Abstrakt

Bodźce stresowe, w tym choroby, zaburzają homeostazę ustroju i stymulują wydzielanie wielu hormonów zależnych od pobudzenia podwzgórza, przysadki i nadnerczy. Jednym z ważniejszych hormonów podwzgórzowych wydzielanych w stanach stresu jest wazopresyna (AVP). Stężenie wazopresyny we krwi w stanach chorobowych odzwierciedla nasilenie stresu i zaburzenia wolemii. Oznaczanie wazopresyny jest trudne i obarczone dużym błędem ze względu na krótki okres półtrwania w surowicy i jej niestabilność w pobranych próbkach. Hormon ten, jak i kopeptyna, są peptydami powstającymi w wyniku rozszczepienia większego polipeptydu prekursorowego: preprowazopresyny. Oba peptydy powstają w ilościach ekwimolowych, przy czym kopeptyna jest peptydem o większej stabilności i możliwości oznaczenia z dużą dokładnością. W pracy przedstawiono znaczenie kopeptyny jako markera stresu, ze szczególnym uwzględnieniem okresu noworodkowego, analizując wpływ wieku ciążowego i drogi porodu. Omówiono również potencjalne jej zastosowanie w ocenie stopnia nawodnienia w okresie adaptacyjnym.

Wstęp

Pojęcie stresu definiowane jest jako stan zaburzenia homeostazy ustroju ludzkiego, odbierany i analizowany przez specyficzne regiony mózgowia. Subiektywnie odczuwane, potencjalnie niekorzystne zmiany środowiska (stres), powodują uwalnianie mediatorów stresu, co prowadzi do uogólnionej odpowiedzi organizmu, którą jest złożony zespół reakcji fizjologiczno-behawioralnych ośrodkowego systemu nerwowego i obwodowych reakcji adaptacyjnych [24]. Jeśli odpowiedź organizmu na stres jest nieadekwatna, nadmierna lub wydłużona, może wpłynąć na metabolizm, krążenie, wzrastanie organizmu, jak również zaburzyć strefę behawioralną rozwoju osobniczego [40].

W odpowiedzi na bodziec stresowy dochodzi m.in. do aktywacji autonomicznego układu nerwowego oraz osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (HPA) [1]. Głównymi efektorami systemu reakcji na stres są: kortykoliberyna (CRH) stymulująca wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), a  następnie kortyzolu, arginino-wazopresyna (AVP), peptydy wywodzące się z propiomelanokortyny: hormon stymulujący melanocyty-α (α-MSH, α-melanocyte-stimulating hormone) i β-endorfina oraz katecholaminy: noradrenalina i adrenalina [13,74,78].

Arginino-wazopresyna

Arginino-wazopresyna, nazywana również hormonem antydiuretycznym (ADH), jest polipeptydem działającym osmoregulacyjnie i hemostatycznie, modulującym czynność układu endokrynnego i centralnego układu nerwowego [2,58,66]. Ostatnie lata przyniosły nowe odkrycia dotyczące roli AVP w kształtowaniu zachowań społecznych oraz w procesach uczenia się i zapamiętywania [15]. Bodźcem do wydzielania AVP jest hiperosmolarność płynu pozakomórkowego, zmniejszenie objętości krwi krążącej i spadek ciśnienia tętniczego, a także hipoglikemia, ból, stres czy niektóre leki (morfina, barbiturany) [26]. Bezpośrednim stymulatorem wydzielania jest pobudzenie baroreceptorów i osmoreceptorów, poprzez które AVP uczestniczy w regulacji wolemii i ciśnienia tętniczego. Niezależnie od ich stymulacji, wydzielanie wazopresyny wzrasta pod wpływem oddziaływania endotoksyn i cytokin (IL-1β, IL-6, TNF-α) [25,47].

Polipeptyd prekursorowy AVP – preprowazopresyna, złożony ze 164 reszt aminokwasowych, jest wytwarzany w wielkokomórkowych neuronach podwzgórza i stamtąd transportowany przez aksony do tylnego płata przysadki. Po odłączeniu nonapeptydu AVP i dalszym rozszczepieniu pozostałej części prekursora, powstają: neurofizyna II i kopeptyna [14,48].

AVP działa obwodowo poprzez 3 typy receptorów, powodując obkurczenie naczyń tętniczych (receptory V1a), antydiuretycznie (receptory V2) w cewkach zbiorczych nerek oraz stymuluje uwalnianie ACTH (receptory V1b). W stanach niedotlenienia poszerza również naczynia płucne poprzez zwiększenie wytwarzania tlenku azotu przez śródbłonek (zależnie od stymulacji receptora V1 [18,80]) oraz nasila wydzielanie surfaktantu przez pneumocyty typu II [8]. Zaburzenia w wydzielaniu wazopresyny są bezpośrednią przyczyną takich chorób, jak np. moczówka prosta centralna czy zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Mają one często charakter wtórny, modyfikując obraz kliniczny innych stanów chorobowych, np. zaburzenia homeostazy osmotycznej we wstrząsie septycznym oraz w niewydolności serca [17,20,49,64].

AVP wydaje się mieć istotne znaczenie w życiu płodowym i wczesnym okresie adaptacji do życia pozałonowego. W latach siedemdziesiątych ub.w. stwierdzono duże stężenie AVP we krwi pępowinowej [12,21,53]. W następnych latach wykazano magazynowanie AVP w przysadce płodu od 28 tygodnia ciąży oraz zwiększone jej wydzielanie w okresie noworodkowym [36,51,56,65], szczególnie w stanach niedotlenienia okołoporodowego [52,55,61,68]. Wykazano, że stężenia wazopresyny w surowicy noworodków urodzonych siłami natury są znacząco wyższe od tych, które przyszły na świat drogą cięcia cesarskiego, a w przypadku urodzonych drogą cięcia cesarskiego – zależne od tego czy zabieg wykonany został przed, czy po rozpoczęciu czynności porodowej [36,51]. Badania nad mechanizmami porodu siłami natury z użyciem rezonansu magnetycznego [3] pozwoliły na potwierdzenie, że w  czasie przechodzenia głowy dziecka przez kanał rodny dochodzi do znacznego ucisku mózgu płodu. Ucisk ten prawdopodobnie powoduje gwałtowną aktywację osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i uwolnienie do krwiobiegu dziecka znacznych ilości noradrenaliny, kortyzolu i AVP [3,21]. Uważa się, że AVP uwalniana do krwiobiegu dziecka w czasie porodu ma prawdopodobnie działanie przeciwbólowe [82]. W 2008 r. stwierdzono zależność między dużym stężeniem AVP we krwi pępowinowej, a opóźnieniem pierwszej poporodowej mikcji noworodka [80].

