Kurkumina w chemoprewencji raka piersi
Katarzyna Terlikowska 1 , Anna Witkowska 1 , Sławomir Terlikowski 2Abstrakt
Rak piersi jest najczęściej występującym złośliwym nowotworem u kobiet, zarówno w Polsce, jak i na świecie. W związku ze stale narastającą liczbą zachorowań na ten nowotwór, istotnego znaczenia nabiera opracowanie skutecznych działań w zakresie profilaktyki pierwotnej i wtórnej. Jedną z najbardziej obiecujących metod, łączącą oba rodzaje profilaktyki nowotworowej jest chemoprewencja. Chemoprewencja wykorzystuje naturalne bądź syntetyczne związki chemiczne w celu hamowania, opóźnienia lub odwrócenia procesu karcynogenezy. Wśród składników pochodzenia naturalnego o szerokim przeciwnowotworowym działaniu na szczególną uwagę zasługuje kurkumina – pochodna polifenoli, ekstrahowana z kłącza ostryżu długiego (Curcuma longa L.). Kurkumina wykazuje wiele właściwości chemoprewencyjnych, takich jak: działanie przeciwzapalne, indukowanie apoptozy, hamowanie angiogenezy oraz przerzutowania nowotworowego. Wiele badań przeprowadzonych w warunkach in vivo i in vitro potwierdza wymienione przeciwnowotworowe działania na linii komórkowej nabłonka gruczołu piersiowego MCF-10A oraz liniach nabłonkowych raka piersi MCF-7, BT-474, Sk-BR-3-hr, MDA-MB-231. Głównym problemem związanym z wykorzystaniem kurkuminy jako środka chemoprewencyjnego u ludzi jest jej niewielka wchłanialność z przewodu pokarmowego, słaba rozpuszczalność w płynach ustrojowych oraz niska biodostępność. Obecnie trwają badania nad zwiększeniem bioprzyswajalności oraz skuteczności działania kurkuminy w warunkach in vivo. W profilaktyce i terapii raka piersi dobre rezultaty mogłaby zapewnić kurkumina opłaszczana nanocząsteczkami albuminy, znana jako nanokurkumina. Badania z zastosowaniem nanokurkuminy jednak są jeszcze w fazie przedklinicznej, dlatego potrzebne są randomizowane długoterminowe badania kliniczne w celu określenia jej skuteczności.
Wstęp
Podział nowotworów piersi opiera się na określeniu stopnia ich inwazyjności, zaawansowania oraz klasyfikacji patomorfologicznej. Do najczęściej diagnozowanych nowotworów należą: nieinwazyjny rak przewodowy in situ oraz inwazyjny rak przewodowy, który stanowi 80% wszystkich diagnozowanych przypadków [4]. Rak piersi jest nowotworem o najwyższym stopniu zapadalności wśród kobiet na świecie, a także w Polsce. Międzynarodowa Agencja ds. Badań nad Rakiem w ramach projektu GLOBOCAN oszacowała, że w 2008 r. liczba zachorowań kobiet na raka piersi na świecie wyniosła około 1,38 mln [25]. W Polsce obserwuje się niepokojący wzrost liczby zachorowań na nowotwory złośliwe piersi. W 2006 r. wśród populacji kobiet zarejestrowano ponad 13 tys. przypadków zachorowań na nowotwór złośliwy sutka, a w 2009 r. liczba ta wzrosła do około 16 tys. [20,81]. Najbardziej narażoną grupą są kobiety w wieku 50- 69 lat. Uwzględniając wysokie współczynniki zachorowań oraz zgonów z powodu inwazyjnych nowotworów piersi, szczególnego znaczenia nabiera profilaktyka pierwotna i wtórna [20].
Do działań z zakresu profilaktyki pierwotnej zalicza się: stosowanie leków u osób z grupy wysokiego ryzyka, zmniejszenie zawartości tłuszczu w diecie, unikanie picia alkoholu wysokoprocentowego, zaprzestanie palenia papierosów, zwiększenie aktywności fizycznej, zwiększenie podaży kwasu foliowego, utrzymywanie należnej masy ciała, długotrwałe karmienie piersią, a także próbę wyeliminowania doustnych środków antykoncepcyjnych oraz hormonalnej terapii zastępczej [18,52,84]. Regularna, przeprowadzana co miesiąc samokontrola piersi oraz badania przesiewowe należą do wtórnych metod profilaktyki.
Problemem zarówno wczesnej diagnostyki, jak i terapii nowotworowej jest niska skuteczność. Toksyczność, przerzutowanie, lekooporność oraz nawroty choroby to tylko niektóre ze skutków ubocznych stosowania farmaceutyków, chemio-, hormono- lub radioterapii. W związku z tym istnieje potrzeba wdrożenia skuteczniejszych metod zapobiegania oraz leczenia raka piersi.
Jedną z najbardziej obiecujących metod walki z nowotworami jest chemoprewencja, w której są wykorzystywane naturalne bądź syntetyczne związki chemiczne w celu hamowania, opóźnienia lub odwrócenia procesu karcynogenezy. Zaletami stosowania związków chemoprewencyjnych są: znikome działania uboczne oraz niska toksyczność ogólnoustrojowa. Znaną substancją o udokumentowanych właściwościach przeciwnowotworowych jest pochodna glikozylowa polifenoli – kurkumina, składnik kurkumy ekstrahowanej z kłącza ostryżu długiego (Curcuma longa L.). Niniejsza praca ma na celu ocenę możliwości zastosowania kurkuminy w profilaktyce oraz chemoprewencji raka piersi
Kurkumina – charakterystyka
Ostryż długi (Curcuma longa L.), nazywany również ostryżem indyjskim lub szafranem indyjskim, należy do rodziny imbirowatych. Roślina ta jest uprawiana w krajach o gorącym, subtropikalnym klimacie, przede wszystkim w: Indiach, Chinach oraz południowo-wschodniej Azji (Indonezja, Tajlandia, Wietnam, Filipiny). Z kłącza szafranu indyjskiego jest otrzymywana kurkuma w postaci żółtopomarańczowego proszku. Kurkuma znalazła zastosowanie jako: barwnik w przemyśle tekstylnym, barwnik żywnościowy, składnik mieszanek przyprawowych, a także jako substancja o działaniu leczniczym. Obecnie największym producentem i eksporterem kurkumy są Indie [29].
