven K., Kelestimur F., YucesoyM.: Hypothalamo-pituitary gonadal axis in men with chronic hepatitis.Hepatogastroenterology, 2004; 51: 787-790
  Google Scholar
• 36. Hikita H., Nakagawa H., Tateishi R., Masuzaki R., Enooku K.,Yoshida H., Omata M., Soroida Y., Sato M., Gotoh H., Suzuki A., IwaiT., Yokota H., Koike K., Yatomi Y., Ikeda H.: Perihepatic lymph nodeenlargement is a negative predictor of liver cancer developmentin chronic hepatitis C patients. J. Gastroenterol., 2013; 48: 366-373
  Google Scholar
• 37. Hilsabeck R.C., Perry W., Hassanein T.I.: Neuropsychologicalimpairment in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2002;35: 440-446
  Google Scholar
• 38. Horikoshi S., Okada T., Shirato I., Inokuchi S., Ohmuro H., TominoY., Koide H.: Diffuse proliferative glomerulonephritis with hepatitisC virus-like particles in paramesangial dense deposits in a patientwith chronic hepatitis C virus hepatitis. Nephron, 1993: 64: 462-464
  Google Scholar
• 39. Huang J.F., Chuang W.L., Dai C.Y., Chen S.C., Lin Z.Y., Lee L.P., LeeP.L., Wang L.Y., Hsieh M.Y., Chang WY, Yu M.L.: The role of thyroidautoantibodies in the development of thyroid dysfunction in Taiwanesechronic hepatitis C patients with interferon-α and ribavirincombination therapy. J. Viral Hepat., 2006; 13: 396-401
  Google Scholar
• 40. Idilman R., Colantoni A., De Maria N., Alkan S., Nand S., VanThiel D.: Lymphoproliferative disorders in chronic hepatitis C. J.Viral Hepat., 2004; 11: 302-309
  Google Scholar
• 41. Ishizaka N., Ishizaka Y., Takahashi E., Tooda E.I., Hashimoto H.,Nagai R., Yamakado M.: Association between hepatitis C virus seropositivity,carotid-artery plaque, and intima-media thickening.Lancet, 2002; 359: 133-135
  Google Scholar
• 42. Ishizaka Y., Ishizaka N., Takahashi E., Unuma T., Tooda E., HashimotoH., Nagai R., Yamakado M.: Association between hepatitis C virus core protein and carotid atherosclerosis. Circ. J., 2003; 67: 26-30
  Google Scholar
• 43. Johnson R.J., Gretch D.R., Yamabe H., Hart J., Bacchi C.E., HartwellP., Couser W.G., Corey L., Wener M.H., Alpers C.E.: Membranoproliferativeglomerulonephritis associated with hepatitis C virusinfection. N. Engl. J. Med., 1993; 328: 465-470
  Google Scholar
• 44. Jung H.J., Kim Y.S., Kim S.G., Lee Y.N., Jeong S.W., Jang J.Y., LeeS.H., Kim H.S., Kim B.S.: The impact of pegylated interferon andribavirin combination treatment on lipid metabolism and insulinresistance in chronic hepatitis C patients. Clin. Mol. Hepatol., 2014;20: 38-46
  Google Scholar
• 45. Kawaguchi T., Ide T., Taniguchi E., Hirano E., Itou M., Sumie S.,Nagao Y., Yanagimoto C., Hanada S., Koga H., Sata M.: Clearance ofHCV improves insulin resistance, beta-cell function, and hepaticexpression of insulin receptor substrate 1 and 2. Am. J. Gastroenterol.,2007; 102: 570-576
  Google Scholar
• 46. Kim T.H., Um S.H., Yim S.Y., Seo Y.S., Yim H.J., Jeen Y.T., Lee H.S.,Chun H.J., Kim C.D., Ahn H., Lee Y.: The risk of perioperative adverseevents in patients with chronic liver disease. Liver Int., 2014; 3: 1-11
  Google Scholar
• 47. Kisiel E., Radkowski M., Pawelczyk A., Horban A., Stanczak J.,Bukowska-Ośko I., Caraballo Cortes K., Kaźmierczak J., Popiel M.,Laskus T.: Seronegative hepatitis C virus infection in patients withlymphoproliferative disorders. J. Viral Hepat., 2014; 21: 424-429