Jednak oznaczanie stężenia krążącej we krwi AVP okazało się badaniem trudnym i obarczonym dużym błędem laboratoryjnym [54,59]. Cząsteczka AVP jest niestabilna i ulega szybkiemu rozkładowi w pobranych próbkach krwi. Ponad 90% AVP obecnej we krwi jest związane z trombocytami, co powoduje zaniżenie wartości stężenia AVP w osoczu i surowicy. Jednocześnie niepełna separacja próbek osocza i ich zanieczyszczenie płytkami krwi lub wydłużone przechowywanie pobranych próbek krwi, może spowodować zawyżenia stężenia AVP. Ponadto AVP wydzielana jest do krążenia w sposób pulsacyjny i jest szybko z niego eliminowana, a jej czas pół- trwania we krwi wynosi in vivo 24 minuty.

Metodą alternatywną oznaczenia aktywnego biologicznie peptydu o krótkim czasie półtrwania jest w przypadku AVP oznaczenie kopeptyny, prawdopodobnie nieaktywnego biologicznie, lecz bardziej stabilnego peptydu, powstającego ze wspólnego prekursora w ilościach stechiometrycznych.

Kopeptyna

Kopeptyna (CT-proAVP), nazywana również białkiem towarzyszącym AVP, została opisana po raz pierwszy przez Holwerda w  1972 r. [23]. Jednak dopiero w 2005 r. Struck i wsp. opublikowali charakterystykę biochemiczną kopeptyny, polipeptydu złożonego z 39 aminokwasów, stanowiącego C-końcowy fragment preprowazopresyny [72]. Ta glikoproteina o  masie cząsteczkowej ok. 5 kDa, zawiera bogatą w leucynę część rdzeniową. Fizjologiczna rola kopeptyny nie jest znana. Uważa się, że kopeptyna może pełnić rolę w formowaniu prawidłowej struktury preprowazopresyny, koniecznej do prawidłowego dojrzewania hormonu (AVP) [4].

Opisana przez Morgenthalera i wsp. w 2006 r. metoda oznaczania kopeptyny (kanapkowa ELISA, sandwich ELISA) opiera się na zastosowaniu dwóch poliklonalnych przeciwciał skierowanych przeciwko sekwencji aminokwasów 132-164 C-końcowego regionu preprowazopresyny [44]. Bardzo dobra czułość metody (1,7 pmol/l) pozwoliła na zredukowanie objętości próbek osocza do 50 mikrolitrów, zmniejszając jatrogenną utratę krwi (istotne szczególnie u noworodków). Co ważne, ta glikoproteina charakteryzuje się bardzo dobrą stabilnością w osoczu i surowicy ex vivo i w związku z tym utratą mniejszą niż 20% przy przechowywaniu próbek krwi przez 7 dni w warunkach temperatury pokojowej i 14 dni w temperaturze 4 o Celsjusza po pobraniu na EDTA [7,44,45].

Badania dotyczące kopeptyny u osób dorosłych

U zdrowych osób dorosłych stężenie kopeptyny w osoczu waha się w przedziale 1-12 pmol/l, przeciętnie <5 pmol/l [44]. Jej stężenie jest zależne od płci (nieco wyższe u mężczyzn: 5,2 pmol/l vs. 3,7 pmol/l u kobiet) oraz przesączania kłębuszkowego (GFR), lecz jest niezależne od wieku [7,45]. W przypadku odwodnienia jej stężenie wzrasta około 5-krotnie, zaś u osób z hiperwolemią obniża się do granic oznaczalności [73]. Co ważne, podanie desmopresyny nie zaburza pomiarów kopeptyny. Do innych czynników wpływających na stężenie kopeptyny należą: stres fizyczny, niedotlenienie, sepsa czy niewydolność krążenia [28,43,69,72].

Pomiar kopeptyny ma również znaczenie prognostyczne u chorych z udarem mózgu [27,75], zawałem mięśnia sercowego [29,30,57], urazem mózgu [31], zapaleniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płucną (POCHP) [70] (tabela 1). W chorobach tych stężenie kopeptyny wydaje się odzwierciedlać nie tylko stopień uszkodzenia narządów, ale również nasilenie stresu. Niedawno wykazano również szybszą progresję przewlekłej choroby nerek u chorych z podwyższonymi stężeniami kopeptyny [5,19,41].

Badania dotyczące kopeptyny u noworodków

Wyniki badań nad kopeptyną w populacji dorosłej i pediatrycznej spowodowały wzrost zainteresowania jej wydzielaniem u noworodków. Obserwacje skupiły się zwłaszcza na okresie okołoporodowym i wczesnym okresie adaptacyjnym, a kopeptyna dołączyła do grupy innych markerów zastępczych, takich jak: C-końcowy fragment proendoteliny 1 (CT-proET-1) dla endoteliny 1, środkowy fragment proadrenomedulliny (MR-proADM) dla adrenomedulliny czy środkowy fragment proANP (MR-proANP) dla przedsionkowego peptydu natriuretycznego (tabela 1).