Historia leczniczego wykorzystania kurkumy sięga 5000 lat wstecz. W starożytnej medycynie chińskiej i indyjskiej kurkumę stosowano do leczenia niestrawności, kolki, bólów zębów i bólów klatki piersiowej [29]. Zalecano ją również w przypadku dolegliwości związanych z wątrobą, żołądkiem, a także w przypadku leczenia ran i blizn [8]. Do Europy kurkumę sprowadzano drogą lądową już w XIII wieku za sprawą arabskich kupców, jednak dopiero w XV wieku Vasco da Gama ułatwił handel przyprawami dzięki odkryciu drogi morskiej łączącej Europę z Indiami [2]. Największą popularność kurkuma zyskała w XVIII wieku, kiedy Brytyjczycy przywieźli ją do Europy w mieszance przyprawowej „curry powder”. W skład kłącza kurkumy wchodzą: skrobia 70%, kurkuminoidy 3-5% (ryc. 1), olejki lotne − między innymi: turmeron, germakron, zingiberen, elmenon, curlon, fellandren, a także żywice w około 5% [24,44]. Główny kurkuminoid − kurkumina (diferuloilometan) oprócz zastosowania kulinarnego w postaci przyprawy ma również właściwości konserwujące, a także barwiące żywność. W przemyśle spożywczym kurkumina występuje pod symbolem E-100 i jest dodawana m.in. do: musztard, wypieków, produktów mlecznych oraz konserw rybnych [65].
Difeluroilometan jest krystalicznym żółtopomarańczowym proszkiem z rodziny polifenoli o wzorze sumarycznym C21H20O6 i masie molowej 368,39 g/mol. Nazwa systematyczna kurkuminy to (1E,6E)-1,7-bis-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)hepta-1,6-dien-3,5-dion) [77]. Oprócz wymienionych zastosowań kurkumina wykazuje wiele właściwości prozdrowotnych, ma działanie antyoksydacyjne, antybakteryjne, przeciwzapalne, przeciwbólowe, przyspieszające gojenie ran, wspomagające trawienie, a także przeciwnowotworowe [13,22,58,72].
Cząsteczka kurkuminy została po raz pierwszy wyizolowana z kurkumy w 1815 r., natomiast dopiero w 1910 r. polscy chemicy ustalili jej strukturę przestrzenną [54]. Kurkumina pod wpływem promieniowania UV oraz środowiska zasadowego szybko ulega degradacji do trans-6- (4’hydroksy-3’-metoksyfenylo)-2,4-diokso-5-heksanalu, waniliny, kwasu ferulowego i ferulometanu [80]. Biodostępność kurkuminy dostarczanej doustnie jest niewielka ze względu na niską absorpcję z jelita i szybki rozkład w wątrobie, dlatego stężenie kurkuminy w osoczu jest niskie, często poniżej 1 μmol [15]. Najwyższe stężenie tego polifenolu we krwi obserwuje się 1-2 godz. po spożyciu. W celu poprawienia rozpuszczalności hydrofobowej kurkuminy, a tym samym zwiększenia jej biodostępności stosuje się kompleksy z jonami metali Zn2+, Cu2+, Mg2+, Se2+, a także z albuminami [5]. Przyswajalność kurkuminy może być również zwiększona przez dodatek piperyny, nanocząsteczek, liposomów, fosfolipidów lub stosowanie zmienionych strukturalnie analogów kurkuminy [3].
W krajach słynących z upraw ostryżu długiego obserwuje się wysokie spożycie kurkumy. Dzienne maksymalne spożycie kurkumy w Nepalu wynosi 1,5 g, natomiast w Indiach może oscylować w granicach 2,0-2,5 g (co odpowiada ok. 100 mg kurkuminy) [5]. W 2004 r. Komitet JECFA (Joint FAO/ WHO Expert Committee on Food Additives) ustalił dopuszczalne dzienne spożycie (ADI) kurkuminy na poziomie 0-3 mg/kg masy ciała (max. 250-320 mg/kg masy ciała) [65]. Wiadomo jednak, że dawka 8000 mg kurkuminy na dobę w badaniach krótkoterminowych u ludzi nie wywołuje skutków toksycznych oraz działań niepożądanych [10]. W badaniach z zastosowaniem dawki 12 000 mg kurkuminy na dzień obserwowano działania niepożądane pierwszego stopnia (w postaci biegunki, wysypki, bólu głowy i żółtego zabarwienia kału) u około 30% uczestników w skali toksyczności według National Cancer Institute [43]. Doustna dawka śmiertelna kurkuminy została oszacowana na podstawie badań na myszach (2-10 g/kg masy ciała) oraz szczurach (5-10 g/kg masy ciała) [65].