  Google Scholar
• 48. Klco J.M., Geng B., Brunt E.M., Hassan A., Nguyen T.D., KreiselF.H., Lisker-Melman M., Frater J.L.: Bone marrow biopsy in patientswith hepatitis C virus infection: spectrum of findings and diagnosticutility. Am. J. Hematol., 2010; 85: 106-110
  Google Scholar
• 49. Koh L.K., Greenspan F.S., Yeo P.P.: Interferon-α induced thyroiddysfunction: three clinical presentations and a review of the literature.Thyroid, 1997; 7: 891-896
  Google Scholar
• 50. Lake-Bakaar G., Jacobson I., Talal A.: B cell activating factor(BAFF) in the natural history of chronic hepatitis C virus liver diseaseand mixed cryoglobulinaemia. Clin. Exp. Immunol., 2012; 170:231-237
  Google Scholar
• 51. Lerat H., Berby F., Trabaud M.A., Vidalin O., Major M., Trépo C.,Inchauspé G.: Specific detection of hepatitis C virus minus strandRNA in hematopoietic cells. J. Clin. Invest., 1996; 97: 845-851
  Google Scholar
• 52. Lerat H., Rumin S., Habersetzer F., Berby F., Trabaud M.A., TrépoC., Inchauspé G.: In vivo tropism of hepatitis C virus genomic sequencesin hematopoietic cells: influence of viral load, viral genotype,and cell phenotype. Blood, 1998; 91: 3841-3849
  Google Scholar
• 53. Liao C.C., Su T.C., Sung F.C., Chou W.H., Chen T.L.: Does hepatitisC virus infection increase risk for stroke? A population-based cohortstudy. PLoS One, 2012; 7: e31527
  Google Scholar
• 54. Liu Z., Zhao F., He J.J.: Hepatitis C virus (HCV) interaction withastrocytes: nonproductive infection and induction of IL-18. J. Neurovirol.,2014; 20: 278-293
  Google Scholar
• 55. Mandac J.C., Chaudhry S., Sherman K.E., Tomer Y.: The clinicaland physiological spectrum of interferon-alpha induced thyroiditis:toward a new classification. Hepatology, 2006; 43: 661-672
  Google Scholar
• 56. Mao X.R., Zhang L.T., Chen H., Xiao P., Zhang Y.C.: Possible factorsaffecting thyroid dysfunction in hepatitis C virus-infected untreatedpatients. Exp. Ther. Med., 2014; 8: 133-140
  Google Scholar
• 57. Markowitz G.S, Cheng J.T, Colvin R.B, Trebbin W.M., D’Agati V.D.:Hepatitis C viral infection is associated with fibrillary glomerulonephritisand immunotactoid glomerulopathy. J. Am. Soc. Nephrol.,1998; 9: 2244-2252
  Google Scholar
• 58. Masini M., Campani D., Boggi U., Menicagli M., Funel N., PolleraM., Lupi R., Del Guerra S., Bugliani M., Torri S., Del Prato S., MoscaF., Filipponi F., Marchetti P.: Hepatitis C virus infection and humanpancreatic β-cell dysfunction. Diabetes Care, 2005; 28: 940-941
  Google Scholar
• 59. Mazzocca A., Sciammetta S.C, Carloni V., Cosmi L., Annuziato F.,Harada T., Abrignani S., Pinzani M.: Binding of hepatitis C virus envelope protein E2 to CD81 up-regulates matrix metalloproteinase-2in human hepatic stellate cells. J. Biol. Chem., 2005; 280: 11329-11339
  Google Scholar
• 60. Mencin A., Kluwe J., Schwabe R.F.: Toll-like receptors as targetsin chronic liver diseases. Gut, 2009; 58: 704-720
  Google Scholar
• 61. Minutolo A., Conti B., Grelli S., Viscomi C., Labbadia G., BalsanoC.: Lymphocytes as liver damage mirror of HCV related adipogenesisderegulation. PLoS One, 2014; 9: 1-10