Wczesny okres adaptacyjny

W  2010 r. Wellman w  badaniu oceniającym stężenia kopeptyny u noworodków donoszonych wykazali, że stężenia w tętniczej krwi pępowinowej są wyższe niż w żylnej krwi pępowinowej tego samego pacjenta i pozostają ze sobą w ścisłej zależności [81]. Po urodzeniu stężenie kopeptyny w krążeniu noworodka szybko się obniża. W trzeciej dobie życia stężenia kopeptyny są znacząco niższe od stężeń we krwi pępowinowej (zarówno żylnej, jak i tętniczej) i nie wykazują z nimi żadnej korelacji. Wprawdzie stwierdzono odwrotnie proporcjonalną zależność między wartością stężenia kopeptyny we krwi pępowinowej (żylnej i tętniczej) a wartościami pH i niedoborem zasad, ale nie wykazano korelacji między stężeniami kopeptyny we krwi pępowinowej a stanem klinicznym noworodka ocenianym w skali Apgar w 5 i 10 min życia oraz wartością hematokrytu krwi pępowinowej.

Sposób rozwiązania ciąży znacząco wpływa na stężenie kopeptyny we krwi pępowinowej, a związek ten zanika do 3 doby życia. W przypadku porodu siłami natury stężenie kopeptyny we krwi pępowinowej było wielokrotnie wyższe niż u noworodków urodzonych przez cięcie cesarskie, przekraczając wartości opisywane w populacji krytycznie chorych pacjentów dorosłych [32]. Stymulacja wydzielania wazopresyny w czasie porodu siłami natury jest niezależna od wieku płodowego i urodzeniowej masy ciała [6].

Wyższe wartości kopeptyny odnotowano u noworodków niedonoszonych. Zależności pomiędzy wiekiem płodowym i masą urodzeniowa a stężeniami krążącej kopeptyny zanikały do 3 doby życia [81].

Porównanie z wartościami w populacji dorosłych

Koch i wsp. oceniając markery zastępcze neurohormonów wykazali, że stężenia MR-proANP, MR-proADM, CT-proET-1 i  kopeptyny we krwi pępowinowej były znacząco wyższe niż stężenia tych substancji oznaczane u osób dorosłych [32]. Dla wszystkich czterech markerów również wykazano odwrotną zależność ich stężeń względem wieku ciążowego, dla kopeptyny i MR-proANP ich stężenia we krwi pępowinowej u skrajnie niedojrzałych wcześniaków były odpowiednio 100 i 20 razy wyższe niż we krwi osób dorosłych, a w przypadku noworodków donoszonych – odpowiednio dziesięcio- i  czterokrotnie wyższe. Także stężenia MR-proADM i CT-proET-1 były 2-3-krotnie wyższe we krwi noworodków niż osób dorosłych. Wyniki te potwierdzają opisywane wcześniej wzmożone wydzielanie m.in. AVP w zależności od czasu trwania i nasilenia stresu w czasie porodu. W omawianym badaniu nie wykazano natomiast związku między stężeniami badanych prohormonów i  wystąpieniem wczesnej sepsy noworodkowej, jak również późniejszym stanem neurologicznym noworodków.

Stres wewnątrzmaciczny i wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu (IUGR)

W 2012 r. opublikowano wyniki badania, w którym poddano analizie stężenie hormonów oddziaływających na układ sercowo-naczyniowy w populacji noworodków, u których pod wpływem przewlekłego stresu spowodowanego niedożywieniem i hipoksją wystąpiło IUGR [10]. Oznaczając markery zastępcze neurohormonów: kopeptynę, CT-proET-1, MR-proADM, MR-proANP, u  noworodków urodzonych w  wyniku pierwotnego cięcia cesarskiego (przed rozpoczęciem czynności skurczowej), stwierdzono, że stężenia kopeptyny są znacząco wyższe we krwi pępowinowej noworodków z  IUGR, a  wartości te są wprost proporcjonalne do wartości oporu w tętnicy pępowinowej. Takich zależności nie znaleziono dla pozostałych badanych markerów: CT-proET-1, MR-proADM i MR-proANP. Uzyskane wyniki potwierdziły związek między stężeniem kopeptyny we krwi pępowinowej a czynnikami stresowymi działającymi na płód w  okresie ciąży i  okołoporodowo, np. zapalenie błon płodowych, czynność skurczowa macicy, wahania akcji serca płodu, upośledzony przepływ łożyskowy. Na tej podstawie autorzy badania uznali kopeptynę za nieswoisty, ale bardzo czuły wskaźnik stresu niezależnie od wieku ciążowego.

Zagadnienie stresu wewnątrzmacicznego było już przedmiotem wcześniejszych zainteresowań badaczy. Analiza związku między stresem a stężeniami wazopresyny, ACTH i kortyzolu we krwi pępowinowej noworodków donoszonych nie przyniosła jednak spójnych wyników [55,67,71,77]. W  badaniach Strinca i  wsp. wykazano, obniżone stężenie kortyzolu u noworodków z IUGR [71], podczas gdy w innych obserwacjach stężenie to było podobne do noworodków z  IUGR i  eutrofików (AGA) [67], a według jeszcze innych autorów stężenie to było wyższe u noworodków z IUGR [77]. Należy podkreślić, że podwyższone wartości kortyzolu stwierdzano również u noworodków urodzonych z małą masą urodzeniową w stosunku do wieku ciążowego (SGA). Powyższe wyniki obniżają wartość kortyzolu jako wskaźnika przewlekłego stresu badanego pourodzeniowo u noworodków z IUGR i wskazują na obiecującą rolę kopeptyny. Kopeptyna wydaje się znacznie bardziej czułym markerem, a jej podwyższone stężenia utrzymują się w razie przedłużającego się stresu w odróżnieniu od kortyzolu, którego stężenie stopniowo maleje, co może być skutkiem zaburzenia działania osi: podwzgórze-przysadka- -nadnercza [62].