Kurkumina – właściwości chemoprewencyjne
Molekularny mechanizm powstawania procesu nowotworowego jest bardzo złożony. W ciągu dwóch ostatnich dekad przeprowadzono wiele badań, z których wynika, że główną przyczyną rozwoju karcynogenezy są zaburzenia w ścieżkach sygnalizacyjnych zdrowych komórek, związanych ze stopniowymi zmianami w białkach regulatorowych. Kurkumina oddziałuje na wiele różnych białek, do których zalicza się: czynniki transkrypcyjne, enzymy, cytokiny, a także czynniki wzrostowe. Badania wykazują, że kurkumina hamuje znaczną liczbę ścieżek sygnalizacyjnych oraz celów molekularnych zaangażowanych w progresję nowotworową i stan zapalny (ryc. 2). Chociaż większość eksperymentów dotyczących działania kurkuminy jest obecnie w fazie badań przedklinicznych, to ich wyniki są obiecujące i stanowią podstawę do przeprowadzania szeroko zakrojonych długoterminowych randomizowanych badań klinicznych.
Indukcja śmierci komórkowej − apoptoza
Reaktywne formy tlenu (RFT) są znanymi mediatorami wewnątrzkomórkowych ścieżek sygnalizacyjnych. Chociaż RFT mogą być wytwarzane przez błony komórkowe w wyniku reakcji enzymatycznych, to źródłem wewnątrzkomórkowych RFT w większości tkanek są mitochondria [26]. Nasilone wytwarzanie RFT prowadzi do powstawania stresu oksydacyjnego, zaburzeń w funkcjonowaniu komórki (uszkodzenie DNA, białek, lipidów), a w końcowym etapie do apoptozy. Duże stężenie RFT powoduje depolaryzację błony mitochondrium, z której do cytosolu są uwalniane molekuły mogące w sposób pośredni indukować apoptozę (cytochrom c, Smac, AIF, EndoG) [79]. Badania dowodzą, że kurkumina przez wytwarzanie RFT wewnątrz komórki wpływa na nasilenie procesu apoptozy [33,37,76]. Podobne wyniki z zastosowaniem modulowanych transferyną kompleksów kurkuminy otrzymywano w doświadczeniach przeprowadzanych na komórkach nabłonkowych raka piersi linii MCF-7, które mogą mieć zastosowanie w leczeniu raka piersi w warunkach in vivo [55]. Istnieją jednak doniesienia, że u osób z nowotworem piersi poddawanych chemioterapii nie powinno się suplementować kurkuminy ze względu na jej właściwości antyoksydacyjne, a także zdolność do zmniejszenia aktywności JNK kinazy − czynnika transkrypcyjnego, który pośrednio bierze udział w procesie apoptozy [14,74].
W wolnorodnikową odpowiedź wywołaną przez kurkuminę jest zaangażowany również gen p53 [17]. Gen p53 to czynnik transkrypcyjny indukujący procesy naprawcze w DNA, stabilizujący cykl komórkowy lub w odpowiedzi na uszkodzenia materiału genetycznego − zapoczątkowujący apoptozę [30]. Ekspresja genu p53 jest uruchamiana dzięki zdolności kurkuminy do indukcji dwóch zestawów genów p21cip1/waf-1 oraz p27kip-1 [60,63]. W badaniach przeprowadzonych na komórkach nabłonkowych raka piersi MCF-7 oraz komórkach nabłonkowych gruczołu sutkowego MCF-10A stwierdzono, że kurkumina reguluje aż 22 geny, w tym 17 genów przy dwóch stężeniach 25 μg/ ml oraz 50 μg/ml w linii MCF-7 [59].
NF-κB jest czynnikiem transkrypcyjnym biorącym udział między innymi w kontrolowaniu proliferacji i żywotności komórki [32]. Samoodnawiające się macierzyste komórki raka piersi są przyczyną istnienia nowotworu, a także peł- nią główną rolę w przypadku nawrotu choroby i oporności na terapię lekową [71]. Najnowsze badania sugerują, że NF- κB komórek nabłonkowych gruczołu sutkowego reguluje samoodnowę w linii komórkowej zależnej od drugiego receptora ludzkiego czynnika wzrostu nabłonka – HER-2 [49]. W wywołanej przez lek, promieniowanie lub chemioterapię stymulacji apoptotycznej aktywacja NF-κB w komórkach nowotworowych przyczynia się do ich ochrony przed zaprogramowaną śmiercią przez inicjację genów kodujących białka antyoksydacyjne [51]. Kurkumina hamuje sygnalizację kompleksu IKK odpowiedzialnego za fosforylację IκB, blokując w ten sposób działanie NF-κB [1,19,37,75]. Kurkumina może również nasilać działanie niektórych leków przeciwnowotworowych. W przedklinicznym badaniu oceniającym potencjalną użyteczność kurkuminy w leczeniu raka piersi z nadekspresją receptora HER-2 w warunkach in vitro stwierdzono, że w 5 liniach komórkowych MCF-7, BT-474, SK-BR- 3-hr, MCF-10A oraz MDA-MB-231 kurkumina redukowała wzrost komórek we wszystkich zastosowanych stężeniach (5, 10, 15 μ/mL), ponadto w połączeniu z herceptyną (blokerem receptora HER-2) kurkumina zmniejszała fosforylację kinazy serynowo-treoninowej − Akt, kinazy białkowej aktywowanej mitogenem − MAPK, ekspresję czynnika jądrowego κB i onkoproteiny HER-2 w komórkach BT-474 oraz SK-BR-hr [41]. W komórkach BT-474 z nadekspresją HER-2 w warunkach in vivo kurkumina w połączeniu z cytostatykiem − taxolem zmniejszała rozmiary guza w sposób porównywalny do herceptyny [41].