  Google Scholar
• 62. Misiani R., Bellavita P., Fenili D., Borelli G., Marchesi D., MassazzaM., Vendramin G., Comotti B., Tanzi E., Scudeller G., Zanetti A.:Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia.Ann. Intern. Med., 1992; 117: 573-577
  Google Scholar
• 63. Mousa S.M.: Hepatitis C among Egyptian patients referred forbone marrow examination: seroprevalence and analysis of hematologicalfindings. Bone Marrow Res., 2014; 2014: 549716
  Google Scholar
• 64. Naeshiro N., Aikata H., Hyogo H., Kan H., Fujino H., Kobayashi T.,Fukuhara T., Honda Y., Nakahara T., Ohno A., Miyaki D., Murakami E.,Kawaoka T., Tsuge M., Hiraga N., Hiramatsu A., Imamura M., KawakamiY., Ochi H., Chayama K.: Efficacy and safety of the anticoagulantdrug, danaparoid sodium, for the treatment of portal vein thrombosisin patients with liver cirrhosis. Hepatol. Res., 2015; 45: 656-662
  Google Scholar
• 65. Nakamura K., Kawasaki E., Imagawa A., Awata T., Ikegami H.,Uchigata Y., Kobayashi T., Shimada A., Nakanishi K., Makino H., MaruyamaT., Hanafusa T., Research Committee on Type 1 Diabetes ofthe Japan Diabetes Society: Type 1 diabetes and interferon therapy:a nationwide survey in Japan. Diabetes Care, 2011; 34: 2084-2089
  Google Scholar
• 66. Neri S., Ierna D., Mauceri B., Abate G., Cilio D., Bordonaro F.,Calvagno S., Balsamo D., Pulvirenti D., Magliocco O., Ignaccolo L.,Malaguarnera M., Caruso L.: Can ultrasonographic findings of perihepaticlymphadenopathy promote investigations to detect possiblepresence of virus C infection in non-symptomatic subjects? Hepatol.Res., 2003; 27: 124-128
  Google Scholar
• 67. Nishitsuji H., Funami K., Shimizu Y., Ujino S., Sugiyama K., SeyaT., Takaku H., Shimotohno K.: Hepatitis C virus infection inducesinflammatory cytokines and chemokines mediated by the cross talkbetween hepatocytes and stellate cells. J. Virol., 2013; 87: 8169-8178
  Google Scholar
• 68. Northup P.G.: Hypercoagulation in liver disease. Clin. Liver Dis.,2009; 13: 109-116
  Google Scholar
• 69. Núñez O., Fernández-Martínez A., Majano P.L., Apolinario A.,Gómez-Gonzalo M., Benedicto I., López-Cabrera M., Boscá L., ClementeG., García-Monzón C., Martín-Sanz P.: Increased intrahepaticcyclooxygenase 2, matrix metalloproteinase 2, and matrix metalloproteinase
  Google Scholar
• 70. Okuda M., Li K., Beard M.R., Showalter L.A., Scholle F., LemonS.M., Weinman S.A.: Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidantgene expression are induced by hepatitis C virus coreprotein. Gastroenterology, 2002; 122: 366-375
  Google Scholar
• 71. Oliveira A.L., de Paula M.N., Comar J.F., Vilela V.R., Peralta R.M.,Bracht A.: Adrenergic metabolic and hemodynamic effects of octopaminein the liver. Int. J. Mol. Sci., 2013; 14: 21858-21872
  Google Scholar
• 72. Oliveira C.P., Kappel C.R., Siqueira E.R., Lima V.M., Stefano J.T.,Michalczuk M.T., Marini S.S., Barbeiro H.V., Soriano F.G., CarrilhoF.J., Pereira L.M., Alvares-da-Silva M.R.: Effects of hepatitis C viruson cardiovascular risk in infected patients: a comparative study. Int.J. Cardiol., 2013; 164: 221-226
  Google Scholar
• 73. Oren R., Brill S., Halpern Z.: Liver function in cirrhotic patientsin the euthyroid versus the hypothyroid state. J. Clin. Gastroenterol.,1998; 27: 339-341