Stres wewnątrzmaciczny i sepsa

Schlapbach i  wsp. skoncentrowali się na zagadnieniach stresu wewnątrzmacicznego i okołoporodowego wywołanego zapaleniem owodni, niedotlenieniem okołoporodowym czy wczesną sepsą [63]. Stężenia kopeptyny we krwi pępowinowej noworodków znacząco korelowały z wiekiem ciążowym i urodzeniową masą ciała oraz sposobem rozwiązania ciąży (potwierdzając wyższe wartości dla porodów siłami natury). Istotne z  klinicznego punktu widzenia wydają się natomiast dane potwierdzające odwrotnie proporcjonalną zależność między stężeniem kopeptyny a wartością pH i niedoborem zasad we krwi pępowinowej. Wyniki te potwierdzili też inni badacze [6,81]. Szczególnie ścisły związek zaobserwowano między stężeniem kopeptyny, wartością pH krwi i  stężeniem mleczanów w surowicy noworodków wymagających przyjęcia do oddziału intensywnej terapii noworodka (OITN), a zależność ta utrzymywała się niezależnie od wieku ciążowego pacjentów. Dalsze obserwacje podgrupy noworodków hospitalizowanych w  OITN nie wykazały występowania zależności między stężeniem kopeptyny w surowicy a wystąpieniem u noworodka hipotensji wymagającej zastosowania resuscytacji płynowej i/lub leków wazopresyjnych, jak również wartościami hematokrytu i  hemoglobiny w  chwili przyjęcia na OITN. Stwierdzono jednak związek między podwyższonym stężeniem kopeptyny a klinicznymi cechami niedotlenienia okołoporodowego, jakimi są np. wylewy dokomorowe.

Ważnym i słabo poznanym zagadnieniem jest wpływ zakażenia wewnątrzmacicznego oraz sepsy wczesnej (w aspekcie nasilenia stanu zapalnego oraz rokowania) na stężenie kopeptyny. Badania przyniosły rozbieżne wyniki. Schlapbach i  wsp. analizując wartości stężeń kopeptyny u noworodków z wczesną sepsą (również wśród tych z mikrobiologicznym potwierdzeniem zakażenia) nie stwierdzili istotnej statystycznie różnicy w porównaniu z oznaczeniami wykonanymi w grupie kontrolnej [63]. Podobnie nie wykazano istotnych róż- nic w stężeniach kopeptyny u noworodków urodzonych przez matki z cechami zapalenia błon płodowych (chorioamnionitis), w  porównaniu z  noworodkami z wczesną sepsą i noworodkami zdrowymi. Nie wykazano również zależności między stężeniami kopeptyny w tej grupie pacjentów a wskaźnikami stanu zapalnego, takimi jak stężenie CRP, leukocytoza oraz odmłodzenie linii granulocytarnej leukocytów. Natomiast badania przeprowadzone w takiej samej grupie pacjentów (wczesna sepsa, chorioamnionitis) przez Benzinga i wsp. przyniosły odmienne wyniki [6]. Stężenia kopeptyny oznaczane we krwi pępowinowej u noworodków z małą masą urodzeniową w stosunku do wieku ciążowego (SGA), dodatnim wywiadem w kierunku upośledzonego przepływu łożyskowego, wahań częstości akcji serca płodu czy chorioamnionitis, jak również u noworodków z  wczesną sepsą, były wyższe niż w  grupie noworodków z wywiadem nieobciążonym. W badaniu tym u noworodków otrzymujących empiryczną antybiotykoterapię, wartości stężeń kopeptyny były wyższe o jedną czwartą, niż u noworodków niewymagających antybiotykoterapii, a szczególnie duże stężenia (trzykrotnie wyższe) stwierdzono w przypadku sepsy wczesnej potwierdzonej mikrobiologicznie.

Płeć noworodka

W badaniach oceniających zależność stężenia kopeptyny od płci u noworodków donoszonych uzyskano rozbieżne wyniki. Burckhardt i  wsp. wykazali wyższe stężenia kopeptyny u noworodków płci męskiej (wiązane z bardziej nasilonym stresem okołoporodowym), podczas gdy Schlapbach i wsp. takiej zależności nie znaleźli [9,63].

Okres adaptacyjny – utrata masy ciała

We wczesnym okresie adaptacyjnym następuje zmniejszanie masy ciała noworodków obserwowane do 2-5 (przeciętnie trzeciej) doby życia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach [9], chociaż nie wszystkich [81], wykazano zależność między stężeniem kopeptyny we krwi w 3 dobie życia a pourodzeniowym spadkiem masy ciała u zdrowych noworodków donoszonych przebywających z matkami. U noworodków z wyższym stężeniem kopeptyny we krwi pępowinowej obserwowano mniejszy pourodzeniowy spadek masy ciała i opóźnienie pierwszej mikcji [79]. Wyniki te są zgodne z obserwacjami wskazującymi na większy pourodzeniowy spadek masy ciała u noworodków urodzonych przez elektywne cięcie cesarskie niż u  noworodków urodzonych siłami natury [33]. Mniejsze nasilenie stresu okołoporodowego w  przypadku porodu przez cięcie cesarskie wydaje się również przyczyną częściej występujących zaburzeń adaptacji układu oddechowego, których powodem może być mniejsze wydzielanie AVP (i kopeptyny) [8,18,22,76,80]. Tym samym wzrost wydzielania AVP, której odzwierciedleniem jest stężenie kopeptyny, jest prawdopodobnie jednym z istotnych mechanizmów pourodzeniowej adaptacji do życia pozamacicznego, a bodźcem stymulującym jej wydzielanie jest ucisk mechaniczny na struktury mózgowia podczas przechodzenia płodu przez kanał rodny oraz fizjologiczna hipoksja w czasie porodu siłami natury. Takiego pobudzenia pozbawione są noworodki urodzone przez elektywne cięcie cesarskie.

Okres adaptacyjny – inne czynniki

Podwyższone stężenie kopeptyny u  wcześniaków utrzymuje się dłużej niż u noworodków donoszonych, zwłaszcza u  noworodków wymagających wsparcia oddechowego. Półtora razy wyższe wartości kopeptyny w porównaniu z noworodkami oddychającymi spontanicznie, obserwowano u noworodków, u których utrzymywano (donosowo) stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (nCPAP), a średnio dwukrotnie wyższe – w przypadku stosowania synchronizowanej przerywanej wentylacji obowiązkowej (SIMV) [6]. Czynnikiem wpływającym na stężenie kopeptyny może być również wrodzone zakażenia. Aspekt ten omówiono wyżej.