Hamowanie angiogenezy i przerzutowania
Angiogeneza jest złożonym procesem powstawania naczyń krwionośnych podczas wzrostu guza nowotworowego. Rozwój nowych kapilar jest bezpośrednią przyczyną progresji nowotworowej, w której objętość guza powyżej 1 mm3 nie może funkcjonować bez odpowiedniego ukrwienia. Głównymi komponentami biorącymi udział w angiogenezie są: cytokiny z rodziny naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu VEGF, angiopoetyny 1 i 2, zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów bFGF, płytkowy czynnik wzrostu PDGF oraz czynnik martwicy nowotworu TNF-α [38,40]. Wiele badań wykazało odwrotną korelację między ekspresją VEGF a całkowitym przeżyciem zarówno w przypadku raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, jak i bez przerzutów [27,28,83]. Doniesienia dotyczące łączonej terapii hormonalnej, w której kobiety otrzymujące estrogen i prostagen są bardziej narażone na ryzyko rozwoju raka piersi niż kobiety otrzymujące sam estrogen lub placebo są kontrowersyjne [16,62]. Zastosowanie kurkuminy w komórkach raka piersi linii T47-D zmniejszało jednak sekrecję uwalnianego przez medroksyprogesteron (MPA) czynnika VEGF [12]. Podobne wyniki obserwowano w liniach komórkowych MCF-7 oraz MDA-MB-231 [64,67]. W badaniach na szczurach kurkumina wydłużała okres utajenia, redukowała namnażanie i częstotliwość występowania guzów indukowanych przez MPA i DMBA (dimetylobenzantracen) oraz zmniejszała ekspresję VEGF w zmianach przerostowych [11].
W procesy neowaskularyzacji oraz przerzutowania są zaangażowane również metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej. MMPs to rodzina 23 metalozależnych enzymów proteolitycznych należących do endopeptydaz [35,39]. Metaloproteinazy są syntetyzowane przez komórki tkanki łącznej, leukocyty, monocyty, makrofagi, granulocyty obojętnochłonne, komórki śródbłonka, a także komórki nowotworowe [23,56,57]. W warunkach patologicznych zmiany aktywności MMPs obserwowano w procesach zapalnych, chorobach degeneracyjnych, a także w nowotworach [47,82]. Enzymy te są zdolne do degradacji komponentów macierzy pozakomórkowej, ułatwiając w ten sposób przerzutowanie komórek nowotworowych do miejsc wtórnych poprzez naczynia krwionośne i limfatyczne [48]. Ilość MMPs jest regulowana na poziomie transkrypcji, translacji, a także przez grupę endogennych tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMPS) [73]. Nadmierne wytwarzanie MMPs w porównaniu do TIMPS powoduje nasilenie procesów degeneracyjnych i nowotworowych, jednak nadaktywność TIMPS może, oprócz hamowania MMPs, stymulować rozwój nowotworów [73]. Wiele prac sugeruje, że podwyższone stężenie metaloproteinaz MMP-2 oraz MMP-9 w surowicy, osoczu oraz innych płynach ustrojowych koreluje z nowotworową progresją, zwiększeniem agresywności choroby oraz możliwością przerzutowania u chorych na raka piersi [21,46,68,78]. Zablokowanie genów odpowiedzialnych za wytwarzanie MMPs i/lub TIMPS może się przyczynić do łagodniejszego przebiegu choroby. Jednym z czynników blokujących te geny w warunkach in vitro jest kurkumina. W badaniach na linii komórkowej raka piersi MDA-MB-231 z zastosowaniem kurkuminy aktywność genów TIMP-1, -2, -3, oraz -4 była podwyższona w zależności od stosowanej dawki i czasu inkubacji [31]. Przy zastosowaniu kurkuminy o stężeniu 20 μM oraz 50 μM nadekspresja genów TIMP-1 i TIMP-4 wpływała na obniżenie reaktywności genów MMP-2 oraz MMP-9 po 48- i 72-godzinnej inkubacji [31].
Działanie przeciwzapalne
Cyklooksygenaza 2 (COX-2) jest enzymem katalizującym przemiany fosfolipidów błony komórkowej powodują- cym powstawanie prostanoidów. COX-2 działa prozapalnie w odpowiedzi na stymulację mitogenów, cytokin, czynników wzrostu lub hormonów [53]. Główny produkt COX-2, prostaglandyna E2 jest syntetyzowana przez kilka linii raka piersi, w tym bardzo inwazyjnych komórek MDA-MB-231 [50,66]. Wysokie stężenie prostaglandyny bezpośrednio wpływa na metastazę, gęstość guza, fibroblasty, osteoblasty, a także komórki gruczołu piersiowego [7]. Ekspresja cyklooksygenazy 2 jest niezależnym czynnikiem prognostycznym, związanym z niską przeżywalnością chorych na raka piersi [9,61]. Kurkumina ma zdolność do hamowania aktywności COX-2 [43,70]. W badaniach na komórkach nabłonkowych gruczołu piersiowego MCF-10A indukowanych mutagennym TPA (octanem tetradekanoforbolu) stwierdzono, że kurkumina hamowała ekspresję COX-2 w czasie, jak i po procesie transkrypcji oraz redukowała stężenie prostaglandyny E2 [43].
Kurkumina – perspektywy na przyszłość
Głównym problemem w wykorzystaniu kurkuminy jako środka chemoprewencyjnego jest jej szybki metabolizm w przewodzie pokarmowym, słaba rozpuszczalność w płynach ustrojowych oraz niska biodostępność. We wczesnych badaniach klinicznych, których celem była ocena skuteczności oraz tolerancji dwóch składników terapii łączonej z zastosowaniem kurkuminy oraz docetaxelu na chorych w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej sutka z przerzutami stwierdzono, że zalecaną dawką kurkuminy niewywołującą efektów toksycznych w połączeniu ze standardową dawką docetaxelu jest 6 mg kurkuminy na dobę stosowaną nieprzerwanie 7 dni w tygodniu przez miesiąc [6]. Po zastosowanej terapii wśród 14 pacjentów nie zaobserwowano progresji choroby, u 8 z badanych poziom markera CEA oraz czynnika VEGF znacznie się obniżyły, jednak nie zależało to od dawki kurkuminy oraz rodzaju uzyskanej odpowiedzi na leczenie w skali RECIST [6].