  Google Scholar
• 74. Pal S., Sullivan D.G., Kim S., Lai K.K., Kae J., Cotler S.J., CarithersR.L. Jr, Wood B.L., Perkins J.D., Gretch D.R.: Productive replication ofhepatitis C virus in perihepatic lymph nodes in vivo: implications ofHCV lymphotropism. Gastroenterology, 2006; 130: 1107-1116
  Google Scholar
• 75. Paprocka J., Jamroz E.: Hyperammonemia in children: on thecrossroad of different disorders. Neurologist, 2012; 18: 261-265
  Google Scholar
• 76. Peck-Radosavljevic M., Wichlas M., Homoncik-Kraml M., KreilA., Hofer H., Jessner W., Gangl A., Ferenci P.: Rapid suppression ofhematopoiesis by standard or pegylated interferon-α. Gastroenterology,2002; 123: 141-151
  Google Scholar
• 77. Pham T.N., MacParland S.A., Mulrooney P.M., Cooksley H., NaoumovN.V, Michalak T.I.: Hepatitis C virus persistence after spontaneous ortreatment-induced resolution of hepatitis C. J. Virol., 2004; 78: 5867-5874
  Google Scholar
• 78. Popescu C., Popescu G.A., Arama V.: Type 1 diabetes mellituswith dual autoimmune mechanism related to pegylated interferonand ribavirin treatment for chronic HCV Hepatitis. J Gastrointestin.Liver Dis., 2013; 22: 101-104
  Google Scholar
• 79. Prummel M.F., Laurberg P.: Interferon-α and autoimmune thyroiddisease. Thyroid, 2003; 13: 547-551
  Google Scholar
• 80. Ridruejo E., Christensen A.F., Mando O.G.: Central hypothyroidismand hypophysitis during treatment of chronic hepatitis C withpegylated interferon α and ribavirin. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.,2006; 18: 693-694
  Google Scholar
• 81. Saito T., Owen D.M., Jiang F., Marcotrigiano J., Gale M.Jr.: Innateimmunity induced by composition-dependent RIG-I recognition ofhepatitis C virus RNA. Nature, 2008; 454: 523-527
  Google Scholar
• 82. Sanchez M.J., Bergasa N.V.: Hepatitis C associated cardiomyopathy:potential pathogenic mechanisms and clinical implications.Med. Sci. Monit., 2008; 14: RA55-RA63
  Google Scholar
• 83. Sangiovanni A., Del Ninno E., Fasani P., De Fazio C., Ronchi G.,Romeo R., Morabito A., de Franchis R., Colombo M.: Increased survivalof cirrhotic patients with a hepatocellular carcinoma detectedduring surveillance. Gastroenterology, 2004; 126: 1005-1014
  Google Scholar
• 84. Sanjose S., Benavente Y., Vajdic C.M., Engels E.A., Morton L.M.,Bracci P.M., Spinelli J.J., Zheng T., Zhang Y., Franceschi S., TalaminiR., Holly E.A., Grulich A.E., Cerhan J.R., Hartge P. i wsp.: Hepatitis Cand non-Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controlsfrom the International Lymphoma Epidemiology Consortium. Clin.Gastroenterol. Hepatol., 2008; 6: 451-458
  Google Scholar
• 85. Sansonno D., Lauletta G., Nisi L., Gatti P., Pesola F., Pansini N.,Dammacco F.: Non-enveloped HCV core protein as constitutive antigenof cold-precipitable immune complexes in type II mixed cryoglobulinaemia.Clin. Exp. Immunol., 2003; 133: 275-282
  Google Scholar
• 86. Schreuder T.C., Gelderblom H.C., Weegink C.J., Hamann D., ReesinkH.W., Devries J.H., Hoekstra J.B., Jansen P.L.: High incidenceof type 1 diabetes mellitus during or shortly after treatment withpegylated interferon alpha for chronic hepatitis C virus infection.Liver Int., 2008; 28: 39-46