Ponadto, stężenie kopeptyny może być zależne od obecności przetrwałego przewodu tętniczego (PDA), szczególnie jeśli przeciek określany jest jako hemodynamicznie istotny [6]. W późniejszych dobach życia AVP staje się hormonem regulującym osmotyczność płynów ustrojowych, dlatego można się dopatrzeć zależności między stężeniami kopeptyny a stanem nawodnienia organizmu. Wykazano m.in. korelację między stężeniem kopeptyny i sodu [6]. Podsumowując, kopeptyna we krwi pępowinowej jest markerem odzwierciedlającym nasilenie stresu w okresie okołoporodowym (w  tym podczas porodu). Czynnikami zwiększającymi jej stężenie jest poród siłami natury, jak również niedotlenienie wewnątrzmaciczne i występujące podczas przechodzenia płodu przez kanał rodny, zakażenie wewnątrzmaciczne, niewydolność jednostki maciczno-łożyskowej oraz zaburzenia pourodzeniowej adaptacji układu oddechowego i krążenia.

Istnieją również hipotezy wskazujące na udział AVP (i kopeptyny) w aktywacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej oraz aktywacji receptorów oksytocynowych, które mają odgrywać rolę w wytwarzaniu więzi uczuciowej między matką a noworodkiem [15,50]. Wydaje się, że kopeptyna może być użytecznym markerem w  ocenie ciężkości niedotlenienia okołoporodowego, a  także wskaźnikiem prognostycznym potencjalnie przydatnym przy kwalifikacji noworodków do hipotermii terapeutycznej. Niestety przydatność kopeptyny jako markera stresu wewnątrzmacicznego i okołoporodowego jest ograniczona ze względu na jej małą swoistość i zależność od wielu czynników klinicznych. Niezależnie od tych ograniczeń, kopeptyna może być również postrzegana jako marker prognostyczny ciężkich zaburzeń adaptacyjnych we wczesnym okresie noworodkowym.