Obecnie trwają badania nad zwiększeniem bioprzyswajalności oraz skuteczności działania kurkuminy w warunkach in vivo. W terapii raka piersi na szczególną uwagę zasługuje kurkumina opłaszczana nanocząsteczkami albuminy. W badaniach przeprowadzonych na szczurach koncentracja kurkuminy kapsułkowanej nanocząsteczkami albuminy w osoczu była o wiele wyższa (425 ng/ml) w porównaniu z podawaniem wolnej kurkuminy (276 ng/ ml) [34]. Obecność nanokurkuminy we krwi wykrywano nawet po 25 dniach od podania, ponadto stężenie nanokurkuminy w wątrobie, płucach oraz mózgu było zdecydowanie wyższe niż w przypadku wolnej kurkuminy, co się może wiązać ze zmniejszeniem ryzyka metastazy raka piersi [34].
Dotychczasowe publikacje sugerują, iż kurkumina ma wielokierunkowe działanie chemoprewencyjne i mogłaby być stosowana jako lek w terapii celowanej, jednak istnieje potrzeba wynalezienia efektywniejszego zwiększenia jej bioprzyswajalności oraz przeprowadzenia badań klinicznych na szeroko zakrojoną skalę z użyciem nanokurkuminy.
Przypisy
- 1. Aggarwal B.B., Shishodia S., Takada Y., Banerjee S., Newman R.A.,Bueso-Ramos C.E., Price J.E.: Curcumin suppresses the paclitaxel-inducednuclear factor-κB pathway in breast cancer cells and inhibitslung metastasis of human breast cancer in nude mice. Clin. CancerRes., 2005; 20: 7490-7498
Google Scholar - 2. Aggarwal B.B., Sundaram C., Malani N., Ichikawa H.: Curcumin.The Indian solid gold. Adv. Exp. Med. Biol., 2007; 595: 1-75
Google Scholar - 3. Anand P., Kunnumakkara A.B., Newman R.A., Aggarwal B.B.: Bioavailabilityof curcumin: problems and promises. Mol. Pharm., 2007;4: 807-818
Google Scholar - 4. Arpino G., Bardou V.J., Clark G.M., Elledge R.M.: Infiltrating lobularcarcinoma of the breast: tumor characteristics and clinical outcome.Breast Cancer Res., 2004; 6: R149-R156
Google Scholar - 5. Basnet P., Skalko-Basnet N.: Curcumin: an anti-inflammatorymolecule from a curry spice on the path to cancer treatment. Molecules,2011; 16: 4567-4598
Google Scholar - 6. Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., PlanchatE., Abrial C., Mouret-Reynier M.A., Durando X., Barthomeuf C.,Chollet P.: Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcuminin patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol.Therapy, 2010; 9: 8-14
Google Scholar - 7. Bennett A.: The production of prostanoids in human cancers,and their implications for tumor progression. Prog. Lipid Res., 1986;25: 539-542
Google Scholar - 8. Biswas T.K., Mukherjee B.: Plant medicines of Indian origin for woundhealing activity: a review. Int. J. Low. Extrem. Wounds, 2003; 2: 25-39
Google Scholar - 9. Boland G.P., Butt I.S., Prasad R., Knox W.F., Bundred N.J.: COX-2expression is associated with an aggressive phenotype in ductalcarcinoma in situ. Br. J. Cancer, 2004; 90: 423-429
Google Scholar - 10. Burgos-Morón E., Calderon-Montano J.M., Salvador J., RoblesA., Lopez-Lazaro M.: The dark side of curcumin. Int. J. Cancer, 2010;126: 1771-1775
Google Scholar - 11. Carroll C.E., Benakanakere I., Besch-Williford C., Ellersieck M.R.,Hyder S.M.: Curcumin delays development of medroxyprogesteroneacetate-accelerated 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced mammarytumors. Menopause, 2010; 17: 178-184
Google Scholar - 12. Carroll C.E., Ellersieck M.R., Hyder S.M.: Curcumin inhibits MPAinducedsecretion of VEGF from T47-D human breast cancer cells.Menopause, 2008; 15: 570-574
Google Scholar - 13. Chaudhri K.R.: Turmeric, haldi or haridra, in eye diseases. Antiseptic,1950; 47: 67
Google Scholar - 14. Chen Y.R., Tan T.H.: Inhibition of the c-Jun N-terminal kinase(JNK) signaling pathway by curcumin. Oncogene, 1998; 17: 173-178
Google Scholar - 15. Cheng A.L., Hsu C.H., Lin J.K., Hsu M.M., Ho Y.F., Shen T.S., Ko J.Y.,Lin J.T., Lin B.R., Ming-Shiang W., Yu H.S., Jee S.H., Chen G.S., ChenT.M., Chen C.A. i wsp.: Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventiveagent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions.Anticancer Res., 2001; 21: 2895-2900
Google Scholar - 16. Chlebowski R.T., Kuller L.H., Prentice R.L., Stefanick M.L., MansonJ.E., Gass M., Aragaki A.K., Ockene J.K., Lane D.S., Sarto G.E., RajkovicA., Schenken R., Hendrix S.L., Ravdin P.M., Rohan T.E. i wsp.:Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopausalwomen. N. Engl. J. Med., 2009; 360: 573-587
Google Scholar - 17. Choudhuri T., Pal S., Das T., Sa G.: Curcumin selectively inducesapoptosis in deregulated cyclin D1-expressed cells at G2 phase of cellcycle in a p53-dependent manner. J. Biol. Chem., 2005; 280: 20059-20068
Google Scholar - 18. Dal Masol L., Zucchetto A., Talamini R., Serraino D., Stocco C.F.,Vercelli M., Falcini F., Franceschi S.: Effect of obesity and other lifestylefactors on mortality in women with breast cancer. Int. J. Cancer,2008; 123: 2188-2194