  Google Scholar
• 87. Soresi M., Bonfissuto G., Sesti R., Riili A., Di Giovanni G., CarroccioA., Tripi S., Montalto G.: Perihepatic lymph nodes and antiviralresponse in chronic HCV-associated hepatitis. Ultrasound Med. Biol.,2004; 30: 711-717
  Google Scholar
• 88. Stehman-Breen C., Alpers C.E., Fleet W.P., Johnson R.J.: Focal segmentalglomerular sclerosis among patients infected with hepatitisC virus. Nephron, 1999; 81: 37-40
  Google Scholar
• 89. Tavakoli-Tabasi S., Ninan S.: Clinical significance of perihepaticlymphadenopathy in patients with chronic hepatitis C infection. Dig.Dis. Sci., 2011; 56: 2137-2144
  Google Scholar
• 90. Tran H.A., Reeves G.E.: The spectrum of autoimmune thyroiddisease in the short to medium term following interferon α therapyfor chronic hepatitis C. Int. J. Endocrinol., 2009; 2009: 241786
  Google Scholar
• 91. Tsutsumi T., Suzuki T., Shimoike T., Suzuki R., Moriya K., ShintaniY., Fujie H., Matsuura Y., Koike K., Miyamura T.: Interaction ofhepatitis C virus core protein with retinoid X receptor α modulatesits transcriptional activity. Hepatology, 2002; 35: 937-946
  Google Scholar
• 92. Vassalle C., Masini S., Bianchi F., Zucchelli G.C.: Evidence forassociation between hepatitis C virus seropositivity and coronaryartery disease. Heart, 2004; 90: 565-566
  Google Scholar
• 93. Völzke H., Schwahn C., Wolff B., Mentel R., Robinson D.M., KleineV., Felix S.B., John U.: Hepatitis B and C virus infection and therisk of atherosclerosis in a general population. Atherosclerosis, 2004;174: 99-103
  Google Scholar
• 94. Wang Q.M., Yin X.Y., Duan Z.J., Guo S.B., Sun X.Y.: Role of theheme oxygenase/carbon monoxide pathway in the pathogenesis andprevention of hepatic encephalopathy. Mol. Med. Rep., 2013; 8: 67-74
  Google Scholar
• 95. Watanabe N., Aizaki H., Matsuura T., Kojima S., Wakita T., SuzukiT.: Hepatitis C virus RNA replication in human stellate cells regulatesgene expression of extracellular matrix-related molecules. Biochem.Biophys. Res. Commun., 2011; 407: 135-140
  Google Scholar
• 96. Wilkinson J., Radkowski M., Eschbacher J.M., Laskus T.: Activationof brain macrophages/microglia cells in hepatitis C infection.Gut, 2010; 59: 1394-1400
  Google Scholar
• 97. Wilkinson J., Radkowski M., Laskus T.: Hepatitis C virus neuroinvasion:identification of infected cells. J. Virol., 2009; 83: 1312-1319
  Google Scholar
• 98. Yamabe H., Johnson R.J., Gretch D.R., Fukushi K., Osawa H., MiyataM., Inuma H., Sasaki T., Kaizuka M., Tamura N.: Hepatitis C virusinfection and membranoproliferative glomerulonephritis in Japan.J. Am. Soc. Nephrol., 1995; 6: 220-223
  Google Scholar
• 99. Yamazaki M., Sato A., Takeda T., Komatsu M.: Distinct clinicalcourses in type 1 diabetes mellitus induced by peg-interferon-αtreatment for chronic hepatitis C. Intern. Med., 2010; 49: 403-407
  Google Scholar
• 100. Yatsuhashi H., Ohnishi Y., Nakayama S., Iwase H., Nakamura T.,Imwari M.: Anti-hypoalbuminemic effect of branched-chain aminoacid granules in patients with liver cirrhosis is independent of dietaryenergy and protein intake. Hepatol. Res., 2011; 41: 1027-1035
  Google Scholar

Pełna treść artykułu