Przypisy

• 1. Aguilera G., Subburaju S., Young S., Chen J.: The parvocellular vasopressinergicsystem and responsiveness of the hypothalamic pituitaryadrenal axis during chronic stress. Prog. Brain. Res., 2008; 170: 29-39
  Google Scholar
• 2. Anderson R.J., Pluss R.G., Berns A.S., Jackson J.T., Arnold P.E.,Schrier R.W., McDonald K.M.: Mechanism of effect of hypoxia onrenal water excretion. J. Clin. Invest., 1978; 62: 769-777
  Google Scholar
• 3. Bamberg C., Rademacher G., Guttler F., Teichgraber U., CremerM., Buhrer C., Dudenhausen J.W.: Human birth observed in realtimeopen magnetic resonance imaging. Am. J. Obstet. Gynecol.2012; 206: 505.e1-6
  Google Scholar
• 4. Barat C., Simpson L., Breslow E.: Properties of human vasopressinprecursor constructs: inefficient monomer folding in the absence ofcopeptin as a potential contributor to diabetes insipidus. Biochemistry,2004; 43: 8191-8203
  Google Scholar
• 5. Bardoux P., Bichet D.G., Martin H., Gallois Y., Marre M., ArthusM.F., Lonergan M., Ruel N., Bouby N., Bankir L.: Vasopressin increasesurinary albumin excretion in rats and humans: involvement of V2receptors and the renin-angiotensin system. Nephrol. Dial. Transplant.,2003; 18: 497-506
  Google Scholar
• 6. Benzing J., Wellmann S., Achini F., Letzner J., Burkhardt T., Beinder E.,Morgenthaler N.G., Haagen U., Bucher H.U., Bührer C., Lapaire O., SzinnaiG.: Plasma copeptin in preterm infants: a highly sensitive marker offetal and neonatal stress. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011; 96: E982-E985
  Google Scholar
• 7. Bhandari S.S., Loke I., Davies J.E., Squire I.B., Struck J., Ng L.L.:Gender and renal function influnce plasma levels of copeptin inhealthy individuals. Clin. Sci., 2009; 116: 257-263
  Google Scholar
• 8. Brown L.A., Chen M.: Vasopressin signal transduction in rat typeII pneumocytes. Am. J. Physiol., 1990; 258: L301-L307
  Google Scholar
• 9. Burckhardt M.A., Wellmann M., Fouzas S., Lapaire O., BurkhardtT., Benzing J., Bührer C., Szinnai G., Wellmann S.. Sexual disparityof copeptin in healthy newborn infants. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2014; 99: E1750-E1753
  Google Scholar
• 10. Burkhardt T, Schwabe S., Morgenthaler N.G., et al. Copeptin:a marker for stress reaction in fetuses with intrauterine growth restriction.Am. J. Obstet Gynecol., 2012; 207: 497.e1-5
  Google Scholar
• 11. Chalak L.F., Sánchez P.J., Adams-Huet B., Laptook A.R., Heyne R.J.,Rosenfeld C.R. Biomarkers for severity of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and outcomes in newborns receiving hypothermiatherapy. J. Pediatr., 2014; 164: 468-474
  Google Scholar
• 12. Chard T., Hudson C.N., Edwards C.R., Boyd N.R.: Release of oxytocinand vasopressin by the human foetus during labour. Nature,1971; 234: 352-354
  Google Scholar
• 13. Charmandari E., Tsigos C., Chrousos G.: Endocrinology of thestress response. Annu. Rev. Physiol., 2005; 67: 259-284
  Google Scholar
• 14. de Bree F.M., Burbach J.P., Structure-function relationships ofthe vasopressin prohormone domains. Cell. Mol. Neurobiol., 1998;18: 173-191
  Google Scholar
• 15. Donaldson Z.R., Young L.J.: Oxytocin, vasopressin, and the neurogeneticsof sociality. Science, 2008; 322: 900-904
  Google Scholar
• 16. Du J.M., Sang G., Jiang C.M., He X.J., Han Y. Relationship betweenplasma copeptin levels and complications of community-acquiredpneumonia in preschool children. Peptides, 2013; 45: 61-65
  Google Scholar
• 17. Dünser M.W., Mayr A.J., Ulmer H., Knotzer H., Sumann G., PajkW., Friesenecker B., Hasibeder W.R.: Arginine vasopressin in advancedvasodilatory shock: a prospective, randomized, controlledstudy. Circulation, 2003; 107: 2313-2319
  Google Scholar
• 18. Evora P.R., Pearson P.J., Schaff H.V.: Arginine vasopressin inducesendothelium-dependent vasodilatation of the pulmonary artery. V1-receptor-mediatedproduction of nitric oxide. Chest, 1993; 103: 1241-1245
  Google Scholar
• 19. Fernandes S., Bruneval P., Hagege A., Heudes D., Ghostine S.,Bouby N.: Chronic V2 vasopressin receptor stimulation increasesbasal blood pressure and exacerbates deoxycorticosterone acetatesalthypertension. Endocrinology, 2002; 143: 2759-2766
  Google Scholar
• 20. Gines P., Abraham W.T., Schrier R.W.: Vasopressin in pathophysiologicalstates. Semin. Nephrol., 1994; 14: 384-397
  Google Scholar
• 21. Hadeed A.J., Leake R.D., Weitzman R.E., Fisher D.A.: Possiblemechanisms of high blood levels of vasopressin during the neonatalperiod. J. Pediatr., 1979; 94: 805-808
  Google Scholar
• 22. Hansen A.K., Wisborg K., Uldbjerg N., Henriksen T.B.: Electivecaesarean section and respiratory morbidity in the term and neartermneonate. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2007; 86: 389-394
  Google Scholar
• 23. Holwerda D.A.: A glycopeptide from the posterior lobe of pigpituitaries. I. Isolation and characterization. Eur. J. Biochem., 1972;28: 334-339
  Google Scholar
• 24. Joëls M., Baram T.Z.: The neuro-symphony of stress. Nat. Rev.Neurosci., 2009; 10: 459-466
  Google Scholar
• 25. Kasting N.W., Mazurek M.F., Martin J.B.: Endotoxin increasesvasopressin release independently of known physiological stimuli.Am. J. Physiol., 1985; 248: E420-E424
  Google Scholar
• 26. Katan M., Christ-Crain M.: The stress hormone copeptin: a newprognostic biomarker in acute illness. Swiss. Med Wkly., 2010; 140:w13101
  Google Scholar
• 27. Katan M., Fluri F., Morgenthaler N. \G., Schuetz P., Zweifel C.,Bingisser R., Müller K., Meckel S., Gass A., Kappos L., Steck A. \J.,Engelter S. \T., Müller B., Christ-Crain M.: Copeptin: a novel, indendentprognostic marker in patients with ischemic stroke. Ann.Neurol., 2009; 66: 799-808
  Google Scholar
• 28. Katan M., Morgenthaler N.G., Widmer I., Puder J.J., Konig C.,Muller B., Christ-Crain M.: Copeptin, a stable peptide derived fromthe vasopressin precursor, correlates with the individual stress level.Neur. Endocrinol. Lett., 2008; 29: 341-346
  Google Scholar
• 29. Keller T., Tzikas S., Zeller T., Czyz E., Lillpopp L., Ojeda F.M., RothA., Bickel C., Baldus S., Sinning C.R., Wild P.S., Lubos E., Peetz D.,Kunde J., Hartmann O. i wsp.: Copeptin improves early diagnosis ofacute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 2010; 55: 2096-2106