Google Scholar - 19. Dhandapani K.M., Mahesh V.B., Brann D.W.: Curcumin suppressesgrowth and chemoresistance of human glioblastoma cells via AP-1and NFκB transcription factors. J. Neurochem., 2007; 102: 522-538
Google Scholar - 20. Didkowska J., Wojciechowska U., Zatoński W.: Nowotwory zło-śliwe w Polsce w 2009 roku. Centrum Onkologii Instytut im. M.Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2011
Google Scholar - 21. Djonov V., Cresto N., Aebersold D.M., Burri P.H., Altermatt H.J.,Hristic M., Berclaz G., Ziemiecki A., Andres A.C.: Tumor cell specificexpression of MMP-2 correlates with tumor vascularisation in breastcancer. Int. J. Oncol., 2002; 21: 25-30
Google Scholar - 22. Duvoix A., Blasius R., Delhalle S., Schnekenburger M., Morceau F.,Henry E., Dicato M., Diederich M.: Chemopreventive and therapeuticeffects of curcumin. Cancer Lett., 2005; 223: 181-190
Google Scholar - 23. Egeblad M., Werb Z.: New functions for the matrix metalloproteinasesin cancer progression. Nat. Rev. Cancer., 2002; 2: 161-174
Google Scholar - 24. Esatbeyoglu T., Huebbe P., Ernst I.M., Chin D., Wagner A.E., RimbachG.: Curcumin-from molecule to biological function. Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 2012; 51: 5308-5332
Google Scholar - 25. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D.M.:Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008.Int. J. Cancer, 2010; 127: 2893-2917
Google Scholar - 26. Fogg V.C., Lanning N.J., MacKeigan J.P.: Mitochondria in cancer:at the crossroads of life and death. Chin. J. Cancer, 2011; 30: 526-539
Google Scholar - 27. Gasparini G., Toi M., Gion M., Verderio P., Dittadi R., HanataniM., Matsubara I., Vinante O., Bonoldi E., Boracchi P., Gatti C., SuzukiH., Tominaga T.: Prognostic significance of vascular endothelialgrowth factor protein in node-negative breast carcinoma. J. Natl.Cancer Inst., 1997; 89: 139-147
Google Scholar - 28. Gasparini G., Toi M., Miceli R., Vermeulen P.B., Dittadi R., BiganzoliE., Morabito A., Fanelli M., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T.,Dirix L.Y., Gion M.: Clinical relevance of vascular endothelial growthfactor and thymidine phosphorylase in patients with node-positivebreast cancer treated with either adjuvant chemotherapy or hormonetherapy. Cancer J. Sci. Am., 1999; 5: 101-111
Google Scholar - 29. Gupta S.G., Sung B., Kim J.H., Prasad S., Li S., Aggarwal B.B.: Multitargettingby tumeric, the golden spiece: from kitchen to clinic.Mol. Food Res., 2013; 57: 1510-1528
Google Scholar - 30. Harris S.L., Levine A.J.: The p53 pathway: positive and negativefeedback loops. Oncogene, 2005; 24: 2899-2908
Google Scholar - 31. Hassan Z.K., Daghestani M.H.: Curcumin effect on MMPs andTIMPs genes in a breast cancer cell line. Asian Pac. J. Cancer Prev.,2012; 13: 3259-3264
Google Scholar - 32. Hayden M.S., Ghosh S.: Shared principles in NF-κB signaling.Cell, 2008; 132: 344-362
Google Scholar - 33. Jacobson M.D.: Reactive oxygen species and programmed celldeath. Trends Biochem. Sci., 1996; 21: 83-86
Google Scholar - 34. Jithan A., Madhavi K., Madhavi M., Prabhakar K.: Preparationand characterization of albumin nanoparticles encapsulating curcuminintended for the treatment of breast cancer. Int. J. Pharm.Investig., 2011; 1: 119-125
Google Scholar - 35. John A., Tuszynski G.: The role of matrix metalloproteinasesin tumor angiogenesis and tumor metastasis. Pathol. Oncol. Res.,2001; 7: 14-23
Google Scholar - 36. Kamat A.M., Sethi G., Aggarwal B.B.: Curcumin potentiatesthe apoptotic effects of chemotherapeutic agents and cytokinesthrough down-regulation of nuclear factor-κB and nuclearfactor-κB-regulated gene products in IFN-α-sensitive and IFN-α-resistant human bladder cancer cells. Mol. Cancer Ther., 2007;6: 1022-1030
Google Scholar - 37. Kang J., Chen J., Shi Y., Jia J., Zhang Y.: Curcumin-induced histonehypoacetylation: the role of reactive oxygen species. Biochem.Pharmacol., 2005; 69: 1205-1213
Google Scholar - 38. Kieran M.W., Kalluri R., Cho Y.J.: The VEGF pathway in cancerand disease: responses, resistance, and the path forward. Cold SpringHarb. Perspect. Med., 2012; 2: a006593
Google Scholar - 39. Kohrmann A., Kammerer U., Kapp M., Dietl J., Anacker J.: Expressionof matrix metalloproteinases (MMPs) in primary human breastcancer and breast cancer cell lines: New findings and review of theliterature. BMC Cancer, 2009; 9: 188
Google Scholar - 40. Kopczyńska E., Makarewicz R., Tyrakowski T.: Rola angiopoetyn 1 i 2 w regulacji angiogenezy nowotworowej. Współcz. Onkol.,2007; 11: 350-354