  Google Scholar
• 30. Khan S.Q., Dhillon O.S., O’Brien R.J., Struck J., Quinn P.A., MorgenthalerN.G., Squire I.B., Davies J.E., Bergmann A., Ng L.L.: C-terminalprovasopressin (copeptin) as a novel and prognostic markerin acute myocardial infarction: Leicester acute myocardial infarctionpeptide (LAMP) study. Circulation, 2007; 115: 2103-2110
  Google Scholar
• 31. Kleindienst A., Brabant G., Morgenthaler N.G., Dixit K.C., Parsch H.,Buchfelderi M.: Following brain trauma, copeptin, a stable peptide derivedfrom the AVP precusor, does not reflect osmoregulation but correlateswith injury severity. Acta Neurochir. Suppl., 2010; 106: 221-224
  Google Scholar
• 32. Koch L., Dabek M.T., Frommhold D., Poeschl J.: Stable precursorfragments of vasoactive peptides in umbilical cord blood of term andpreterm infants. Horm. Res. Paediatr., 2011; 76: 234-239
  Google Scholar
• 33. Konetzny G., Bucher H.U., Arlettaz R.: Prevention of hypernatraemicdehydration in breastfed newborn infants by daily weighing.Eur. J. Pediatr., 2009; 168: 815-818
  Google Scholar
• 34. Lee J.H., Chan Y.H. Lai O.F., Puthucheary J.: Vasopressin andcopeptin levels in children with sepsis and septic shock. IntensiveCare Med., 2013; 39: 747-753
  Google Scholar
• 35. Letzner J., Berger F., Schwabe S., Benzing J., Morgenthaler N.G.,Bucher H.U., Bührer C., Arlettaz R., Wellmann S.: Plasma C-terminalpro-endothelin-1 and the natriuretic pro-peptides NT-proBNP andMR-proANP in very preterm infants with patent ductus arteriosus.Neonatology, 2012; 101: 116-124
  Google Scholar
• 36. Leung A.K., McArthur R.G., McMillan D.D., Ko D., Deacon J.S., ParboosinghJ.T., Lederis K.P.: Circulating antidiuretic hormone duringlabour and in the newborn. Acta Paediatr. Scand., 1980; 69: 505-510
  Google Scholar
• 37. Lin C., Wang N., Shen Z.P., Zhao Z.Y.: Plasma copeptin concentrationand outcome after pediatric traumatic brain injury. Peptides.2013; 42: 43-47
  Google Scholar
• 38. Lin M.H., Chou H.C., Chen C.Y., Tsao P.N., Hsieh W.S.: Early serumbiochemical markers and clinical outcomes in term infants with perinatalasphyxia or low Apgar scores. Clin. Neonatol., 2008; 15: 10-15
  Google Scholar
• 39. Mastropietro C.W., Mahan M., Valentine K.M., Clark J.A., HinesP.C., Walters H.L.3rd, Delius R.E., Sarnaik A.P., Rossi N.F.: Copeptin asa marker of relative arginine vasopressin deficiency after pediatriccardiac surgery. Intensive Care Med., 2012; 38: 2047-2054
  Google Scholar
• 40. McEwen B.S.: Physiology and neurobiology of stress and adaptation:central role of the brain. Physiol. Rev., 2007; 87: 873-904
  Google Scholar
• 41. Meijer E., Bakker S.J., Halbesma N., de Jong P.E., Struck J., GansevoortR.T.: Copeptin, a surrogate marker of vasopressin, is associated with microalbuminuriain a large population cohort. Kidney Int., 2010; 77: 29-36
  Google Scholar
• 42. Mondal N., Bhat B.V., Banupriya C., Koner B.C.: Oxidative stressin perinatal asphyxia in relation to outcome. Indian J. Pediatr., 2010;77: 515-517
  Google Scholar
• 43. Morgenthaler N.G., Müller B., Struck J., Bergmann A., Redl H.,Christ-Crain M.: Copeptin, a stable peptide of the arginine vasopressinprecursor, is elevated in hemorrhagic and septic shock. Shock,2007; 28: 219-226
  Google Scholar
• 44. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A.: Assay forthe measurement of copeptin, a stable peptide derived from theprecursor of vasopressin. Clin. Chem., 2006; 52: 112-119
  Google Scholar
• 45. Morgenthaler N.G., Struck J., Jochberger S., Dünser M.W.: Copeptin:clinical use of a new biomarker. Trends. Endocrinol. Metab.,2008; 19: 43-49
  Google Scholar
• 46. Mueller T., Gegenhuber A., Poelz W., Haltmayer M.: Head-toheadcomparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNPin symptomatic and asymptomatic structural heart disease. Clin.Chim. Acta, 2004; 341: 41-48
  Google Scholar
• 47. Müller B, Morgenthaler N.G., Stolz D.P. Schuetz P., Müller C.,Bingisser R., Bergmann A., Tamm M., Christ-Crain M.: Circulatinglevels of copeptin, a novel biomarker, in lower respiratory tract infections.Eur. J. Clin. Invest., 2007; 37: 145-152
  Google Scholar
• 48. North W.G.: Biosynthesis of vasopressin and neurophysins. W:Gash D., Boer G. (red.) Vasopressin: principles and properties. NewYork: Plenum Press, 1987: 175-209
  Google Scholar
• 49. Obritsch M.D., Bestul D.J., Jung R., Fish D.N., MacLaren R.: Therole of vasopressin in vasodilatory septic shock. Pharmacotherapy,2004; 24: 1050-1063
  Google Scholar
• 50. Olza-Fernández, I., Marín Gabriel M.A., Gil-Sanchez A., GarciaSeguraL.M., Arevalo M.A.: Neuroendocrinology of childbirth andmother–child attachment: the basis of an etiopathogenic modelof perinatal neurobiological disorders. Front. Neuroendocrinol.,2014; 35: 459-472
  Google Scholar
• 51. Pohjavuori M., Fyhrquist F.: Hemodynamic significance of vasopressinin the newborn infant. J. Pediatr., 1980; 97: 462-465
  Google Scholar
• 52. Pohjavuori M., Raivio K.O.: The effects of acute and chronic perinatalstress on plasma vasopressin concentration and renin activityat birth. Biol. Neonate, 1985; 47: 259-264
  Google Scholar
• 53. Polin R.A., Husain M.K., James L.S., Frantz A.G.: High vasopressinconcentrations in human umbilical cord blood: lack of correlationwith stress. J. Perinat. Med., 1977; 5: 114-119
  Google Scholar
• 54. Preibisz J.J., Sealey J.E., Laragh J.H., Cody R.J., Weksler B.B.: Plasmaand platelet vasopressin in essential hypertension and congestiveheart failure. Hypertension, 1983; 5: 1129-1138
  Google Scholar
• 55. Ramin S.M., Porter J.C., Gilstrap L.C.3rd, Rosenfeld C.R.: Stresshormones and acid-base status of human fetuses at delivery. J. Clin.Endocrinol. Metab., 1991; 73: 182-186
  Google Scholar
• 56. Rees L., Forsling M.L., Brook C.G.: Vasopressin concentrations inthe neonatal period. Clin. Endocrinol., 1980; 12: 357-362
  Google Scholar
• 57. Reichlin T., Hochholzer W., Stelzig C., Laule K., Freidank H., MorgenthalerN.G., Bergmann A., Potocki M., Noveanu M., BreidthardtT., Christ A. Boldanova T., Merki R., Schaub N., Bingisser R., ChristM., Mueller C., Incremental value of copeptin for rapid rule out ofacute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol, 2009; 54: 60-68
  Google Scholar
• 58. Robertson G.L.: Antidiuretic hormone. Normal and disorderedfunction. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 2001; 30: 671-694
  Google Scholar
• 59. Robertson G.L., Mahr E.A., Athar S., Sinha T.: Development andclinical application of a new method for the radioimmunoassayof arginine vasopressin in human plasma. J. Clin. Invest., 1973; 52:2340-2352
  Google Scholar
• 60. Ruskoaho H.: Cardiac hormones as diagnostic tools in heartfailure. Endocr. Rev., 2003; 24: 341-356
  Google Scholar
• 61. Ruth V., Fyhrquist F., Clemons G., Raivio K.: Cord plasma vasopressin,erythropoietin, and hypoxanthine as indices of asphyxia atbirth. Pediatr. Res., 1988; 24: 490-494
  Google Scholar
• 62. Schäffer L., Müller-Vizentini D., Burkhardt T., Rauh M., EhlertU., Beinder E.: Blunted stress response in small for gestational ageneonates. Pediatr. Res., 2009; 65: 231-235
  Google Scholar
• 63. Schlapbach L.J., Frey S., Bigler S., Manh-Nhi C., Aebi C., NelleM., Nuoffer J.M.: Copeptin concentration in cord blood in infantswith early-onset sepsis, chorioamnionitis and perinatal asphyxia.BMC Pediatr., 2011
  Google Scholar
• 64. Schrier R.W., Abraham W.T.: Hormones and hemodynamics inheart failure. N. Engl. J. Med., 1999; 341: 577-585
  Google Scholar
• 65. Schubert F., George J.M., Rao M.B.: Vasopressin and oxytocincontent of human fetal brain at different stages of gestation. BrainRes., 1981; 213: 111-117
  Google Scholar
• 66. Singh-Ranger G.: The physiology and emerging roles of antidiuretichormone. Int. J. Clin. Pract., 2002; 56: 777-782
  Google Scholar
• 67. Smerieri A., Petraroli M., Ziveri M.A., Volta C., Bernasconi S.,Street M.E.: Effects of cord serum insulin, IGF-II, IGFBP-2, IL-6 andcortisol concentrations on human birth weight and length: pilotstudy. PLoS One, 2011; 6: e29562
  Google Scholar
• 68. Speer M.E., Gorman W.A., Kaplan S.L., Rudolph A.J.: Elevation ofplasma concentrations of arginine vasopressin following perinatalasphyxia. Acta Paediatr. Scand., 1984; 73: 610-614
  Google Scholar
• 69. Stoiser B., Mortl D., Hulsmann M., Berger R., Struck J., MorgenthalerN.G., Bergmann A., Pacher R.: Copeptin, a fragment of the vasopressinprecursor, as anovel predictor of outcome in heart failure.Eur. J. Clin. Invest., 2006; 36: 771-778
  Google Scholar
• 70. Stolz D., Christ-Crain M., Morgenthaler N.G., Leuppi J., MiedingerD., Bingisser R., Müller C., Struck J., Müller B., Tamm M.: Copeptin,C-reactive protein, and procalcitonin as prognostic biomarkers inacute exacerbation of COPD. Chest, 2007; 131: 1058-1067
  Google Scholar
• 71. Strinic T, Roje D, Marusic J, Capkun V. Cord blood cortisol levelis lower in growth-restricted newborns. J. Obstet Gynaecol. Res.,2007; 33: 144-150
  Google Scholar
• 72. Struck J., Morgenthaler N.G., Bergmann A.: Copeptin, a stablepeptide derived from the vasopressin precursor, is elevated in serumof sepsis patients. Peptides, 2005; 26: 2500-2504
  Google Scholar
• 73. Szinnai G., Morgenthaler N.G., Berneis K., Struck J., Müller B.,Keller U., Christ-Crain M.: Changes in plasma copeptin, the c-terminalportion of arginine vasopressin during water deprivation and excessin healthy subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 3973-3978
  Google Scholar
• 74. Tanoue A., Ito S., Honda K., Oshikawa S., Kitagawa Y., KoshimizuT., Mori T., Tsujimoto G.: The vasopressin V1b receptor criticallyregulates hypothalamicpituitary- adrenal axis activity underboth stress and resting conditions. J. Clin. Invest., 2004; 113: 302-309
  Google Scholar
• 75. Urwyler S.A., Schuetz P., Fluri F., Morgenthaler N.G., Zweifel C.,Bergmann A., Bingisser R., Kappos L., Steck A., Engelter S., MüllerB., Christ-Crain M., Katan M.: Prognostic value of copeptin: one yearoutcome in patients with acute stroke. Stroke, 2010; 41: 1564-1567
  Google Scholar
• 76. van den Berg A., van Elburg R.M., van Geijn H.P., Fetter W.P.:Neonatal respiratory morbidity following elective caesarean sectionin term infants. A 5-year retrospective study and a review ofthe literature. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2001; 98: 9-13
  Google Scholar
• 77. Verkauskiene R., Beltrand J., Claris O., et al.: Impact of fetalgrowth restriction on body composition and hormonal status atbirth in infants of small and appropriate weight for gestational age.Eur. J. Endocrinol., 2007; 157: 605-612
  Google Scholar
• 78. Volpi S., Rabadan-Diehl C., Aguilera G.: Vasopressinergic regulationof the hypothalamic pituitary adrenal axis and stress adaptation.Stress, 2004; 7: 75-83
  Google Scholar
• 79. Vuohelainen T., Ojala R., Virtanen A., Holm P., Tammela O.:Predictors of delayed first voiding in newborn. Acta Paediatr., 2008;97: 904-908
  Google Scholar
• 80. Walker B.R., Haynes J.Jr, Wang H.L., Voelkel N.F.: Vasopressininducedpulmonary vasodilation in rats. Am. J. Physiol., 1989; 257:H415-H422
  Google Scholar
• 81. Wellmann S., Benzing J., Cippa G., Admaty D., Creutzfeldt R.,Mieth R.A., Beinder E., Lapaire O., Morgenthaler N.G., Haagen U.,Szinnai G., Bührer C., Bucher H.U.: High copeptin concentrationsin umbilical cord blood after vaginal delivery and birth acidosis. J.Clin. Endocrinol. Metab., 2010; 95: 5091-5096
  Google Scholar
• 82. Wellmann S., Buhrer C.: Who plays the strings in newborn analgesiaat birth, vasopressin or oxytocin? Front. Neurosci. 2012; 6: 78
  Google Scholar
• 83. Yeung E.H., Liu A., Mills J.L., Zhang C., Männistö T., Lu Z., TsaiM.Y., Mendola P.: Increased levels of copeptin before clinical diagnosisof preelcampsia. Hypertension, 2014; 64: 1362-1367
  Google Scholar
• 84. Zhao J., Du S., Yang J., Lin J., Tang C., Du J., Jin H.: Usefulness ofplasma copeptin as a biomarker to predict the therapeutic effectivenessof metoprolol for postural tachycardia syndrome in children.Am. J. Cardiol., 2014; 114: 601-605
  Google Scholar
• 85. Zhao J., Tang C., Jin H., Du J.: Plasma copeptin and therapeuticeffectiveness of midodrine hydrochloride on postural tachycardiasyndrome in children. J. Pediatr., 2014; 165: 290-294
  Google Scholar

Pełna treść artykułu