Google Scholar - 41. Lai H.W., Chien S.Y., Kuo S.J., Tseng L.M., Lin H.Y., Chi C.W., ChenD.R.: The potential utility of curcumin in the treatment of HER-2-overexpressed breast cancer: an in vitro and in vivo comparisonstudy with herceptin. Evid. Based Complement. Alternat. Med.,2012; 2012: 486568
Google Scholar - 42. Lao C.D., Ruffin M.T., Normolle D., Heath D.D., Murray S.I., BaileyJ.M., Boggs M.E., Crowell J., Rock C.L., Brenner D.E.: Dose escalationof a curcuminoid formulation. BMC Complement. Altern.Med., 2006; 6: 10-14
Google Scholar - 43. Lee J., Im Y.H., Jung H.H., Kim J.H., Park J.O., Kim K., Kim W.S.,Ahn J.S., Jung C.W., Park Y.S., Kang W.K., Park K.: Curcumin inhibitsinterferon-α induced NF-κB and COX-2 in human A549 non-smallcell lung cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005; 334:313-318
Google Scholar - 44. Lee K.H., Kim B.S., Keum K.S., You H.H., Kim Y.H., Chang B.S, RaJ.Y., Moon H.D., Seo B.R., Choi N.Y., You Y.O.: Essential oil of Curcumalonga inhibits Streptococcus mutans biofilm formation. J. Food Sci.,2011; 76: H226-H230
Google Scholar - 45. Lee K.W., Kim J.H., Lee H.J., Surh Y.J.: Curcumin inhibits phorbolester-induced up-regulation of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9by blocking ERK1/2 phosphorylation and NF-κBtranscriptional activity in MCF10A human breast epithelial cells.Antioxid. Redox Signal., 2005; 7: 1612-1620
Google Scholar - 46. Leppa S., Saarto T., Vehmanen L., Blomqvist C., Elomaa I.: A highserum matrix metalloproteinase-2 level is associated with an adverseprognosis in node-positive breast carcinoma. Clin. CancerRes., 2004; 10: 1057-1063
Google Scholar - 47. Leppert D., Lindberg R.L., Kappos L., Leib S.L.: Matrix metalloproteinases:multifunctional effectors of inflammation in multiplesclerosis and bacterial meningitis. Brain Res. Rev., 2001; 36: 249-257
Google Scholar - 48. Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G.: Tumor invasion and metastasis:an imbalance of of positive and negative regulation. CancerRes., 1991; 51: 5054s-5059s
Google Scholar - 49. Liu M., Sakamaki T., Casimiro M.C., Willmarth N.E., Quong A.A.,Ju X., Ojeifo J., Jiao X. Yeow W.S., Katiyar S., Shirley L.A., Joyce D.,Lisanti M.P., Albanese C., Pestell R.G.: The canonical NF-κB pathwaygoverns mammary tumorigenesis in transgenic mice and tumorstem cell expansion. Cancer Res., 2010; 70: 10464-10473
Google Scholar - 50. Liu X.H., Rose D.P.: Differential expression and regulation of cyclooxygenase-1and -2 in the human breast cancer cell lines. CancerRes., 1996; 56: 5125-5127
Google Scholar - 51. Luo J.L., Hideaki K., Karin M.: IKK/NF-κB signaling: balancinglife and death – a new approach to cancer therapy. J. Clin. Invest.,2005; 115: 2625-2632
Google Scholar - 52. Mahoney M.C., Bevers T., Linos E., Willett C.W.: Opportunitiesand strategies for breast cancer prevention through risk reduction.CA Cancer J. Clin., 2008; 58: 347-371
Google Scholar - 53. Mazhar D., Ang R., Waxman J.: COX inhibitors and breast cancer.Br. J. Cancer, 2006; 94: 346-350
Google Scholar - 54. Miłobędzka J., Kostanecki S., Lampe V.: Zur kenntnis des curcumins.Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1910; 43: 2163-2170
Google Scholar - 55. Mulik R.S., Mönkkönen J., Juvonen R.O., Mahadik K.R., ParadkarA.R.: Transferrin mediated solid lipid nanoprticles containing curcumin:enhanced in vitro anticancer activity by induction of apoptosis.Int. J. Pharm., 2010; 398: 190-203
Google Scholar - 56. Nagase H.: Activation mechanisms of matrix metalloproteinases.Biol. Chem., 1997; 378: 151-160
Google Scholar - 57. Nagase H., Woessner J.F.Jr.: Matrix metalloproteinases. J. Biol.Chem., 1999; 274: 21491-21494
Google Scholar - 58. Niederau C., Gopfert E.: The effect of cheliodonium-and turmericroot extract on upper abdominal pain due to functional disorders ofthe biliary system. Results from a placebo-controlled double-blindstudy. Med. Klin., 1999; 94: 425-430
Google Scholar - 59. Ramachandran C., Rodrigues S., Ramachandran R., Raveendran NairP.K., Fonesca H., Khatib Z., Escalone E., Melnick S.J.: Expression profilesof apoptotic genes induces by curcumin in human breast cancer andmammary epithelial cell lines. Anticancer Res., 2005; 25: 3293-3302
Google Scholar - 60. Ramachandran C., You W.: Differential sensitivity of humanmammary epithelial and breast carcinoma cell lines to curcumin.Breast Cancer Res. Treat., 1999; 54: 269-278
Google Scholar - 61. Ristimaki A., Sivula J., Lundin J., Ristimaki A., Sivula A., LundinJ., Lundin M., Salminen T., Haglund C., Joensuu H., Isola J.: Prognosticsignificance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breastcancer. Cancer Res., 2002; 62: 632-635
Google Scholar - 62. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., LaCroix A.Z., KooperbergC., Stefanick M.L., Jackson R.D., Beresford S.A., Howard B.V., Johnson K.C.,Kotchen J.M., Ockene J.: Risks and benefits of estrogen plus progestin inhealthy postmenopausal women: principal results from the Women’sHealth Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002; 288: 321-333
Google Scholar - 63. Sa G., Das T.: Anti cancer effects of curcumin: cycle of life anddeath. Cell Div., 2008; 3: 14
Google Scholar - 64. Schindler R., Mentlein R.: Flavonoids and vitamin E reduce therelease of the angiogenic peptide vascular endothelial growth factorfrom human tumor cells. J. Nutr., 2006; 136: 1477-1482
Google Scholar - 65. Scientific opinion on the re-evaluation of curcumin (E 100) asa food additive. EFSA Journal, 2010; 8: 167
Google Scholar - 66. Screy M.P., Patel K.V.: Prostaglandin E2 production and metabolismin human breast cancer cells and breast fibroblasts. Regulationby inflammatory mediators. Br. J. Cancer, 1995; 72: 1412-1419
Google Scholar - 67. Shao Z.M., Shen Z.Z., Liu C.H., Sartippour M.R., Liang Go V., HerbertD., Nguyen M.: Curcumin exerts multiple suppressive effectson human breast carcinoma cells. Int. J. Cancer, 2002; 98: 234-240
Google Scholar - 68. Sheen-Chen S.M., Chen H.S., Eng H.L., Sheen C.C., Chen W.J.:Serum levels of matrix metalloproteinase 2 in patients with breastcancer. Cancer Lett., 2001; 173: 79-82
Google Scholar - 69. Shehzad A., Wahid F., Lee Y.S.: Curcumin in cancer chemoprevention:molecular targets, pharmacokinetics, bioavailability, andclinical trials. Arch. Pharm., 2010; 343: 489-499
Google Scholar - 70. Shishodia S., Potdar P., Gairola G.C., Aggarwal B.B.: Curcumin(diferuloylmethane) down-regulates cigarette smoke-induced NF-κBactivation through inhibition of IκBα kinase in human lung epithelialcells: correlation with suppression of COX-2, MMP-9 and cyclinD1. Carcinogenesis, 2003; 24: 1269-1279
Google Scholar - 71. Shostak K., Chariot A.: NF-κB, stem cells and breast cancer: thelinks get stronger. Breast Cancer Res., 2011; 13: 214
Google Scholar - 72. Sidhu G.S., Mani H., Gaddipati JP., Singh A. K., Seth P., BanaudhaK.K., Patnaik G.K., Srimal R.C., Maheshwari R.K.: Curcumin enhanceswound healing in streptozotocin induced diabetic rats and geneticallydiabetic mice. Wound Repair Regen., 1999; 7: 362-374
Google Scholar - 73. Śliwowska I., Kopczyński Z.: Metaloproteinazy macierzy zewną-trzkomórkowej – charakterystyka biochemiczna i kliniczna wartośćoznaczania u chorych na raka piersi. Współcz. Onkol., 2005; 9: 327-335
Google Scholar - 74. Somasundaram S., Edumnd N.A., Moore D.T., Small G.W., Shi Y.Y.,Orlowski R.Z.: Dietary curcumin inhibits chemotherapy-induced apoptosisin model of human breast cancer. Cancer Res., 2002; 62: 3868-3875
Google Scholar - 75. Surh Y.J., Chun K.S., Cha H.H., Han S.S., Keum Y.S., Park K.K.,Lee S.S.: Molecular mechanisms underlying chemopreventive activitiesof anti-inflammatory phytochemicals: down-regulation ofCOX-2 and iNOS through suppression of NF-κB activation. Mutat.Res., 2001; 480-481: 243-268
Google Scholar - 76. Syng-ai C., Kumari A.L., Khar A.: Effect of curcumin on normaland tumor cells: role of glutatione and bcl-2. Mol. Cancer Ther.,2004; 3: 1101-1108
Google Scholar - 77. Szczepański M.A., Grzanka A.: Chemoprewencyjne i przeciwnowotworowewłaściwości kurkuminy. Nowotwory. J. Oncol., 2009;59: 377-384
Google Scholar - 78. Talvensaari-Mattila A., Turpeenniemi-Hujanen T.: Preoperativeserum MMP-9 immunoreactive protein is a prognostic indicatorfor relapse-free survival in breast carcinoma. Cancer Lett.,2005; 217: 237-242
Google Scholar - 79. Wang X.: The expanding role of mitochondria in apoptosis.Genes. Dev., 2001; 15: 2922-2933
Google Scholar - 80. Wang Y.J., Pan M.H., Cheng A.L., Lin L.I., Ho Y.S., Hsieh C.Y.,Lin J.K.: Stability of curcumin in buffer solutions and characterizationof its degradation products. J. Pharm. Biomed. Anal., 1997; 15:1867-1876
Google Scholar - 81. Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W.: Nowotwory zło-śliwe w Polsce w 2006 roku. Centrum Onkologii Instytut im. M.Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2008
Google Scholar - 82. Yong V.W., Power C., Forsyth P., Edwards D.R.: Metalloproteinasesin biology and pathology of the nervous system. Nat. Rev. Neurosci.,2001; 2: 502-511
Google Scholar - 83. Yoshiji H., Gomez D., Shibuya U., Thorgeirsson U.P.: Expression ofvascular endothelial growth factor, its receptor, and other angiogenicfactors in human breast cancer. Cancer Res., 1996; 56: 2013-2016
Google Scholar - 84. Zografos G.C., Panou M., Panou N.: Common risk factors of breastand ovarian cancer: recent view. Int. J. Gynecol. Cancer, 2004; 14:721-740
Google Scholar